l’organisme depuis sa prise par le malade jusqu’au a son effet thérapeutique puis son élimination.
• C’est la science qui étudie les interactions des
médicaments avec l’organisme La notion de médicament est précisément définie en France par l'article L5111-1 du code de la sante publique :
« On entend par médicament toute substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladie humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologique » Les études de Garrod en 1902 sur l'alcaptonurie et la phénylcétonurie lui indiquaient qu'il existait une personnalité biochimique humaine.
Haldane a résumé son point de vue en 1949 en
déclarant: «Il est avantageux pour une espèce d'être biochimiquement diversifiée. Car les espèces biochimiquement diverses contiendront au moins quelques membres capables de résister à toute peste particulière. " • En 1943, Savin et Glick ont remarqué un manque génétique d'atropine esterase chez certains lapins; Ces animaux sont morts en mangeant des feuilles de belladone, alors que la plupart des lapins n'ont pas été touchés. 1. Définition de la pharmacogénétique • La pharmacogénétique, une division de la pharmacologie (étudie les mécanismes d'interaction entre une substance active et l‘organisme).
• Créée par Vogel en 1959, elle est un aspect
spécifique de la génétique biochimique. • C’est l'étude de l’influence du génotype sur la variabilité de la réponse à un traitement médicamenteux • En présence d’une dose standard de médicament, certains individus vont s’éloigner de la réponse attendue, en présentant soit une diminution ou une absence d’efficacité soit des effets indésirables ou une toxicité. • Ce domaine de la pharmacologie est actuellement en grand développement car il permettrait d'adapter les traitements thérapeutiques selon des nouveaux critères, mesurés directement à partir du génome. 2. Causes et variabilité
La variabilité interindividuelle peut être liée à • Des états physiologiques particuliers : nouveau-nés, femmes enceintes, grand âge • Des maladies : insuffisance rénale, insuffisance hépatique • Des facteurs environnementaux : tabagisme, alimentation • Des facteurs génétiques • 3. Influence du génotype
• De nombreux polymorphisme (du πολλοί (polloí) = « différent » et μορφος (morphos) = « forme ») génétiques sont décrits, ils affectent les gènes, • Par exemple:
• Le cytochrome P450 2D6, la majorité des
individus présentent un métabolisme rapide (activité enzymatique normale), ce sont des métaboliseurs rapides. • Certains individus qui présentent un métabolisme lent (défaut ou absence d’activité de l’enzyme) sont métaboliseurs lents, • À l'inverse certains autres individus présentant un métabolisme ultra-rapide (activité enzymatique excessive) sont des métaboliseurs ultrarapides. • Par exemple la codéine pour être efficace contre une douleur modérée doit être transformée en morphine par le cytochrome P450 2D6.
• Les individus dont l’activité de cette enzyme est
réduite ou nulle ne ressentent aucune analgésie.
• Alors que ceux dont l’activité est excessive
présentent des effets indésirables. La pharmacogénomique • La Pharmacogénomique est une descendance récente de la pharmacogénétique.
• La pharmacogénomique a pour objet l’étude
des effets des médicaments sur le génome humain. • Non seulement les gènes peuvent affecter l'action du médicament, mais les médicaments peuvent affecter la fonction des gènes.
• L'espoir est d'optimiser l'efficacité des
médicaments, de minimiser les réactions indésirables aux médicaments et de faciliter la découverte, le développement et l'approbation des médicaments. Les buts de la Pharmacogénomique
• But 1: Création d'une base pour la médecine
personnalisée
• Des études menées dans des hôpitaux américains
ont suggéré que 6,7% des patients avaient des effets indésirables graves et 0,32% des réactions médicamenteuses mortelles. Cette dernière cause environ 100 000 décès par an aux États-Unis. • De nombreux chercheurs espèrent que les réactions indésirables ou les échecs thérapeutiques seront éliminés par l'introduction de la médecine personnalisée, ce qui signifie que le médicament à administrer à un patient sera déterminé par les gènes du patient. • Le génome humain contient approximativement 3 milliards de paires de bases, et les SNPs se produisent en moyenne dans environ 1 pour 1000 bases; Ainsi, ils provoquent la variation génétique de beaucoup de protéines humaines.
• Ces variants sont des objets d'étude importants
parce que les individus humains diffèrent généralement les uns des autres par moins de 1% de leurs gènes; Ainsi, les SNP sont importants. • But 2: Médicaments affectant l'expression génétique
• Pour qu'un gène forme une protéine, son ADN
doit être converti en ARN, qui agit dans un ribosome. Diverses études ont montré que la quantité d'ARN peut varier, indiquant une variation fonctionnelle du gène, quantifiée en terme d'expression génique. • Nous savons maintenant que l'interaction génique peut signifier qu'un gène affecte l'expression et la fonction d'autres gènes.
• En outre, l'expression génique peut être
modifiée par des hormones, par une maladie, par des aliments ou par des médicaments. • But 3: Identification de nouveaux cibles pour les médicaments futurs
• Les maladies courantes sont habituellement
causées par une action combinée de plusieurs ou de nombreux gènes, en plus des influences environnementales. • On peut chercher un produit chimique qui cible ce gène ou son produit protéique; Ce produit chimique peut alors devenir un médicament qui aide à combattre la maladie.
• Ce type d'effort a été appelé une recherche de
«cibles médicamenteuses» • Elle explique pourquoi un médicament donné peut guérir la maladie seulement chez certaines personnes.
• Les études génomiques qui disent à l'avance
quelle personne peut bénéficier d’un médicament font partie de la médecine personnalisée.