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ANDR R. PINTO
Mecanismo de ao
LOCAIS DE LIGAO
N7
N3 O6 N1
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Mecanismo de Ao
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Mecanismo de Ao
Emparelhamento errado
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Mecanismo de Ao
Alquilao torna o anel imidazol instvel Abertura ou despurinao A ligao cruzada de duas cadeias de cidos nuclecos ou na ligao de um cido nucleico a uma proteina Ruptura na funo do cido nucleico Produto gnico p53 identifica a leso do DNA Apoptose
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Reatividade
Estabilidade
SG % intracavitaria, ANFOT B, Bicarbonato, acido urico
Refrigerar, fezes
Pr-Frmacos: Ciclofosfamida, nitrossourias, Ifosfamida, Dacarbazina, Temozolamida Agentes bifuncionais: predomina efeitos citotxicos Agentes monofuncionais: maior capacidade mutagnica e carcinognica
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Ciclofosfamida
Metablitos ativos * transportados pelo sangue at o tumor e tecidos normais, onde ocorre a clivagem no-enzimtica em produtos citotxicos
Dialisvel Nusea, ICC Cicatrizao Sec ADH Incompatvel: Barbituricos, alcool benzlico
OU N-acetilcistena
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Ciclofosfamida
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MESNA e Amifostina
Ifosfamida
Farmacocintica dependente da dose
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Dacarbazina, Temozolomida
Dacarbazina
No usar scalp ou jelco Atravessa BHE gosto metlico Interao: anglica e erva de So Joo
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Nitrossourias
Carmustina (BCNU) 1,3-bis-(2-cloroetil)-1-nitrosouria: fotossensvel, se liquefaz Lomustina (CCNU) 1-(2-cloroetil)-3-cicloexil-1nitrosuria Semustina (Metil-CCNU) Estreptozocina: disf renal, escura unhas, glicemia (inter corticide), toxic pulmonar em crianas e depois 3 anos
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Nitrosossourias
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Bussulfano
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PROCARBAZINA
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Adutos de Platina
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Adutos de Platina
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Adutos de Platina
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Cisplatina
90% de ligao as protenas plasmticas Altas concentraes nos rins, fgado, intestino, testculos Sensibiliza as clulas a radioterapia Penetrao no SNC precria Apenas por via iv Fotossensvel, dialisvel Diurese 100ml /h Alumnio inativa. Incompatvel Bicarbonato, MESNA Neuropatia aps ou com taxanos Repor: K, Ca, Mg Secreo inapropriada de ADH
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Carboplatina
Resistncia cruzada com cisplatina Menos reativa que a cisplatina. A maior parte no plasma permanece na forma original no ligada as protenas plasmticas. Pequena frao ligada a proteina plasmtica Menos nusea, neuro, oto e nefrotoxicidade. Mais reaes alrgicas Menos efetiva nos cnceres de clulas germinativas, C/P, esfago
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Oxaliplatina
No possui resistncia cruzada com outras platinas T plasmtico curto, devido rpida captao pelos tecidos e reatividade Ampla faixa de atividade, incluindo ca gstrico e colorretal (MMR e TS)
MMR = protenas de reparo de combinao imprpria
Neuropatia perifrica desencadeada por exposio ao frio ou dose acumulativa de 1.560 mg/m Instvel na presena de solues de cloreto ou alcalinas. Sndrome de Guillain-Barr
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Fase de atuao
CCNS A toxicidade expressa quando a clula entra na fase S e a progresso bloqueada Citotoxicidade aumentada nas clulas programadas para sofrerem diviso Sensibilidade maior no estado no-pareado do que no helicoidal
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Reparo
Doses mais altas formam ligaes cruzadas extensas mais difceis de serem reparadas Enzimas de reparo guanina O6-alquiltransferase: remove gripo alquil da guanina 3-metiladenina-DNA glicosilase: remoev alquil do N3 da adenina e N7 da guanina Reparo por exciso de nucleotdeos (NER)
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Resistncia
Menor penetrao dos frmacos transportados ativamente Aumento na produo de substncias nucleoflicas: glutationa e metalotionena Maior atividade das enzimas de reparo Mutao do gene p53 Aumento do metabolismo da aldedo desidrogenase NER Protenas de reparo de combinao imprpria (MMR) Hiperexpresso dos transportadores de efluxo de Cu+2, ATP7A, ATP7B
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Carboplatina (No administrar com CLcr < 15mL/min) Carmustina (No administrar com CLcr< 60) Ciclofosfamida Cisplatina (omitir dose se CLcr< 30) Dacarbazina Estreptozocina Lomustina (no usar se < 60) Melfalana (em funo da CLcr e da Ureia srica) Procarbazina (no usar se CLcr < 30) Tiotepa
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Toxicidade
Ciclofosfamida: menos efeitos sobre plaquetas Bussulfano: suprime todos elementos do sangue Nitrossourias: supresso tardia (max em 4-6 sem) e prolongada das plaquetas e granulcitos Supresso da imunidade celular e tumoral
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Toxicidade
Doses cumulativas Carmustina 1.400 mg/m Lomustina 1.100 mg/m Estreptozocina 1.200-1.500 mg/m
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Toxicidade
Ulcerao e desnudao da mucosa intestinal (< para melfalano e tiotepa) Fibrose pulmonar Leso endotelial capaz de ocasionar doena venoclusiva do fgado Efeitos no TR masculino e feminino: amenorria, azoospermia Nitrossourias: insuficincia renal (multiplos ciclos) Neurotoxicidade (> ifosfamida) Bussulfano: Convulso (Obs: fenitoina)
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Toxicidade
Leucemia no-linfoctica aguda Associada a deleo do cromossomo 5 ou 7 Incidncia mxima: 4-7 anos aps Acomete 5% dos pacientes Mais prevalente com melfalano, nitrossourias e procarbazina Menos prevalente: ciclofosfamida Platinas: risco 4x maior Fatores: defeitos genticos como neurofibromatose tipo 1 (NF1) ou defeitos no reparo do DNA relacionado a anemia de Fanconi ou polimorfismo n aatividade da glutationa transferase teta I (GSTT1)
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Toxicidade
Transtornos de Comportamento: procarbazina Nefrotoxicidade: platinas, ciclofosfamida, ifosfamida. Uso de MESNA e amifostina. Ototoxicidade: cisplatina Neuropatia: platinas Tetania (hipocalemia e hipomagnesemia)
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Toxicidade
Carcinognico, mutagnico, teratognico: bussulfano, clorambucila, cisplatina, dacarbazina, ifosfamida, procarbazina, tiotepa
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INTERAES FARMACOLGICAS
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Interaes Frmaco-Nutriente
Aumento da presso sangunea na terapia com procarbazina e ingesta de alimentos com tiramina. Grapefruit: aumenta Cp do bussulfano, ciclofosfamida
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Interaes Frmaco-lcool
Efeito do tipo dissulfiram: procarbazina Efeito sedativo: procarbazina
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Interao Frmaco-Laboratorial
MESNA: provoca falso positivo no teste de cetona usando urina como amostra.
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Interaes Frmaco-Frmaco
Vacinas vivas: bacillus of Calmette e Guerine Diminuio do Cl da ciclofosfamida: inibidores CYP450 Aumento do Cl da ciclofosfamida: ondansetrona, ciclofosfamida, indutores do CYP450 Ciclofosfamida: Diminui Cp ciclosporina, ciprofloxacino, digoxina Aumento do CL procarbazina: procarbazina Melfalano aumenta o risco de nefrotoxicidade a ciclosporina Lovastatina: aumenta incidncia de rabdomilise com clorambucila
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Interaes Frmaco-Frmaco
Reduo do CL bussulfano: paracetamol, inibidores do CYP3A4 Aumento do Cl bussulfano: indutores CYP3A4 Diminui CL do melfalano: cisplatina Valproato: aumenta toxicidade da temozolomida Lomustina inibe e metabolizado pela CYP3A4 e CYP2D6 Ifosfamida inibe e metabolizada pelo CYP3A4 Fenitoina: diminui efeito da estreptozocina
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Interaes Frmaco-Frmaco
Carmustina,carboplatina: diminuio absoro por vo de digoxina e fenitoina Aumento do efeito anticoagulante da varfarina: carboplatina, ifosfamida Potencializao do alopurinol: dacarbazina Dacarbazina diminui a resposta da levodopa Inibidores e Indutores do CYP1A2 e CYP2E1: altera CL da dacarbazina
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Interaes Frmaco-Frmaco
Aumento da cistite (ciclofosfamida): doxorrubicina Hidroclorotiazida, indapamida: leucopenia prolongada pela ciclofosfamida Indometacina: Edema pela ciclofosfamida Aumento do risco de tromboembolismo: ciclofosfamida + tamoxifeno Aumento do risco de disfuno cardaca: ciclofosfamida + trastuzumabe Aumento de fibrose pulmonar: ciclofosfamida + amiodarona, filgrastima Alopurinol aumenta efeitos mielossupressores da ciclofosfamida
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Interaes Frmaco-Frmaco
Aumento da depresso do SNC na terapia com procarbazina: fenotiazinas (prometazina), antihistamnicos Tioguanina e Bussulfano: aumento do risco de hiperplasia heptica nodular degenerativa, hepatotoxicidade, varizes esofagianas e hipertenso portal Succinil-colina + (bussulfano, ciclofosfamida, tiotepa): aumenta bloqueio neuromuscular
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Interaes Frmaco-Frmaco
Melfalana + Carmustina, filgrastima + ciclofosfamida : aumento da toxicidade pulmonar Cimetidina: aumenta toxicidade da carmustina (Carboplatina, cisplatina) + Topotecano: mielossupresso severa Cisplatina + Doxorrubicina: leucemia Cisplatina + Rituximab : insuficincia renal Cisplatina+ Vinolrebina: risco aumentado de granulocitopenia Cisplatina + Docetaxel: aumento do risco de neuropatia Platinas e medicamentos ototxicos
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