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Antiinflamatorios No Esteroideos

(AINES)

ANALGSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTERODICOS (AINE)


CONCEPTO amplio grupo de analgsicos con propiedades antiinflamatorias, antipireticas y analgesica Prototipo clsico. cido acetilsaliclico (AAS; Aspirina). SINONIMIA AINE: No esterodicos para diferencia de corticosteroides no narcticos o no opiceos analgsicos perifricos, analgsicos-antitrmico Grupo teraputico MUY utilizado (2009: 200 millones de envases: 600 millones de , 30 millones de personas/da) ACCIONES FARMACOLGICAS: Antiinflamatorios (dosis mas altas), Analgsicos, antipirticos Antiagregante plaquetario (Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/da y Naproxeno 1000 mg/da) Efectos adversos: Ulcera pptica, hemorragias digestivas, HTA, cuadros de insuficiencia renal.

Caracteristica Efecto analgesico Periferico

AINE Central

Opioides

Eficacia Usos Clnicos

Moderada Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Intensa Dolores viscerales o dolores intensos.

Otras Acciones

1.Antitrmica. 2.Antiinflamatoria. 3.Antiagregante.

Narcosis, sueo, dependencia y tolerancia.

Dependencia y Tolerancia

No produce dependencia ni tolerancia

Producen tolerancia

dependencia

SNTESIS DE LOS EICOSANOIDES


FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA Fosfolipasa cido Araquidnico Lipooxigenasa 5-HPETE Cicloxigenasa (COX)
Endoperxidos cclicos (PGG2; PGH2)

LEUCOTRIENOS

PROSTANOIDES

LTA4; LTB4; LTC4..

TxA2 (Tromboxano

PGF2

PGD2

PGE2

PG12 (Prostaciclina)

COX-1:

Es una enzima constitutiva (respuesta rpida) Se expresa en casi todas las clulas del organismo. Funciones ms importantes: Proteccin gstrica (PGE1); Agregacin plaquetaria (TXA2); Balance electroltico a nivel renal (Diversas PGs) Participa en algunos tipos de inflamacin (< inflamacin en animales KO-COX-1) Participa en el desarrollo y maduracin de linfocitos T

COX-2:

Es una enzima inducible (respuesta lenta); crtica en el proceso de la inflamacin (Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrgagos, endotelio; clulas tumorales). Expresin constitutiva en: tejido gstrico, rin, medula renal; vasos de la mcula densa tero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio) Participa en la regulacin vascular (fuente fisiolgica de la PGI2 in vivo).

PROSTAGLANDINAS: PGE1 Secrecin mucosa gastrointestinal. PGE2 Dolor, fiebre; Contraccin de musculatura lisa; Broncoconstriccin PGF2 Contracciones uterinas PGI2 (Prostaciclina) Inhibicin de la agregacin plaquetaria; Vasodilatacin; TXA2 (Tromboxano) Agregacin plaquetaria; vasoconstriccin LEUCOTRIENOS: LTB4: Quimiotaxis de leucocitos LT-C4; LT-D4; LT-E4 Migracin de leucocitos; Broncoconstriccin. Edema.

Mecanismo de Accin
Fosfolpidos de m em brana Fosfolipasa A 2

GC

cido araquidnico

Celecoxib Rofecoxib

Endotoxinas Citoquinas

COX-1 constitutiva COX-2 regulada

+ - GC

AINE

Estmago, intestino, rin, plaquetas

Inflamacin, dolor, fiebre proliferacin celular Rin, SNC

Caractersticas Diferenciales Entre COX-1 y COX-2


COX-1
Su

COX-2
Su expresin se inhibe por los

expresin no se inhibe por los grupos corticoides Es constitutiva Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Rin. Su interaccin con los aines es diferente de la COX-2

grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es inducible (constitutiva en el SNC). Inducida por estmulos inflamatorios en: Macrfagos/monocitos. Sinoviocitos. Condrocitos. Fibroblastos. Clulas endoteliales. Endotoxinas (IL1, FNT) El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. Su inhibicin por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .

Grupo Farmacolgico

Frmaco prototipo

ACIDOS

Saliclico
Indolactico Indenicos Actico Fenilactico Pirrolactico Piranoindolactico Pirazolonas Enlicos Pirazolidindionas Oxicams Antranlico (fenamatos) Propinico (profenos) Indazol Quinilona Nicotnico

cido acetilsaliclico
Indometacina Sulinac Diclofenaco Ketorolaco Etodolaco Metamizol Fenilbutazona Piroxicam y meloxicam cido mefenmico Naproxeno Benzidamina Cincofeno Clonixina Oxolamina Fenacetina , Clortenoxacina Nimesulida Nabumetona

NO ACIDOS

Feniloxadiazol Anilina Dihidrobenzoxazinas Sulfoanilidas Alcalonas

Paraaminofenoles

Paracetamol

INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE COX Familia qumica FRMACO Aspirina Derivados del cido saliclico Sulfasalazina Acetaminofn o paracetamol Derivados del paraaminofenol Derivados de las pirazolonas Metamizol (dipirona) Ibufrofeno Derivados del acido propionico Naproxeno Derivados del cidos enlico Piroxicam (oxicams) Meloxicam Indolactico Indometacina Pirrolactico Tolmetina Ketorolaco Derivados del cido actico Sulinac Fenilaceticos Diclofenaco Deriv. De la Nabumetona naftilalcanona cido mefenmico cido meclofenmico cidos antranlicos (Fenamatos) cido flufenmico INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2 Oxicams Meloxicam Sulfonanilidas Nimesulida Indolacticos o Piranoactico Etodolaco Celecoxib Coxibs Parecoxib Etoricoxib AINES LIBERADORES DE OXIDO NITRICO Flurbiprofeno Ketoprofeno Nitroxibutilesteres Diclofenaco Nitroaspirina

Mecanismos de Accion

Accin analgsica
Relevante en dolores de intensidad leve y moderada; Especialmente til en dolor somtico y segmentario No alivia el dolor de vscera hueca. mialgias, musculoesquelticos, dismenorrea, postoperatorios. dolores de tipo clico. Dolores crnicos: Artrosis (dosis medias-altas) Ibuprofeno: 1200-2400 mg/da Especial eficacia en dolores con aumento liberacin PGs. Dolor neoplsico opcin aceptable (metastasis seas liberan PGs). Medicacin adyuvante a otros analgsicos, como los opioides. Su eficacia es variable segn el frmaco Mecanismo de accin perifrico: Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas) Disociacin entre efecto analgsico y antiinflamatorio en los AINE. Mas efecto antilgico que antiinflamatorio Mecanismo de accin central: Inhibicin de la la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL) Aumento de cido kinurnico antagonista de aminocidos excitadores. Potenciacin de mecanismos serotoninrgicos y catecolaminrgicos centrales. Liberacin de opioides endgenos. Prevencin del fenmeno de sensibilizacin central (receptor NMDA). Disminucin de la liberacin de sustancia P. Disminucin del efecto del xido ntrico (NO)

Accin Antitrmica
Mecanismo de accin central Inhibicin de la pruduccion de PGs [PGE2] (lamina terminal e hipotlamo preoptico) Accion antitermica (AAS y paracetamol son mas eficaces) Son antipireticos pero no hipotermizantes No interfiere en el aumento de la temperatura secundaria a ejercicio o reaccin al ambiente.

Toxinas liberan Pirgenos endgenos de los Leucocitos (citoquinas, IL1b; IL6; Interferones)

Neuronas de rganos periventriculares Lamina terminalis C. termorregulador Hipotlamo

AINE, Paracetamol

Sntesis de PGs (PGE2)

Aumento de los mecanismos de produccin de calor

Mecanismos de disipacin de calor (Sudoracin, VD)

FIEBRE Temperatura normal

Accin antiinflamatoria

Mecanismo de accin a Nivel Perifrico en el tejido inflamado No solo interfieren en la sntesis de PGs por inhibicin de las COX migracin leucocitaria, inhibicin de la liberacin o accin de enzimas lisosomales y procesos celulares e inmunolgicos PGs mas importantes en el proceso inflamatorio PGE2 y PGI2, producen vasodilatacion y aumentan la permeabilidad vascular calor, rubor y edema.

Accin antiplaquetaria

COX en la agregacin plaquetaria COX-1: Cataliza la produccin de TXA2 -> agregante plaquetario, vasoconstrictor y propulsor de la proliferacin del MLV COX-2: En el endotelio vascular, Cataliza la produccion de PGI2 -> antiagregante plaquetario, vasodilatador e inhibidor de la proliferacion del MLV Equilibrio entre TXA2 (protrombotico) y PGI2 (antitrombotica) Efecto normalmente reversible pero irreversible para el AAS (se una irreversiblemente al COX-1) PGI2 se sigue liberando y produce efecto antiagregante y vasodilatador AAS profilaxis cardiovascular. Los coxibes incrementan el riesgo de IAM y muerte sbita en un 40% La mayora de los AINE no selectivos (excepto AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y, por tanto, tambin aumentan el riesgo a dosis plenas antiinflamatorias en uso crnico, Diclofenaco (a dosis de 100 mg/da) es el que presenta un mayor riesgo Los AINE a dosis analgsicas/antipirticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo

Accin
Analgsica

Mecanismo
Inhibicin de la produccin de PG a nivel perifrico Inhibicin de la produccin de PG a nivel espinal y cerebral Incorporacin a la membrana plasmtica Activacin de vas serotoninergicas descendentes Regulacin a la baja de sitio modulador del complejo NMDA-canal inico Abolicin de la induccin de genes de expresin temprana Reducen la activacin de terminales sensitivas Inhiben la actividad vasodilatadora y quimiotctica en el foco inflamatorio Accin sobre la lamina terminalis, el rea preptica e hipotlamo anterior No compartida en la misma medida por todos los AINEs Por inhibicin competitiva del transporte de acido rico de la luz tubular al intersticio Salicilato, sulfinpirazona y fenilbutazona

Antiinflamatorios Antitrmica Antiagregante plaquetario Uricosrica

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINE Complicaciones gastrointestinales Heptica Renal Hematolgica Hipersensibilidad

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs 1 2 Efectos gastrointestinales Irritacin y/o ulceracin gstrica y esofgica. Efectos cardiovasculares Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte sbita, hipertensin.

Efectos renales. Disminucin del aclaramiento de creatinina (frecuente). Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia). Retencin urinaria, Edema, Hipertensin. Fallo renal crnico. Sndrome nefrtico y nefritis aguda intersticial. Papilitis necrosante y nefropata analgsica.
Efectos hepticos. Toxicidad hepatocelular reversible (ms frecuente). Fallo heptico (menos frecuente). Efectos hematolgicos. Sobre la coagulacin (antiagregante plaquetario). Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplsica (infrecuentes). Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutneo, asma, reacciones anafilcticas.

Efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Cefaleas, estado confusional.

Efectos adversos cardiovasculares AINE


PGI2 TxA2 Aumento del riesgo aterotrombtico (Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte sbita) COXIB incrementan el riesgo de IAM.
Efecto protrombtico

Normal
Aspirina (dosis bajas)

Efecto antitrombtico

PGI2

TxA2
Efecto protrombtico Efecto antitrombtico

La mayora de los AINE no selectivos (excepto AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y aumentan el riesgo a dosis antiinflamatorias en uso crnico, Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo

Los AINE a dosis analgsicas/antipirticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo
Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca (especialmente en pacientes con deterioro previo) Aumento del riesgo de hipertensin

COXIB

TxA2 PGI2
Efecto protrombtico Efecto antitrombtico

(reduccin de la eficacia antihipertensiva de diurticos o de IECA) Retencin hidrosalina en rion

Efectos gastrointestinales (GI).


Sntomas disppticos/ ao 30%-50% de los pacientes que consumen AINE. Lesiones de todo tipo (Las ms graves no son siempre las mas sintomticas9 lcera gastroduodenal <> 30% de los casos, (muchas son asintomticas) AINE excluyendo ASS Hemorragia RR 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) o perforacin gastrointestinal RR 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75). AINE + AAS: RR de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47) [Arroyo y cols, 2004]. Mecanismo de accin Inhibicin de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal Componente local Componente sistmico (ms importante) Preparados parenterales tambin se asocian con lesiones gasotroduodenales. Grado de lesividad gstrica: Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno = aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS ( 1g/da) = indometacina < piroxicam* < ketorolaco*

Efectos Adversos GI por AINE


45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Pirosis Dolor abdomminal Dolor epigstrico Nuseas Diarrea lcera Vmitos Hemorragia

40%

19,2%

16,3%
9,6% 4,8%

4,3%

3,4%
1,4% 0,5%
Estrei

Factores de riesgo de complicaciones gastroduodenales inducidas por AINE


Edad superior a 65 aos Antecedentes de hemorragia digestiva Antecedentes de historia ulcerosa Uso concomitante con anticoagulantes

Uso concomitante con esteroides


Uso de altas dosis de AINE

Asociacin de diferentes AINE, incluyendo dosis bajas de AAS


Enfermedad concomitante grave

Gastroproteccin y AINE
Estudio en Atencin Primaria
Gastroproteccin: 38%-53% No presentaban factores de riesgo Gastroproteccin innecesaria No Gastroproteccin: 21%-36% Presentaban al menos un factor de riesgo Gastroproteccin necesaria

ACIDO ACETIL SALICILICO Y DERIVADOS (SALICILATOS)


Ncleo fundamental el cido saliclico, 2hidroxibenzoico Las reacciones adversas ms frecuentes son de localizacin gastrointestinal, AAS (frecuencia e intensidad mximas); Salicilatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de liberacin retardada) son menos lesivas al estomago. En nios y adolescentes con accesos febriles agudos, AAS relacin epidemiologica con el sndrome de Reye, (encefalopata aguda, degeneracin grasa del hgado y disfuncin mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %). Uso de AAS contraindicado en dichos pacientes

INDOMETACINA Se introdujo en clnica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda ) Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes). cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%), Administracin: va oral, rectal y tpica

DERIVADOS ARILPROPIONICOS Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de frmacos est indicado para el alivio sintomtico de los dolores ocasionales leves o moderados, (cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y estados febriles) A las dosis bajas (analgsico o antitrmico), es bastante bien tolerado, A dosis ms elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE. METAMIZOL Uso como analgsico y antitrmico. dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg) En comparacin con el AAS es menos lesivo para la mucosa gstrica No provoca complicaciones hemorrgicas, Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol Ligera accin relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo clico), Agranulocitosis (1,1 casos por milln)

Paracetamol
Analgsico y Antipirtico con muy dbil actividad antiinflamatoria. Principal indicacin dolor de intensidad moderada (eficacia analgsica similar a otros AINE pero mejor tolerado) cefaleas, dolor dental y dismenorrea. Ao 2000: Artrosis, dolor musculoesqueltico en ancianos y artritis reumatoide Agente antitrmico de primera eleccin, sobre todo en nios Mecanismo de la accin analgsica accin primordial a nivel del SNC (COX-3) que le diferencia del resto del os AINE. Interaccin con los sistemas serotoninrgicos y noradrenrgicos. RNMDA. Tolerabilidad digestiva analgsico de eleccin en Ulcerosos, Tolerabilidad renal (primera eleccin en pacientes con nefropata crnica). No altera la agregacin plaquetaria. Hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en nios) Metabolito heptico N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el aminocido azufrado glutation y es eliminada por la orina. El incremento la NAPBQ se acumula en hgado, unindose a los grupos azufrados de las protenas de la clula, produciendo necrosis hepatocelular. Tratamiento lavado gstrico o carbn activado Sin embargo, n-acetilcistena, que facilita la regeneracin del glutation,

cido Acetil Salicilico

500 mg TAB (Petitorio 2010) Analgesico, antipiretico, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario Accin y efecto
Tmax: formulacin estndar 1 a 2h Inicio de accin: 5 a 30 min Duracin del efecto: 3 a 7h

Cintica del frmaco


Biodisponibilidad: 68% Tiempo de vida medio: 15 min Concentracin eficaz: 150 a 300 um/ml Absorcin: Rpida y buena, los alimentos retrasan la absorcin pero no la disminuye Distribucin: Amplia, prot. Plasma 49% Metabolismo: TGI, hgado y plasma Excrecin: Renal 87%

Contraindicaciones
Hipersensibilidad Angioedema Anafilaxia Hemofilia Disfuncion plaquetaria Coagulopatia Hemorragia activa Gastritis erosiva Ulcera peptica sangrante Trombocitopenia Polipos nasales asociados a asma Nios con varicela Infecciones gripales

Diclofenaco Sdico
25mg/ml INYx3ml (Petitorio 2010) Antiinflamatorio y Analgsico Accin y efecto:
Tmax: 10 a 30 min Inicio de accin: 15 a 30 min Duracin del efecto: 4 a 6h Hipersensibilidad Discrasias sanguineas activas Depresion de la medula osea Insuficiencia hepatica o renal severas Ulcera pptica Angioedema Anafilaxia Broncoespasmo inducida por AINES Hemorragias rectales Hemorroides Proctilis

Cintica del frmaco


Biodisponibilidad: 54% Tiempo de vida medio: 1,1h Absorcin: Inmediata y casi completa, los alimentos retrasan pero no disminuyen la biodisponibilidad Distribucin: atraviesa la placenta y se excreta en leche materna. Unin a protenas plasmticas >99,5% Metabolismo: Heptico, efecto de primer paso, metabolitos con escasa actividad. Excrecin: renal 40 a 65%; biliar-fecal 35%

Contraindicaciones

Ibuprofeno
200 y 400 TAB , 100m/5ml LIQ ORAL (Petitorio 2010) Analgsico, antipirtico y antiinflamatorio Accin y efecto: Inicio de accin: analgsico <30 min, antipirtico <1h Cintica del frmaco
Duracin del efecto: analgsico 4 a 6h, antipirtico 6 a 8h Hipersensibilidad Rinitis Urticaria Broncoespasmo Anafilaxia inducido por AINES

Contraindicaciones

Biodisponibilidad: 80% Tiempo de vida medio: 2h Concentracin eficaz: 10 ug/ml Absorcin: rpida y buena desde TGI Distribucin: unin a protenas plasmticas 99% Metabolismo: heptico Excrecin: renal 100%

Metamizol
500m/ml INYx2ml (Petitorio 2010) Analgsico, antipirtico Cintica del frmaco Accin y efecto:
Inicio de accin: VO 30 a 60 min Duracin del efecto: VO 4 a 6h

Contraindicaciones

Pacientes con porfiria. Hipersensibilidad a las pirazolonas. Anemia aplstica o agranulocitosis de causa txico-alrgica. Deficiencia congnita de la glucosa 6- fosfato deshidrogenasa. Estenosis mecnica del tracto gastrointestinal. Colapso circulatorio.

Tiempo de vida medio: 4 a 5h Absorcin: rpida y completa Distribucin: hgado y riones 20 a 60%, dems rganos y cerebro <50%, unin a protenas plasmticas variable. Metabolismo: TGI, heptico Excrecin: renal 71%

Naproxeno
250 y 500 TAB (Petitorio 2010) Antiinflamatorio, antipirtico y Analgsico Accin y efecto:
Tmax: 1 a 4h Inicio de accin: 1h min Duracin del efecto: 7h

Contraindicaciones
Ulcera pptica activa. Hipersensibilidad al naproxeno (sensibilidad cruzada). Antecedentes de rinitis, urticaria, broncoespasmo

Cintica del frmaco


Biodisponibilidad: 99% Tiempo de vida medio: 14h Absorcin: rpida y completa desde TGI. Sal>ac Distribucin: limitada, se excreta por leche materna. Unin a protenas plasmticas 99% Metabolismo: heptico Excrecin: renal 95%

Paracetamol
500 TAB , 100-300 SUP , 100 mg/ml y 120 mg/ml LIQ ORAL (Petitorio 2010) Analgsico y antipirtico Accin y efecto: Cintica del frmaco Tmax: VO 30 min a 2h
Inicio de accin: 5 a 30min VO Duracin del efecto: 3 a 4h Hipersensibilidad Intolerancia al AAS o paracetamol

Contraindicaciones

Biodisponibilidad: 88% Tiempo de vida medio: 2h Absorcin: rpida y buena desde mucosa intestinal, los carbohidratos disminuyen su absorcin Distribucin: limitada, cruza la placente, se excreta por leche materna. No se une a protenas plasmticas Metabolismo: heptico 90-95%, un metabolito intermedio es hepatotoxico Excrecin: renal