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Estructura de un Gen
+1
Enhancers
CAT
TATA
UTR
Regin Promotora / Reguladora: Promotor (TATA box, CAT box, etctera) Enhancer
Regin transcribible: UTR (regiones no traducidas) intrones exones
CAT
TATA
UTR
Exn 1
Exn 2
Exn 3 UTR
Transcripcin
UTR
Exn 1
Exn 2
Exn 3 UTR
Splicing
mARN
UTR
Traduccin
Protena
El genoma humano contiene ~20.000 genes que codifican para protenas. Sin embargo, se ha estimado que el proteoma humano contiene ~500.000 protenas.
Splicing alternativo
Recombinacin General
Qu es?
Intercambio de material gentico
Cundo ocurre?
Fases de la meiosis I
Profase I
Leptoteno Zigoteno Paquiteno Diploteno Diakinesis
Recombinacin general
Requiere segmentos largos de homologa en las secuencias de ADN No hay prdida o ganancia de nucletidos
Recombinacin Somtica
Qu es?
Entre quines ocurre?
Cundo ocurre?
Un individuo puede presentar ms de 10 millones de linfocitos B y T diferentes, cada uno con un receptor nico Cuntos genes se necesitan?
Locus Ig humana
a) La existencia de regiones conservadas (SSR) en los intrones que separan los segmentos V, D, J y que guan el proceso de recombinacin
CACAGTG Heptmero
12 o 23
ACAAAAACC Nonmero
b) La existencia de recombinasas especficas (RAG1, RAG2) que slo se expresan en los linfocitos B y T.
Generacin de diversidad
1) DIVERSIDAD COMBINATORIA: Gran parte de la diversidad de las Igs proviene de la recombinacin de distintas copias de los segmentos gnicos V, D, y J
V3
D9 J4
: 29V x 4J = 126
: 40V x 5J = 200 H : 51V x 27D x 6 J= 8262
Combinacin o con H:
(126 + 200) x 8262 3 x 106 162 segm. 3 x 106 paratopes
2) DIVERSIDAD DE LIGACIN Durante la unin de segmentos V, D, J, se producen variaciones o introduccin de codones debido a: a) La flexibilidad en el corte del bucle terminal que introduce nucletidos denominados P.
b) La accin de la enzima TdT (deoxinucleotidil transferasa terminal) que incorpora nucleotidos (N) en el extremo 3.
Exclusin allica: solo uno de los alelos de la cadena pesada y de la liviana se expresa
Desarrollo de linfocitos B
Pro-linfocito B
Rearreglo del gen de la cadena pesada Expresin de cadena + sustituto de cadena liviana No hay expresin de Ig
Pre-linfocito B
Linfocito B maduro
Estmulo por el antgeno
Linfocito B activado
Plasmocito
Linfocito B de memoria
En el curso de la respuesta inmune aumenta la afinidad de los anticuerpos y cambian las clases de inmunoglobulinas
Concentracin de anticuerpos
Predominan IgGs
Alta afinidad
Predomina IgM
Baja afinidad
1er dosis
2nda dosis
Curso de la respuesta
La HIPERMUTACIN SOMTICA es un elemento adicional de generacin diversidad Hipermutacin somtica (rganos linfoides secundarios)
Hipermutacin somtica : proceso de introduccin de mutaciones puntuales en la regin variable de los genes de las cadenas livianas y pesadas que expresa el linfocito B. La tasa de mutacin es 109 superior a la que ocurre en otras clulas, y no afecta la regin constante de las Igs.
La hipermutacin somtica seguida de la seleccin por el antgeno, dan lugar al proceso de maduracin de la afinidad.
Clula B en proliferacin Progenie con BCRs de distinta afinidad
Alta afinidad Baja afinidad
Hipermutacin somtica
Centro germinal
Proliferacin
El switch de clases permite la secrecin de distintos isotipos de Ig a medida que transcurre la respuesta inmune.
Receptor T: Mecanismos similares operan en el caso del TCR, con excepcin de la hipermutacin somtica que no existe, y la falta de exclusin allica en el rearreglo de la cadena alfa.
El receptor T (TCR)
El TCR acta exclusivamente como receptor de membrana. De esta forma confiere especificidad al linfocito T al cual pertenecen. Hay dos tipos de TCR formados por cadenas ab o gd. Los TCR ab slo reconocen pptidos que estn formando complejos con molculas de MHC.
timo
Evento
Diversidad combinatoria Diversidad de unin Switch de clases Hipermutacin
Proceso
Recombinacin somtica Insercin N Recombinacin somtica Mutaciones puntuales del ADN
Cambio
Irreversible Irreversible Irreversible Irreversible Reversible Reversible
Linfocito B
Expresin (superf.) de Splicing alternativo IgM e IgD Forma secretada v/s membrana Splicing alternativo