TB-MDR Transmisin e patognesis

Dr Dick Menzies Abril 28-30

Mycobacterium tuberculosis Caractersticas Intrnsecas

Complejo Mycobacterium tuberculosis
M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti, M. caneti. Bacilos cido-Alcohol Resistentes, Resistentes a Fri, Congelacin y Desecacin. Muy sensibles a Calor, Luz Solar y Radiacin U.V. Aerobio estricto (depende de Oxigeno y pH). Comportamiento Polivalente segn el medio. Muy lenta capacidad de Divisin Las caractersticas Intrnsecas de M. tuberculosis la hacen una Bacteria contra la que es muy Difcil Luchar

Historia Natural de la TB
Diferentes factores de riesgo: huesped (factores internos) y ambientales (factores externos) actan en cada paso para influenciar los resultados

Factores de Riesgo Huesped no infectado (susceptible)

Factores de Factores de Riesgo Riesgo

Factores de Riesgo

Exposici n

Infeccin

Enfermedad

Muerte

Sin
Exposicin

Sin Sin infeccin enfermedad

Curacin

se debe Confundir el Riesgo de Exposicin-Infeccin c Riesgo de padecer Enfermedad

Diagrama esquemtico de: Riesgo de la reactivacin, de una persona con la infeccin de TB latente y sin factores de riesgo
Enfermedad TB (10% durante la vida)

TB Infeccin (Sin enfermedad TB)

Diagrama esquemtico del riesgo de la reactivacin: TB latente y diabetes

Enfermedad TB (30% durante la vida) Infeccin TB (Sin enfermedad TB)

Patognesis de resistencia

 Mono / Poli-Resistencia MDR / XDR Resistencia Primaria Resistencia Adquirida (secundario) Resistencia transitoria Resistencia Cruzada

Resistencia - Definiciones

Resistencias de M. Tuberculosis

Resistencia - Definiciones
Mono-Resistencia
Resistencia a uno medicamento solo Isoniazida o Estreptomicina mas frecuente

Poli-Resistencia
Resistencia a dos medicamentos Isoniazida y Estreptomicina mas frecuente Pero no es INH/RIF

Resistencia - Definiciones
MDR
Resistencia a dos medicamentos Isoniazida y Rifampicina Pueden ser con otra resistencia

XDR
Resistencia a Isoniazida y Rifampicina Mas Quinolona y Amikacina/Kanamicina

 Si una persona es contagiada por un enfermo al que se la han seleccionado los mutantes resistentes (R. Adquirida), puede padecer una TB con el mismo patron de Resistencia RESISTENCIA PRIMARIA R. Primaria es la que presentan aquellos enfermos con TB que nunca han recibido tratamiento (< 1 mes) R. Inicial es el mismo concepto de R. Primaria, pero es un termino operacional, que incluye a todos los enfermos que dicen No haber sido tratados (algunos no recuerdan, o mienten)

Resistencia PRIMARIA o INICIAL

Resistencias de M. Tuberculosis

Resistencia ADQUIRIDA o SECUNDARIA El enfermo al que se la han seleccionado

Resistencias de M. Tuberculosis

los Mutantes Resistentes por una mala teraputica presentara una TB resistente RESISTENCIA ADQUIRIDA Por lo tanto, la R. Adquirida siempre es una expresin de una Mala Teraputica:
Monoterapia Real Monoterapia Encubierta (aadir un solo frmaco a una asociacin ineficaz)

Detrs de un enfermo con MDR-TB, prcticamente siempre hay una larga desafortunada secuencia de errores teraputicos (monoterapias encubiertas sucesivas)

Historia de la Quimioterapia
1944-47: Estreptomicina (Waksman/Schatz) 1943-47: P.A.S. (Lehmann) 1944-47: Tiacetazona (Domagk) 1951: Isoniazida (Domagk y Fox) 1952-54: Pirazinamida (Kushner; Lederle) 1963: Rifampicina (Lepetit) 1967: Etambutol (Lederle)

El Evolution de DrogoResistencia
TB sensible

SM, INH resistancia

MDR TB

XDR TB

1950s

1980s

1990s

Fuente: Paul Nunn, Global Task Force on XDR TB, Geneva, 2006

Porcentaje acumulativo de Cultivos Resistentes a SM British Medical Research Council. Br Med J 1948;2:769-82
100 80 60 40 20

Porcentaje con resistancia

0 0 20 40 60 80 100 120 140

Dias de tratamiento

Pacientes que han recibido slo uno medicamento

El fenmeno del descenso y ascenso

Fuente: Toman Case Finding and Chemotherapy

Aparicin de resistencia a estreptomicina y/o PAS (cido paraaminosaliclico) dado slo o en combinacin

Fuente: Reider, Interventions for TB control, IUATLD.

Prevencin de Resistencia. Tratamiento con unos o dos medicamentos

100 80 60 40 20 0
Strep solo Strep & PAS
Porcentaje con resistencia

tognesis Mono-resistencia a INH

Tto INH & RIF & PZA

Tto INH
Bacillos con mutaciones espontneo en la poblacin bacillar

Seleccin de bacillos mono-INH resistente

Porcentaje de pacientes que desarrollan resistencia a INH, tratados con INH & uno otro medicamento

Mutaciones Associadas con Resistencia

Anti-TB drug
Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina Flouroquinolonas Etionamida Cicloserina PAS

Gene mutacin
katG, inhA, ahpC, KasA rpoB pncA embB rpsL, rrs gyrA, gyrB inhA, etaA/ethA alrA, Ddl unknown

Tasa de mutaciones de bacilos TB - a diferentes medicamentos

Los mutaciones ocurren naturalmente
Estreptomicina Isoniazida Rifampicina Etambutol INH&Rif 10-14 10-6 10-6 - 10-7 10-8 - 10-9 10-7 - 10-8

Nmero de bacilos diferentes etapas de la enfermedad TB

Etapa Cantidad BK Granuloma Infiltrados Cavernas 103 106- - 107 108 - 109
la ne te t

N g tiv ea a

1 a2 + +

Muchas cavernas, 1010 - 1012

e femd dga e n r ea r v

3 a4 + +

Muerto

1013- 1014

tad ! r io

Probabilidad de desarrollo de resistencia, segn nmero de bacilos TB y medicamentos

Numero de Medicamentos

Numero Total de Bacilos

104 106 108 1010 1012

Uno Dos Tres

1% 0 0

63% 0 0

100% .01% 0

100% 1% 0

100% 60% 0

Probabilidad de desarollo de resistencia, segn nmero de bacilos TB y medicamentos

Medicamento Strep solo INH solo RIF solo INH&RIF 0% 0% Cantidad de bacilos 106 108 1010 50% 100% 100% 10% 10% 0% 90% 100% 1012 100% 100%

90% 0%

100% 10%

Otros mutaciones espontneo

INH

INH RIF

Seleccin de

Evolucin de resistencia (1)

Resistencia adquirida
Reactivacin TB

Resistencia Primaria Y adquirida

Reactivacin TB Tto inadecado Resistencia adquirida MDR Primo-Inf Cepa Mono-R

Tto inadecado Resistencia adquirida Mono-R

Primo-Inf Cepa sensible

Transmisin Mono-R

Transmisin

MDR

Evolucin de resistencia (2)

Resistencia adquirida
Tto inadecado

Resistencia Primaria Y adquirida

Tto inadecado

Resistencia adquirida Mono-INH

Reactivacin TB Cepa Sensible

Resistencia adquirida MDR

Cepa Mono-INH

Primo-Inf Cepa sensible

Recaida o Fracaso

Retratamiento Estandarizado

MDR

 Es aquella que se puede encontrar si se realiza un Antibiograma al 2-4 mes de Tratamiento por el hecho de encontrar un Cultivo aislado con crecimiento de escaso numero de Colonias. Aportara unas resistencias (con % resistencias mltiples) falsas, que no se pueden asumir. Estos Cultivos espordicos con muy escasas colonias corresponden a ESCAPES BACILARES, sin trascendencia clnica ni bacteriolgica. Interpretar con mucha cautela los antibiogramas realizados a lo largo del Tratamiento

Resistencias TRANSITORIAS

Resistencias de M. Tuberculosis

Resistencia transitoria de los medicamentos durante terapia con dos o mas medicamentos

Fuente Toman, Case Finding and Chemotherapy

Resistencia Cruzada:
Si un bacilo es resistente a una droga, puede tener resistencia a otras drogas en la misma familia farmacutica

Resistencia Cruzada: Entre medicamentos Anti-TB

Medicamento Resistencia cruzada Rifampicina Rifabutina 80% 100% Rifapentina

Fluoroquinolo Variable. Si R a Ofloxacina, nas pueden ser sensible a Moxi Aminoglycosid Amikacina kanamycina: Alta es and Capreomicina viomicina: Alta polypeptides Entre los otros - variable Isoniazida e Etionamida 30-40%

Thioacetazone Nivel baja de R cruzada a isoniazida, Etionamida y PAS

Patogenesis de resistencia - resumen

La causa lo mas frecuente es un tratamiento inadecuado
Insuficiente medicamentos (mono-terapia) Mala calidad de medicamentos Resistencia primaria (Mono-Resistencia) Malo cumplimiento, o abandono Carga bacilar muy alta Mal-absorption de los medicamentos

Pueden ser un tto adecuado, pero

Prevencion de resistencia resumen

Asegurar alta calidad de medicamentos Dosis Fixta Combinada (FDCs) Ningn interrupcin de abastacemiento de meds Esquemas iniciales adecuadas DOT tto observada Monitoreo bacteriolgica (conversin!)

Transmisin de MDR-TB

Mayores Transmisores de TB
1. Pacientes sin Tratamiento adecuado 2. Con BK+ de esputo, y con cavernas 3. Personas que mas Tosen 4. Jvenes

Transmisin de TBresistente
Contagiosidad (capacidad de producir infecciones) - Mas o menos?? Virulencia (capacidad de producir enfermedad) Mas o menos?

Infeccin TB en contactos jvenes de alto riesgo, segn sensibilidad a frmacos del caso ndice
Snider Jr, et al. Rev Respir Dis 1985; 132: 125-32

Prueba de Sensibilidad del Caso Indice Resistentes Sensibles TOTAL

Examinados N 601 751 1,352

Infectados N 239 252 491 (%) (39,8) (33,6) (36,3)

Virulencia de Cepas Resistentes a INH

Wolinksky et al 1956
100 90 80 70 % cepas 60 50 40 30 20 10 0

sensible resistente + resistente ++ resistente +++

Mas virulencia

Menos virulencia

Experiencia recin: TB-MDR en Per

Muchos casos de TB-MDR primaria
Jvenes sin co-morbilidad Nivel de transmisin alta

Si hay un cepa con resistencia adquirida

Puede ser menos virulenta/contagiosa

Pero, si hay 10,000 personas con TB resistente

Probabilidad alta que un porcentaje es virulento Seleccin gradual de cepas con resistencia y alta virulencia

En pases con alta prevalencia de TB MDR debe ser las cepas virulentes y contagiosas

Agradecimientos
Por los diapositivas: Dr Pepe Caminero El Union Dr Kitty Lambreghts KNCV y CLV Dr Sarah Royce University of California, SF Charles L. Daley, M.D National Jewish, Denver, Colo

Resultados: Esqema 2 Ecuador 2001-2004 (1170 pacientes)

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Recaida Abandono recuperado Fracasos Fracasos E1 Fallecidos

Curados/Tto term.

Abandonos

Mortalidad de TB Pulmonar sin tratamiento

100 80
Porcentaje de muertes
BK positiva

60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Aos despus de la primera admisin

BK negativa

Fuente Krets W. Beitr Klin Tbk 1930; 74:345-79

El rol de los medicamentos antituberculosos

Prevencin de la resistencia
De mayor Importancia

Reduccin de Prevencin la carga de la recada Bacilar

Isoniacida Rifampicina Etambutol

Isoniacida Rifampicina Pirazinamida

Rifampicina Isoniacida

De menor Importancia

Pirazinamida

Etambutol

Etambutol Pirazinamida

Poblaciones bacilares
A) Bacilos de multiplicacin rpida

FRACASOS

Medio optimo: Extracelular. pH 6, 5-7, mxima oxigenacin (pared de caverna) Gran cantidad de bacilos Alta probabilidad de mutaciones espontaneas

B) Bacilos de multiplicacin lenta

RECAIDAS RECAIDAS

Localizacin intramacrofagia. pH cido. Poblacin <105 Condiciones desfavorables. Caseum slido. Extracelulares Poblacin < 105 Capacidad de recidivar

C) Bacilos de crecimiento intermitente

D) Bacilos en estado latente: Susceptibles a frmacos, pero muy lento