FARMACOLOGA III

MACRLIDOS Y QUINOLONAS

MACROLIDOS

ORIGEN Y ESTRUCTURA QUMICA

Antibiticos que nacieron como alternativa, para aquellos individuos alrgicos a los antibiticos betalactmicos (penicilinas) El primer antibitico tipo macrlido fue la eritromicina. Obtenido de una cepa de Streptomyces erythreus en los aos cincuenta

Derivados semisintticos de la eritromicina: roxitromicina, claritromicina, diritromicina, fluritromicina y azitromicina; los cuales presentan algunas caractersticas de la eritromicina. Macrlidos de origen natural: espiramicina, josamicina y midecamicina. El macrlido miocamicina es un derivado sinttico de la midecamicina.

La estructura qumica consiste en un anillo lactnico macrocclico unido por un enlace glucosdico a desoxiazcares aminados.
La diritromicina, tiene un espectro antibacteriano similar a la eritromicina pero con la ventaja de que se administra una sola dosis diaria. El nmero de tomos de carbono del anillo lactnico permite clasificar los macrlidos en tres grupos: A-Los que poseen un anillo lactnico de 14 tomos: eritromicina, oleandomicina, roxitromicina, claritromicina, diritromicina y fluritromicina. B-Anillo lactnico de 15 tomos: azitromicina. C-Anillo de 16 tomos: espiramicina, josamicina, diacetilmidecamicina y rokitamicina. Estas diferencias qumicas justifican las peculiaridades farmacolgicas y bacteriolgicas de los distintos preparados.

Imagen N2: Estructura qumica de los diferentes macrlidos.

Fuente: Velazquez, Lorenzo (2005). Farmacologa bsica y clnica. 17 ed. Editorial Mdica Panamericana.Buenos Aires, Madrid.

MECANISMO DE ACCIN *Se unen de modo irreversible a un sitio de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. *Inhibiendo los pasos de traslocacin de la sntesis proteica de las bacterias. *El efecto de los macrlidos es bacterioesttico, pero con dosis altas puede ser bactericida, dependiendo: -especie bacteriana sobre la que acten, -tamao del inculo, -fase de crecimiento en que se encuentren las bacterias, -concentracin que alcance el antibitico en el lugar de la infeccin. *Los macrlidos se caracterizan por requerir de 2-4 veces la concentracin mnima inhibitoria para conseguir la concentracin mnima bactericida. *Concentracin debe mantenerse durante el tiempo suficiente puesto que el efecto bactericida es tiempo-dependiente.

RESISTENCIA BACTERIANA
La mayora de las resistencias bacterianas se presentan por: *Disminucin de la permeabilidad, mecanismo ms evidente entre las enterobacterias. *Modificacin del ribosoma bacteriano. Mecanismo inducido por concentraciones reducidas de antibitico. *Mutacin cromosmica del lugar de fijacin a la unidad, es decir, alteracin en el ARN ribosmico de la subunidad, reduciendo la fijacin del antibitico a la subunidad ribosmica . Mecanismo de resistencia ms habitual entre las bacterias grampositivas. *Hidrlisis del anillo lactnico. *Expulsin activa del macrlido al exterior, mediante una bomba de la membrana bacteriana.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
*Actividad potente contra bacterias aerobias, principalmente cocos grampositivos, ejemplo: Streptococcus. *Actividad bacteriana contra muchas bacterias anaerobias, fundamentalmente las que constituyen la flora de la boca y algunos bacilos grampositivos. *Los bacilos gramnegativos son intrnsecamente resistentes a los macrlidos con excepcin de Campylobacter jejuni.

*Todos los macrlidos presentan una actividad excelente frente: - Rickettsia - Coxiella - Bordetella - Helicobacter pylori -Treponema. Bacterias intracelulares como: - Legionella pneumophila - Micoplasma pneumoniae - Chlamydia pneumoniae.
*Espiramacina, josamacina y azitromicina poseen actividad superior frente a Toxoplasma gondii.

*Actividad frente Haemophilus influenzae vara entre adecuada en el caso de la azitromicina y casi inexistente con la eritromicina.
Tabla N1: Espectro de los macrlidos en diferentes microorganismos.

FUENTE: Libro desconocido. Fotocopias.

FARMACOCINTICA

*Los macrlidos son bases dbiles y su actividad aumenta en pH alcalino.

*La biodisponibilidad de la eritromicina tras la administracin oral es limitada (2550%), debido a que es inestable a pH cido, de ah, su cubierta entrica o forma esterificada. *La claritromicina y la azitromicina son estables en el cido gstrico y se absorben con facilidad. *Los alimentos interfieren con la absorcin de la eritromicina y la azitromicina pero pueden incrementar la de la claritromicina. *La administracin intravenosa de eritromicina se relaciona con una alta incidencia de tromboflebitis. *La distribucin es muy elevada como consecuencia de su liposolubilidad. *Eritromicina se distribuye bien en todos los lquidos corporales excepto en el LCR, se distribuye hacia el lquido prosttico y tiene la caracterstica nica de acumularse en macrfagos y en los leucocitos polimorfonucleares donde alcanza concentraciones superiores a la del plasma. Se concentra en el hgado.

*La inflamacin permite una mayor penetracin de la eritromicina en los tejidos.

*La eritromicina se une a protenas en un alto porcentaje fijndose fundamentalmente a la alfa dos globulina. *La claritromicina y la azitromicina se distribuyen con amplitud en los tejidos. *La azitromicina presenta concentraciones sricas bajas, se concentra en neutrfilos, macrfagos y fibroblastos. *Las concentraciones de azitromicina en la prstata, pulmn (macrfagos alveolares, mucosa bronquial, esputo), rin y mucosa gstrica son 10-100 veces superiores a las concentraciones plasmticas. *Atraviesan la barrera placentaria y las concentraciones en leche materna pueden ser el 50% de las plasmticas. *El paso al LCR es escaso en condiciones normales: las concentraciones en el tejido cerebral pueden se mayores que el LCR lo que podra explicar su utilidad en la toxoplasmosis cerebral.

*La eliminacin fundamentalmente es mediante metabolismo heptico del citocromo P-450, con la isoenzima CYP3A4 con excepcin de la azitromicina que se elimina fundamentalmente por va biliar.
*La eritromicina sufre metabolismo extenso y se sabe que inhibe la oxidacin de frmacos. *La claritromicina se oxida en el derivado 14-hidroxi, que retiene la actividad antibitica; hay interferencia con el metabolismo de frmacos como teofilina y carbamazepina. *La azitromicina no sufre metabolismo.
Fuente: Mycek. pag:378.

*Eritromicina y azitromicina se concentran y excretan principalmente en una forma activa a travs de la bilis, ocurre reabsorcin parcial enteroheptica. *La claritromicina y sus metabolitos se eliminan por el rin y tambin por el hgado. *No es necesario ajustar dosis cuando hay insuficiencia renal, excepto en el casos de la claritromicina pues puede ocurrir acumulacin de su metabolito.

*No se eliminan mediante hemodilisis ni dilisis peritoneal.

*Existen diferencias en la semivida de eliminacin que oscila entre 1h para la eritromicina y valores superiores de 40h para la azitromicina; facilitando que puede utilizarse en pautas de duracin corta.
Tabla N2:Farmacocintica de los macrlidos.
Frmaco Biodisponibilidad (min) 40 ( con alimentos) 50 10 ( con alimentos) >35 Rpida Rpida Metabolismo NO A compuesto < actividad Por hidrlisis a eritromicilamina Heptico Heptico Heptico con 4 metabolitos activo T (h) 68 5-7 8 1,5 8 1 Unin protenas % 51 (oral) 7 (IV) 4-70 15-30 80-96 10 45-48 Excrecin renal (activo) 10% 20-30% Mnima 5% 10% 4,5%

Azitromicina Claritromicina Diritromicina Eritromicina Espiramicina Miocamicina

Roxitromicina
Troleandomicina

Rpida con alimentos

Rpida

Mnimo
Heptico

10,5 (nios 20h, In Heptica 25h)

---

96
---

10%
10-25%

FUENTE: Rodrquez, C y Garfias, A. (2007).Farmacologa para enfermera .Mc Graw Hill Interamericana. Mxico. pag:461

INDICACIONES AZITROMICINA (azitrocin/azitrocin G/ zitromax)

1-Presentacin: Tabletas 500mg c/24h x 3d.

Suspensin 200mg/5ml. 2-Administracin: Oral 3-Indicaciones: *Exacerbacin aguda bacteriana de enfermedad pulmonar crnica; infecciones no complicadas de piel y tejidos blandos, y de segunda lnea en faringitis o faringoamigdalitis. *Uretritis no gonoccica o cervicitis causada por Chlamydia trachomatis. *Enfermedad plvica inflamatoria. *Otitis media, faringoamigdalitis. *Chancroide

*Mycobacterium avium complejo diseminado en infeccin de SIDA avanzado.

4-Recomendaciones: *Evitar tomar anticidos (aluminio o magnesio)

*Tomar 1h antes o 2h despus de los alimentos.

*En ancianos con funcin renal adecuada, no requiere ajustar dosis.
Imagen N3: Actividad antimicrobiana de la azitromicina en comparacin con la eritromcina.

FUENTE: Mycek, M y otros. (2004). Farmacologa.. 2nda ed. Mc Graw Hill Interamericana. Mxico. p:379.

CLARITROMICINA (Adel, Klaricid, Klaricid OD (liberacin prolongada), Macicrol SR)

1-Presentacin: Tabletas 250 y 500mg c/12h Suspensin 125 y 250mg/5ml Ampollas 500mg 2-Administracin: Oral e intravenosa. 3-Indicaciones: *Faringitis o faringoamigdalitis, exacerbacin aguda de bronquitis crnica, infecciones de la piel y tejidos blandos no complicadas. *Sinusitis maxilar aguda. *Profilaxis y tratamiento de infeccin diseminada por Mycobacterium avium complex *Otitis media aguda. 4-Recomendaciones: *La suspensin reconstituida no debe refrigerarse y es estable por 14 das. *Ajustar dosis en ancianos con funcin renal alterada.

Imagen N4: Actividad antimicrobiana de la claritromicina en

comparacin con la eritromicina

FUENTE: Mycek, M y otros. (2004). Farmacologa.. 2nda ed. Mc Graw Hill Interamericana. Mxico. p:379

ERITROMICINA (Bestocin, Lauricin, Liosone, Procephal, Pantomicina)

1-Presentacin: Tabletas 250mg, 500mg c/6h Suspensin 125 y 250mg/5m 2-Administracin: Oral, Tpica.

3-Indicaciones:
-Enfermedad plvica inflamatoria. -Profilaxis para procedimientos dentales en endocarditis en pacientes alrgicos a la penicilina.

-Amibiasis intestinal en pacientes que no pueden recibir metronidazol.

-Infeccin leve a moderada del tracto respiratorio, piel, tejidos blandos causada por microorganismos suceptibles. -Sfilis. -Infecciones uretrales, endocervicales o rectales no complicadas, cuando las tetraciclinas estan contraindicadas. -Infecciones por Chlamydia trachomatis durante el embarazo. -Conjuntivitis y neumona infantil por Chlamydia trachomatis neonatal.

-Tratamiento tpico de acne vulgar.

-Profilaxis de oftalmia. -Conjuntivitis aguda o crnica, otras infecciones oculares. 4-Recomendaciones:

-Puede agravar la debilidad en pacientes con miastenia gravis.

-Usar las sales de eritromicina con precaucin en alteraciones en la funcin heptica. -Usar con precaucin en sobreinfeccin de microorganismos no susceptibles, anafilaxia, fiebre. - Por va IV la eritromicina puede producir tromboflebitis, cuya incidencia es menor si se administra en 250ml de solucin y en infusin lenta (45-60min); por va IM, no se administra pues provoca dolor local intenso.

Imagen N5: Aplicaciones teraputicas tpicas de la eritromicina

de portador

legionosis

FUENTE: Mycek, M y otros. (2004). Farmacologa.. 2nda ed. Mc Graw Hill Interamericana. Mxico. p:378

ESPIRAMICINA (Provamicina, Rovamycine) 1-Presentacin: Comprimidos 1 350 000unidades y 500mg c/h x 4d

2-Administracin: Oral.
3-Indicaciones: -Profilaxis en meningitis meningoccica en contraindicacin a rifampicina. -Infecciones por organismos susceptibles en odo, nariz, garganta, broncopulmonar, boca, piel, hueso y genitales (prstata), sfilis, erisipela, escarlatina, infecciones por Clostrium. -Preventivo en recadas de reumatismo articular agudo cuando son alrgicas a la penicilina.

-Toxoplasmosis en el embarazo.
4-Recomendaciones: -Espiramicina con levodopa disminuye los niveles plasmticos de esta ltima; por lo que si es necesario se debe ajustar dosis.

ROXITROMICINA (Crolix, Kensodic, Rulid)

1-Presentacin: Comprimidos 100,150 y 300mg Suspensin 50mg. 2-Administracin: Oral.

3-Indicaciones:
-Infecciones por grmenes sensibles en amigdalitis, faringitis aguda, sinusitis, infecciones broncopulmonares, uretritis y cervicovaginales no gonoccicas, infecciones cutneas, subcutneas, odontolgicas y profilaxis en meningitis por meningococo en sujetos expuestos. 4-Recomendaciones: -La presencia de alimentos interfiere en su absorcin. Administrar 1h antes o 2h despus de los alimentos. -Disolver los comprimidos en una cuchara, esperar que se desintegren, dar, luego ingerir agua. -En insuficiencia heptica grave, ascitis o ambas dosis mxima de 150mg en una sola dosis por da.

MIOCAMICINA (Midecamin)
1-Presentacin: Tabletas 600mg Suspensin 200mg/5ml 2-Administracin: Oral

3-Indicaciones:
-Infecciones de vas respiratorias. -Infecciones graves 4-Recomendaciones: -Reducir dosis en insuficiencia renal grave con depuracin de creatinina <5ml/min. -Puede aumentar concentraciones plasmticas de teofilina y cicloporina.

EFECTOS ADVERSOS Se caracterizan por una escasa toxicidad, siendo los macrlidos uno de los ms seguros que se utilizan en teraputica. Entre los efectos adversos se hayan: 1-Malestar epigstrico: Con la eritromicina se puede presentar dolor abdominal, en ocasiones acompaado de de nuseas, vmitos y diarrea tanto por va oral como intravenosa. En algunos pacientes el cuadro de dolor epigstrico muy intenso se acompaa de las alteraciones analticas de la pancreatitis aguda, es ms frecuente en personas jvenes a las que se les administra una dosis elevada de eritromicina IV. En nios se ha asociado a estenosis hipertrfica del ploro a la administracin de estolato de eritromicina.

2-Ictericia colestsica: aparece con la forma estolato de eritromicina.

3-Ototoxicidad: se relaciona con la eritromicina en especial con dosis altas (4g/da) tanto VO e IV. En ocaciones va precedido de vrtigo o acfenos, que desaparece al suspender el tratamiento, frecuente en adultos mayores con insuficiencia renal. 4-Reacciones alrgicas: cursan con erupcin cutnea, fiebre y eosinofilia, que desaparecen al suspender el tratamiento.

5-Otras reacciones: Para la claritromicina se han descrito tiempos de protrombina prolongados, hiperbilirrubinemia, hepatomegalia y aumento de enzimas hepticas y tras la dosis elevadas.
Tabla N3: Efectos adversos macrlidos.
Efecto adverso Azitromicina Claritromicina Eritromicina Espiramicina Miocamicina Roxitromicina

SNC
Cefalea Fatiga,mareo, somnolencia + + + +

Parestesias
Visin borrosa Vrtigo + +

Cardio Vascular
Alargamiento QT, bloqueo AV, arritmias ventriculares Palpitaciones + +

Gastro intestinal
Anorexia +

Efecto adverso

Azitromicina

Claritromicina

Eritromicina

Espiramicina

Miocamicina

Roxitromicina

Gastro intestinal
Nuseas, vmito clicos Colitis pseudomembranosa Diarrea Dispepsia Distensin abdominal Dolor abdominal Flatulencias Pancreatitis + + + + + + + + + + + + +

+ +

+ + +

+ + + +

+ +

Hepticas
Alteracin pruebas hepticas Colestasis, dao hepatocelular agudo + + +

Efecto adverso

Azitromicina

Claritromicina

Eritromicina

Espiramicina

Miocamicina

Roxitromicina

Hepticas
Hepatitis, melena Ictericia colestsica + + +

Genitourinarias
Nefritis, vaginitis Aumento de UN y Creat + +

Hematolgicas
Leucopenia, aumentp TP Prpura + + +

Piel
Cicatrizacin retardada, dermatitis, eccema

Erupciones
Exantema +

+
+

Efecto adverso

Azitromicina

Claritromicina

Eritromicina

Espiramicina

Miocamicina

Roxitromicina

Piel
Prurito Reacciones alrgicas Resequedad Urticaria + + + + + + + +

Pulmonares
Broncoespasmo

Otros
Angioedema Ergotismo Choque anafilctico, sobreinfeccin, alteracin del gusto y olfato
FUENTE: Rodrquez, C y Garfias, A. (2007).Farmacologa para enfermera .Mc Graw Hill Interamericana. Mxico. pag:465-4.67

+ +

+ +

INTERACCIONES *Anticidos (aluminio y magnesio): interfieren la absorcin de azitromicina. Separar 2h su administracin.

*Frmacos que se metabolizan por el sistema P-450 (barbitricos, carbamacepina, ciclosporina, fenitona: alteran su metabolismo con riesgo de toxicidad. *Carbamacepina y teofilina: disminuyen su eliminacin, aumentan sus concentraciones. Control de concentraciones de teofilina.

*Ciclosporina, fenitona, midazolam, triazolam: disminuye su metabolismo con riesgo de toxicidad.

*Warfarina: Aumenta TP.

*Clindamicina y lincosamina: pueden presentar efecto antagonista. Vigilar efectos farmacolgicos.

Fuente: Mycek. pag:380

*Digoxina: aumentan sus concentraciones con riesgo de arritmias. Los macrlidos eliminan las bacterias que metabolizan digoxina.

*Terfenamida y frmacos que se metabolizan por la isoenzima CYP3A heptica, como astemizol, etc; se han relacionado con incremento del intervalo QT o arritmias cardiacas (taquiarritmias helicoidales) como resultado del incremento de sus concentraciones sricas subsecuente a la interaccin con inhibidores de esta isoenzima, por lo que no se recomienda la administracin conjunta con roxitromicina. *Se han descrito interacciones relevantes con repercusin clnica importante cuando se administra macrlidos junto a derivados anticonceptivos orales, cafena, lovastatina, algunas benzodiazepinas, metilprednosolona, cliclosporina, terfenadina y bromocriptina.

PRECAUCIONES *Azitromicina, claritromicina, eritromicina: alteraciones de la funcin heptica y renal.

*Colitis pseudomembranosa: casi todos los antibiticos pueden producirla en intensidad leve a intensa. *Efectos cardiacos: como arritmias ventriculares en individuos con prolongacin del QT, tras la administracin de macrlidos.

*Porfiria aguda: NO usar claritromicina en combinacin con bismuto citrato de ranitidina en pacientes con antecedente de porfiria aguda.
*Recordar al paciente que debe ingerir el medicamento 1h antes o 2h despus de los alimentos y no tomar anticidos ya que disminuye la absorcin del frmaco. *Vigilar pacientes de 65-85 aos con funcin renal o heptica normal y con tratamiento por ms de 5 das. *Administrar con precaucin en pacientes con alteraciones en la funcin heptica, renal y embarazadas.
Tabla N4: Macrlidos en el embarazo
Frmaco Eritromicina Azitromicina Claritromicina Diritromicina Categora de riesgo en embarazo B B C C
B= Posible toxicidad en animales, pero no evidencia de riesgo en estudios humanos.
C= Estudios en animales muestran toxicidad, no se recomiendan los estudios en humanos, pero el beneficio puede exceder el riesgo. ?= No clasificados, no existe informacin.

Espiramicina
Miocamicina Roxitromicina

C
? ?

FUENTE: Rodrquez, C y Garfias, A. (2007).Farmacologa para enfermera .Mc Graw Hill Interamericana. Mxico. pag:467.

CONTRAINDICACIONES *Hipersensibilidad a eritromicina y otros macrlidos. *Claritromicina: anormalidades cardiacas, alteraciones en los electrolitos. *Eritromicina estolato (IV): en alteraciones de la funcin heptica porque se acumula en el hgado, alargamiento del intervalo QT.

QUINOLONAS

DERIVADOS DE NAFTIRIDINA Y NUEVAS QUINOLONAS

Distintas sustancias cidas han sido utilizadas desde antiguo en la conservacin de alimentos. Posteriormente se demostr que esta propiedad era consecuencia de la accin ejercida gracias a la liberacin de hidrogeniones. Estudios ulteriores demostraron que algunos de estos compuestos podran ser utilizados en la teraputica por eliminacin, es decir que actan en las vas urinarias, una vez atravesado todo el organismo como antibacteriano antibacteriano. Estos agentes son los derivados de la naftiridina , como el cido nalidxico y sus anlogos las nueva quinolonas.

ORIGEN Y QUMICA
Son compuestos sintticos derivados de la 1-8, naftiridina, sistema anular bicclico y heterocclico. Se demostr que los ms convenientes como quimioterpicos son el c. nalidxico, el c. oxolnico y el cido piremdico; el cido pipemdico, la norfloxacina y las nuevas quinolonas.

MECANISMO DE ACCIN

Este grupo de compuestos actan sobre la subunidad A de la enzima ADN girasa, por lo que se los denomina inhibidores de la girasa de DNA.
Las quinolonas actan en el interior de la bacteria, penetrando a travs del canal acuoso de las porinas. Son los nicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida unindose a topoisomerasas bacterianas e inhibindolas; aunque ste no sera el nico mecanismo de accin.

Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molcula de ADN empaquetarse dentro de clula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicacin, transcripcin y reparacin del ADN. La inhibicin de la actividad de estas enzimas impide a la clula bacteriana producir las protenas necesarias para su reparacin, crecimiento y reproduccin. Una inhibicin prolongada conducira as a la muerte de la clula.

CLASIFICACIN
-DERIVADOS DE LA NAFTIRIDINA

a. Quinolonas de primera generacin Ac. Nalidxico Ac. Oxolnico Ac. Piromdico Ac. Pipemdico
b. Nuevas quinolonas o fluoroquinolonas Norfloxacina Ciprofloxacina IV y VO Pefloxacina IV Ofloxacina Lomefloxacina

QUINOLONAS DE 1ERA GENERACIN

El prototipo de este grupo de agentes es el cido nalidxico. ACCION FARMACOLOGICA El espectro antimicrobiano de los derivados de la naftiridina, es decir de las quinolonas de la primera generacin comprende esencialmente bacterias Gram- como el colibacilo (el ms sensible), Proteus mirabilis, Klebsiella pneumonias, los gneros Shigella y Salmonella, etc; la Pseudomona aeruginosa o bacilo piocinico es poco susceptible. Las bacterias Gram + son menos susceptibles que las Gram -, aunque algunas cepas de estafilococos aureus, estreptococos betahemoltico, St. fecalis o enterococo y de bacilo subtilis pueden serlo. Por lo tanto el cido nalidxico es bactericida para la mayora de los grmenes Gram -, teniendo escasa actividad frente a los Gram +. Las pseudomonas son resistentes.

QUINOLONAS DE 1ERA GENERACIN

FARMACOCINETICA Tanto el cido nalidxico como el cido oxolnico, se absorben bien por todas las vas, aunque en la prctica solo se utiliza la va oral como forma de administracin. El cido nalidxico una vez administrado por va bucal aparece en la sangre antes de 30min. alcanzndose el nivel plasmtico mximo a las 2 hrs, distribuyndose en todos los tejidos especialmente el renal. En el organismo sufre un proceso de oxidacin, en cido 7-hidroxinalidxico, compuesto que posee propiedades antimicrobianas y luego se transforma en cido dicarboxlico que se conjuga con el cido glucurnico. Se excreta rpidamente por va urinaria, un 20% aproximadamente sin sufrir transformacin y como cido 7-hidroxinalidxico el resto, como su metabolito terminal conjugado con el cido glucurnico. Dicha excrecin se produce entre las 3-5 hrs de administrada la droga. El cido oxolnico sigue las mismas vas de biotransformacin que el cido nalidxico, con la ventaja sobre este que se elimina del organismo en forma ms lenta, requiriendo de ste modo una secuencia de administracin diaria menor.

QUINOLONAS DE 1ERA GENERACIN

FARMACOCINETICA El cido pipemdico, desde que en 1962 fue descrito el c. nalidxico se han introducido otros agentes que amplan el espectro antimicrobiano mejorando la eficacia del cido nalidxico, entre ellas el c. pipemdico. Es activo contra la mayora de las bacterias Gram -, su actividad es superior a la del c. nalidxico. A concentraciones ms altas es activo contra estafilococos. Se puede crear resistencia al cido pipemdico por mutaciones cromosmicas. Si el grmen es resistente al cido pipemdico, tambin lo es al cido nalidxico. Se absorbe bien por va oral, se consiguen altas concentraciones del compuesto en forma activa en orina ( 500-600 ug/ml ), se elimina en escasa cantidad por leche materna. Tambin se puede utilizar por va tpica (en forma de polvos) en pacientes quemados o ulcerados.

QUINOLONAS DE 1ERA GENERACIN

EFECTOS ADVERSOS Las quinolonas de la primera generacin son drogas poco txicas, sin embargo son capaces de provocar reacciones adversas indeseables tales como fenmenos alrgicos, molestias epigstricas, nuseas y vmitos. Ocasionalmente pueden provocar cefaleas, mareos, dolores musculares y ataques convulsivos en pacientes con antecedentes de Gran Mal. En raras ocasiones pueden provocar hipotensin fotosensibilidad, hipoglucemia, eosinofilia.

QUINOLONAS DE 1ERA GENERACIN

USOS TERAPEUTICOS El cido nalidxico, el cido pipemdico y otras quinolonas de la primera generacin son utilizados en clnica en el tratamiento de infecciones urinarias producidas por grmenes Gram -. As tambin pueden utilizarse en infecciones intestinales agudas producidas por microorganismos Gram -. La pseudomona es resistente. Se han observado mayores fracasos terapeticos en sexo masculino probablemente debido a infecciones prostticas, donde no se acumula el cido nalidxico.

QUINOLONAS DE 1ERA GENERACIN

CONTRAINDICACIONES Las quinolonas de la primera generacin no tienen contraindicaciones absolutas, pero deben utilizarse con precaucin en individuos con hipersensibilidad a estas drogas y en pacientes con antecedentes de ataques convulsivos.

NUEVAS QUINOLONAS O FLUOROQUINOLONAS

ORIGEN Y QUIMICA Las nuevas quinolonas como la norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacinaetc., son compuestos con es tructura qumicasimilar al cido nalidxico; en generalson 100 veces ms potentes que este ltimoen cuanto a su actividad antimicrobiana debidoa las modificaciones qumicas de la estructura1-8 naftiridina. Estos nuevos agentescontienen un tomo de fluor (fluoroquinolonas)que les confiere tambin actividad contraespecies Gram +, como estafilococos, y unanillo piperacnico que ampla el espectrocontra grmenes Gram - aerobios y la pseudomonaaeruginosa.

NUEVAS QUINOLONAS O FLUOROQUINOLONAS

CLASIFICACION
Norfloxacina Ciprofloxacina Lomefloxacina Enoxacina Pefloxacina Ofloxacina

NUEVAS QUINOLONAS O FLUOROQUINOLONAS

MECANISMO DE ACCION Las quinolonas desarrollan su mecanismo de accin por inhibicin de la enzima DNA girasa bacteriana o topoisomerasa II. Esta enzima tiene la funcin de cortar el DNA bacteriano, lo sobrenrosca y resella los filamentos de DNA que quedan de sta manera empaquetados dentro de la clula bacteriana. La DNA girasa humana es resistente a las quinolonas ya que es funcionalmente diferente, no sobrenrosca al ADN. Las quinolonas se unen especficamente a la subunidad A de la DNA girasa produciendo su inhibicin, evitando el superenrollamiento y la reparacin del DNA e interrumpiendo la actividad celular. Algunos estudios sugieren que tambin las quinolonas pueden ligarse a la subunidad B yen algunas situaciones al DNA. Las fluoroquinolonas mantienen un notable efecto inhibitorio sobre las bacterias Gram y Gram +, an despus de su eliminacin; como consecuencia de este efecto los microorganismos que han sido expuestos a las quinolonas y no destruidos, no reanudan su crecimiento y multiplicacin durante otras 2 a 6 hrs aproximadamente (efecto inhibitorio postantibitico). Esto es importante en clnica ya que pueden administrarse las quinolonas y en tiempos ms espaciados que los que se calcularan con base a su vida media.

NUEVAS QUINOLONAS O FLUOROQUINOLONAS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Las nuevas quinolonas poseen semejanzas y diferencias entre s. La ciprofloxacina inhibe a casi todos los grmenes Gram -, con las excepciones del Bacteroidis fragilis , y algunas pseudomonas no comunes, como ser P. maltophila y P. cepacia. Sin embargo es el agente ms activo contra P. aeruginosa. Son susceptibles a las fluoroquinolonas: Neisseria Gonorreae, el Haemophilus influenzae , Branhamella Catarralis (Moraxela) , incluso las productoras de penicilinasa. Son tambin muy sensibles, la E. coli, y la mayora de las enterobactericeas, inclusive Salmonellas, Shigellas, Legionella Pneumophila, Serratia marcescens, Providencia, Acinobacter, y Proteus. Muchos de los microorganismos mencionedos son responsables de infecciones intrahospitalarias, ya que generalmente son grmenes multirresistentes. La accin antibacteriana sobre estos microorganismos multirresistentes, se alcanza con concentraciones de 0.25 a 1 ug/ml., debiendo destacarse que la concentracin plasmtica mxima que se alcanza habitualmente de 3-4 veces mayor que esa concentraci ninhibitoria mnima (CIM). Las enterobacterias, productoras de infecciones urinarias, como la E. coli y Klebsiellas,son inhibidas con concentraciones inferiores a 2 ug/ml., concentraciones que se alcanzan en orina, muy fcilmente, an condosis mnimas.Las infecciones gastrointestinales, producidaspor E. coli toxgeno, Salmonella tiphi, paratiphi, especies de Shigella, Aeromonas, Campylobacter, Vibrio parahemolyticus, Vibrio clera, y Yersinia enterocoltica, son inhibidas en concentraciones plasmticas muy bajas, menores de 1 ul/ ml.

NUEVAS QUINOLONAS O FLUOROQUINOLONAS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Los cocos Gram + son menos susceptibles que los Gram -; el estafilococo aureus (incluso el resistente a meticilina), aunque en la actualidad existen cepas resistentes a las quinolonas y el S. Pyogenes, se inhiben fcilmente (0.5 ug/ml.), sin embargo los neumococos y el S. Faecalis y otros enterococos necesitan concentraciones plasmticas altas para ser inhibidos. La ciprofloxacina y la ofloxacina a diferencia de la norfloxacina, son activas tambin contra Mycoplasmas, ureaplasma Urealyticum, y la Chlamidia Trachomatis, aunque necesitan dosis mayores para ser efectivamente inhibidas. Las especies Legionella, Brucella y Micobacterias como la de la TBC y tambin micobacterias atpicas del SIDA como el Mycobacterium avium son tambin susceptibles a estos agentes.

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ESPECTRO ANTIMICROBIANO Son microorganismos no susceptibles a las quinolonas, los anaerobios, como el Bacteroides fragilis, Clostridium difficile y otros cocos y bacilos anaerobios. Tambin algunas cepas raras de bacilos coliformes, con pared celular poco permeable, y algunas cepas de Pseudomonas no comunes como la P. Maltophilia y la P. Cepacia. Las quinolonas pueden combinarse con otros agentes antimicrobianos, por ej. Con Rifampicina con la que actan sinrgicamente contra estafilococos resistentes ameticilina. La ciprofloxacina tambin acta sinrgicamente con azlocilina , en infecciones por P. aeruginosa. Tambin pueden combinarse con Eritromicina , Clindamicina, Metronidazol, Vancomicina , Penicilina, Cefalosporinas ,y Aminoglucsidos. Cuando aparece resistencia a una quinolona, generalmente dicha resistencia es cruzada con otras quinolonas. En resumen, puede decirse que las Fuoroquinolonas son quimioterpicos activos contra microorganismos Gram +, Gram -, Mycoplasma ...etc., en cambio, no son efectivas contra agentes anaerobios.

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FARMACOCINTICA Las fluoroquinolonas, se absorben en grado variable, la norfloxacina es la que menos se absorbe, y la de mayor absorcin es la ofloxacina a nivel gastrointestinal. En grado intermedio estn la ciprofloxacina, la pefloxacina y enoxacina. Por lo general, la absorcin es similar en adultos como en ancianos, aunque puede aparecer una reduccin de la concentracin plasmtica mxima, en insuficiencia renal crnica grave y en ancianos. La absorcin es ms intensa durante el ayuno y se reduce cuando se administran conjuntamente con magnesio, aluminio, zinc o sales de hierro. La ciprofloxacina y norfloxacina tienen varias vas de eliminacin: renal, heptica y por las heces. La ofloxacina solo se elimina por va renal.

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FARMACOCINTICA

En personas con funcin renal normal, los frmacos no se acumulan; si se administran en intervalos de 12 hs. La Ciprofloxacina y la pefloxacina puedena dministrarse por va IV. Las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente en tejidos y fluidos corporales e intracelularmente. Las concentraciones en pulmones, hgado, corazn, hueso, y prstata son muy superiores a las concentraciones inhibitorias mnimas para muchas enterobacteriaceas, Haemophilus, Neisseria , Estafilococo, pero son inferiores para Streptococo hemoltico y pneumoniae. Ciprofloxacina y ofloxacina, sin embargo son eficaces ya que producen altas concentraciones tisulares, que inhiben incluso a la P. aeruginosa.

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FARMACOCINTICA Son importantes de destacar, las altas concentraciones de quinolonas, en secreciones salivales, mucosa nasal, y epitelio bronquial, donde son capaces de penetrar a macrfagos y polimorfonucleares y destruir bacterias intracelulares. La pefloxacina y ofloxacina pasan bien al LCR, siendo tiles para meningitis, a Haemophilus y muchas enterobacterias. La metabolizacin ocurre por glucuronidacin, hidroxilacin, y oxidacin. La ofloxacina, se metaboliza poco, y la pefloxacina lo hace ampliamente hasta convertirse en norfloxacina. Los metabolitos oxidados e hidroxilados, poseen menor actividad . Los glucuronoconjugados son inactivos. Los metabolitos no se acumulan, tienen vida media similar al agente original. Las fluoroquinolonas se excretan por riones, principalmente por secrecin tubular; se alcanzan concentraciones muy altas (650 ug/ ml o mas), que exceden por lejos, a las necesarias para inhibir microorganismos patgenos de vas urinarias, incluso en enfermos renales crnicos. La vida media puede prolongarse en enfermos renales, en estos pacientes debe reducirse la dosis de acuerdo a los niveles de insuficiencia.

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EFECTOS ADVERSOS
Las fluoroquinolonas (norfloxacina, ciprofloxacina y enoxacina) en general, son bien toleradas, aunque se hallaron efectos adversos en un 5-10 % de pacientes. El efecto adverso ms frecuente ocurre a nivel gastrointestinal (1,8 a 5 % de los pacientes). Pueden aparecer nuseas sobretodo con dosis altas. Menos frecuente es el dolor abdominal, emesis o diarrea. Tambin se hall candidiasis oral, y colitis pseudomembranosa pero es muy raro. Pueden producir reacciones cutneas (0,6 a1,4% ), incluso fotosensibilidad. Los efectos adversos ms frecuentes en SNC (0,9 a 1,6%), son: cefalea, mareo, agitacin, somnolencia, depresin, etc. Pueden aparecer convulsiones, sobre todo en pacientes con antecedentes de epilepsia, o en aquellos que recibieron teofilina conjuntamente, sobre todo ciprofloxacina y norfloxacina (no ofloxacina). Los antiinflamatorios, sobretodo el fenbufeno, tambin pueden aumentar la incidencia de convulsiones por las fluoroquinolonas. Ocasionalmente pueden producir artralgia transitoria. Sin embargo en animales inmaduros pueden producir artropata irreversible, por lo que su utilizacin en nios es muy limitada (se han utilizado en nios con fibrosis qustica, en neutropnicos, o en otitis por pseudomonas). Tambin pueden producir hipersensibilidad, desde prurito hasta shocka nafilctico. Pueden producir aumento reversible de transaminasas (3% de los pacientes), neutropenia transitoria, ceden al suspenderla droga.

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INTERACCIONES

Con teofilina: aumentan los niveles plasmticos de teofilina, por una menor eliminacin; llegando a niveles txicos esta ltima; sobre todo se observa con la ciprofloxacina y enoxacina, a diferencia de la enoxacina. Pueden interactuar con warfarina (prolongacin del tiempo de protrombina), el sucralfato (disminucin de las concentraciones plasmticas de cipro y norfloxacina). Con anticidos (OHAL- OHMG), que interfieren en la absorcin de quinolonas. Con drogas tipo aspirina aumentan el riesgo de ataques convulsivos. Con Probenecid aumentan los niveles plasmticos de quinolonas, por interferencia en la excrecin.

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USOS TERAPEUTICOS Infecciones urinarias Son excelentes para tratar infecciones especficas de las vas urinarias, porque inhiben enterobacterias y P. aeruginosa, incluidos los grmenes resistentes a betalactmicos, aminoglucsidos y trimetoprim. Las altas concentraciones que se alcanzan en orina e intestino, disminuyen la posibilidad de reinfeccin o infeccin agregada en pacientes invlidos, en cama u hospitalizados. Las quinolonas NO son agentes de primera lnea para cistitis no complicada. Sin embargo, son muy tiles en infecciones urinarias complicadas y hospitalarias. NO deben usarse profilcticamente en ancianos con lesiones renales obstructivas, o crnicamente en calculopatas renales, debido a la probable aparicin de resistencia. Son eficaces en prostatitis aguda o crnica, que generalmente son producidas por E. coli pero puede aparecer rpida resistencia en la protatitis crnica por Ps.

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USOS TERAPEUTICOS

Enfermedades venreas
Son eficaces incluso en una sola dosis contra N. gonorreae, includas las cepas productoras de penicilinasas. Contra Chlamydias o Mycoplasma es mejor utilizar tetraciclinas. Infecciones de vas areas superiores No son drogas de primera lnea, sin embargo la ciprofloxacina puede usarse en la otitis externa necrosante por P. aeruginosa.

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USOS TERAPEUTICOS Infecciones de vas respiratorias superiores Son tiles en las bronquitis a Gram - (H. influenzae, Branhamella catarralis). En los pacientes con fibrosis cuando se ha fracasado con betalactmicos o eritromicina. NO son tiles en las bronquitis a neumococos. Las quinolonas estn indicadas en neumonas intrahospitalarias por aerobios Gram- como: Ps., Enterobacter, Klebsiella y serratia qustica (de ms de 14 aos) puede ser una alternativa al tratamiento de azlocilina+gentamicina, pero tambin puede aparecer resistencia durante el tratamiento.

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USOS TERAPEUTICOS Diarrea Son tiles en la diarrea por Shigella; E. coli toxgena, Salmonella thiphi, campylobacter, aeromonas, Vibrio parahemolyticus y Cholerae. La alta concentracin intraluminal, en tejidos y en macrfagos y mucosa son importantes para erradicar microorganismos patgenos en menos de 48 hrs, tambin evita la aparicin de resistencia. NO inhiben C.difficile, pero es muy raro que aparezca colitis pseudomembranosa. Norfloxacina y Ciprofloxacina pueden ser tiles en el estado de portadores de tifoidea.

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USOS TERAPEUTICOS Infecciones de heridas y tejidos blandos NO son agentes de primera eleccin en las piodermitis por streptococo, ni en infecciones cutneas por estafilococos, debido a que los agentes de primera eleccin en stos casos son los betalactmicos. Sin embargo las quinolonas pueden ser una alternativa en el tratamiento de infecciones mixtas hospitalarias por Gram- aerobios, tambin en lceras por decbito, pudiendo de este modo disminuirla hospitalizacin o la del paciente o su derivacin a un anexo de cuidados intermedios al recibir una quinolona por va oral.

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USOS TERAPEUTICOS Otras infecciones importantes Las quinolonas se han indicado en algunas infecciones resistentes, incluidos aquellos pacientes con neutropenia. La ciprofloxacina oral se utiliza como profilaxis de la infeccin en pacientes neutropnicos que recibirn transplante de mdula sea.

Tambin para el estado de portador en vas areas nasales o faringe de Stafilococo aureus o de Neisseria meningitidis, sobre todo de especies resistentes a la teraputica convencional.
Las quinolonas pueden ser tiles en infecciones Gram- raras, que requieren tratamiento prolongado como la osteomielitis por pseudomonas o la colangitis en la atresia biliar. Debido a que las quinolonas pueden excretarse al moco gstrico podran utilizarse en la gastritis antral tipo B por Campylobacter pyloridis. Aunque se necesitan estudios para saber el porcentaje de recada con estos agentes.

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USOS TERAPEUTICOS Otras infecciones importantes El uso de quinolonas para el tratamiento de la endocarditis es limitado. Ciprofloxacina asociada a rifampicina, ambas por va oral, son una alternativa para el tratamiento de endocarditis infecciosa derecha por S. aureus en usuarios de drogas i.v. cuando su capital venoso es insuficiente o no toleran una permanencia prolongada en el hospital, debiendo tratarse en domicilio. Ciprofloxacina 500 mg en dosis nica puede ser empleada para la profilaxis de los contactos de meningitis meningocccica.

Para tratar infecciones por Chlamydia trachomatis, la nica quinolona aprobada por el CDC es la ofloxacina, en un curso de 7 das.

QUINOLONAS
Por lo tanto: La fluoroquinolonas son bactericidas contra una amplia gama de microorganismos Gram negativos, son menos activas contra Gram positivos. Son efectivas por va oral y muchas veces sustituyen frmacos ms costosos administrados por va parenteral. Estos agentes se indican como de primera lnea en infecciones graves de las va urinarias, exacerbaciones infecciosas agudas de fibrosis qustica, salmonelosis invasiva, estado de portador, osteomielitis aguda causada por gramnegativos, otitis externa maligna, infecciones causadas por N. gonorreae resistente a penicilina y sepsis grave causada por Gram negativos resistentes (sobre todo P. Aeruginosa), tambin en la profilaxis de los contactos de personas con infeccin meningocccica. En resumen: Los antibiticos del tipo de las Quinolonas, pueden ser frmacos importantes para combatir infecciones que requeran hospitalizacin prolongada. El empleo de las quinolonas puede ocasionar resistencia si se hace en forma indiscriminada. Es probable que con la mayor utilizacin de los mismos aparezcan reacciones adversas, hasta ahora desconocidas. Por lo tanto, su uso debe ser cuidadoso para evitar de manera simultnea la aparicin de resistencia y toxicidad.