ANTIBIOTICOTERAPIA

UNIVERSIDAD RICARDO PALMA FACULTAD DE MEDICINA DR.CESAR A. SANGAY CALLIRGOS HNERM-2005

USO APROPIADO DE ANTIMICROBIANOS(CDC) OPTIMIZA EL IMPACTO TERAPEUTICO MINIMIZA LA TOXICIDAD MINIMIZA EL DESARROLLO DE RESISTENCIA

USO DE ANTIBIOTICOS
Utilizacin inadecuada: 40-90%
Seleccin segn la Indicacin Dosis o duracin del tratamiento Antimicrobianos amplio espectro Dosis mayores
Durante mas tiempo Asegura la cobertura de agentes infecciosos inusuales o resistentes

Mejores resultados

H.N.E.R.M. UNIDAD DE FARMACOLOGIA CLINICA 10 -B PROGRAMA DE ANTIBIOTICOS DE RESERVA

ANTIMICROBIANOS Consumo : 30 %- 40 %de pacientes atendidos Costo : 30 - 40 %del gasto total por medicamentos

USO INAPROPIADO 50 %

RESISTENCIA BACTERIANA

RIESG DE REACCIONES O ADVERSAS

F ALLA TERAPEUTICA

COSTO INTRINSECO DEL MEDICAMENTO

MORTALIDAD

MORBILIDAD

COSTOS INDIRECTOS

ESTANCIA HOSPITALARIA

CALIDAD DE VIDA

Necesidad de un tratamiento adicional de alto costo.

Estado inmune, Sitio infeccion edad

Huspe d

Estado inmune,farmacocinetica Farmacodinamia,toxicidad,funcion organica

Microorganismo

Antimicrobiano

Medio Ambiente
Susceptibilidad,sitio de Infeccion,UP,pH

INTERRELACIONES

PROCESOS Y PARAMETROS FARMACOCINETICOS

BIODISPONIBILIDAD VIDA MEDIA DE ELIMINACION ESTADO DE EQUILIBRIO UNION PROTEICA BIOTRANSFORMACION EXCRECION

FARMACODINAMIA
PENETRACION AL LUGAR DE ACCION CONCENTRACIONES ADECUADAS PERMANENCIA DE LA ACTIVIDAD ANTIBIOTICOS CONCENTRACION DEPENDIENTE: AMINOGLICOSIDOS,QUINOLONAS,METRONIDAZOL ANTIBIOTICOS TIEMPO DEPENDIENTE: BETALACTAMICOS, VANCOMICINA

Prescripcin racional significa prescribir bajo un proceso sistematizado

1. Necesidad 2. Intento a identificar el patogeno 3. Seleccin: Terapia empirica inicial Terapia definitiva 4. Dosis y duracin 5. Seguimiento: monitorizacion de eficacia y seguridad 6. Informacin y participacin

Prescripcin racional
Necesidad Definir el problema Infeccin? tratamiento mdico? tratamiento quirrgico? Colonizacin? Objetivo Profilctico Emprico inicial Definido

Prescripcin racional
Seleccin Eficacia Microorganismo Patrn de sensibilidad, Expectro antibacteriano. FC. FD :MIC.CMB Sitio de la infeccin Caractersticas del husped Seguridad Riesgo para RAM Riesgo por interacciones Conveniencia

Calidad, costo, disponibilidad.

Prescripcin racional
Dosificacin individualizada Edad Peso Funcin Renal Funcin heptica Lugar de infeccin Estado inmunolgico Severidad de la infeccin Tipo de microorganismo Interacciones

Prescripcin racional
Informacin y participacin Informar objetivos, efectos adversos, recomendaciones especiales o advertencias. Decisin compartida. Instrucciones de la dosificacin.

Prescripcin Racional
Seguimiento : Evaluar respuesta teraputica Decidir suspender, continuar o concluir, cambiar. Surgimiento de RAMs Cumplimiento

Prescripcin racional Causas del fracaso teraputico

Error diagnstico. Inadecuado tratamiento quirrgico o de remocin. Superinfeccin Desarrollo de resistencia antimicrobiana Inadecuada cobertura: infeccin polimicrobiana Inadecuada dosificacin Inadecuada penetracin tisular Estado del husped
Formulary 1999:34:836-850

NUEVOS ANTIMICROBIANOS
Poltica de antibiticos AGIL

Introducir nuevos antibiticos Sustituir unos por otros

Segn evidencia disponible

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS

Snteis de la Pared Celular Cycloserine Vancomycin Bacitracin Fosfomycin Penicillins Cephalosporins Monobactasm Carbapenems Metabolismo del cido Flico Timethoprim Sulfonamides PABA Membrana celular Polymyxins DNA replication (DNA gyrase) Naidixic acid Quinolones
DN A THF A DHF A mRNA 5 0 3 0 Ribosomas 5 0 3 0 5 0 3 0

DNA-dependent RNA polymerase Rifampin Sintesis proteica (50 S inhibitors) Eritromycin Chlorampenicol Clindamycin Sntesis proteica (30 S inhibitors) Tetracycline Spectinomycin Streptomycin Gentamycin, Tobramicin Amikacin

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
Grupo I
BETALACTAMICOS AMINOGLICOSIDOS VANCOMICINA RIFAMPICINA QUINOLONAS METRONIDAZOL

Grupo II
TETRACICLINAS MACROLIDOS CLORAMFENICOL LINCOSAMINAS TRIMETTOPRIN SULFAS

PATRONES DE RESPUESTA A COMBINACION DE ANTIBIOTICOS

INDIFERENCIA SINERGISMO ANTAGONISMO

NO

LOG Numero de Bacterias viables por ml

A+B B

NO

NO

B B A A+B A+B A

ANTAGONISMO
In Vitro: PENICILINA + TETRACICLINA AMINOGLICOSIDO + TETRACICLINA AMPICILINA+ CLORAMFENICOL (HI) Clinico: Meningitis Bacteriana(HI,SP,NM) PENICILINA Vs AMPICILINA + CLORAMFENICOL

COMBINACIONES POTENCIALMENTE ANTAGONICAS

En NEUTROPENIA FEBRIL, MENINGITIS, ENDOCARDITIS: No usar combinaciones donde uno sea bacteriostatico En NEUMONIAS o INFECCIONES SISTEMICAS severas en inmunocompetentes a germen desconocido: El antagonismo demostrado in vitro no tiene significancia clinica

SINERGISMO
Favorecen entrada de uno de ellos: ENDOCARDITIS POR ENTEROCOCO: PENICILINA+AMINOGLICOSIDO VANCOMICINA+AMINOGLICOSIDO INFECCION POR PSEUDOMONA A: PENICLINAS ANTIPSEUDOMONAS O CEFALOSPORINAS +AMINOGLICOSIDO CRIPTOCOCOSIS: AMFOTERICINA B + 5FC

SINERGISMO
Por inhibicion de la activacion de uno de los ATB:
INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS Y ESTAFILOCOCO AUREUS: PENICILINAS O CEFALOSPORINAS + ACIDO CLAVULAMICO Inhibiciones de diferentes estaciones de una misma via metabolica: TRIMETOPRIN = SULFAMETOXAZOL

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
SINERGISMO DISMINUIR TOXICIDAD PREVENIR RESISTENCIA IMPEDIR LA DESACTIVACION INFECCIONES POLIMICROBIANAS TERAPIA INICIAL DE INFECCIONES SEVERAS

BETALACTAMICOS

SUMMARY OF ANTIMICROBIAL AGENTS AFFECTING CELL WALL SYNTHESIS

I N H I B I T O R S O F C E L L W A L L S Y N

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V a n c o m yC c l ai n v u l a n A B C a T c A i t M a S c iS n u l b a c t a r T a z o b a c *

i c 1 i l l Gi n E s N EG 2 i c i l l i n s V e t h i c i l l i n a f c i l l iC n e f a z x a c i l Ci n e f a d l C i l le i n p h l o x a c i c l o x aC c e i l p l i nh m p i c C l l ie n p h i m o x i cC i le l i pn h a r b e n i c i l l i n i c a r c i l l i n i p e r a c i l l i n e z l o c i l l i n z l o c i l l i n

3R A G T E . N

p T e. e

/ z C t r i el a o s n t aa t m i n

Co l e i n f a c t C o re f i x i m C r o e x f ia l m C a en f d o o p l e a C l e xf o i n n i C c i e d f o t a a C l oe t f hm i n e C t a e z f to a l ez a C p e i rf oi n t e C t a e n f t i z o r C a ed f i on xe i Ct i n e f t r i a C e f u r o M x i o m x ea l a

r a z x i m i d i m x i m x o n c t a

o e e e e m

* (NOTE: Cilastatin is not an antibiotic but a peptidase inhibitor that protects imipenem from degradation).

Estables al acido gastrico y permiten administracion oral

Penicilinas Naturales Penicillins G* Penicillins V* Antistaphylococcal Cloxacillin Dicloxacillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Expectro Extendido Ampicillin Amoxicillin Amoxicillin + clav.acid Ampicillin + sulbactam Antipseudomonal Azlocillin Carbenicillin Mezlocillin Piperacillin Ticarcillin Ticarcillin + clav. Acid Piperacillin + tazobactam Stable to penicillinase

PENICILINA:INDICACIONES
Tratamiento de Infecciones por Estreptococos,meningococo Treponemas, Listeria Monocitogenes. Actinomicosis Infecciones por anaerobios no bacteroides Leptospira

PENICILINAS:RAMs
Diarreas Nefritis Neurotoxicidad Disfuncion Plaquetaria Hipersensibilidad Tratamiento de Infecciones por estreptococo, meningococo,corynebacteria,treponema,listeria monocitogenes Actinomicosis Infecciones anaerobicas no Bacteroides. Infecciones por Leptospira

CEFALOSPORINAS: MOLECULA BASICA

R1

CO

NH
0

1 7 8 6 2

N5
4

R2

COOH

CLASE

NOMBRE GENERICO

USO CLINICO Y EXPECTRO ANTIBACTERIANO

Primera Generacion
Parenteral Cephalothin Cefazolin Cephapirin Cephradine Gram-positive: staphylococcus aureus, Staphyococcus epidermis, Streptcocus species . Gram negative: moyoria de cepas de Escherichia coli, Klebsiela pneumoniae , and Proteus mirabilis. Anaerobios:la mayoria son susceptibles in vitro excep Bacteroides Fragilis

Oral

Cephalexin Cefadroxil Cephradine

Segunda Generacion
Parenteral Cefamandole Cefoxitin Cefuroxime Cefotetan Ceforanide Cefonicid Cefaclor Cefuroxime axetil Loracarbef Menos efectivo que los de la primera generacion contra germenenes Gram (+), pero mayor actividad contra Bacilos G(-)incluyendo ED.Coli,Klebsiela y proteus resistente a Cefalotina. Cefamandole is particularmente activo contra Haemophilus fluenzae, Enterobacter, and especies de Proteus indole positive . Cefoxitin and cefotetan tienen gran actividad contra Bacteroides Fragilis y Serratia Marcescens.

Oral

CLASE

NOMBRE GENERICO

USO CLINICO Y EXPECTRO ANTIBACTERIANO

TERCERA GENERACION
Parenteral Cefotaxime Cefoperazone Ceftizoxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefpodoxime proxetil Cefixime Ceftibuten Actividad incrementada contra Bacilos G(-), Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, and Bacteroides gragilis. Cefotaxime and ceftriazone tienen actividad especial contra Haemophilus influenzae and Neisseria gonorrboeae productores de Beta Lactamasas.

Oral

CUARTA GENERACION

Parenteral

Cefepime

Comparable Cefalosporinas de tercera Generacion, pero mas resistentes a B Lactamas

Cefalosporinas de 1ra generacin (Desventajas de las cefalosporinas de primera generacin)

Vida media corta Poca capacidad de penetrar LCR Potencial ruptura metablica Actividad antimicrobiana estrecha Falta de estabilidad frente a beta lactamasas Nefrotoxicidad potencial

Cefalosporinas de 2da generacin

(Ventajas)
Estabilidad frente a beta lactamasas Espectro antimicrobiano ampliado Mejor penetracin al LCR

(Desventajas)
No difieren en vida media Falta de actividad antimicrobiana contra:
Enterococo Pseudomona y otros no fermentadores Actividad marginal contra Serratia y otras enterobacterias

Parmetros farmacocinticos comparativos

Parmetros
Pico srico despus de 1 gr EV(ugr/ml) Vida media srica Excrecin renal % Unin proteica Volumen de distribucin/litros Depuracin total ml/min

Cefotaxime
41 1,1 60 40 27 250

Ceftriaxona
145 8 80 90 9 16

Ceftazidime
83 1,8 85 17 16 110

Areas de uso especfico de las nuevas cefalosporinas

Neumona nosocomial a Gram negativos Meningitis a Gram negativos ITU complicada - nosocomial Osteomielitis por foco contiguo de infeccin, trauma o ciruga. Neutropnico febril No recomendado como profilaxis

CARBAPENENOS Imipenem Cilastatina

Derivado de la Tienamicina.Cilastatina bloquea el metabolismo renal del Imipenem. Se unen a las PBPs.: PBP2 y PBP1 Expectro antibacteriano amplio. No inhibe : Stafilo Oxa R,Pseudomona Malt.,Corynebacteria JK. Estabilidad marcada a B lactamasas.

Imipenem Cilastatina Expectro antibacteriano

Alta sensibilidad MIC 90<1mg/L
Acinetobacter Bacteroides Citrobacter,enterobac E.Coli,Stafil, Estreptoc. Pneu MIC<1. Pseudom.Ae. Serrat Stafilo Oxa R Pseudom Cepacia Enterococo Faecium XantomonaMaltof.

Sensibilidad variable MIC 90>1< 8mg/L Generalmente Resistencte MIC90 8mg/L

Imipenem Cilastatina Farmacocintica

Cx Mx (concentraciones > que el MIC) Buena distribucin Excrecin Remocin por dilisis
0.5 g :30 _ 42 mg/l 1g :60 _ 72 mg/l Unin P.20_40% V 1/2 : 1h (IR:3a4) Renal: 50% Filt.G 25% Secrec.T. Hemodialisis: 73% Peritoneodial: 3.4% sobre 6h.

Imipenem /Cilastatina Precauciones Puede inducir crisis de epilepsia ,sobre todo en casos de : Insuficiencia Renal Antecedentes de epilepsia Administracin EV rpida Asociacin con molculas proconvulsivantes : CICLOSPORINA

Imipenem Cilastatina Reacciones Adversas M. (Calandra 1985: 2516 pacientes)

HEMATOLOGICOS CARDIOVASCULAR SNC GASTROINTESTINALES NEFROTOXICIDAD HEPATOTOXICIDAD
Leucopenia (1.4%) Trombocitopenia(1.2) Anemia. Tromboflebitis(3/8%)pc Somnolencia 0/2%.Enc Convulsiones(1/1.5% Nauseas ,vmitos 2.4 1.6 a 2.5% 6% >ra elevacin Enzimas

Imipenem / Cilastatina Usos Clnicos

Infecciones polimicrobianas nosocomiales Peritonitis y Abscesos intra abdominales, ciertas pleuro neumopatas. Episosios Febriles de pacientes neutropnicos Estados spticos nosocomiales graves con grmen no conocido I.IH con grmenes multiresistentes que incluye C III G

Imipenem / Cilastatina I.Teraputicas: Uso Apropiado

I.Indicaciones Especficas : Infecciones Nosocomiales documentadas a Bacilos G neg.multiresistentes Tratamiento emprico Inicial: Como alternativa de infecciones severas nosocomiales de flora mixta. Episodios febriles de pac.neutropnicos Inf.Severas IH ,sin respuesta a otros esquemas (presumiblemente resistentes) Profilaxis Quirrgica: NO !!

Meropenem Bases para su desarrollo

Mayor estabilidad ante dihidropeptidasas Amplia cobertura Dosis menos frecuentes Menos toxicidad renal Menos efectos adversos: nuseas convulsiones

AZTREONAM
Monobactmico bactericida.Unin a PBP 3 Expectro antibacteriano:Gram neg parecido a aminoglicsidos Activo sobre Pseudomona Aer. incluyendo cepas resistentes Estable a numerosas B lactamasas

AZTREONAM Expectro antibacteriano

Actividad : Bac. G neg aer. Pseudomona Aer Moraxella C y Hae I Klebsiela y Proteus Neiseria, morganella Shiguella,salmonella yersenia Sin actividad: Cocos G + Bacteroides F. Clostridium Acynetobacter sp. Xantomona M. Legionella sp Chlamydia,mycoplasmas

AZTREONAM
Resistencia cruzada a CIII G es frecuente Se excreta sin cambios por orina La vida 1/2 es 1.6 h y es > en IR Es pobremente inmunognica. No reaccin cruzada con B lactmicos No Reportes de nefrotoxicidad en varios ensayos clnicos

AZTREONAM I.Teraputicas :Uso apropiado

Terapia de Eleccin:Infecciones severas nosocomiales por gram negativos alrgicos a B lactmicos Como alternativa a aminoglicsidos en Inf. Severas por G. Neg en Insuficiencia Renal En resistencia documentada a otras alternativas Profilaxis Quirrgica No !!!

GRACIAS

Uso de Antibioticos
Neumococo Resistente a Penicilina: En 1997. 44% No susceptible a pencilinas.Un Tercio Alto nivel de R VRE.: 1990. 0.5% de Resistencia. En 1993. 8%y en UCI 14%.. MRSA:Intrahospitalario: 1980: 5%. 1991: 29% Cepas con Resistencia Intermedia a Vancomicina Enterobacter Resistente a C IIIG .Beta Lactamasas que inactiva penicilinas y cefaloporinas.Inactiva a otros antibioticos y puede extenderse a otros generos de Bacilos G(-)

Preguntas sobre un nuevo medicamento

Perspectiva farmacolgica(Beneficio/Riesgo):
Es eficaz? Es seguro? Coste Farmacologa bsica, ensayos clnicos EI en ensayos clnicos Experiencia en prctica habitual? Precio y costes indirectos

Perspectiva clnica:
Margen terap Farmacocintica, ensayos clnicos EnfermedadEpidemiologa, historia natural Paciente EC en poblaciones especiales?

Perspectiva sanitaria:
Informacin Qu informacin se va a distribuir? Sistema de salud Expectativas, condiciones de distribucin, almacenamiento y uso Prescripcin Comparacin con alternativos

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
CUANDO NO EMPLEARLA POTENCIALIDAD DE ANTAGONISMO GERMEN UNICO SIN PELIGRO DE VIDA POSIBLE INCREMENTO DE RESISTENCIA POSIBILIDAD DE SUPERINFECCION INTERACCION ADVERSA M INCREMENTO INNCECESARIO DE COSTOS

Uso racional: Antimicrobianos

Se reconoce que por lo menos en un de 50% de las casos son indicados inapropiadamente por una o ms de las siguiente razones: 1. Innecesarios:
Administracion de Antibacterianos para procesos no Tratamiento de Microorganismos colonizantes o Administracion Prolongada (excede a la duracion 2. Seleccionados errneamente en lugar de otro considerado de primera eleccin (eficacia/ seguridad/costo o conveniencia superiores) 3. Utilizados inadecuadamente en relacin a dosificacin, duracin y va de administracin.
ARCH INTERN MED.2003;163:972-976

Infecciosos o no bacterianos Contaminantes recomendada)

Uso racional: Antimicrobianos

Regimen Necesario pero sus componentes son innecesarios: Combinaciones de ATB inadecuadas Expectro de actividad diferente al Indicado Continuacion del regimen despues que resultados de cultivo demuestran que es innecesario Uso de terapia empirica continuada pese a demostracion de proceso no infeccioso
ARCH INTERN MED.2003;163:972-976

Escenarios Clinicos de Antibioticoterapia Inapropiada Bacteriuria Asintomatica en pacientes con cateter urinario Sindromes Respiratorios no Infecciosos, o no Bacterianos Sindromes Dermicos no infecciosos Profilaxis Innecesaria o inadecuada Colonizacion o contaminacion

INFECCIONES
FRECUENCIA DE INFECCIONES IMPLEMENTACION DE PRACTICAS BASICAS DEL CONTROL DE INFECCIONES USO DE ANTIMICROBIANOS EMERGENCIA Y DISEMINACION DE GERMENES RESISTENTES

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
ENTEROCOCO : BETA + AMINO QUINO + AMPI BETA + AMINO BETA + QUINO

PSEUDOMONAS:

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
ENTEROBACTERIAS : AMINOGLICO + BETALACT QUINOLONA + BETALACT AMINOGLICOSIDO

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
MIXTO / ANAEROBIOS: BETA AMINO + METRO AMINO + CLINDA CLORO BETA + AMINO + CLORO CLINDA QUINO + METRO CLINDA

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
MIXTO / ANAEROBIOS: BETA AMINO + METRO AMINO + CLINDA CLORO BETA + AMINO + CLORO CLINDA QUINO + METRO CLINDA

INHIBIDORES DE SINTESIS INHIBIDORES DE SINTESIS OTROS DE PARED CELULAR PROTEICA Antibiticos Lactam. Aminoglicsidos Quinolonas Penicilinas AGENTES ANTI-INFECCIOSOS Amikacina Ciprofloxacina Penicilina G Gentamicina Enoxacina Penicilina V Kanamicina Norfloxacina Cloxacilina Ofloxacina Amoxicilina. Tetraciclinas Carbenecilina Doxicilina Drogas Antimicticas Ticarcilina Uso sistmico: Pipericilina Macrlidos Anfotericina B Azitromicina Ketoconazol Cefalosporinas Claritromicina Flucitosina 1Generacin Eritromicina Fluconazol Cefazolina Itraconazol Cefalotina Otros Cloranfenicol Infecciones cutneas y mucosas 2Generacin Clindamicina Griseofulvina Cefaclor Nistatina Cefoxitina Antagonistas Folato Miconazol Cefuroxima Sulfadiazina Clotrimazol (Carbacefen) Sulfametoxazol Sulfisoxazol Drogas antivirales para virus 3Generacin RNA Cefixima Otros Amantadina Cefotaxima Trimetoprim Ribavirina Ceftriaxona Rimantidina Agentes Antituberculosos Zidovudina Carbapenem Isoniazida Didanosina Imipenen / cilastatina Rifampicina Zalcitabina Monobactams Estreptomicina Aztreonam Pirazinamida Para virus DNA Inbidores de Lactamasa Etambutol Ganciclovir Acido Clavulanico Foscarnet Sulbactam Para ambos Tazobactam Ribavirina Otros Vancomicina

COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
ESTAFILOCOCO: BETA + AMINOG VANCO RFP VANCOMICINA + RFP QUINOLONA + BETA RFP VANCO AMINO