Macrólidos, lincosamidas y

cloramfenicol

Farmacología 2007
Universidad de Santiago
Dr. Carlos Beltrán
 Macrólidos: Historia
 Químicamente diferentes de lincosamidas pero
comparten espectro, mecanismo de acción y resistencia
y algunas características PK
 Eritromicina obtenida de Saccharopolyspora erythraea
(Streptomyces erythreus) en Filipinas
 Diritromicina y Roxitromicina no agregan espectro sino
diferente PK
 Claritromicina y Azitromicina tienen mejor absorción y
V½, menos efectos colaterales digestivos y mayor
potencia y espectro
 Ketólidos: semisintéticos. Mayor potencia y menos R
 Macrólidos: Estructura
 Eritromicina:
 Anillo lactona macrocíclico de 14 miembros unido a 2
azúcares: Desosamina y L – cladinosa
 Pobre solubilidad en agua
 pK 8.8
 Diritromicina y Roxitromicina:
 Anillo lactona de 14 miembros
 Claritromicina:
 Anillo lactona de 14 miembros con metoxi en C6
 Azitromicina:
 Anillo lactona de 15 miembros con un nitrógeno metilado
 Macrólidos y ketólidos

Er Az

Cl Te
 Eritromicina: PK
 Sensible a ácido gástrico por lo que se administra VO como
cápsulas entéricas o bien estearato, estolato o etilsuccinato
 Formulación IV como gluceptato o lactobionato. No puede
usarse IM por dolor
 Peak erráticos de eritromicina base no superiores a 2 mcg/
ml VO pero cercanos a 10 mcg/ ml IV
 VD agua corporal con unión a proteínas intermedia
 V ½ 1,4 horas
 Penetración a tejidos 0,3 a 0,7 pero concentración en bilis
30 veces, tubo digestivo e intrafagocitos. Mínima a SNC
 Eliminación hepática. No requiere ajuste en IRC
 Nuevos macrólidos: PK
 Claritromicina:
 Absorción VO 50%
 Peak 3 mcg/ ml (500 mgs) con unión a proteínas 70% y V ½ 6 horas
 Metabolismo hepático pero 30% renal. Requiere ajuste en IRC pero
no hepática
 Buena penetración a tejidos especialmente oído donde se
concentra 9 veces e intrafagocitos
 Azitromicina:
 Absorción VO 40% pero disminuye 50% con comidas y antiácidos
 Peak 0,5 mcg/ ml con baja unión a proteínas
 V ½ 2 – 4 días con acción tisular 5 días post término
 Concentración en tejidos 10 – 100 veces (pulmón) e intrafagocitos
 Mecanismos no claros de eliminación
 Macrólidos: Mecanismo de acción
 Se unen a la porción 23s de subunidad 50s de ribosomas
procarióticos inhibiendo la síntesis proteica por bloqueo
de la elongación del polipéptido en el túnel de salida
 Se superpone con lincosamidas y cloramfenicol
 Acción bactericida o bacteriostática depende de
concentración de antibiótico, inóculo y pH alto que evite
ionización y favorezca entrada celular
 Bloqueo de distintos mecanismos de inflamación: junto
con su espectro anti Chlamydophila pneumoniae han
motivado su uso en cardiopatía isquémica
 Acción procinética gastrointestinal y vesical: uso en post
operatorio y UCI. Desarrollo de derivados sin acción atb.
 Macrólidos: Resistencia
 Menor incorporación: Impermeabilidad de membrana
externa da R intrínseca a enterobacterias y no
fermentadores. Además puede haber R adquirida por
bombas de eflujo incluso de multiresistencia. Fenotipo M
específico para lactonas de 15 miembros o menos sin R
cruzada con lincosamidas
 Mutación 23s: metilación de la adenina. Fenotipo MLSB
de resistencia cruzada con antibióticos que actúan en
50s
 Enzimas inactivadoras: fosforilación o hidrólisis de la
lactona. Resistencia a familia de macrólidos
 Macrólidos: Espectro y usos
 Espectro amplio: Gram(+), Gram(-), anaerobios, treponema,
micobacterias, micoplasmas, clamidias y ricketsias
 Gram +: Claritromicina 2 – 4 x > Eritro > Azitro 2 – 4 x
 Neumococo: R en aumento, 33% en PNC S y 66% en PNC R, en
general no cruzada con lincosamidas
 Estreptococo: 10 – 30% extensiva o no a lincosamidas
 Estafilococo: R común en SAMS (no cruzada) y SAMR (cruzada)
 Gram -: Azitromicina > Eritro = Claritro
 Bordetella pertussis: excelente actividad. Resistencia ocasional
 Neisseria spp.: resistencia en aumento
 Haemophius influenzae: pobre actividad e impredecible
 Campylobacter spp.: muy activas pero resistencia en aumento
 Anaerobios Gram + moderada, inactivos Bacteroides spp.
 Macrólidos: Espectro y usos
 Atípicos:
 Mycoplasma pneumoniae: máxima actividad, 30 veces más potentes
que Levofloxacina y 50 veces que tetraciclinas
 Legionella spp.: muy activas
 Chlamydophila pneumoniae y clamidias: muy activas
 Ureaplasma spp.: muy activas
 Rickettsia spp.: activas contra algunas
 Micobacterias:
 Mycobacterium leprae: nuevos macrólidos en especial Claritromicina
 M. avium complex: nuevos macrólidos en especial Claritromicina
 Toxoplasma gondii:
 Claritromicina y Azitromicina similares
 Macrólidos: Usos clínicos
 Faringitis, sinusitis, otitis media y neumonía:
 Monoterapia en NAC I y II por 7 – 14 días (Claritro) o 5 días (Azitro)
 Asociados a β – lactámicos en NAC III y IV: disminuye mortalidad en
neumonía y especialmente neumonía neumocóccica bacterémica
 Preocupante aumento de neumococo resistente
 Coqueluche: Eritromicina o nuevos
 MAC: con Etambutol, con o sin Rifampicina, en tto y
Azitromicina 1 gr/ semanal en profilaxis (CD4 < 100)
 UNG: Azitromicina 1 gr dosis única (o Doxiciclina 7 días)
 Criptosporidiasis: elección pero eficaica incierta
 Bartonelosis: elección
 Helicobacter pylori: con Metro, Amoxicilina o tetraciclinas
 CIM90 para macrólidos y ketólidos
Eritromicina Azitromicina Claritromicina Telitromicina

S pneumoniae 1,0 1,0 0,25 0,03

S. pyogenes 0,06 0,25 0,06 0,01

S. aureus (MR) > 128 > 128 > 128 0,25 (0,5)

H. influenzae 8 2 16 2

B. pertussis 0,06 0,06 0,06 0,03

M. pneumoniae < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01

Legionella spp. 0,5 0,5 0,05 0,1

 Macrólidos: Toxicidad
 En general bastante seguros, salvo colitis
pseudomembranosa y arritmias (Eritromicina IV).
Nuevos macrólidos tienen aún menos toxicidad
 Cólicos y diarrea frecuentes por acción procinética
 Hepatitis colestásica (estolato) rara
 Hipoacusia transitoria con dosis altas de Eritromicina
IV o nuevos macrólidos VO
 Alergia rara
 Interacciones medicamentosas por acción sobre
CYP3A: Eritromicina y Claritromicina pero no
Azitromicina
 Ketólidos
 Telitromicina: 1er y único exponente. 2001
 Reemplazo en posición 3 de L – cladinosa por ketona y
otras sustituciones
 Mismo mecanismo pero con mucha más afinidad por
unión a otros dominios de 23s
 Mismo espectro pero mayor potencia G+, G-, atípicos
 Menor resistencia: activa contra cepas fenotipo M (eflujo)
y MLSB (metilación). Resistencia inusual en
neumococos, estreptococos y estafilococos
 Efectos colaterales leves y poco frecuentes. Se ha
descrito visión borrosa y acentuación de miastenia gravis
 Ketólidos
 Absorción VO 60%. Dosis 800 mg c/ 24 horas
 Peak 2,3 mcg/ ml con V ½ 10 horas
 Buena penetración tisular y a fagocitos
 Eliminación hepática CYP3A4
 Interacciones significativas con simvastatina y cisaprida
 Usos clínicos similares a nuevos macrólidos pero mayor
eficacia en neumonía por neumococo resistente o
atípicos
 Eficacia simliar a comparadores en faringitis, sinusitis y
EABC pero con duración de tratamiento de 5 días
Lincosamidas
 Lincosamidas: Historia y Estructura
 Aislada en 1962 en Nebraska
 Obtenido de Streptomyces lincolnensis

Estructura consistente en un
aminoácido unido a un
aminoazúcar

Sustitución Cloro por hidroxilo

da origen a Clindamicina

Bases débiles formuladas

como sales hidrosolubles
 Lincosamidas: PK
 Formulaciones orales como hidrocloruro
 VO: Lincomicina 250 – 500 mgs; Clindamicina 150 – 300 mgs
 IV – IM: 300 mgs. Dosis 2.400 – 2.700 mgs/ día (c/ 6-8 hrs)
 Uso tópico cutáneo y vaginal: Clindamicina
 Biodisponibilidad oral. Lincomicina disminuye con alimentos
 Peak Clindamicina: 3,6 mcg/ ml (VO 300 mgs) y 10 mcg/ ml
(IV 600 mgs)
 V ½ 2,4 horas pero hay metabolitos activos en
deposiciones hasta 5 días con acción sobre flora
 Buena penetración a tejidos y fagocitos. Insuficiente a SNC
 Metabolismo hepático pero también excreción renal; no es
removida por diálisis
 Lincosamidas: Acción y resistencia
 Mecanismo de acción idéntico a macrólidos. Competitivo
con macrólidos y Cloramfenicol
 Clindamicina más potente que Lincomicina
 Resistencia por:
 Impermeabilidad en Gram – da resistencia natural
 Mantienen eficacia frente a fenotipo M
 MLSB en S. aureus y Bacteroides fragilis
 Mutaciones de subunidad 50s
 Inactivación por adenilasas: alta resistencia a
Lincomicina pero parcial a Clindamicina
 Lincosamidas: Espectro
 Más activas que macrólidos sobre anaerobios, en especial
Bacteroides fragilis, aunque R puede llegar al 20%
 Gram +:
 R macrólidos fenotipo M: neumococo y S. pyogenes ( R 15 – 30%)
 S. aureus sensible pero sólo 15 – 40% de SAMR
 Más efectiva que PNC en S. pyogenes por acción sobre
encapsulación y producción de toxinas
 Inactiva contra enterococo
 Inactiva contra Haemophilus spp., Neisseria spp. y BGN
 Activa contra Toxoplasma gondii , Pneumocystis jirovecii y
Plasmodium falciparum
 Lincosamidas: Usos
 Junto a cefalosporinas o aminoglucósidos en infecciones
intrabdominales, ginecológicas o severas de partes blandas
 Superior a PNC en neumonía y abceso pulmonar
 Superior en miositis necrotizante por C. perfringens
 Asociada a PNC y gamma globulinas en fasceítis por
estreptococo grupo A
 Infecciones estafilocóccicas aunque no es mejor que
penicilinas, cefalosporinas o vancomicina. Aún en
osteomielitis no ha demostrado ventajas comparativas
 Usos tópicos en acné y vaginosis
 Junto a Primetamina en Toxoplasmosis, a Primaquina en P.
jirovecii y Quinina en malaria.
 Lincosamidas: Toxicidad
 La más importante y que constituye la principal limitación
para su uso es la colitis pseudomembranosa por
Clostridium difficile: hasta en el 10% de los casos
 Diarrea es aún más frecuente: 20%
 Reacciones alérgicas ocasionales
 Elevación subclínica de pruebas hepáticas. Hepatotoxicidad
más rara
 Neutropenia y trombocitopenia raras
 Arritmias
Cloramfenicol
Cloramfenicol: Historia y estructura
 Comenzó a usarse en 1949 pero rápidamente se
desechó en USA por anemia aplástica. Actualmente
se reserva para bacterias multi R o bioterrorismo
 Ha seguido usándose en países subdesarrollados
por su bajo costo y amplio espectro
Obtenido de
Streptomyces
venezuelae
Estructura simple y
de síntesis barata
Sustitución de p –
nitro por metilsulfonil
Tiamfenicol
 Cloramfenicol: PK
 Formulado en cápsulas de 250 mgs, suspensión e IV 1 gr
 También en pomadas, colirios y gotas óticas
 Peak 12 mcg/ ml (VO 1 gr) y 70% IV por hidrólisis
incompleta del succinato
 V ½ 4,1 horas con baja unión a proteínas y VD 100 litros
 Por liposolubilidad tiene gran penetración a SNC (30 – 50%
sin inflamación), serosas e incluso ojo
 Eliminación por glucuronización hepática con recirculación.
Se debe reducir dosis en insuficiencia hepática
 Margen terapéutico estrecho: se recomienda medir niveles
para peak 15 – 25 mcg/ ml y valle 5 – 15 mcg/ ml
 Cloramfenicol: Espectro y resistencia
 Mecanismo de acción similar a macrólidos. Entrada celular
energía dependiente y unión a 50s con bloqueo del péptido
 Bacteriostático contra la mayoría de los agentes pero
bactericida contra patógenos “meníngeos”
 Resistencia: permeabilidad, mutación ribosomal o acetilasas
 R en aumento en países subdesarrollados especialmente
entre Salmonella spp. y patógenos “meníngeos”, pero
disminuye al reducir su uso
 Espectro extraordinariamente amplio incluye Gram+, Gram-,
anaerobios especialmente, espiroquetas, micoplasmas,
clamidias y rickettsias
 Uso en Enterococcus faecium resistente a Vancomicina
 Cloramfenicol: Toxicidad
 Hematológica:
 Depresión medular reversible, dosis dependiente, por inhibición de
ribosoma mitocondrial 70s
 Aplasia medular idiosincrática: 1 c/ 25.000 – 40.000 tratamientos,
independiente de dosis, incluso post administración tópica,
generalmente tardía
 Síndrome gris por menor metabolismo en neonatos:
cianosis y shock
 Neuritis óptica
 Hipersensibilidad
 Toxicidad gastrointestinal
 Interacciones farmacológicas significativas