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La biosntesis

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Desoxirribonucletidos Ribonucletidos Constituye un proceso fundamental en todas las clulas

ADN
Nucletidos
Precursores directos

ARN
muchos de ellos participan tambin en el metabolismo como coenzimas.

Adems de conocer las propiedades y funciones de los carbo idratos, lpidos y de las protenas. La produccin de todas estas sustancias depende de una cuarta clase de biomolculas: llamadas cidos nuclicos, porque fueron identificados en el ncleo de la clula.

Son molculas compuestas por muchas subunidades repetidas llamadas nucletidos. La naturaleza de estos nucletidos y la manera en que estn unidos entre s determinan las propiedades de los cidos nuclicos y les confieren esa capacidad nica de actuar como transportadores de la informacin gentica.

Los nucletidos y las molculas que tienen relacin con ellos llevan a cabo, adems de otras tareas vitales, sobre todo como proveedores de energa qumica y como coenzimas nucleotdicos en muchos procesos bioqumicos.

Todos los Nucletidos estn formados:


  

Base nitrogenada Grupo fosfato A car, Pentosa

El azcar (pentosa) componente de los nucletidos es en general la ribosa o desoxirribosa.

El grupo fosfato, qumicamente reactivo, es capaz de formar un enlace covalente con la pentosa de otro nucletido, de lo que resulta una nueva molcula llamada dinucletido, luego trinucletido y siguiendo con este mismo proceso se forman los polinucletidos como el ADN y ARN.

Contienen una de las 5 posibles bases nitrogenadas: Adenina (A) Guanina (G)

1. 2.

PURINAS

3. 4. 5.

Timina (T) Citosina (C) Uracilo (U)

PIRIMIDINAS

Todas estas bases nitrogenadas contienen estructuras en anillo, con tomos de nitrgeno y de carbono.

Un aspecto importante de la biosntesis de los nucletidos lo constituye la ruta de formacin de sus bases nitrogenadas: Purinas y pirimidinas
Casi todos los organismos vivos con la excepcin de algunas bacterias, son capaces de sintetizar dichas bases a partir de precursores sencillos.

PURINAS glicina glutamina N-2-formilTHF cido aspartico CO2

PIRIMIDINAS

Las rutas biosintticas de los nucletidos estn sometidas a una estricta regulacin, ya que los 4 desoxirribonucletidos principales y los 4 ribonucletidos fundamentales se encuentran insertados en el ADN y ARN de las clulas. Estos mecanismos reguladores sirven para producir una mezcla adecuada de nucletidos conveniente para cada tipo de cido nuclico y para cada tipo de clula.
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Tanto los nucletidos como como sus bases nitrogenadas se emplean con economa De hecho en la gran mayora de los organismos no utilizan como fuentes de energa.

Los requerimientos metablicos para los nucletidos y sus bases relacionadas pueden lograrse tanto por la ingesta diettica o por la sntesis de novo a partir de precursores de las vas anfiblicas. De hecho, la capacidad recuperar los nucletidos de fuentes internas del cuerpo disminuye cualquier requisito alimenticio por los nucletidos, as las bases de purina y de pirimidina no son esencialmente requeridas en la dieta. Sin embargo, cuando hay ingesta de cidos nuclicos y nucletidos son degradados en el tracto intestinal a mononucletidos, los cules pueden ser absorbidos y excretados a travs de la orina.

Los nucletidos se encuentran en alimentos de origen vegetal como animal. Sus niveles en los alimentos dependen de la complejidad celular de stos. Ejemplo; carnes, pescados y semillas contienen grandes cantidades, mientras que leche, levadura, frutas, huevos tienen poca cantidad de estas molculas. Las vsceras (hgado, cerebro y rin), y legumbres tienen altas concentraciones de bases pricas. adenina e ipoxantina. En el pescado, las purinas encontradas son monofosfato de inosina (IMP), inosina e ipoxantina. mononucletidos Existe poca informacin sobre la concentracin en los alimentos de bases pirimdicas.

Ingesta nucletidos

Absorbidos y excretados a travs de la orina

La purina y la pirimidina son sintetizadas en el organismo de acuerdo a las concentraciones fisiolgicas que se necesitan. Los mecanismos intracelulares regulan el tamao de los nucletidos trifosfato (NTPs), los cules aumentan durante el crecimiento o generacin de tejido cuando las clulas se dividen rpidamente. Las primeras investigaciones en la biosntesis de nucletidos se hicieron en aves, y mas tarde empezaron a realizarlas en la bacteria de E.coli. Las vas de recuperacin son una fuente importante de nucletidos para la sntesis de ADN, ARN y cofactores enzimticos.

Las vas de sntesis de purinas son similares en organismos tan divergentes como E. Coli y humanos. El sitio principal de la sntesis de purina est en el hgado. Los precursores de purina son: Glicina N-2-FormilTHF, Glutamina, cido asprtico CO2

Existen 3 procesos que contribuyen a la biosntesis de purinas: Sntesis de Novo, a partir de intermediarios de las vas anfiblicas. Pirofosforilacin de purinas (PRPP; 5-fosforibosa-pirofosfato) El
grupo pirofosfato del ATP se tranfiere intacto a la purina

1.

2.

3.

Fosforilacin de nuclesidos de purina

La ruta biosinttica de los cidos adenlico y guanlico, comienzan con:

1. La activacin de la ribosa 5-fosfato por fosforilacin enzimtica a expensas del ATP para fromar: 5-fosforibosa 1-pirofosfato
Pirofosforilacin en imtica

Inosina monofosfato (IMP)

10 Rxns

El IMP (inosina monofosfato) primer nucletido formado en la sntesis de purina, es un compuesto muy importante en el metabolismo y representa un punto de ramificacin para la biosntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a travs de dos distintas vas de reaccin.

AMP

GMP
Monofosfato de Guanina

La conversin de los cidos adenlico y guanlico en ATP y GTP, respectivamente, tiene efecto por medio de dos transferencias sucesivas de grupos fosfato de energa elevada del ATP, catalizadas por enzima nuclesido-monofosfato-quinasa y por la nuclesido-difosfato-quinasa, respectivamente.

ATP

AMP

ATP

AdenosnaTrifosfato

GMP
Monofosfato de Guanina

ATP

GTP
GuaninaTrifosfato

La sntesis de Novo se refiere a la formacin de molculas complejas a partir de unas mas sencillas ya existentes. Por ejemplo, los nucletidos no son necesarios en la dieta, ya que pueden construirse a partir de pequeas molculas precursoras, como formiato y aspartato. metionina , por el contrario, es necesaria en la dieta porque si bien puede ser degradada y luego regenerada a partir de homocistena , no puede ser sintetizada de novo. Novo significa "de los nuevos", de nuevo, desde cero, o desde el principio.

En los nucletidos de purina se sinteriza el anillo de purina desde el inicio a partir de precursores metablicos. Comienza con la formacin del dador de unidades de ribosa. La ribosa 5-fosfato procedente de la va de las pentosas fosfato da lugar, con hidrlisis de ATP, a la formacin del dador de unidades de ribosa: 5-fosforribosil pirofosfato. A partir y sobre esta molcula, se adicionan todos los precursores del anillo de purina, en una serie de reacciones muy complejas.

Este proceso se puede dividir en 2 partes:


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Primero se forma el primer anillo, un imidazol y despus se forma el segundo anillo formando el nucletido prico. Existe mucho gasto de energtico para formar y cerrar el anillo.
5-fosforribosil 5-animoimidazol

5-fosforribosil pirofosfato

2Gln

10-FTHTF

Glicina

El N3 aparece cuando se cicla el anillo imidazol sobre este anillo se colocan el resto de precursores.

5-fosforribosil pirofosfato
Asp 10-FTHTF CO2

Inosn Monofosfato (IMP)

A partir del IMP y mediante actividades enzimticas especficas se sintetizan el resto de bases
IM P
Asp

IM P
Gln

IM P

En el ADN los nucletidos son desoxirribonucletidos, que se sintetizan a partir de los ribonucletidos.

RIBONUCLETIDO
FOSFONUCLETIDO REDUCTASA

DESOXIRIBONUCLETID O

La clula dispone de un mecanismo de sntesis de nucletidos que ahorra energa, es la denominada va de recuperacin o salvamento.

Es una reaccin que trata de recuperar esas bases nitrogenadas (Adenina y Guanina) mediante la trasferencia de esa base al dador de unidades ribosa (5-fosforribosil pirofosfato). Se produce la sntesis de nucletidos recuperando las bases pricas que han aparecido en el organismo. La catalizan las enzimas fosforribosil transferasas de las cuales existen dos: Adenina fosforribosil transferasa que forma AMP Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa que forma IMP y GMP.

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Esta va de recuperacin es muy importante porque en principio es una ruta muy poco costosa energticamente y con presencia de enzima no hay gasto energtico comparado con lo que cuesta sintetizar de novo el mismo nucletido (un 80-90% menos, aproximadamente)

La pirimidina es un compuesto orgnico, similar al benceno, pero con un anillo heterocclico: dos tomos de nitrgeno sustituyen al carbono en las posiciones 1 y 3. Se degrada en sustancias muy solubles como: alanina beta amino isobutirato beta precursores de acetil-CoA succinil-CoA. Los anillos de pirimidinas se fabrican a partir de 2 molculas conocidas (cido asprtico y glutamina).

El carbamoil-P se conjuga con el asprtico para dar N-Carbamoilaspartato mediante la aspartatotranscarbomoilasa. Mediante ladihidrooratasa se forma una estructura tpica de pirimidina(dihidroorotato).Mediante una deshidrogenasa que pasa NAD a NADH, da lugar alorotato. El orotato hay que transferirlo a la Ribosa-P (forma activada PRPP)mediante una transferasa. Dan lugar al orotidilato. Sobra unacarboxilasa que sale por la orotilatodescarboxilasa y da lugar al UMP. Del UMP deriva el resto de pirimidin nucletidos. Se transfiere desde elATP para dar UTP. Del UTP se puede formar citidina (uracilo ms grupoamino que da la glutamina)

La sntesis de las pirimidinas es menos compleja que la de las purinas, puesto que la base es mucho ms simple. La primera base terminada se deriva a partir de: glutamina, Forman Carbamoil-P ATP CO2 aspartato. Una mol adicional de glutamina y ATP son requeridas en la conversin de UTP a CTP.

El carbamoil fosfato usado para la sntesis del nucletido de pirimidina se deriva de la glutamina y del bicarbonato, dentro del citosol. El precursor del nucletido de pirimidina es sintetizado por la carbamoil fosfato sintetasa (CPS-II). El carbamoil fosfato es entonces condensado con el aspartato en una reaccin catalizada por la enzima limitante de la biosntesis del nucletido de pirimidina, la aspartato transcarbamoilasa (ATCasa).

cido dihidroorotico Aspartato carbamoil

cido orotico

Orotidina 5monofosfato

En ima nombres: 1. aspartato transcarbamoylase, ATCase 2. carbamoil aspartato des idratasis 3. di idroorotato des idrogenasa 4. orotato p osp oribosyltransferase 5. orotidine-5'-fosfato carboxilasa

La sntesis de pirimidina difiere de dos maneras significativas de la sntesis de purinas. Primero, la estructura de anillo est configurada como una base libre, que no se construye encima de PRPP. El PRPP es agregado a la primera base completamente formada de pirimidina (cido ortico), formando el orotato monofosfato (OMP), que es posteriormente decarboxilado a UMP. Segundo, no hay ramificacin en la va de la sntesis de pirimidina. El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP (el ATP es el donante de fosfato).

La primera fosforilacin es catalizada por la uridilato cinasa y el segundo por la nuclesido difosfato cinasa. Finalmente el UTP es aminado por la accin de la CTP sintasa, generando CTP.

Los nucletidos de timina son a su vez derivados por la sntesis de novo desde dUMP o mediante vas de salvamento a partir de la deoxiuridina o deoxitinidina

La va de la sntesis de novo de dTTP primero requiere del uso de dUMP del metabolismo de cualquier UDP o CDP. El dUMP es convertido a dTMP por la accin de la timidilato sintasa. El grupo metl (recuerda que la timina es 5-metil uracil) es donado por N5,N10-metileno-THF, similar a la donacin de los grupos metilos durante la biosntesis de las purinas. La nica propiedad de la accin de la timidilato sintasa es que el THF es convertido a dihidrofolato (DHF), la nica reaccin que produce DHF a partir de THF.

Para que la reaccin de la timidilato sintasa continue, el THF debe ser regenerado desde DHF. Esto se logra a travs de la accin de la dihidrofolato reductasa (DHFR). El THF entonces es convertido a N5,N10-THF por la accin de la serina hidroximetil transferasa. El papel crucial de la DHFR en la biosntesis del nucletido de timidina le hace un blanco ideal para los agentes quimioteraputicos (vase abajo).

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