Allergologia Immunologia clinica

IMMUNODEFICIENZE
Prof. Paolo Emilio Manconi
2007
IMMUNODEFICIENZE (ID)
Definizione

Con il termine ID si indicano

difetti di funzionamento del
sistema immunitario che si
traducono in una insufficiente
risposta
IMMUNODEFICIENZE

Poiché ID e difetti dei

meccanismi aspecifici di difesa
(neutrofili, macrofagi,
infiammazione, etc) hanno
quadri clinici in comune,
spesso i capitoli dei libri
classificano insieme i primi e i
secondi
IMMUNODEFICIENZE

In senso stretto, ID sono solo i

difetti che riguardano i veri
protagonisti del SI
…ricorda, specificità e memoria
Quindi:
Linfociti T, B ed NK
plasmacellule
 IMMUNODEFICIENZE
PRIMITIVE SECONDARIE
RIGUARDANO IL DIFETTO DEL
PRIMITIVAMENTE I SISTEMA
PROTAGONISTI IMMUNITARIO E’
DOVUTO A
DEL SISTEMA MECCANISMI
IMMUNITARIO ESTRINSECI AL
SISTEMA STESSO:
AD ESEMPIO
IRRADIAZIONI,
ETC, O A
NEOPLASIE DELLO
STESSO SISTEMA
IMMUNITARIO
 IMMUNODEFICIENZE
PRIMITIVE SECONDARIE
Non vuol dire differenziare tra congenito
ed acquisito: anche se di norma le
manifestazioni cliniche delle primitive
sono in età infantile, questa regola ha
diverse eccezioni
 LO STUDIO DELLE ID CI HA
FATTO CAPIRE MOLTISSIMO
DELLA FISIOLOGIA DEL SISTEMA
IMMUNITARIO
Le prime conoscenze sono dei primi anni ’50:
prima, semplicemente, morivano, ma poiché
la mortalità infantile era altissima, non ci si
chiedeva neppure il perchè
 ID PRIMITIVE
Difetti immunità Difetti immunità
cellulare umorale
Cellule T e citochine Cellule B (e anticorpi)
Agammaglobulinemia X-linked
Sindrome di Di George Ipogammaglobulinemia comune
variabile
Candidiasi muco- Deficit selettivo IgM
cutanea cronica Deficit selettivo IgA
Deficit Ig con aumento IgM
Ipogammaglobulinemia
transitoria

Complemento
Disordini associati con patologie
LES-like
Infezioni batteriche e nefrite
cronica
Infezioni ricorrenti da Neisseria
Emoglobinuria parossistica
notturna
Angioedema ereditario
 ID SECONDARIE
Anormale Fattori estrinseci
produzione dei Farmaci
componenti del Chemioterapia
sistema immunosoppressi
va
immunitario Post-trapianto
Gammopatie Infezioni virali
monoclonali
HIV
(Mieloma
Altre: EBV,
multiplo
morbillo, etc
macroglobulinem
ia di Malattie croniche
Waldenstrom) Invecchiamento
LINFOMI Diabete
Le ID primitive, in assenza di
terapia genica, sono per
definizione permanenti, mentre le
ID secondarie possono essere
transitorie o permanenti a seconda
del fattore inducente
l’immunodepressione.
 IMMUNODEFICIENZE
QUADRI CLINICI

Dati frequentemente presenti e altamente

indicativi
•Infezioni ricorrenti
•Infezioni croniche
•Agenti microbici inusuali (Miceti, CMV,
pneumocystis, giardia, criptococco, criptosporidio,
etc.)
•Incompleta risoluzione tra gli episodi infettivi
o scarsa risposta alla terapia
IMMUNODEFICIENZE
QUADRI CLINICI
Dati frequentemente presenti e
moderatamente indicativi
•Lesioni cutanee (eczema, candidosi
cutanea, rash, seborrea, alopecia, verruche)
•Diarrea (cronica)
•Ritardo di crescita
•Epatosplenomegalia
•Anomalie ematologiche
•Ascessi ricorrenti
•Osteomieliti ricorrenti
•Autoimmunità
•Difetti di sviluppo
IMMUNODEFICIENZE
QUADRI CLINICI
Dati associati con quadri specifici di
immunodeficienza
•Atassia
•Teleangectasia
•Nanismo ad arti corti
•Endocrinopatie idiopatiche
•Eczema
•Albinismo parziale
•Tetania
•Trombocitopenia
•Periodontite
 Le caratteristiche cliniche
fanno intuire il tipo di
deficienza
Anticorpi T linfociti
Esordio >6 mesi Esordio <2 mesi
Infezioni ricorrenti Microrg “opportunisti”
microrg capsulati alta Rallentata crescita
patogenicità Rischio vaccini vivi
Cronicizzazione Rischio GvH
infezioni via aeree trasfusioni
Scarso ritardo crescita
Frequenti enteropatie
Valutazione del paziente
con ID
• Anamnesi ed Es.obiettivo
– esiste una ID?
– è congenita o acquisita ?
– Riguarda i B o i T linfociti ?
• Dati di laboratorio
– ematologico completo
– IgG-A-M-D-E-κ−λ
• Linfociti T
– CD3, 4, 8, αβ, γδ
– proliferazione mitogeni
– produzione citokine
– risposte in vivo (multitest) PPD, tetano,
candida)
Valutazione del paziente
con ID
• Linfociti B
– Ab naturali o comunemente
acquisiti: isoagglutinine, rubella,
rubeola, influenza, difterite,
tetano
– risposta a vaccinazione a proteine
(influenza) e carboidrati
(pneumococco)
– sottoclassi Ig
– trasformazione in vitro in Pc e
sintesi di Ig (Staf.aureo)
Valutazione del paziente
con ID
• Complemento
– CH50 (via classica ed alternata)
– C3, C4 ed altri componenti
– C1q inattivatore
• Funzione fagociti
– riduzione Nitro Blu Tetrazolio
– Chemiotassi
– Fagocitosi
– Killing
ID diagnostica attuale
studio dei geni in biologia
molecolare
 ID primitive
Considerate nel loro insieme, sono
abbastanza frequenti: la più
frequente, il deficit IgA, 1/600. la
ID Comune Variabile è la seconda
per frequenza. Le altre sono
relativamente rare
 Classificazione OMS
Difetti combinati
Difetti prevalentemente Ig
Altre ID ben definite
• Difetti associati o secondari ad
altre malattie
 ID PRIMITIVE
review sulle ID primitive su The
New England Journal of Medicine
2000

Proposta una classificazione

basata sui difetti molecolari

Buckley R.H. ADVANCES IN IMMUNOLOGY

PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASES
DUE TO DEFECTS IN LYMPHOCYTES.
New Engl J Med 2000; 343: 1313-24
 MALATTIA O SINDROME
Difetti dei recettori delle
cellule T o B
Agammaglobulinemia
autosomica recessiva
Deficit selettivo di Ig
Difetto metabolico
SCID autosomica recessiva
T-, B-, NK-
Difetto di un membro di
una coppia di ligandi
Sindrome da iper-IgM X-
linked
Difetti delle catene dei
recettori delle citochine
SCID X-linked
Deficit linfoproliferativo
celluleT con autoimmunità
DIFETTO O GENI MUTANTI
FENOTIPO
Assenza di cellule B Geni per le catene µ
14q32.3
Assenza degli isotipi Geni per le catene pesanti
delle Ig delle Ig 14q32.3
Deficit di adenosina Gene per adenosina
deaminasi deaminasi su 20q13.2-
q13.11
Deficit di IgG e IgA con CD154 (CD40 ligand) su
IgM normali o elevate Xq26.3-q27.1
Gene per la catena γ del
recettore comune Xq13.1
Deficit di CD25 Gene per la catena α del
recettore per IL-2 su
10p14-15
MALATTIA O SINDROME DIFETTO O GENI MUTANTI
FENOTIPO
Difetti delle molecole di
segnale
Agammaglobulinemia X- Assenza di cellule B Gene per la Bruton tirosin
linked recessiva chinasi
Wiskott-Aldrich ID, trombocitopenia, Xq21.3
Gene su Xp11.22
eczema
Atassia-teleangectasia ID,atassia cerebellare, Gene ATM su 11q22.3
teleangectasie

Sindrome da iper-IgM Deficit di IgG e IgA con Gene di citidina deaminasi

non X-linked IgM normali o elevate su
12p13
SCID autosomica recessiva
T+, B+, NK+ Gene p56lck
T+, B+, NK- Deficit CD45 Gene per CD45 tirosin
T-, B-, NK+ Deficit proteine fosfatasi
attivanti le ricombinasi Gene RAG1 o RAG2 su
6q21.3
Deficit MHC classe I GeneTAP1 o TAP2 su 6q21.3
Deficit MHC classe II Gene per RFXAP su 13q
MECCANISMI MOLECOLARI
ID
MECCANISMI MOLECOLARI
ID
MECCANISMI MOLECOLARI
ID

LA CLASSIFICAZIONE BASATA SU QUESTI

PARAMETRI E’ ANCORA POCO CONSOLIDATA,
PER IL MOMENTO MEGLIO SEGUIRE, A SCOPO
DIDATTICO, QUELLA DELL’OMS
Non posso descrivere le singole sindromi per
mancanza di tempo. D’altro canto, verranno
studiate anche in altre discipline (Pediatria…)
 Difetti combinati (SCID,
Severe Combined Immune
Deficiencies)
 blocco a livello dello sviluppo delle
cellule staminali

 interessati T e B linfociti,
gravissime infezioni batteriche,
virali e fungine

 terapia: trapianto di midollo

Varietà:
X-linked
Autosomica recessiva (Swiss-type)
ADA deficienza
PNP deficienza
MHC classe II deficit
Disgenesia reticolare
CD3 deficienza
CD8 deficienza
 Deficienze a carico
delle Ig
• Agammaglobulinemia X-linked
• Sindrome iper-IgE
– X-linked
– altre
• Delezioni geni catene H
• Delezione geni catene k
• Deficit selettivi sottoclassi IgG
• ID comune variabile CVID
• Ipogammaglobulinemia
transitoria dell’infanzia
 Agammaglobulinemia
legata al sesso (Bruton)
• 1: 100.00 nati vivi
• arresto differenziamento preB- B
immaturi o
• trasmissione XR
• gene BTK (tirosino-kinasi)
• Infezioni respiratorie e cutanee, artriti
(Mycoplasmi)
• terapia cronica con Ig (200-500
mg/kg/m)
 ID Comune Variabile
• Autosomica recessiva o dominante
• Patogenesi presunta: difetto B? Eccessiva attività
T soppressori? Difetto differenziazione B (T
dipendente?)
• Insorgenza 15-40 aa
• Associazione con allergie e malattie autoimmuni,
linfomi, intolleranza a glutine
• Terapia: Ig IV (i preparati contenenti IgA possono
causare gravi fenomeni di anafilassi)
 ID Comune Variabile
CVID e deficit di IgA rappresentano
gli estremi di uno spettro derivante
dallo stesso difetto genetico.
Altre ID ben definite
Deficienze T linfociti
modello sperimentale: topo nudo (ceppo di topi
congenitamente privo di timo e pelame)

-Aplasia timica (sindrome di Di George)

-Alinfocitosi normogammaglobulinemica (sindrome di

Nezelof). I bambini che ne sono affetti possono avere
 infezioni polmonari o cutanee
 alterazioni della crescita
 candidosi del cavo orale
 Deficit IgA
Gli individui affetti possono
apparire sani o presentare infezioni
respiratorie ricorrenti di variabile
gravità, diarrea cronica, asma e
altre malattie allergiche, malattie
autoimmuni
 Deficit IgA

Familiarità frequente
Terapia solo sintomatica
 Sindrome di
Di George
Di George
• Trasmissione: sporadica.
Alterazioni cromosoma 22g11
• Interferenza timo 12a settimana
(timo estroflessione III-IV tasca)
• assenza T sangue e organi linfoidi
• Facies caratteristica
• sopravvivenza molto scarsa
• Modello sperimentale topo nudo
IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE
Frequenza elevata
Difficile inquadramento patogenetico
Grande importanza clinica e sociale
I criteri che devono indurre a sospettare
un’IDS sono sostanzialmente gli stessi elencati
per le IDP, particolarmente infezioni croniche o
recidivanti, a lenta risoluzione anche in
presenza di adeguata terapia antibiotica,
spesso dovute ad agenti microbici a bassa
patogenicità.
IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE
Gravità in genere inferiore a quelle primitive
(eccezione per HIV)
Potenziale reversibilità
IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE
CAUSE:
conseguenze di processi morbosi
effetto di particolari terapie, sia
volutamente impiegate per indurre
immunosoppressione, sia usate come mezzi
anti-proliferativi. In quest’ultimo caso, le IDS
vanno interpretate come effetti indesiderati
dei mezzi terapeutici.
ID secondarie
Da processi morbosi:
o malnutrizione calorico-proteica
o sindromi protido-disperdenti enteriche e renali
o ustioni e traumi
o situazioni di stress
o dismetabolismi: diabete, insufficienza renale, malattie
endocrine
o neonato e prematuro
o senescenza
o Sindrome di Down
o infezioni virali e batteriche
o malattie immunoproliferative
mieloma
m. di Waldenstrom
Leucemia linfatica cronica
linfoma di Hodgkin
linfomi non-Hodgkin
malattie autoimmuni
ID secondarie
o iatrogene
 corticosteroidi
 radiazioni ionizzanti
 anti-proliferativi
 ciclosporina ed analoghi
 anticorpi anti-linfocitari
 trapianto di midollo
 splenectomia
ID secondarie
Malnutrizione (la ID più frequente….)
Carenza di Zinco

I meccanismi sono analoghi: la carenza

proteico-calorica e la carenza di Zn
colpiscono soprattutto i T linfociti (gli Ab
sono in qualche modo “privilegiati”)
ID secondarie
Perdite proteiche, ustioni,
nefropatie, epatopatie

La carenza riguarda sia linfociti T ed NK

che anticorpi
ID secondarie
Malattie autoimmuni (LES)
Farmaci: corticosteroidi, ormoni,
alchilanti, inibitori della
proliferazione cellulare,
ciclosporina A, alcuni antibiotici
Splenectomia
Trapianto di midollo
Radiazioni
Malattie immunoproliferative:
linfomi, leucemia linfatica cronica,
malattia di Hodgkin, plasmocitoma
La storia dell’HIV nel
mondo occidentale ha
superato i
20 anni
una storia con luci ed
ombre

P Picasso La danza 1925 P Picasso La donna che piange

1937
AIDS (Acquired
Immunodeficiency Syndrome)
I dettagli saranno forniti
nell’attività didattica opzionale. In
questa lezione solo alcune nozioni
preliminari
AIDS (Acquired
Immunodeficiency Syndrome)
causato dall’infezione da virus HIV
(Human Immunodeficiency Virus)

deplezione progressiva dei linfociti T

CD4+
risultato dell’interazione tra la risposta
immune dell’ospite e i processi di replicazione
virale

grave compromissione della risposta

immunitaria cellulo-mediata

infezioni opportunistiche e neoplasie

HIV
isolato presso l’Istituto Pasteur di Parigi
(Luc Montagneur, 1983)
inizialmente denominato HTLV-III (Human
T-Lymphotropic Virus), successivamente
HIV (Human Immunodeficiency Virus)
L’HIV si divide in due sierotipi: HIV-1 e
HIV-2
Essi differiscono dal punto di vista
genetico (50% di analogia)
patogeno (l’HIV-1 è più virulento)
epidemiologico (l’HIV-2 è più diffuso in
Africa Occidentale)
envelope
gp120
gp41
nucleocaspside o core
p24
due copie uguali di
RNA a singola elica
trascrittasi inversa
proteasi
integrasi
Genoma HIV
Patogenesi
legame HIV-membrana
cellulare
interazione gp120-
CD4
La gp41 viene scoperta
e si inserisce nella
membrana cellulare, che
si fonde con l’envelope
co-recettori (CCR5,
CXCR4)
fisiologicamente
interagiscono con
chemochine RANTES,
MIP1-α, MIP1-β

tali recettori sono

presenti sia sui linfociti
T che sui macrofagi,
essi interagiscono con
la regione V3 della
gp120
Legame HIV-membrana
Formazione di sincizi
Apoptosi linfocitaria
Turnover virale e immunitario
riserva immunitaria
(CD4 maturi + cellule proliferanti)

infezioni
opportunistiche

lisi di cellule CD4, proporzionale

alla replicazione virale

Equilibrio dinamico tra riserva immunitaria

e distruzione di cellule CD4
Risposte immunitarie all’HIV
Nei confronti del virus il sistema immune elabora
una risposta quantitativamente rilevante, che
però è priva di un efficace ruolo difensivo
la risposta anticorpale potrebbe favorire l’ingresso
del virus nel macrofago
i virus contenuti nei macrofagi potrebbero
rappresentare una "riserva intoccabile”
il provirus non è suscettibile di risposta immunitaria
circuito perverso: l’attivazione dei linfociti CD4+
comporta l’integrazione dell’HIV e la distruzione
della cellula ospite
variabilità dei costituenti dei virus
effetto protettivo dei CD8 mediato da un fattore
solubile denominato Caf (CD8 antiviral factor)
prevale la risposta Th2, meno efficace nell’attività
antiretrovirale
 Lo sviluppo dell’ AIDS
Viral Load = Velocità del treno
CD4+ = Distanza dal baratro

Modificata da Coffin J 1996

 Diagnosi di infezione da HIV
anamnesi
motivi di rischio
tempo intercorso dall’esposizione al rischio
test indiretti (ricerca nel siero degli
anticorpi specifici contro gli antigeni virali)
Screening: ELISA (enzyme linked immunosorbent
assay)
Conferma: Western blot
Se ELISA positivo e Western blot indeterminato
ritestare il paziente dopo alcune settimane
possibili falsi negativi nel "periodo finestra"
test diretti (ricerca nel plasma del DNA
provirale)
PCR (polimerase chain reaction)
Il test va eseguito non prima di 8-10 giorni dalla
data della sospetta infezione
Clinica
tre fasi principali:
Infezione primaria o acuta
si sviluppa entro 3-6 settimane
simile a sindrome influenzale e mononucleosi
infettiva
abbassamento del numero dei linfociti T CD4+
nel sangue periferico e alti livelli di HIV-RNA
plasmatici
nell’arco di circa nove settimane tali
parametri rientrano nella norma
risposta immunitaria umorale e cellulo-
mediata in grado di ridurre drasticamente la
replicazione virale, senza eradicarla
"periodo finestra": i normali test di screening
per la ricerca degli anticorpi specifici (ELISA)
non sono in grado di rivelare l’infezione
Clinica
Fase di latenza clinica o asintomatica
durata variabile (7-10 anni)
assenza di sintomi correlabili all’infezione
equilibrio dinamico tra il virus (produzione 1010
nuovi virioni/die) e il sistema immunitario (1012
linfociti distrutti/die)
progressivo deterioramento delle difese immunitarie
che porta alla terza fase, sintomatica
AIDS conclamata
alla diminuzione dei linfociti CD4+ segue il
difetto funzionale dei linfociti CD8+, dei
linfociti B e dei macrofagi
infezioni opportunistiche (CD4+ < 200/mmc)
Classificazione
dell'infezione
Centers for Disease Control (Atlanta,
1993)
pazienti suddivisi in base a
condizioni cliniche associate con l'infezione da HIV
A (infezione acuta, infezione asintomatica o
linfoadenopatia generalizzata persistente)
B (pazienti sintomatici non aventi patologie definenti lo
stato di AIDS)
C (patologie definenti lo stato di AIDS conclamata).
numero dei CD4/mmc l'infezione si suddivide in
numero dei CD4/mmc
gruppo 1 (CD4/mmc>500)
gruppo 2 (200/499 CD4/mmc)
gruppo 3 (<200 CD4/mmc).
lo stadio d'infezione viene quindi indicato
dall'insieme della lettera con il numero
AIDS: patologia del gruppo C, indipendentemente
dal numero dei CD4
Dermatite seborroica
Leucoplachia orale
Candidosi orale
Candidosi
esofagea
Herpes simplex
Herpes genitale
 Herpes cavo
orale
Herpes zoster
(VZV)
Varicella in HIV+
Condilomatosi
Retinite da
citomegalovirus
Cryptosporidium muris

Criptococcus
neoformans
Toxoplasmosi
Toxoplasmosi
Toxoplasmosi oculare
Leucoencefalit
e multifocale
progressiva
(PML)
Polmonite da
Pneumocystis carinii
(PCP)
 Mycobacterium tuberculosis
Robert Koch
 Tuberculosi e HIV
Può essere osservata relativamente
precocemente durante la malattia da HIV quando
i CD4+ sono circa 300 mmc . Generalmente la
presentazione è quella classica
E’ possibile osservare la tubercolosi anche nelle
fasi tardive della malattia da HIV; in questo caso
è più frequente l’interessamento di entrambi i
polmoni e quello extra-polmonare.
L’interessamento degli organi intraddominali è
abbastanza comune.
Le caratteristiche radiologiche della tubercolosi
osservata durante le fasi avanzate della malattia
da HIV sono generalmente atipiche
(interessamento dei lobi inferiori, forme miliari)
Tubercolos
i
polmonare
 Infezioni Batteriche
HIV determina deficit dell’ immunità
cellulo mediata ed umorale
Riduzione “IgG subclass capsule-specific
antibodies”
Riduzione produzione locale IgA mucose
Alterazione funzione di chemiotassi e killing
neutrofili
Alterazione acttivazione complemento
Questi deficit favoriscono infezioni
causate
S. aureus, S. pneumoniae e Pseudomonas
I tumori
 Neoplasie in HIV
AIDS-Definenti Virus
Sarcoma di Kaposi KSHV
Linfoma Non-Hodgkin EBV, KSHV,
HIV?
Carcinoma Cervice Invasivo
HPV
AIDS-Associati
Malattia di Hodgkin EBV
Leiomiosarcoma (pediatrico)
EBV
Carcinoma Squamoso Congiuntivale
HPV
Sarcoma di Kaposi
Sarcoma di
Kaposi
Sarcoma di Kaposi orale e
polmonare
Linfoma
Neoplasia intraepiteliale della
cervice
Wasting
Syndrome
Slim Disease
Slim
Disease
HIV e malnutrizione
Paulus Furst 1656: “illustration of protective clothing
against plague”
Infezione da HIV. Terapia
Schemi di terapia anti-retrovirale
molto efficaci hanno modificato in
modo sostanziale la prognosi.
Non annullano l’infezione ma
ritardano la comparsa
dell’immunodeficienza
Sono costosi e quindi usati solo nei
paesi economicamente evoluti
 …ma, nonostante la situazione
epidemiologica resti molto grave, e
l’AIDS abbia rivelato gli eccessi
insopportabili delle differenze tra il
MONDO RICCO e il mondo
povero, qualche piccolo
cambiamento in questi
ultimi anni si evidenzia: aumentano
i fondi a disposizione, aumenta la
percentuale di pazienti che possono
usufruire di terapie efficaci…..

Lo dico sottovoce, timidamente. PE Manconi

E. Munch 1893 L’urlo Oslo, Museo Nazionale