DIFERENCIACIONES DE LA MEMBRANA PLASMTICA . ADHESIN CELULAR RECONOCIMIENTO CELULAR .

SEALES QUMICAS
Hilda Yolanda Morante Oliva

RECONOCIMIENTO CELULAR
En los organismos multicelulares, las clulas se organizan en tejidos, gracias a su capacidad para establecer contactos estrechos e interactuar en forma especifica con otras clulas.
Las clulas adyacentes se mantienen unidas mediante puntos de contacto: Uniones celulares. Estas uniones son mediadas por protenas de transmembrana especficas que permite a las clulas reconocerse mutuamente.

RECONOCIMIENTO CELULAR
Las clulas tambin interaccionan con los ligandos de su matriz extracelular (MEC) a travs de protenas de transmembrana que son receptores de molculas de la matriz.

La arquitectura tisular se mantiene por la adhesin clula - clula y clula-MEC por medio de protenas de transmembrana conocidas como molculas de adhesin celular.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR(CAM)

Son glicoprotenas que se encuentran en la superficie de la mayora de las clulas. Median la adhesin clula a clula o la adhesin de la clula con la matriz extracelular. Por ser receptores fluctan entre estados de alta y baja afinidad con sus respectivos ligandos, los cuales son especficos para cada molcula de adhesin.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR(CAM

Las molculas de adhesin al unirse a su ligando o receptor especfico, producen un cambio conformacional en el dominio extracelular que afecta la funcin de las clulas, produciendo cambios intracelulares. Esto puede ocurrir como una respuesta fisiolgica o una respuesta patolgica. Las molculas de adhesin adems estn involucradas en la embriognesis, crecimiento celular diferenciacin celular etc.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR(CAM)

Las CAM participan en: - La adhesin: clula-clula del mismo tipo

- La adhesin: clula con ligandos especficos ubicados en otras clulas - Interaccin: clula con ligandos de la MEC.

UNIONES ADHERENTES
1.Uniones adherentes intercelulares Interacciones homofilas - Directas: Interacciones heterofilas - Indirectas: CAM de clulas de un mismo tipo interaccionan a travs de una molcula intermediaria.

2.Uniones adherentes clula MEC:

CAM interaccionan con ligandos de la matriz extracelular.

INTERACCIONES CELULA-CELULA

UNIONES HOMOFILICAS

UNIONES HETEROFILICAS

UNIONES INDIRECTAS

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR (CAM)

En las uniones adherentes intercelulares: Las CAM median la adhesin del citoesqueleto (filamentos de actina o filamentos intermedios) de clulas adyacentes. En las interacciones clula-matriz: Las CAM median la adhesin del citoesqueleto con componentes de la MEC. Las CAM Estn involucradas en procesos biolgicos de vital importancia: embriognesis, reparacin tisular, diferenciacin, crecimiento, comunicacin y la movilizacin celular.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR (CAM)

En la adhesin celular participan 4 familias de CAM:
Cadherinas Super Familia de las Inmunoglobulinas (IgSF) Selectinas Integrinas

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR(CAM)

Las CAM de la familia de las cadherinas participan en la adhesin intercelular formando uniones permanentes. Las CAM pertenecientes a las familias de las selectinas, IgSFs y de las integrinas, participan principalmente en interacciones celulares transitorias.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR

CADHERINAS: ESTRUCTURA
Glucoprotenas de transmembrana dependientes de Ca2+extracelular, median uniones intercelulares homfilas. El extremo extracelular consta de 5 dominios de repeticin, 4 tienen sitios para unin al Ca2+.

El dominio intracelular se une al citoesqueleto (filamentos de actina o a filamentos intermedios.)

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR

CADHERINAS
El dominio citoplasmtico se asocia con el citoesqueleto a travs de protenas de unin intracelular (cateninas).

El dominio extracelular interacciona con su similar de la clula adyacente.

- catenina : asociada con vinculina - catenina : unin con COOH cadherinas - p120 catenina: complejo formador Estabilidad y asociacin con el citoesqueleto (actina y Filamentos intermedios)).

Las cadherinas conectan los citoesqueletos de dos clulas adyacentes. El anclaje puede ser a microfilamentos de actina (uniones adherentes) o a filamentos intermedios (desmosomas).

CADHERINAS

Representacin esquemtica de clulas de un mismo tipo cuyo dominio extracelular de las cadherinas interaccionan en el espacio extracelular

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR

CADHERINAS
Se conocen aprox. 12 glucoprotenas de la familia de las Cadherinas en diferentes tipos celulares. Cadherina E : En clulas del tejido epitelial. Cadherina N : En clulas nerviosas. Cadherina P : En clulas placentarias y epidrmicas. Cadherina E, se concentra en las bandas de adhesin en tej. Epiteliales.

Cadherinas E, N, P. conectan los filamentos de actina de las clulas adyacentes, mantenindolas unidas.

El encfalo expresa el mayor nmero de distintas cadherinas, posiblemente debido a la necesidad de formar contactos intercelulares muy especficos.

La metstasis de las clulas tumorales, se correlaciona con la prdida de cadherinas de la superficie celular.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR SELECTINAS

Familia de glucoprotenas de transmembrana que median uniones intercelulares heterfilas. Tienen un dominio de lectina que reconoce a oligosacridos especificos de glicolpidos o de glicoprotenas de clulas de otros tejidos y su interaccin es dependiente de Ca2+.
Las encontramos en leucocitos que interaccionan con su receptor en las membranas de clulas endoteliales (ICAM), en plaquetas y en clulas endoteliales que se unen a leucocitos, neutrfilos y monocitos.

SELECTINAS
Tipos de selectinas
Selectina
Selectina L Selectina E Selectina P

Distribucin celular
Linfocitos y granulocitos Clulas epiteliales Clulas placentarias

SELECTINASS
Selectina-L : Se expresa constitutivamente en la membrana de granulocitos, monocitos y la mayora de los linfocitos . Selectina-P: Se expresa constitutivamente, pero es almacenada en grnulos intracitoplsmicos de plaquetas y clulas endoteliales; al activarse estas clulas, la selectina P es translocada a la membrana plasmtica, permitiendo la interaccin con sus ligandos.
Selectina E: No se expresa de novo en clulas endoteliales; la induccin de su expresin es generalmente consecuencia del efecto de lipopolisacridos bacterianos o de citocinas tales como interleucina-1 o factor de necrosis tumoral-alfa.

SELECTINAS. ESTRUCTURA
El dominio lectina de los 3 tipos de selectinas, reconoce a diversos o ligosacridos, los cuales estn usualmente conjugados con protenas transmembranales.

Dominio tipo lectina

Dominio tipo EGP Dominio tipo protena reguladora del complemento

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR(CAM)

SELECTINAS
El dominio lectina reconoce: - grupos carboxilo del cido silico, - grupos hidroxilo de galactosa, - grupos hidroxilo de fucosa y del N-acetilglucosamina.

Las selectinas participan en la interacciones celulares transitorias

El dominio lectina de la P- selectina se une a oligosacridos especficos de la superficie celular del leucocito. Gal = galactosa, GlcNAc = N-acetilglucosamina, Fuc = fucosa, y NANA = cido silico.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR(CAM)

SUPERFAMILIA DE INMUNOGLOBULINAS DE ADHERENCIA CELULAR (IgSF)

Protenas de transmembrana que median uniones intercelulares heterfilas (excepto las N-CAM, presentes en clulas gliales y neuronas. Median la adhesin intercelular independiente de Ca2+ extracelular.

N-CAM: Se expresan en clulas neurales desde el desarrollo embrionario. Desempean funcin importante en la diferenciacin de las clulas gliales y nerviosas.

SUPERFAMILIA DE LAS NMUNOGLOBULINAS DE ADHERENCIA CELULAR

Existen ~ 20 isoformas de N-CAM. Todas tienen un gran dominio extracelular. Dominio intracelular es de tamao variable.
NH2 NH2 NH2 NH2

glicosilfosfatidilinositol
Representacin esquemtica de adherencia de clulas neurales

COO H

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS (IGSF) DE ADHERENCIA CELULAR

ICAM : Se expresan en clulas endoteliales y se unen a integrinas en la superficie de los glbulos blancos. Participan en interacciones heteroflicas. Estn involucradas en la adhesin firme de los leucocitos al endotelio de los capilares sanguneos en procesos inflamatorios.

SUPERFAMILIA DE LAS NMUNOGLOBULINAS (IGSF) DE ADHERENCIA CELULAR

ICAM-1: Se expresa en clulas endoteliales, clulas epiteliales, fibroblastos y en clulas hematopoyticas (macrfagos y linfocitos). Promueve la adhesin celular en las reacciones inmunes inflamatorias: media la interaccin entre linfocitos T y B. VCAM : Se expresan en clulas endoteliales, macrfagos y clulas inmunitarias, se une a la integrina. VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Median la adhesin de linfocitos, monocitos y eosinfilos al endotelio activado.

INTEGRINAS
La mayora interaccionan con ligandos de la MEC. Se unen a su ligando de la MEC con baja afinidad. La unin simultnea y aunque dbil, le permite a la clula explorar su entorno. Algunas participan en interacciones intercelulares (interaccin heteroflica).

INTEGRINAS
Integran la informacin del medio extracelular con la actividad de la clula. Actan como transductoras de seales. Pueden activar cascadas de sealizacin intracelular. En reconocimiento a la importancia de esta familia de protenas que son necesarias para la actividad de las clulas y tejidos, se les denomin integrinas.

INTEGRINAS: ESTRUCTURA
Est constituida por subunidades proteicas y , unidas por enlaces no covalentes. Son heterodmeros La subunidad presenta dominios para Ca 2+ y la se une a su ligando de la MEC. El dominio citoplasmtico de ambas sub unidades, se une al citoesqueleto.

Cadena

Cadena
Dominios ricos en cistena

Membrana plasmtica

Citosol

Interaccin de una integrina con su ligando de la MEC

INTEGRINAS

El esquema muestra como el dominio extracelular de la integrina interacciona con la fibronectina mientras que su dominio intracelular se une al citoesqueleto de actina a travs de protenas intracelulares como talina, vinculina, -actinina.

Interaccin de las integrinas con la MEC

Integrinas: Clasificacin
Las combinaciones entre sus subunidades dan origen a mas de 20 heterodmeros diferentes que se pueden dividir en:
Integrinas 1 Integrinas leucocitarias 2 Integrinas 3

INTEGRINAS: CLASIFICACIN
Integrinas Beta-1 : La mayora median interacciones con ligandos de la MEC. Integrinas Beta-2 Leu-CAM: Son abundantes en los neutrfilos y se expresan en la superficie leucocitaria despus de la activacin celular. Integrinas Beta-3 Citoadhesinas: Se encuentran en plaquetas. Median tanto adhesiones homotpicas as como con ligandos de la MEC.

Integrinas y su especificidad de unin por el ligando

Integrinas: Funciones
1. Las integrinas actan como transductores de seales transferibles desde el citoplasma hacia el exterior y viceversa a travs de la membrana plasmtica.
Seales hacia el interior de la clula: La interaccin de una integrina con su ligando puede inducir varias respuestas dentro de una clula: cambios de pH citoplasmtico, concentracin de Ca2+, fosforilacin de protenas y expresin de genes.

Integrinas: Funciones
Seales de adentro hacia afuera : Cambios en el citoplasma pueden emitir seales hacia el exterior de la clula. Ejm. Cuando ocurre una lesin en un vaso sanguneo, las integrinas IIb3 situadas en la superficie de las plaquetas sufren un cambio conformacional, se activan y aumentan su afinidad por el fibringeno que provoca la agregacin de las plaquetas y el taponamiento de la herida.
La deficiencia de IIb3 produce la Tomboastenia de Glanzmann.

Integrinas: Funciones
2. Las integrinas en la morfognesis
Durante el desarrollo embrionario, las integrinas son esenciales para la correcta migracin de las clulas hacia su posicin definitiva. En las clulas embrionarias, las integrinas garantizan la cohesin de las clulas que van a formar parte de una misma estructura.

Integrinas: Funciones
3. Las integrinas intervienen activamente en el crecimiento de los axones: Integrinas especificas ubicadas en las terminales axnicas, interactan con diversos factores de atraccin axonal localizados en la matriz extracelular y merced a un mecanismo alternante de acople y desacople, la terminal axnica se extiende hasta alcanzar su posicin definitiva.

Resumen: Esquema de las interacciones de las molculas de adhesin celular

Interacciones celulares: Molculas de adhesin celular.

Adherencia celular en la inflamacin

Inflamacin: Respuesta vertebrados a la infeccin. de los organismos

Los leucocitos del torrente sanguneo, frente a una inflamacin atraviesan el endotelio y las membranas basales que revisten a los capilares y penetran al tejido afectado. Tres tipos de molculas de adherencia celular participan en este proceso: * Selectinas * Integrinas * IgSF

Adherencia celular en la inflamacin

PASOS:

1. El tejido afectado libera sustancias pre inflamatorias (citoquinas, factor de necrosis tumoral,etc). 2. Las clulas endoteliales que revisten los capilares expresan sus selectinas P que reconocen a grupos de carbohidratos especficos de integrinas de los leucocitos circulantes. 3. La interaccin selectinas- ligando es precoz pero dbil producindose el rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio: adhesin laxa.

Adherencia celular en la inflamacin

4. El rodamiento del leucocito sobre el endotelio provoca:

- el leucocito exprese integrinas 2 - el endotelio exprese molculas de la IgSF (ICAM)

5. La interaccin de las integrinas 2 leucocitarias con las ICAM-1 ICAM-2, permite la adhesin firme del leucocito al endotelio y detiene su desplazamiento, producindose la extravasacin y migracin hacia el foco inflamatorio.

Adherencia celular en respuesta a seales de inflamacin.

PATOLOGAS POR DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCITARIA

DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCITARIA TIPO I

Enfermedad autosmica recesiva. Las personas con esta enfermedad no producen la cadena 2 que forma parte de las integrinas de leucocitos. En consecuencia , los leucocitos de estas personas no pueden adherirse a la capa endotelial de los capilares para salir del torrente sanguneo. Estos pacientes bacterianas. sufren frecuentes infecciones

PATOLOGAS POR DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCITARIA

DEFICIENCIA EN LA ADHESIN LEUCOCITARIA TIPO II

Se debe a un defecto en la adhesin mediado por las selectinas. Existe un defecto en el metabolismo de la fucosa, que es uno de los carbohidratos ligando para las selectinas. La deficiencia produce dficit neurolgico infecciones respiratorias recurrentes.

Integrinas y agregacin plaquetaria

Cuando se lesiona un vaso sanguneo, se expone el colgeno sub endotelial que es reconocido por la integrina plaquetaria 2 1.. Las plaquetas activan vas de sealizacin intracelular y se incrementa la concentracin de Ca2+ intracelular que permite que las plaquetas activen su integrina IIb3..
IIb3 activada se une a la secuencia

RGD del fibringeno y del factor Von willebrand producindose la agregacin plaquetaria.

Paralelamente se activa la cascada de la coagulacin.

DESINTEGRINAS DE VENENO DE SERPIENTES

Desintegrinas:
Son pptidos pequeos que

se caracterizan por tener una secuencia RGD (arginina glicina-ac.asprtico) que se unen a las integrinas interrumpen la interaccin de la clula con los componentes de la matriz extracelular.

DESINTEGRINAS DE VENENO DE SERPIENTES

Las desintegrinas inhiben la agregacin plaquetaria:

- Mimetizan los ligandos naturales de los

receptores en la plaqueta, induciendo su activacin;

- Actan como inhibidores, evitando que los ligandos naturales se unan a su receptor plaquetario.

DESINTEGRINAS DE VENENO DE SERPIENTES

venenos de la Familia Viperidae :
Desintegrinas se unen al factor de Von willebrand y bloquean su unin con la integrina plaquetaria.

- Veneno de Bothrops jararaca: : Las desintegrinas inhiben

la adhesin plaquetaria dependiente del colgeno actuando sobre su receptor (integrina 21).

- Veneno de Crotalus atrox : Desintegrinas interaccionan con el colgeno, inhibiendo la funcin plaquetaria.

DESINTEGRINAS DE VENENO DE SERPIENTES

Metaloproteasas Desintegrinas de venenos de serpientes (SVMPs):
- Las SVMPs presentan dos dominios: desintegrina y metaloproteasa. El dominio desintegrina, se une al receptor (integrina) de la superficie celular, y el dominio metaloproteasa lo degrada.

DESINTEGRINAS DE VENENO DE SERPIENTES

UNIONES CELULARES: CLASIFICACIN

1. UNIONES DE OCLUSION 2. UNIONES ADHERENTES:
2.1 UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES
-

Bandas de adhesin - Desmosomas

2.2 UNIONES ADHERENTES CELULA-MEC

- Contactos focales - Hemidesmosomas

3. UNIONES DE COMUNICACIN - Uniones nexus gap - Plasmodesmos

UNIONES CELULARES
UNIONES DE CLUSIN
Llamadas

tambin uniones estrechas, estanca uniones hermticas , sellan los espacios intercelulares de clulas epiteliales adyacentes. Estn formadas por dos protenas integrales, ocludina y claudina, que mantienen en contacto dos clulas adyacentes, sellando el espacio intercelular.

UNIONES CELULARES

Uniones oclusivas
Se

ubican inmediatamente por debajo de la superficie apical y constituyen la

zonula occludens.
Son

impermeables al paso de macromolculas.

Se

encuentran en el extremo apical las clulas epiteliales, as como en el SNC.

En el endotelio de los capilares cerebrales (barrera hematoenceflica), impiden el pase de molculas del torrente sanguneo al interior tejido cerebral, protegindolo de la penetracin de solutos no deseables.

UNIONES CELULARES
Uniones de oclusin en el epitelio intestinal
Separan fluidos de diferente composicin.

Impiden la difusin pasiva de nutrientes desde la cara basal hacia la luz intestinal.
Impiden la migracin recproca de las protenas transportadoras de un dominio a otro, asegurando su distribucin.

UNIONES CELULARES
UNIONES DE OCLUSIN En el epitelio intestinal, las uniones oclusivas son 10,000 veces ms permeables a iones Na+ que las del epitelio que tapiza la vejiga.

UNIONES CELULARES
2. UNIONES ADHERENTES

Estn presentes en todos los tejidos animales y son dependientes de calcio extracelular. Abundantes en tejidos sometidos a tensin mecnica: msculo cardiaco, epidermis etc. - UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES
- UNIONES ADHERENTES CELULA-MEC

UNIONES CELULARES
2. Uniones adherentes:
UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES: Participan Cadherinas

UNIONES ADHERENTES CELULA-MATRIZ: Participan Integrinas

UNIONES CELULARES
UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES
a) Bandas de adhesin
Presentes en clulas epiteliales y

se ubican inmediatamente por debajo de las uniones de oclusin. las cadherinas.

Participan CAM de la familia de

Conectan los filamentos de actina

situados en el citoplasma apical de clulas adyacentes.

Forman una banda continua

llamada zonula adherens que rodea a cada clula epitelial.

UNIONES CELULARES
UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

Bandas de adhesin
El dominio

citoplasmtico de las cadherinas se une a los filamentos de actina a travs de protenas de unin intracelular (,, cateninas. extracelular de las cadherinas, interacta con su similar de la clula adyacente.

Dominio

UNIONES CELULARES
UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES
b) Desmosomas
Son lugares de anclaje de

filamentos intermedios de clulas adyacentes.

Consisten

en 2 placas simtricas electrodensas que se localizan en la cara interna de la membrana citoplsmatica de clulas adyacentes en la que se insertan haces de filamentos intermedios. Participan en la unin cadherinas desmosomales: desmogleinas desmocolinas.

UNIONES CELULARES
UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES Desmosomas El dominio citoplasmtico de las cadherinas desmosomales, se une a los filamentos intermedios a travs de protenas llamadas placoglobinas, mientras que el dominio extracelular Interacta con su similar de La clula adyacente.

UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

Uniones de oclusin Bandas de adhesin Desmosomas

COMPLEJO DE UNIN

UNIONES CELULARES
UNIONES ADHERENTES CLULA MEC: Mediada por integrinas.

a) Contactos focales: Regiones especializadas de la membrana plasmtica en las cuales las integrinas se agregan para conectar filamentos de actina del dominio basal de una clula con protenas adhesivas de la MEC.

UNIONES CELULARES
UNIONES ADHERENTES CLULA MEC b) Hemidesmosomas

Unin que ancla la clula a la lamina basal. Las integrinas conectan filamentos intermedios del dominio basal de una clula, a la lmina basal.

Representacin esquemtica de un Contacto focal y de un Hemidesmosoma

UNIONES CELULARES
3. UNIONES DE COMUNICACIN
Uniones Nexus de abertura Gap Estn presentes en clulas animales. Median la comunicacin entre citoplasmas de clulas adyacentes.

Permiten el paso de molculas pequeas (aa, fosfatos, nucletidos, vitaminas hidrosolubles, iones.) Acoplan a las clulas adyacentes tanto elctrica como metablicamente.

UNIONES CELULARES
UNIONES DE COMUNICACIN Uniones Nexus

Permiten el paso de molculas de hasta 2 nm de dimetro. Molculas con PM < de 1200 pasan libremente, aquellas de 2000 o ms, no pasan y el pase de molculas de tamao intermedio es variable y limitado.

UNIONES CELULARES
UNIONES DE COMUNICACIN
Uniones nexus

Las protenas que organizan estas uniones son llamadas conexones. Los conexones de las clulas adyacentes estn alineados formando un canal acuoso continuo que conecta ambos citoplasmas. Conexn: 6 sub unidades proteicas (conexinas).

Esquema de uniones de comunicacin

UNIONES CELULARES
UNIONES DE COMUNICACIN Uniones nexus

Los canales alternan su configuracin entre abierto y cerrado. Si una clula sufre algn dao, inmediatamente se cierran estos canales, aislando a la clula daada, previniendo as la propagacin de la anomala funcional . Incremento de iones Ca2+, descenso del pH intracelular producen el cierre de los canales.

Resumen : Uniones celulares

Uniones oclusivas: Sella la unin entre dos clulas vecinas. (Claudinas). Uniones adherentes: - Bandas de adhesin.-Unen los haces de actina de una clula a los de la adyacente (Cadherinas).

- Desmosomas: Unen los filamentos intermedios de una clula a los de la adyacente (Cadherinas desmosomales).
Uniones de comunicacin: Permiten el intercambio de iones y pequeas molculas entre clulas adyacentes (Conexinas). Adhesiones focales: Unen los filamentos de actina de las fibras de estrs a la MEC. (Integrinas)

Hemidesmosomas: Unen los filamentos intermedios del dominio basal de la clula a la lmina basal. (Integrinas)

Representacin esquemtica de las uniones celulares

UNIONES CELULARES
UNIONES DE COMUNICACIN

Plasmodesmos

Presentes en clulas vegetales

Constituyen finos canales de 20 a 40 nm de dimetro que conectan citoplasmas de clulas adyacentes. Permiten que la membrana plasmtica de clulas adyacentes guarden continuidad.

Plasmodesmos: Estructura

Presentan una estructura membranosa cilndrica, llamada desmotbulo, que se extiende en toda la longitud del plasmodesmo y conecta el retculo endoplsmico de las dos clulas adyacentes.