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Antonielle Vieira Monclaro 07/44263 Fabiana Freire Mendes de Oliveira 07/32222 Rassa Allan Santos Domingues 07/37445
Resposta de Frmacos
Resposta de Frmacos
Prescrio baseada:
Diagnstico Efeitos
Dados
Estados Unidos: 2 milhes e hospitalizaes e 100.000 mortes por ano por causa de Reaes Adversas a Medicamentos (RAMs). 4% de medicamentos retirados do mercado devido a RAMs. 1/3 obtm benefcios de medicamentos prescritos.
Dados
25% a 80% - taxa de eficcia. 20% de falha nas terapias mais efetivas.
30% a 40% de pessoas que tomam antidepressivos no respondem adequadamente ao tratamento inicial.
Surgimento da Farmacogentica
Resposta de frmacos influenciada pela gentica. Busca por uma maior individualizao teraputica para melhor eficcia.
O que Farmacogentica
rea da farmacologia clnica que estuda as bases genticas das variaes individuais nas respostas a tratamentos farmacolgicos.
Farmacogentica X Farmacogenmica
do genoma humano com o objetivo de identificar genes individuais relevantes na susceptibilidade a doenas e a atuao dos frmacos, assim como a descoberta de novos alvos teraputicos.
Polimorfismos genticos
Polimorfismos genticos
Freqncia de 1% ou superior. Variaes comuns nas seqncias de nucleotdeos. Delees, mutaes, substituies de base nica (SNP - 90%) ou variaes no nmero de seqncias repetidas.
Polimorfismos genticos
3 milhes de polimorfismos. Podem afetar a seqncia de aminocidos da protena e alterar a funo da mesma. Podem alterar a expresso e/ou a atividade de stios de ligao de medicamentos.
Pode converter pr-frmacos em compostos teraputicos ativos ou mesmo formar metablitos txicos.
Metabolizadores lentos: deficincia no metabolismo RAMs, toxicidade e diminuio da eficcia com doses padro. Metabolizadores intermedirios (rpidos): metaboliza frmacos com eficincia. Metabolizadores rpidos (ultra-rpidos): super expresso da enzima A dose padro pode ser insuficiente ou resultar em efeitos txicos.
Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reaes de Fase I e Fase II.
Fase I: oxidao, reduo e hidrlise. Fase II: reaes de conjugao acetilao, glucoronidao, sulfatao e metilao.
Fase I
Enzimas do citocromo p450 (CIP): responsveis pelo metabolismo oxidativo de grande nmero de compostos exgenos e endgenos relacionados.
Mais de 30 famlias CIP metabolizadoras de frmacos em humanos e todas possuem variaes genticas.
Exemplos de reaes adversas associadas a alelos variantes das enzimas P450 Antipsicticos dicinesia tardia Varfarina hemorragia; Fenitona toxicidade heptica; Tolbutamina hipoglicemia
CIP2C19
CIP2D6
CIP3A4
Fase I
fentipos de metabolizao de frmacos como a morfina. Resposta teraputica inadequada a alguns frmacos metabolismo ultra-rpido.
Fase II
Enzimas relacionadas nesse processo: Nacetiltransferase, tipurina Smetiltransferase (TPMT) e catecol Ometiltransferase. Existem 2 genes N-acetiltransferase em humanos: NAT1 e NAT2.
Fase II
NAT2: polimorfismo responsvel pela variabilidade no metabolismo da isoniazida diferenas tnicas envolvidas.
Ioniazida:
Fase II
Tiopurinas:
Fase II
Enzimas metabolizadoras
Efeito do polimorfismo
N52% entre Isoniazida acetiltransferase 2 americanos Hidralazina brancos Procainamida 17% de japoneses
Aumento do efeito
Tipurina Smetiltransferase
Mercaptopurina Azatiopurina
Catecol Ometiltransferase
Levodopta
Aumento do efeito
Transportadores ativos
Presentes na membrana celular. Importam e exportam compostos endgenos, mantendo a homeostase celular. Localizados nas clulas intestinais e hepticas e no epitlio renal.
Homozigose do polimorfismo C3435T no exon 26 exibem diferena na expresso da GpP no duodeno, placenta, leuccitos perifricos e rins.
Polimorfismo nos exons 21 e 26 tm sido associados com diferena de 25 a 35% na biodisponibilidade e na depurao renal da digoxina, um medicamento para insuficincia cardaca.
Inibidores de protease utilizados no tratamento do HIV so substratos da GpP. Existe uma relao entre o perfil gentico e o aumento de CD4 nos pacientes HIV positivos.
Por exemplo, um estudo mostrou que aps 6 meses de tratamento do HIV com inibidores de protease, os pacientes responderam de forma diferente conforme o gentipo para o polimorfismo do exon 26 da ABC1.
Pacientes com gentipo 3435TT: das clulas CD4 da carga viral Comparado a indivduos portadores do gentipo 3435TC e 3435CC.
Para o cdon 16Arg e 27Gly sofreram redues na venodilatao aps 90 min de infuso do medicamento. 16Gli e 27Gln no apresentaram tais respostas.
Polimorfismo Arg/Gli no cdon 16: modula a resposta ao albuterol (um broncodilatador agonista de receptores 2-adrenrgicos) em pacientes asmticos.
A deteco direta de mutaes e polimorfismo gentico em SNPs realizada por mtodos que permitem a identificao da seqncia de DNA alterada.
Polimorfismo de tamanhos de fragmentos de restrio (RFLP). Amplificao Alelo OligonucleotideoEspecfica (PCR-ASO). Arranjo de DNA. PCR em tempo real.
RFLP utiliza enzimas de restrio para deteco de mutaes e polimorfismos. Enzimas de restrio reconhecem stios especficos na seqncia do DNA que clivada quando o stio est presente gerando fragmentos de diferentes tamanhos que so separados e analisados por eletroforese.
Southern Blot Fragmentos de DNA separados por eletroforese em gel de agarose so transferidos a uma membrana de nylon e hibridizados com sondas marcadas que contm seqncias complementares ao loco gnico. Fragmentos hibridizados identificados por autorradiografia ou outro sistema de deteco.
A FARMACOGENTICA EM DOENAS
A farmacogentica em doenas
Os trs tipos de genes que mais apresentam polimorfismo: - Genes que codificam protenas envolvidas na farmacocintica; - Genes que codificam protenas envolvidas na farmacodinmica; - Genes que codificam protenas envolvidas no desenvolvimento direto da doena;
Epilepsia: alterao na atividade eltrica do crebro; Muitas drogas epilticas so ineficientes. Vrias classes de protenas transportadoras so alvo da farmacogentica;
Alzheimer: doena degenerativa do crebro caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores;
Sua ocorrncia eleva-se exponencialmente com a idade avanada; Os medicamentos que costumam ser usados so os inibidores de acetilcolinesterase;
PSICOFARMACOGENTICA
Psicofarmacogentica
Atualmente apresenta uma evoluo em medicamentos eficazes e na reduo de efeitos colaterais e adversos; Um grande avano: uso clnico de chip; Antidepressivos e Antipsicticos so alvos da psicofarmacogentica;
Psicofarmacogentica
Antidepressivos: usados para tratamentos de transtornos depressivos; Dosagem da droga vai depender da velocidade de metabolizao do indivduo; Variao do tamanho do alelo relacionado ao transportador de serotonina apresenta respostas diferentes;
Psicofarmacogentica
Antipsicticos: usados para tratamento de psicoses; Polimorfismo estudado: Neuroepilticos tpicos Neuroepilticos atpicos Problema: disponibilidade de pacientes com amostras fenotipicamente comparveis;
FARMACOGENTICA CARDIOVASCULAR
Farmacogentica cardiovascular
Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 mais importantes no metabolismo de drogas utilizadas para tratamentos cardiovasculares;
Farmacogentica cardiovascular
Farmacogentica cardiovascular
Nveis elevados de colesterol, especialmente o LDL, constituem os principais alvos de tratamento para controle de doenas cardiovasculares; Estatinas: drogas inibidoras de HMG Ca redutase, relacionada com a sntese do colesterol endgeno; Na inibio, h diminuio dos nveis de LDL;
Farmacogentica cardiovascular
Hipertenso arterial: caracterizada pelo aumento da presso arterial; Diurticos: atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluio da urina. - Polimorfismo: gene codificante de protena que regula reabsoro de sdio; Beta-bloqueadores: tm capacidade de antagonizar os receptores beta da noradrenalina; - Polimorfismo: Arg389 nos genes que codificam os receptores beta;
Farmacogentica cardiovascular
Inibidores de enzimas conversoras de angiotensina: converte angiotensina I em angiotensina II; Polimorfismo: insero/deleo no ntron 16. Aparentemente, no modula efeitos significativos;
A diabete melito uma doena caracterizada por deficincia a insulina, levando a complicaes severas; Diabete tipo 1: insuficincia absoluta de insulina; Diabete tipo 2: deficincia na secreo de insulina;
Polimorfismo na diabete tipo 1: Envolvido com genes do complexo dos antgenos leucocitrios humanos, que representam de 40 a 60% da susceptibilidade gentica; Polimorfismo na diabete tipo 2: Os determinantes monognicos so conhecidos, diferentemente dos determinantes polignicos;
HapMap consrcio internacional que pretende desvendar todos os polimorfismos humanos: www.hapmap.org
Maior desafio a ser vencido: os marcadores genticos; A farmacogentica uma possibilidade extremamente eficiente para desenvolvimento de novos medicamentos; Mas porm, h um grande problema. Questes ticas relacionadas com questes econmicas e sociais.
FIM!