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PROCESSAMENTO E APRESENTAO DE ANTGENOS PELO MHC

Mecanismos de processamento antignico:
Chamamos de processamento antignico, pois a gerao de peptdeos de um antgeno intacto inclui a modificao da protena nativa. A apresentao desse peptdeo na superfcie celular pela molcula de MHC chamada de apresentao antignica. MHC o complexo principal de histocompatibilidade. Ganhou este nome devido a sua importante funo nas respostas imunes contra tecidos transplantados. Refere-se a uma regio no genoma. Em humanos, o MHC chama-se HLA (human leukocyte antigen). Fornece a identidade dos indivduos (somente gmeos monozigticos possuem MHC idntico).

Funo das molculas HLA: apresentar peptdeos para clulas T

necessrio que o sistema imune possa distinguir patgenos intracelulares de extracelulares para fazer uma resposta adequada. Lembre-se de que clulas B reconhecem antgenos nativos (e.g. protenas na superfcie do patgeno noprocessado) e clulas T reconhecem antgenos processados (i.e. peptdeos).

Base do reconhecimento de antgenos:

Clulas devem apresentar antgenos (epitopos) para os linfcitos; Clulas T devem apresentar receptores (TCR) para reconhecer os epitopos; Existe variabilidade (polimorfismo) nos receptores para garantir o reconhecimento e diferenciao de antgenos prprios/noprprios.

PROCESSAMENTO E APRESENTAO DE ANTGENOS PELO MHC

Os antgenos podem ser apresentados por 2 tipos de molculas de MHC: classe I e classe II. As molculas de MHC I apresentam peptdeos gerados no citoplasma para as clulas T CD8+; j as molculas de MHC II apresentam peptdeos degradados em vesculas celulares para clulas T CD4+ (ver figura 4.2 abaixo)

Classe I so expressos constitutivamente por todas as clulas nucleadas. Em geral, apresentam antgenos intracelulares (e.g. vrus); Classe II so expressos por clulas apresentadoras de antgenos (APCs). Em geral, apresentam antgenos extracelulares (e.g. bactrias, fungos, protozorios, vermes).

Novas molculas de MHC classe I so retidas no retculo endoplsmico (pela ligao da molcula TAP-1) at que elas se ligam ao peptdeo (ver figura 4.11 abaixo). Peptdeos gerados pela degradao de protenas do citoplasma so transportadas para o lumen do retculo endoplsmico. Aps a ligao peptdeo-MHC classe I, este complexo transportada para o complexo de Golgi e da para a membrana celular.

Antgenos que se ligam a molculas de MHC classe II so degradados em endosomas (vesculas) acidificados (ver figura 4.12 abaixo). A (1) acidificao destas vesculas ativam proteases que degradam o antgeno em fragmentos. Estas vesculas so ento fusionadas com molculas de MHC classe II (2), ocorre a ligao peptdeo-MHC classe II (3) e transporte at a membrana celular (4).

DIFERENTES FUNES DAS CLULAS T: RESPOSTAS CITOTXICAS E INFLAMATRIAS

Existem trs classes de clulas T efetoras: Th1: induz resposta inflamatria Th2: induz resposta humoral T CD8: induz resposta citotxica Como a clula T CD8 destri seus alvos? Como as clulas Th2 regulam a resposta humoral? Como as clulas Th1 ativam macrfagos?

Funo efetora do linfcito T CD8

As clulas T citotxicas (CD8+) podem destruir seus alvos por 2 mecanismos distintos:
necrose, quando acontece dano na membrana celular associado com desintegrao da clula. Pode ocorrer por distrbios qumicos ou fsicos (ex. a falta de oxignio no msculo cardaco durante um ataque cardaco leva a necrose). * Mecanismos: liberao de perforinas. Estas protenas se polimerizam e formam poros na membrana da clula alvo. apoptose (morte celular programada), quando a clula ativa mecanismos que a rompe o DNA em pedacinhos e a clula morre. Ex. eliminao de clulas T por apoptose durante seleo negativa e positiva no timo. * Mecanismos: liberao de granzimas e ligao Fas-ligand com Fas na superfcie da clula alvo. As granzimas ativam proteases que por sua vez ativam nucleases no ncleo levando apoptose. A apoptose sempre preferida para matar uma clula alvo do que a necrose. Na necrose os patgenos podem escapar por inteiro e re-infectar outras clulas. Ainda a apoptose um processo calmo pois no ativa expresso de molculas co-estimulatrias por fagcitos (APCs). Desta forma no induz uma resposta imune.

Clulas T citotxicas liberam citocinas com importante funo:

IFN-K: inibe replicao viral e induz expresso de MHC classe I nas clulas infectadas (aumentando a apresentao antignica). Ativa macrfagos. Macrfagos ativados fazem mais radicais livres do oxignio e xido ntrico (NO) que so microbicidas importantes.

Funo efetora do linfcito Th2 - induz resposta humoral

PASSOS NECESSRIOS PARA ATIVAR CLULAS B 1 passo: O ENCONTRO
Uma questo intrigante: como clulas B antgeno-especficas encontram clulas T antgeno-especficas? A chance de clones de clulas B e T nave (especficas ao mesmo antgeno) se encontrar muito remota: 1 em 108 e 1 em 1012!!! Resposta: Antgenos so drenados aos linfonodos aonde so apresentados por clulas APC lembre-se que isto ocorre na zona T. Quando uma clula T nave encontra seu antgeno, esta torna-se ativada (recebe o sinal 2) e gruda-se a clula APC. Ao entrar no linfonodo, as clulas B entram em primeiro lugar na zona T e se forem especficas ao antgeno sero estimuladas por clulas T.

2 passo: ATIVAO
clulas B apresentam antgeno para clulas Th (lembre-se que a clula B uma APC) e ligam a molcula CD40 a molcula CD40L expressa por clulas T. Esta ligao leva a clula B entrar em ciclo celular.

3 passo: DIFERENCIAO
Clulas T focalizam seu citoesqueleto e liberam a citocina IL-4, que junto com a ligao CD40LCD40, induz a expanso clonal de clulas B. Agora, clulas T passam a secretar IL-5 e IL-6 que induzem a diferenciao de clulas B em plasmcitos. (figuras 8.6 e 8.7).

Interao entre clula Th2 e clula B, com a ligao entre CD40 e CD40 ligante e a sntese e liberao de IL4.

Diferenciao da clula B em plasmcito

Funo efetora do linfcito Th1

Em ltima anlise, quase todas as bactrias so eliminadas pelos fagcitos (macrfagos e neutrfilos); micobactrias so patgenos intracelulares e, portanto, precisam do apoio (liberao de IFN-K) pelas clulas Th1 para ativar macrfagos e eliminar a infeco (ex. infeco com M. tuberculosis). Vide figura abaixo. Pessoas imunodeficientes (ex. transplantados e aidticos) possuem uma fraca resposta mediada por clulas Th e por isso so susceptveis s infeces com micobactrias.

Antgenos Extracelulares
Anticorpos

MHC II CD4 TCR

Citocinas

Clula B ativada

Plasmcito

Th

Ativao de Macrfagos Inflamao

Antgenos Intracelulares Tc
TCR CD8 MHC I

Citotoxicidade