Impactos da nova RDC 17 nos Sistemas de gua de Usos Farmacuticos

DINIZ A. CEPEDA ENCONTRO ABRASP RJ 22 de Outubro de 2010

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OBJETIVO:
Avaliar os impactos da nova RDC 17, quanto aos Processos de Obteno e a Validao de Sistemas de Produo e Distribuio de gua Purificada para usos farmacuticos, com nfase em usos injetveis, fazendo uma correlao com os projetos atuais que atendam plenamente essa regulamentao.
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TTULO VI - GUA PARA USO FARMACUTICO CAPTULO I EXIG. GERAIS SIST. GUA USOS FARMACUTICOS CAPTULO II ESPECIFICAES DA QUALIDADE CAPTULO III MTODOS DE PURIFICAO CAPTULO IV SIST. DE PURIF/ARMAZ/ DISTRIB. CAPTULO V CONSIDERAES OPERACIONAIS CAPTULO VI MANUTENO DE SISTEMAS CAPTULO VII REVISES DE SISTEMAS DE GUA
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CAPTULO I - Art. 527.

Os sistemas de produo, armazenamento e distribuio de gua para uso farmacutico, devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produo de gua de qualidade apropriada.

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CAPTULO II - ESPECIFICAES DE QUALIDADE DA GUA. SEO I GUA POTVEL SEO II GUA PURIFICADA SEO III GUA PARA INJETVEIS

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CAPTULO II - SEO I GUA POTVEL

Art. 532. A gua potvel deve ser fornecida sob presso positiva contnua em um sistema de encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar contaminao de qualquer produto. Art. 533. Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a gua atende aos padres exigidos para gua potvel.

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CAPTULO II - SEO II GUA PURIFICADA

Art. 534. A gua purificada deve cumprir com as especificaes das farmacopias aceitas pela ANVISA. Art. 535. O sistema de purificao de gua deve ser projetado de forma a evitar a contaminao e proliferao microbiolgicas.

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CAPTULO II - SEO III GUA PARA INJETVEIS

Art. 536. A gua para injetveis deve cumprir com as especificaes das farmacopias aceitas pela ANVISA (USP, EP, FB) Art. 537. A gua para injetveis deve ser utilizada em preparaes de produtos estreis. Pargrafo nico. A gua para injetveis tambm deve ser utilizada no enxge final aps limpeza de equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estreis.

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CAPTULO III MTODOS DE PURIFICAO DE GUA Pargrafo nico. Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o mtodo de tratamento da gua: I - a especificao da qualidade da gua; II - o rendimento ou eficincia do sistema de purificao; III - a qualidade da gua de alimentao e as alteraes sazonais; e IV - a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de gua em funcionamento.

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CAPTULO III MTODOS DE PURIFICAO DE GUA
Art. 540. As especificaes para os equipamentos de purificao da gua, sistemas de armazenamento e distribuio devem considerar os seguintes itens:

I - risco de contaminao a partir de lixvias de materiais de contato; II - impacto adverso de materiais de contato absorvveis; III - projeto que permita a sanitizao do sistema, quando exigido; IV - resistncia corroso;

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Art. 540 (cont):
V - ser livre de vazamentos VI - configurao para evitar a proliferao microbiolgica VII - tolerncia a agentes de limpeza e sanitizao (trmicos e/ou qumicos) VIII - capacidade do sistema e exigncias de produo IX - instalao de todos os instrumentos, pontos de amostragem necessrios, para permitir que todos os parmetros crticos do sistema sejam monitorados.

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Art. 469. A validao deve ser realizada: I - para instalaes, equipamentos, utilidades (ex: gua, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos; II - em intervalos peridicos; III - e quando mudanas maiores forem introduzidas. Pargrafo nico. Requalificaes ou revalidaes peridicas podem ser substitudas, quando apropriado, pela avaliao peridica dos dados e informaes.
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CAPTULO IV QUALIFICAO E VALIDAO -

Art. 17

A qualificao e a validao devem estabelecer e fornecer evidncias documentadas de que:

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I - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos foram projetados em consonncia com as exigncias de BPF (qualificao de projeto ou QP); II - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construdos e instalados de acordo com as suas especificaes de projeto (qualificao de instalao ou QI);
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III - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com suas especificaes planejadas (qualificao de operao ou QO); e IV - um processo especfico produzir consistentemente um produto que atenda suas especificaes e atributos de qualidade (validao de processo ou VP, tambm chamada em alguns casos de qualificao de desempenho ou QD).

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RESOLUO - RDC N. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 ESPECIFICAES OU RUs XXII - especificao: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricao, produtos intermedirios ou produtos terminados devem cumprir. As especificaes servem como base para a avaliao da qualidade

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DEFINIES : LI - Protocolo (ou Plano) de Validao (PV): documento que descreve as atividades a serem realizadas na validao de um projeto especfico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critrios de aceitao para a aprovao de um processo produtivo, procedimento de limpeza, mtodo analtico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina; LII - qualificao: conjunto de aes realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalaes, sistemas e equipamentos esto propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificao freqentemente uma parte da validao, mas as etapas individuais de qualificao no constituem, sozinhas, uma validao de processo;

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DEFINIES :

LVI - Qualificao de Projeto (QP): evidncia documentada que as instalaes, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF LIV - Qualificao de Instalao (QI): conjunto de operaes realizadas para assegurar que as instalaes (tais como equipamentos, infraestrutura, instrumentos de medio, utilidades e reas de fabricao) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados esto selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificaes estabelecidas;

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DEFINIES : LV - Qualificao de Operao (QO): conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados; LIII - Qualificao de Desempenho (QD): verificao documentada que o equipamento ou sistema apresenta desempenho consistente e reprodutvel, de acordo com parmetros e especificaes definidas, por perodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validao de processo" tambm pode ser utilizado;

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DEFINIES :

LXI - Relatrio de Validao (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliao de um programa de validao so consolidados e sumarizados. Pode tambm conter propostas de melhorias; LXV - revalidao: repetio parcial ou total das validaes de processo, de limpeza ou de mtodo analtico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos;

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DEFINIES :

XLV - Procedimento Operacional Padro (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece instrues para a realizao de operaes no necessariamente especficas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operao, manuteno e limpeza de equipamentos; validao; limpeza de instalaes e controle ambiental; amostragem e inspeo).

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Art. 227. Procedimentos Operacionais Padro e registros associados ...devem estar disponveis quanto a: I - montagem e qualificao de equipamentos; II - aparato analtico e calibrao; III - manuteno, limpeza e sanitizao; IV - pessoal, incluindo qualificao, treinamento, uniforme e higiene;

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DEFINIES :

I - ao corretiva: ...eliminar a causa de uma no conformidade detectada ou outra situao indesejvel; II - ao preventiva: ...eliminar a causa de uma potencial no conformidade ou outra potencial situao indesejvel; III - ajuste: operao destinada a fazer com que um instrumento de medio tenha desempenho compatvel com o seu uso; X - calibrao: ...relao entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medio... e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padres;

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FINALIDADES
API (Ingredientes Farmacuticos Ativos) POTVEL , POTVEL quimicamente purificada ou POTVEL com endotoxina controlada. REAGENTES ANALTICOS PW ou HPW FORMULAES PW ou WFI

CARACTERSTICAS DA GUA POTVEL (DW)

Atender os requerimentos e padres de Potabilidade do rgo competente local: MINISTRIO DA SADE

PORTARIA N. 518, DE 25 DE MARO DE 2004 *
*

D.O.U.

26/03/2004
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Especificaes de gua para uso Farmacutico USP 32 (2009)

PW

WFI < 500

TOC (Total Organic Carbon) (ppb) < 500 Condutividade Condutividade ( Micro Siemens - S/cm ) S/cm < 1.3 Bactrias Totais (Colony Forming Units CFU) 10/100ml Pirognio (Endotoxin Units EU) < 0.25 EU/ml Patognicos (em 100 ml) Ausentes

< 1.3

100/ml

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Ausentes

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TECNOLOGIAS TPICAS
PRETRATAMENTO TRATAMENTO

Pre-Filtrao Abrandament o Reclorao Ultrafiltrao Declorao Ajuste de pH

Deionizao Osmose Reversa EDI Destilao UV

SELEO DOS EQUIPAMENTOS PARA SISTEMAS PW E WFI

Levar em conta a qualidade da gua de alimentao, A tecnologia escolhida para as etapas subsequentes do processo, A extenso e complexidade do sistema de distribuio e Os requerimentos compendiais apropriados.

SELEO DOS EQUIPAMENTOS PARA SISTEMAS PW E WFI

Por exemplo, no projeto de um sistema para WFI, o processo final, seja destilao ou qualquer outro processo usado de acordo com a monografia, tem que ter capacidade efetiva de reduo de endotoxinas bacterianas e deve ser validado

PROJETOS DE

SISTEMAS PW E WFI
Desenho, Instalao e Operao para produzir PW e WFI (USP) incluem componentes, controles e procedimentos similares. Os atributos de qualidade diferem para a WFI, somente na presena de endotoxinas e nos mtodos de preparao no estgio final.

PROJETOS DE SISTEMAS PW E WFI As diferenas crticas so o grau de controle do sistema e os estgios finais de purificao, necessrios para assegurar a remoo de bactrias e endotoxinas

EFICINCIA
Osmose Reversa de Duplo Passo rejeitar mais de 99,5% dos slidos dissolvidos, partculas, material orgnico, colides, microorganismos, vrus, pirognios, produzindo gua com qualidade USP 32 PW / WFI e EP 5. - PW / HPW

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OSMOSE REVERSA

SANITIZVEL QUENTE

Vantagens e Desvantagens Maior Custo de Investimento Baixo custo de operao com menor tempo de paradas. Ideal para atender tanto USP32 PW e WFI, quanto EP 5. PW e HPW

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SANITIZAO A QUENTE

300
A Sanitizao depende da temperatura e do tempo, por exemplo:
Sanitizar por 60 min. a 80-90 C, ou Sanitizar por 240 min. a 65 C

250 200 Tempo 150 100 50 0 65 70 75 80 85 90 Temperatura

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TANQUE E LOOP

Tanques para PW e WFI

Objetivo: atender a otimizao da capacidade de gerao Consideraes de Projeto e Operao para previnir ou minimizar o biofilme e a corroso, permitindo o uso de sanitizaes trmicas e/ou qumicas. Cuidados: Contnua recirculao (min 0,6 a 0,7 m/seg) Vent Filter, Spray Ball, Disco de Ruptura, Contrle de Nvel - CRTICO: Programa Validado de Sanitizaes

TANQUE E LOOP

Distribuio (Loop) para PW e WFI

Objetivo: atender em fluxo contnuo a demanda nos POUs Consideraes de Projeto e Operao para previnir ou minimizar o biofilme e a corroso, permitindo o uso de sanitizaes trmicas e/ou qumicas. Cuidados: Evitar pontos mortos ou alimentao direta Enxagues e monitoramento frequentes nos pontos de pouco uso ou fora do loop. CRTICO: Programa Validado de Sanitizaes

Estocagem e Distribuio
Filtro Vent de 0,22 hidrofbico (aquecido se sanitizao a quente) Renovao (turnover) do tanque 1 a 5 vezes por hora A estocagem menos crtica se mantida a quente (80 a 85o C) ou a frio (15 a 20oC ).

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Estocagem e Distribuio
Sistemas esterilizados por vapor puro devem ser totalmente drenveis Menos importante quando a sanitizao por outros meios em que no necessita esvaziar todo o sistema No devem existir pontos mortos (dead legs).

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Estocagem e Distribuio
No devem existir dead legs

As setas de direo do fluxo nos tubos muito importante. Deadleg section

Se D=25mm e distancia X for maior que 50mm, teremos um dead leg que muito longo.

<2D

Vlvula Sanitria Percurso da gua no dead leg

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Estocagem e Distribuio
1. Vlvulas de esfera so inaceitveis 2. Bactrias podem crescer com a vlvula fechada 3. A gua ser contaminada a medida que passar pela vlvula

gua estagna da interno vlvula

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Estocagem e distribuio
Presso positiva no sistema: isto evita formao de vcuo nos pontos e impede entrada de elementos estranhos ao sistema Velocidade no anel, a prtica comum ter velocidade de retorno de 1 m/s no retorno do loop (min 0,6 m/s) para manter-se fluxo turbulento.

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SANITIZAO
TRMICA
Mnimo 80C com frequencia definida no protocolo de validao e monitoramento inicial da temperatura em todos os pontos crticos Auto-Sanitizvel: recirculao contnua a no mnimo 65C em todos os pontos

CONCLUSO I
No encontramos na RDC 17 nem na USP 32, restries ao uso de mtodos de obteno e distribuio a frio para guas compendiais de processo: PW e WFI. A EP 5. exige Destilao na produo de WFI As recomendaes com os aspectos biolgicos, bactrias e endotoxinas, so marcantes, freqentes e enfticas na exigncia de: PROCESSOS VALIDADOS

CONCLUSO II  Compete ao fabricante de produtos farmacuticos a responsabilidade de estabelecer internamente e com seus fornecedores, os critrios de projeto, instalao, operao, monitoramento, documentao e controle do seu sistema de gua..... PW, HPW ou

PERGUNTAS ?
??? ??? ??? ??? ??? ???

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DINIZ AUGUSTO CEPEDA

Coordenador da Idenor no Brasil Consultor
Aquasses Assessoria em Sistemas de gua Ltda dinizaugusto@terra.com.br Cel: 11-9658-3083