HERENCIA MENDELIANA:

Los patrones de herencia que siguen los caracteres dentro de la familia

dependen de 2 factores:

1- Localización del gen mutado que produce el rasgo o carácter.

Cromosoma Autosomico Cromosomas Sexuales.

Patrón de Herencia Patrón de Herencia ligado

Autosomico. al sexo. ( Herencia ligada
al cromosoma X) ; pues los
loci del cromosoma Y son pocos.
2- Los efectos del gen deben expresarse cuando este se encuentra en una sola
“ dosis”, o sea, en el individuo heterocigótico.

Hablamos de carácter dominante cuando se expresa tanto en el heterocigótico

como homocigótico , y de carácter recesivo cuando solo se expresa en el
homocigótico.

De esta forma podemos clasificar los patrones de herencia mendelianos

en 4 tipos:

Herencia Autosomica - Las personas afectadas tienen uno de sus padres

Dominante: afectado.
- Las personas heterocigóticas afectadas que se casen
con una persona no afectada tienen como promedio
igual numero de hijos normales que afectados (50%).
- Las hembras y los varones tienen la misma
probabilidad de ser afectados.
- Los miembros no afectados de una familia no
transmiten el carácter a sus hijos.
Herencia Autosomica - Las personas afectadas por un carácter autosomico
Recesiva: recesivo generalmente son hijos de padres no
afectado ( heterocigóticos ).

- A menudo , mas de un hijo en la familia esta afectado,

y por termino medio una cuarta parte de los hermanos
del propósitos esta afectada.

- Los varones y las hembras tienen la misma

probabilidad de estar afectados.

- Los padres del niño afectado pueden ser

consanguíneos.
Herencia Recesiva - Los caracteres recesivos ligados al cromosoma
Ligada al X : X se expresan con mayor frecuencia en los
varones que en las hembras.

- Un hombre afectado por un carácter recesivo

ligado al cromosoma X, transmite el alelo
recesivo mutado a todas sus hijas , que seran
portadoras y , a su vez estas lo transmiten al 50
por ciento de sus hijos varones , que
expresaran la enfermedad y al 50 por ciento
de sus hijas que serán portadoras.

- Un hombre afectado jamás transmite el carácter

a sus hijos varones.
Herencia Dominante - Un hombre afectado no transmite el carácter a sus
Ligada al X. hijos varones , pero si a todas sus hijas.
- Las mujeres afectadas transmiten el carácter al 50%
de su descendencia , sean hembras o varones , igual
que en el patrón de herencia autosomica dominante.
- Se observa, en los caracteres que siguen este patrón
de herencia , un mayor numero de mujeres afectadas
que de varones.
Existen caracteres en el hombre, tales como la altura , el peso , la inteligencia ,
etc; que no pueden diferenciarse claramente en dos clases , ya que existen
valores intermedios entre alto y bajo , grueso y delgado.
Estos son caracteres cuantitativos, los que ,debido a su variación continua ,
no pueden ser estudiados por los métodos de análisis mendelianos , ya que
los caracteres no segregan en la descendencia de los híbridos , sino que mas
bien parecen mezclarse.
Estudios realizados trataron de explicar la herencia de los caracteres
cuantitativos , y plantearon que estos caracteres de variabilidad continua se
deben a la acción de varios o muchos genes , cada uno de los cuales actúa
sobre el carácter en cuestión añadiendo un efecto individual.
 Los métodos estadísticos para el análisis de la herencia de los genes
múltiples han sido desarrollados por Mather , el cual denomino su método
estadístico método de los poligenes , por lo que a este tipo de herencia se le
denomina herencia poligenica.

En este tipo de herencia intervienen factores ambientales en gran medida ,

por lo que se le ha llamado también herencia poligenica multifactorial.
 EJEMPLO # 1
El siguiente arbol genealógico representa a una familia de cuatro
generaciones afectadas de braquidactilia ( acortamiento de los dedos de la
mano).

Si representamos por el símbolo B al gen dominante que produce el

acortamiento , y por b, a su alelo normal, una persona afectada heterocigótica ,
presenta el genotipo Bb, y su conyugue no afectado el genotipo bb.
La probabilidad de que un hijo de este matrimonio este afectado es de un
50% , ya que el padre afectado tiene igual probabilidad ( 0.5 % ) de transmitir
a su descendencia el alelo mutado B o el alelo normal b.
El progenitor Bb forma igual numero de gametos B y b. El progenitor bb
solo forma gametos b:

Bb bb

B b b b
Como se puede apreciar en todas las generaciones hay un miembro afectado
( herencia autosomica dominante) , por lo que se dice que es un patrón de
herencia vertical.
Si ocurriera el caso excepcional de que dos personas afectadas se unan ,
probablemente serán heterocigóticas Bb , y el resultado del apareamiento
sera:
B b

B BB Bb

b bB bb

Aquí se obtiene un 75% de personas afectadas ( Bb ) y 25% normales.

Por cada tres descendientes afectados , habrá uno normal ( 3: 1 ).
El análisis de la descendencia nos permite distinguir cuando el progenitor
afectado es homocigótico dominante BB y cuando es heterocigótico Bb.
Un braquidactilico BB posee unicamente genes B, por lo tanto , solo
puede engendrar hijos afectados y todos serán heterocigóticos bb:

BB x b b

Bb Bb ( hijos afectados ) .
Teóricamente , son posibles otros dos tipos de apareamiento: un
homocigótico afectado BB , con un heterocigótico afectado Bb, en el
cual todos los hijos estarán afectados , la mitad homocigoticos y la otra
mitad heterocigoticos:

B b

B BB Bb

B BB Bb
Un apareamiento entre un homocigótico afectado BB y otro homocigótico BB
tendrá una descendencia constituida por hijos homocigóticos , todos
afectados:

BB x B B

BB BB

Sin embargo en la practica medica , pocas veces se observan homocigóticos

de genes dominantes. Esto es debido al hecho de que un homocigótico es el
resultado del apareamiento entre dos heterocigóticos y , estadísticamente, es
poco probable que contraigan matrimonio dos personas afectadas por el mismo
carácter dominante. La experiencia ha demostrado que algunos genes
dominantes pueden causar efectos mas graves en homocigóticos ; incluso es
posible que en este caso sean letales.
 EJEMPLO # 2:
En los rasgos recesivos ambos progenitores son aparentemente normales
para el carácter en cuestión , pero cada uno de ellos es portador del gen
recesivo anormal. Así, los niños afectados por caracteres recesivos , suelen
nacer comúnmente de dos progenitores de fenotipo normal , pero
heterocigóticos , por tanto , solo pueden ser identificadas y estudiadas aquellas
familias que poseen , por lo menos un hijo afectado.
Las familias en las cuales no existe ningún hijo afectado se confunden con la
población general y no son descubiertas.

Entre las entidades que siguen el patrón de herencia autosómico recesivo se

encuentra la Fibrosis Quística del páncreas o Mucovisidosis .
Si denominamos c al gen de la fibrosis quistica y C a su alelo normal , y dos
personas heterocigóticas Cc , contraen matrimonio:

Cc x C c

C c C c
 C c

C CC Cc

c Cc cc

CC ¼ , Cc ½ , cc ¼.
Como el carácter es recesivo tendremos tres hijos no afectados por cada hijo
afectado , o lo que es lo mismo: el 25% de la descendencia de dos
heterocigóticos estará afectada.
Ahora bien , si un heterocigótico Cc , contrae matrimonio con una persona
homocigótica normal CC:

C c
C CC Cc

C CC Cc

No tienen hijos afectados , pero el 50% de su descendencia sera portadora

del gen recesivo c.
Si uno de los progenitores es homocigótico afectado ( cc ) , y se casa con un
homocigótico no afectado ( CC ) , entonces ninguno de su descendencia
estará afectado, pero todos serán heterocigóticos ya que heredan de su padre
afectado el gen recesivo.

Ejemplo de árbol genealógico:

Es típica la aparición del carácter recesivo en alguno de los hermanos del
propósitos , pero no en otros parientes , por lo que se le ha llamado a la
herencia autosómica recesiva , una herencia horizontal ,ya que los miembros
afectados , por lo general , se sitúan en una sola generación horizontalmente.

EJEMPLO # 3:

Tomemos como ejemplo de enfermedad que sigue el patrón de herencia

recesivo ligado al cromosoma X , a la hemofilia A , enfermedad que produce
un defecto en la coagulación de la sangre.

Para representar el gen recesivo que produce la hemofilia, y que esta situado
en el cromosoma X, utilizamos el símbolo Xh , y para designar el alelo
dominante normal XH . Analicemos la descendencia del matrimonio entre un
hombre hemofílico con genotipo XhY y una mujer normal XHXH:
Como se puede apreciar el abuelo materno no transmite el alelo afectado a
ninguno de sus hijos varones , las hembras no afectadas son portadoras y lo
transmiten al 50% de sus hijos varones , que presentaran la enfermedad , y al
50% de sus hijas , que serán portadoras.

Obsérvese que un varón afectado no transmite el gen recesivo a sus hijos

varones , pues cada hijo varón recibe el cromosoma X de su madre , pero si
transmite el cromosoma X con su gen mutado a todas sus hijas , ya que ellas
reciben un cromosoma X de cada uno de los progenitores.
Luego , las hijas seran portadoras del gen y lo transmitirán a las siguientes
generaciones , pero no estarán afectadas , ya que ellas poseen el otro alelo
normal dominante.

Si una hija de este hombre afectado , cuyo genotipo es XHXh , se casa con
un hombre normal , se podrá observar:

XH XH

XH XHXH XHXH

Xh XHXh XHXh
 EJEMPLO # 4:
En los estudios familiares de los rasgos que siguen el patrón de herencia
dominante ligada al X se observa un mayor numero de hembras afectadas que
de varones. Esto es debido a que las hembras heterocigóticas afectadas
transmiten su cromosoma X , que posee el gen dominante anormal , en igual
proporción a sus hijos , sean hembras o varones .

Así , los dos sexos se encuentran afectados y ambos transmiten el carácter a su

descendencia , lo mismo que en la herencia autosómica dominante , solo lo
diferencia de esta el hecho de que en la herencia dominante ligada X, aunque la
hembra afectada transmite el rasgo a la mitad de sus hijas y a la mitad de sus
hijos , el hombre afectado no lo transmite a ninguno de sus hijos , y si en
cambio a todas sus hijas.

Uno de los rasgos dominantes ligados al X , que mas se ha estudiado es el

raquitismo resistente a la vitamina D , o raquitismo hipofosfatemico:
XD = alelo dominante que produce el raquitismo.
Xd = alelo normal.
Un hombre afectado se casa con una mujer normal y tendrá el siguiente arbol
genealógico:
Todas las hijas del hombre afectado , a las cuales ha transmitido su cromosoma
XD , estarán afectadas , mientras que los varones que reciben el cromosoma X
de la madre , no estarán afectados.
 DETERMINACION Y DIFERENCIACION SEXUAL :

El sexo de un individuo esta determinado por los cromosomas X e Y .

La presencia de un cromosoma Y conduce a la masculinización independientemente del
numero de cromosomas X presentes .
La ausencia del cromosoma Y determina el desarrollo femenino.

Aunque los cromosomas sexuales están presentes desde la concepción , la diferenciación

hacia un patrón femenino o masculino no comienza hasta aproximadamente después de
6 semanas .

Por encima de este punto aparecen los sistemas de conductos mullerianos y wolffianos y
las gónadas embrionarias , y aunque constan de corteza y medula , se encuentran todavía
indiferenciadas .
 Desde la sexta semana en adelante el embrión se desarrolla según un patrón femenino a menos
que un factor determinante de los testículos inicie el conjunto de eventos que conduce a la
diferenciación de unas gónadas indiferenciadas en testículos .
.
En 1990 se demostró que el factor determinante de los testículos o el gen implicado , se localizaba
en el brazo corto del cromosoma Y , próximo a la región pseudoautosomica . Hoy en día este gen
se considera localizado en la región determinante del sexo del cromosoma Y ( SRY , del ingles
sex-determining region of the Y chromosome ) .

Codifica una secuencia de aminoácidos que muestra homologia con un motivo de unión a DNA
indicando que es probable que se trate de un regulador de la trascripción .
La evidencia de que el gen SRY es el factor primario que determina el desarrollo masculino
proviene de varias observaciones :

1- Las secuencias SRY están presentes en varones XX . Hay varones fenotipicamente estériles
que parecen tener un cariotipo normal 46 , XY .

2- Se han encontrado mutaciones y deleciones en las secuencias SRY de muchas hembras XY .

Hay mujeres fenotipicamente estériles con un cariotipo 46 , XY .

3- En ratones , el gen SRY se expresa en las zonas gonadales así como en los testículos que se
están desarrollando en el embrión .

4- Los ratones transgenicos XX que tienen una escasa proporción del cromosoma Y con la
región SRY se diferencian en machos con testículos.
Considerado desde un punto de vista evolutivo y para el mantenimiento de las especies , debería
ser imposible para el gen SRY sufrir sobrecruzamiento con el cromosoma X durante la meiosis I .

Es decir que SRY debe permanecer fuera de la región pseudoautosomica. Tiene que haber
apareamiento de los cromosomas X e Y , puesto que de lo contrario segregarían juntos en el
mismo gameto una media del 50% de las meiosis. El “compromiso de la naturaleza” ha sido
asegurar que solo una pequeña proporción de los cromosomas X e Y sean homologas y por lo
anto se emparejen durante la meiosis I .

Desafortunadamente la proximidad de SRY a la región pseudoautosomica significa que,

ocasionalmente, puede quedar incluida dentro de un evento de recombinación .
Esto es lo que ocurre casi con toda certeza en la mayoría de los hombres XX, en los que los
estudios moleculares y de FISH evidencian secuencias cromosomicas Y en el extremo distal de
uno de los brazos cortos del cromosoma X .
 La expresión de SRY dirige una serie de eventos que casi con toda seguridad implican a otros
genes tales como SOX9 , conduciendo a la medula de las gónadas indiferenciadas a desarrollarse
en testículos , en los cuales las células de Leydig comienzan a producir testosterona . Esto lleva
a la estimulación de los conductos wolffianos , que forman los genitales internos masculinos , y
también dan lugar a la masculinización de los genitales externos.

Este ultimo paso esta mediado por la dihidrotestosterona que se produce a partir de la
testosterona por acción de la 5-reductasa.
Las células de Sertoli de los testículos producen una hormona conocida como factor inhibidor
mulleriano que causa la regresión de los conductos de Muller.

En ausencia de la expresión normal de SRY , el cotex de las gónadas indiferenciadas se desarrolla

como un ovario . Los conductos mullerianos forman los genitales internos . Los genitales externos
no pueden fusionarse y crecer como en el varón y en cambio evolucionan como genitales externos
femeninos normales . Este proceso de desarrollo femenino a menudo se califica como
“desarrollo por defecto” .
Sin el efecto estimulante de la testosterona , el sistema de conductos wolffianos sufre una
regresión .
Normalmente la diferenciación sexual se completa entre las semanas 12 y 14 de gestación ,
aunque los testículos no migran al escroto hasta muy tardíamente durante el embarazo.
Las alteraciones de la diferenciación sexual son poco frecuentes pero son causa importante de
infertilidad e infantilismo sexual.
 INACTIVACION DEL CROMOSOMA X :

Cuando se desarrollaron las técnicas para los estudios cromosómicos , se advirtió que
uno de los cromosomas X de las hembras de ratón a menudo difería de los restantes
cromosomas en cuanto a condensación .

En 1961 la Dra Mary Lyon propuso que este cromosoma X heteropicnico se encontraba
inactivado , citando como evidencia su observación del modelo en mosaico de la
coloración de la piel visto en los ratones que se sabia eran heterocigotos para los genes
ligados al cromosoma X que influyen en la coloración .

Otros hechos posteriores han confirmado la validez de la hipótesis de la Dra Mary Lyón ,
y en reconocimiento a su brillante intuición , el proceso de la desactivación del
cromosoma X se conoce como LYONIZACION.
El proceso de desactivación del cromosoma X sucede muy pronto en el desarrollo , durante
los 15 –16 días de gestación , cuando el embrión consta de de unas 500 células .
En condiciones normales cualquiera de los dos cromosomas X puede ser inactivado en cada
célula particular .

Pero después , el mismo cromosoma X estará inactivado en todas las células hijas .
Esto es diferente a lo que sucede con los marsupiales en que el cromosoma X paterno es el
que se inactiva.

El cromosoma X inactivo existe en una forma condensada durante la interfase en que

aparece como una masa de cromatina de tinción oscura conocida como la
cromatina sexual o cuerpos de Barr .
En la mitosis el cromosoma X inactivo se replica tardíamente . Se han desarrollado técnicas
de laboratorio para distinguir que cromosoma X se replica mas tarde en cada célula.

Esto puede resultar útil para confirmar que uno de los cromosomas X es estructuralmente
anómalo , puesto que generalmente un cromosoma X alterado se inactivara de forma
preferencial , o mas precisamente solo aquellas líneas celulares hematopoyeticas con el
cromosoma X normal activo serán las que sobrevivan .
Una desactivación aparentemente no al azar también puede ocurrir si uno de los
cromosomas X se encuentra implicado en una translocacion con un autónoma.

El proceso de desactivación del X se consigue mediante una metilación preferencial y

se inicia por acción de un gen , XIST ( X inactivation specific transcript ) que mapea dentro
del centro de desactivación del X , en Xq13.3.

La metilación diferencial de los cromosomas X se ha utilizado en los estudios de detección

de portadores de inmunodeficiencias ligadas al X empleando enzimas de restricción
sensibles a metilación . No se encuentra inactivada la totalidad del cromosoma X .

Los genes de la región pseudoautosomica en el extremo del brazo corto del cromosoma
permanecen activos , así como también los loci situados mas allá de los brazos largos y
cortos tales como XIST .

Si todos los loci del cromosoma X estuvieran inactivados, entonces todas las mujeres
tendrían el aspecto clínico del Síndrome de Turner y la presencia de mas de un cromosoma X
en varones ( 47,XXY) o de mas de dos cromosomas X en las mujeres ( 47 , XXX) no
tendrían efectos fenotípicos . Y de hecho , hay aspectos clínicos muy característicos de estas
alteraciones .
 La desactivación del cromosoma X explica de forma satisfactoria varias observaciones :

1- Los cuerpos de Barr :

En los hombres y mujeres con mas de un cromosoma X , el numero de cuerpos Barr visibles
en la interfase es siempre uno menos que el numero total de cromosomas X .
Por ejemplo : los hombres con un cariotipo 47, XXY tienen un solo cuerpo de Barr , mientras
que las mujeres con un cariotipo 47, XXX tienen dos cuerpos de Barr.
2- La compensación de dosis :

Las mujeres con los dos cromosomas X normales tienen los mismos niveles sericos de los
productos proteicos del cromosoma X ,tales como el factor VIII , que los hombres
normales , que naturalmente portan un solo cromosoma X .

Una excepción a este fenómeno de compensación de dosis es el nivel de sulfatasa

esteroidea en sangre que se encuentra incrementada en las mujeres en comparación con
los hombres .

Como era de esperar , se ha demostrado que el locus de la sulfatasa esteroidea ,cuya

deficiencia origina una alteración de la piel conocida como ictiosis , se localiza en la
región pseudoautosomica.
3- Mosaicismo :

Los ratones heterocigóticos para los genes ligados al cromosoma X que afectan el color del
pelo , muestran mosaicismo con regiones que alternan diferentes colores mas que un
modelo homogéneo .

Esto es consistente con los parches de piel cuyo origen clonal deriva de una célula madre
en que se expresa uno u otro de los cromosomas X ,pero no ambos . Por lo tanto , cada
parche refleja la expresión de un cromosoma X particular en la célula madre original.

Se ven efectos similares en los tejidos de origen clonal de las mujeres heterocigóticas
para mutaciones ligadas al X , tales como el albinismo ocular.

Otra evidencia que confirma que la desactivación del cromosoma X conduce al mosaicismo
en las hembras se apoya en los estudios de expresión de la enzima glucosa-6-P-
deshidrogenasa
en los clones de los fibroblastos cultivados de mujeres heterocigóticas para variantes de
este gen. Cada clon deriva de una célula unica y expresa una de las variantes, pero nunca
ambas. El origen monoclonal de los tumores se puede confirmar en las mujeres que son
heterocigotas para tales variantes ,demostrando la expresion de solamente una de las
variantes en el tumor .
4- Problemas de detección de portadoras :

La detección de portadoras para las alteraciones recesivas ligadas al cromosoma X que

se basan solo en el examen de aspectos clínicos o en los ensayos indirectos de la función
génica es notablemente dificultosa y a veces irrealizable. Las células en las que el
cromosoma X con el gen normal es activo , puede tener una ventaja selectiva o pueden
corregir el defecto de las células adyacentes en que se encuentra activo el cromosoma X
con el gen anómalo.

Por ejemplo , solo una proporción de las portadoras de la distrofia muscular de Duchenne
muestran evidencias de daño muscular inferido por la medida de la creatina quinasa serica.

Afortunadamente el desarrollo de métodos moleculares para la detección de portadoras

en el cromosoma X puede solventar estos problemas puesto que técnicas como el Southern
blotting no se ven influidas por la metilación , a menos que se utilicen enzimas de
restricción sensibles a metilación .
5- Heterocigotos que manifiestan los caracteres:

Ocasionalmente se encuentran mujeres que muestran una expresión moderada e incluso

completa de ciertas alteraciones recesivas ligadas al X . Una explicación posible es que se
trata de heterocigotas en las cuales, por azar, el cromosoma X portador del gen normal
sea el que se encuentra inactivado en mas del 50% de las células relevantes . Esto
se considera como una desactivación del X anómala .

Hay alguna evidencia de que la desactivación del cromosoma X puede autocontrolarse

genéticamente puesto que se han comunicado casos de familias con varias portadoras que
manifiestan alteraciones tales como la distrofia muscular de Duchenne y la enfermedad
de Fabry.
6- El fenotipo 46, Xr ( X ) :

Un cariotipo 46 , Xr (X) se encuentra en algunas mujeres con aspectos del Síndrome

de Turner. El cariotipo se caracteriza por la presencia de un cromosoma en anillo que
carece de las secuencias X normalmente no inactivadas y que son necesarias para un
fenotipo normal . Curiosamente algunas mujeres 46, Xr (X) tienen alteraciones congénitas
y muestran retraso mental.

En estas mujeres se ha demostrado que XIST no se expresa en el anillo X, de modo que es

probable que su fenotipo relativamente severo este causado por una disomia funcional para
los genes presentes sobre su cromosoma X en anillo.