Programa de Farmacología Molecular & Clínica, ICBM

Santiago, Abril 2-9, 2007

15:30-17:45h
Auditórium: Prof. Mario Andreis

Clases 12-15

Anticonvulsivantes
Ansiolíticos (benzodiazepinas)
Antipsicóticos, Antieméticos, antiparkinsonianos
Antidepresivos

Mario Herrera-Marschitz, MD Sci PhD

Profesor Titular

Carrera de Obstetricia III-Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Semestre de Otoño 2007
Programa de Farmacología Molecular & Clínica, ICBM
Santiago, Abril 2-9, 2007
15:30-17:45h

Abril 2, 2007
Clase 12: Anticonvulsivantes (15:30-16:15h
Clase 13: Ansiolíticos (benzodiazepinas) (16:30-17:30)

Abril 9, 2007
Clase 14: Antipsicóticos, Antieméticos,
Antiparkinsonianos
Clase 15: Antidepresivos

Carrera de Obstetricia III-Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Semestre de Otoño 2007
 Clase 12:Epilepsia-convulsión: concepto
•El aspecto característico de la enfermedad es una
convulsión paroxística, asociada a episodios de descarga
neuronal de alta frecuencia, que tiende a generalizarse.

•El sitio de la descarga y su extensión determina los

síntomas, que pueden corresponder a cortos lapsus de
atención, alteraciones psicomotoras, endocrinas, y/o
convulsiones generalizadas.

•La participación de la corteza cerebral e hipocampo esta

asociada a convulsiones, el hipotalamo a alteraciones
autonómicas, y la formación reticular con perdida de la
consciencia.
 Clase 12:Epilepsia-convulsión: concepto
• Afecta al 0.5-1% de la población.
• Sin causa evidente, pero puede desarrollarse a
partir de daño cerebral (anoxia, isquemia, trauma,
infecciones, intoxicaciones; tumor cerebral) o
enfermedades sistémicas u condiciones
ambientales extremas.
• La aproximación médica es controlar las
convulsiones, lo que es posible en un 70% con los
farmacos disponibles.
• El desarrollo farmacológico tiene como meta
mejorar la eficacia de los medicamentos y
disminuir los efectos colaterales.
 Clase 12: Anticonvulsivantes (anti-epilépticos)

(3) Epilepsia-convulsión: concepto

(5) Tipos de epilepsia

(vi)Parcial (epi-jacksoniana; epi-psicomotora)
(vii)Generalizadas: (a) Tónico-clónicas (grand mal); (b)
ausencias (petit mal)
(viii)Lennox-Gastaut sindrome
(ix)Status epiléptico
(x) Otros

(3) Bases neuroquímicas/neuroanatómicas

 Clase 12: Bases neuroquímicas/neuroanatómicas de la
accion de drogas antiepilépticas

(1)Amino acídos como mensajeros químicos neuronales:

(iv)Glutamato (principal neurotransmisor excitatorio)
(v) GABA (γ-aminobutirato) (principal neurotransmisor
inhibitorio)
(2) Canales iónicos
(i) Canales de Na+-dependiente de voltaje
(ii) Canales de Ca2+ (L [músculo cardíaco; alto umbral]; N
[terminal nerviosa; bajo umbral de activación]; T
[pacemaker; CNS; bajo umbral, rapida inactivación];
P/Q [terminal nerviosa]; R [rapida inactivación])
(iii) Canales K+; Cl-
(3) Kinasas activadas por calmodulina, cAMP; IP3
Substrates:
α-ketoglutarate
Glutamine (Glut) Glutamate
Metabolites:
Glutamate (Glu) a-ketoglutarate
Glutamine
Enzymes: 2-oxoglutarate
Glu dehydrogenase
Glut Synth Receptors:
Glut-ase NMDA (ca2+/Na+)
AMPA (Na+/Ca2+)
Transporters:
Kainate (Na+/Ca2+?)
EAAT1 (GLAST)
mGluR1-8(IP3/AC)
EAAT2 (GLT1)
EAAT3 (EAAC1)
EAAT4
EAAT5
Glut Glut
Vesicular Transport: Glut-ase
VGLUT1 Glu
Glut Synth
VGLUT2 Glu Glu Glu
Glu Glia
VGLUT3
Glu Glu Glu
 γ-aminobutyric acid (GABA)
Substrates:
a-ketoglutarate
Glutamine (Glut) Metabolites:
Glutamato(G lu) Succinic semialdehyde

GAD Receptors:
GABA A/= ↑Cl-
Enzymes
BZD
Glutamine Synthase (Glut Synth)
GABA B=GP/↑K+/↓Ca2+
Glutaminase (Glut-ase)
Glutamic acid decarboxylase (GAD)
GABA Transaminase (GABA T)
Succinat semiadehydase (SSADH)
Glut Glut
Transport proteins Glut-ase
GLAST1 Glu Glut Synth
GLT1 GAD
GABA B GABA T Glu
EAAT3-4 GABA Glu Glia
SAT1/ATA1 GABA T/
GABA GABA
GABA A/BDZ GABA SSADH
SN1
 Receptor Complex
Different site for drug action within a single receptor

NMDA GABAA

Na+ Cl-
Benzodiazepine
Glu Ca2+ Glycine GABA
Polyamines

Mg2+
Channel modulators,
Channel blockers
 Clase 12: Mecanismos de acción de anticonvulsivantes

• Reducen la excitabilidad eléctrica de las membranas

celulares, fundamentalmente a través de bloquear canales
de Na+-dependientes de voltaje

(2) Aumentan el efecto inhibitorio de GABA

(hiperpolarización) [aumentan directamente la acción
postsináptica (agonísmo directo de GABAA; agonísmo
benzodiasepínico, BZD); inhiben el metabolismo (GABA
transaminasas) or recaptación de GABA)]

(3) Inhiben canales de Ca2+ tipo T

(4) Bloqueo de receptores glutamatérgicos

 Clase 12: Tipos de anticonvulsivantes: caracteristicas fármaco-
dinámicas, farmaco-cinéticas, indicaciones y efectos
colaterales
(2) Fenitoina (5-7 mg/kg; 300-400 mg/día)
(3) Carbamazepina (tegretol) (10-20 mg/kg; 600-1200 mg/día)
(derivado imipramina)
(4) Lamotrigina (derivado de anti-metabolito de folato)
(5) Valproato (divalproato) (derivado γ-aminbutyrato)
(15/60mg/kg (1000-3600 mg/día)
(6) Etosuximida
(7) Fenobarbital, fenemal (bromuro; barbituratos)
(8) Felbamato
(9) Benzodiazepinas (Clonazepam; Clobazam; Diazepam)
(10)Lidocaina (i.v.) (recien nacidos); isofluorano (status
epilepticus)
(11) Otros (Vigabatrina; Gabapentina; Topiramato;
Levetiracetam; Zonisamida)
 Clase 12: Uso clínico de drogas anticonvulsivantes

(1) Convulsiones tónico/clónicas (grand mal)

Carbamazepina; lamotrigina; fenitoina; valproato
(2)Convulsiones focales (parciales)
Carbamazepina; valproato; clonazepam; fenitoina
(3) Ausencias (petit mal)
Valproato; etosuximida
(4) Convulsiones mioclónicas; status epilepticus
Diazepam
(5) Lennox-Gastaut sindrome
Felbamato
 Clase 12: Otros usos clínicos de drogas
anticonvulsivantes
(1) Aritmias
Fenitoina
(2) Desordenes del animo; bipolar, monopolar
Valproato; carbamazepina; lamotrigina; topiramato
(3) Migraneas (jaquecas) (uso profilático)
Valproato; gabapentina
(4) Ansiedad
Gabapentina
(5) Dolor neuropático
Gabapentina, carbamazepina; lamotrigina
 Clase 12: Anticonvulsivantes: caracteristicas farmaco-dinámicas, e indicacion clínica

Droga Mecanismo de acción Indicación

Fenitoina Bloqueo canal de Na+ Todos los tipos, excepto

ausencias
Carbamazepina Bloqueo canal de Na+ Todos los tipos, excepto
ausencias; Epi/lob. temporal
Valproato Bloqueo canal de Na+ Todos los tipos, incluyendo
Agonísmo GABA; ausencias
inhibición GABA
transaminasa
Etosuximida Bloqueo canal de Ca2+ (T) Ausencias (puede aumentar
crisis tónico/clónicas)
Fenobarbital Bloqueo canal de Na+; Todos los tipos, excepto
agonismo GABAérgico ausencias

BZD (clonazepam; Agonismo GABAérgico Todos los tipos; status

clobazam; diazepam) epilepticus
Clase 12. Anticonvulsivantes: caracteristicas farmaco-dinámicas, e indicacion clínica

Droga Mecanismo de acción Indicación

Vigabatrina Inhibicion de GABA Todos los tipos, pacientes

transaminasa resistentes
Lamotrigina Bloqueo canal de Na+/Ca2+; Todos los tipos, incluso
inhibicion glutamatergica ausencias
Gabapentina Bloqueo canal de Ca2+ (Tα2δ?). Convulsiones parciales. Epi
refractarias

Felbamato Bloqueo canal de Na+ (?); Lennox-Gastaut sindrome

antagonismo NMDA?
Tiagabina Inhibe transporte de GABA Convulsiones parciales. No
esta bien probado

Topiramato Bloqueo canal de Na+/Ca2+(?); Todos los tipos; excepto

GABA agonísmo? ausencias; recomendado en
casos refractarios
Clase 12 Anticonvulsivantes: caracteristicas farmaco-dinámicas, e indicación clínica

Droga Farmacocinética Efectos adversos

Fenitoina t½ 24h; cinética de saturación; unión a
albumina plasmática (competencia).
Metabolismo hepático; induccion
metabolismo oxidativo); ventana
terapeutica estrecha (40-100 μmol/L)
Carbamazepina t½ 12-18h; induccion metabolismo
oxidativo
Ataxia, vertigo; hipertrofia del paladar;
hirsutismo; anema megaloblástica; mal
formación fetal (tetarogénico);
hipersensibilidad
Sedación; ataxia; vision borrosa; retencion
de agua; leucopenia; hipersensibilidad

Valproato t½ 12-15h Nausea, perdida del pelo; ganancia de

peso; malformación fetales

Etosuximida t½ larga (>60h); inductor enzimático Nausea, anorexia, cefaléas, cambios del
humor; puede precipitar crisis
tónico/clónicas
Fenobarbital t½ larga (>60h); prominente inductor Sedacion; depresion, afecta cognicion y
enzimático (P450) motricidad; anemiaosteomalacia;
inhibicion respiratoria/cardiaca

BZD (clonazepam; t½ larga (>20h); metabolismo Sedación; sindrome de retirada

clobazam; oxidativo (diazepam genera
diazepam) metabolitos activos; nordazepam)
Droga Farmacocinética Efectos adversos
Vigabatrina t½ corta; pero el efecto es largo Sedacion; cambios conductuales y
porque inhibe lla enzima GABA del animo; defecto visual (psicosis?)
transaminasa en forma irreversible

Lamotrigina t½ 24-36h Sedación; confusión; alérgias

cutáneas (rushes); ataxia
Gabapentina t½ 6-9h ; Absorcion depende de Sedación; ataxia; utilizado cuando
transporte activo, saturable; no hay los otros fármacos fallan
riesgo de sobre dosis

Felbamato t½ 20h; inhibidor enzimático? Nausea, irritabilidad, insomnio.

Puede provocar anemia aplástica y/o
hepatitis

Tiagabina t½ 7h; metabolismo hepatico Sedación; cansancio, confusión

Topiramato t½ larga (>20h) Sedación; mal formación fetal

 Conclusiones I

•Los anticonvulsivos corresponden a una serie de fármacos con

diversos mecanismos de acción que intentan disminuir la emergencia,
repetición y gravedad de crisis convulsivas.
•También se ha descrito una acción profiláctica, luego de traumas y/o
efectos metabólicos.
•Por su farmacodinamia, farmacocinética y uso crónico tienen alto
riesgo de efectos adversos e interacciones farmacológicos.
•La mayoria de ellos tiene acciones tetarogénicas, que se producen
durante las primeras semanas del embarazo. Ademas, inhiben
funciones fisiológicas, requeridas durante el proceso de parto, por
parte de la madre y el niño.
•Por su caracter lipofílico atraviesan con facilidad las barreras
fisiológicas, e.g. barrera hematoencefálica, placenta y glandula
mamaria.
 Conclusiones II
Efectos de anticonvulsivantes en embrión, feto y recién nacido
•Riesgos de malformaciones en madres epilépticas, con o sin
tratamiento. Polifarmacia aumenta los riesgos.
•Retardo de crecimiento intrauterino
•Alteraciones placentarias
•Defectos del tubo neural pueden prevenirse con administración de
ácido fólico (0.3mg/dia)
Defectos comunes: (i) labio leporino; (ii) defecto septal: (iii)
ventricular; (iv) hipoplasia craneofacial; (v) espina bifida;
hipertelorismo; (vi) hipoplasia digital distal; (vii) microcefalia.

Riesgos en el momento del parto

•(i) retardo/inhibición trabajo de parto; (ii) interacción con otros
farmacos (inhibición respiratoria, apnea); (iii) hipotonia, letargia; (iv)
hipotermia; (v) dificultades de lactación; (vi) hiperbilirrubinemia;
(vii) kernicterus (ictericia).
Pausa
Programa de Farmacología Molecular & Clínica, ICBM
Santiago, Abril 2, 2007
16:30-17:45h
Auditórium
Clases 13

Ansiolíticos (benzodiazepinas)

Carrera de Obstetricia III-Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Semestre de Otoño 2007
 Clasificación según efectos
Clasificación del WHO I

• Ansiolíticos y sedativos (drogas que

reducen la ansiedad, e inducen sedación).

• Hipnóticos (drogas que inducen sueño).

Se les denomina tranquilizantes menores

• (barbituratos, benzodiazepinas,
etanol).[GABAA; NMDA]
 Ansiedad

La distinción entre temor y ansiedad/angustia

patológica es compleja. Sus concomitantes
fisiológicos son similares. Constituye objeto de
atención clínica cuando los síntomas interfieren
con la productividad diaria, y/o cuando alteran en
forma extrema y/o permanente el funcionamiento
del Sistema Nervioso Autónomo (ANS)
(Simpático) (cardiovascular; digestivo; endocrino).
Ansiedad: miedo anticipatorio exagerado,
aparentemente, independiente de causas
externas aparentes

• Ansiedad generalizada.
• Pánico.
• Fobias.
• Stress post traumático.
 Ansiolíticos e hipnóticos

La mayoría, pero no todas, las drogas con

efecto ansiolítico son sedativas y tiene también un
efecto hipnótico

Las drogas con efecto anxiolítico

constituyen un grupo de gran prescripción que
puede alcanzar a más del 10% de las recetas
medicas.
A menudo son utilizadas sin prescripción y
son fácilmente objeto de abuso.
 Clasificación de drogas ansiolíticas e hipnóticas
• Agonistas GABAA; Benzodiazepinas (BZD) (diazepam;
alprazolam, lorazepam; nitrazepam; flurazepam) : Tienen
efecto: (i) Ansiolítico [reducción de ansiedad y agresión];
(ii) Sedativo; (iii) hipnótico; (iv) reducción de tono
muscular y coordinación; (v) Anticonvulsivante; (vi)
Amnesia anterógrada.
• Agonistas 5-HT1A; Buspirona; ipsapirona, gepirona (efecto
ansiolítico pero no sedativo)
• Antagonistas β-adrenérgicos; Propranolol (bloqueo de la
rama Simpática del ANS; síntomas físicos de la ansiedad).
• Antagonistas Histamina H1; Difehidramina,
Clorfeniramina, Prometazina (sedativos).
• Barbituratos; fenobarbital; amytal
• Misceláneos; Meprobamato.
 Agonismo Inverso

α/γ

Flórez J., Farmacología humana, 1992,Cap.27:383-397.

 Principales efectos de las
benzodiazepinas
2. Reducción de ansiedad y agresión
3. Sedación
4. Reducción de tono muscular y
coordinación
5. inducción de sueño
6. Anticonvulsivante
7. Amnesia anterógrada

9. Bloqueo neuromuscular
10. Dilatación de coronarias
 Benzodiazepinas
Compuestos con una estructura química que se
caracteriza por anillo bencénico acoplado a un anillo
diazepínico con siete sitios de unión, cuatro grupos de
sustitución que pueden modificarse sin perder actividad.

•Todas las benzodiazepinas presentan la misma eficacia.

•Su perfil depende de diferencias fisicoquímicas y
farmacinéticas, más que farmacodinámicas
•Actúan aleostéricamente en el receptor GABAA,
aumentando la afinidad de GABA por el receptor
GABAA
•Facilitando la transducción de Cl- a través del receptor
GABAA
 Características farmacocinéticas

Sustancias lipofílicas con buena

biodisponibilidad via administración p.o.
Metabolizadas por enzimas de la familia citocromo
P450 (CYP3A4; CYP2C19; CYP2D6)

Acción ultra corta (t½ 2-4h; e.g. Midazolam

• Acción corta (t½ ~6h; Lorazepam; Oxazepam)
• Acción intermedia (t½ 6-24h; Alprazolam;
Nitrazepam)
• Acción prolongada (t½ >24h; e.g. Diazepam;
Flurazepam; Clonazepam)
Rang HP et al, Pharmacology (2003)515-524
Rang HP et al, Pharmacology (2003)515-524
Efectos adversos de las benzodiazepinas
(BZD) I
Las concentraciones plasmáticas de la
mayoría de las BZD exhiben un patrón de
distribución de 2-3 compartimientos
(acumulación en órganos con baja
perfusión)
• Efectos tóxicos por sobredosis
• Efectos adversos en el rango terapéutico
• Tolerancia y dependencia
 Efectos adversos de las benzodiazepinas II

La mayoría se debe a discordancia dosis/efecto

deseado (sedación; somnolencia; ataxia; disartria;
incoordinación motora):
• Conducta agresiva u hostil (por desinhibición; o
por rebote; preparados de acción corta)
• Hipotensión y depresión respiratoria (i.v.)
• Interacción con otros depresores del CNS (e.g.
alcohol; anestésicos)
• Interacción con metabolismo oxidativo
• Degradación de lorazepam, nitrazepam y
clonazepam no depende de metabolismo oxidativo
 Efectos adversos de las benzodiazepinas III
Quejas frecuentes:
•Lasitud; astenia
•Aumento de tiempo de reacción
•Visión borrosa
•Cefalea
•Vértigo; nausea

Dependencia/abuso
Por tolerancia, o por búsqueda y/o exacerbación
de efectos socialmente atractivos (e.g.
flunitrazepam)
 Efectos adversos de benzodiazepinas IV

• Tolerancia y dependencia
• Se produce tolerancia a los efectos sedantes y
anticonvulsivantes
• La tolerancia es cruzada con la del alcohol y otros
sedantes
• Pueden provocar dependencia psicológica y física
• Síndrome de abstinencia
• Las benzodiazepinas que tienen mayor potencia y
menor t½ son las más proclives a desarrollar dependencia
y síntomas de abstinencia
• Pacientes con baja eficiencia funcional del sistema
microsomal hepático (ancianos)
 Efectos adversos de las benzodiazepinas V

Interacción con drogas que afectan metabolismo oxidativo-

citocromo P450 (CYP3A4; CYP2C19)

Drogas que inhiben metabolismo:

Cimetidina. Contraceptivos. Fluoxetina. Disulfiram.
Alcohol. Eritromicina; claritromicina. Ritonavir.
Ketokonazole.

Drogas que estimulan metabolismo:

Fenitoina, fenobarbital, carbamazepina.
 Antagonista competitivo de las
benzodiazepinas

• Flumazenil (i.v.; t½ 1h; efecto clínico ~30-

60m)
• Indicado en casos de sospecha de sobre
dosis de benzodiazepina
• Restringido al escenario quirúrgico
 Otros ansiolíticos
•Antidepresivos tricíclicos e inhibidores de MAO
pueden tener eficacia ansiolítica. Utiles en crisis de
pánico y trastornos fóbicos (imipramina)
•Anti histaminérgicos (hidroxicina; Clorfeniramina;
Prometazina ) poseen acción ansiolítica, aunque a
dosis que producen sedación.
•Neurolépticos a dosis bajas tienen propiedades
ansiolíticas. Se les prefiere en pacientes agitados y
ancianos
•Bloqueadores β-adrenérgicos; útiles para controlar
las manifestaciones somáticas de carácter
adrenérgico de la ansiedad (palpitaciones,
sudoración, temblor)
 Conclusión: Benzodiazepinas (BZD)

Las BZD son relativamente seguras,

incluso en condiciones de sobredosis. Sus
desventajas se deben a:
•Interacción con otros fármacos (alcohol).
•Por su efecto “hangover” (resaca)
prolongado.
•Síntomas “withdrawal” (retirada).
•Desarrollo de dependencia.
Pausa
 Clasificación según efectos
Clasificación del WHO I

Hipnóticos (drogas que inducen

sueño) (barbituratos,
benzodiazepinas, etanol).[GABAA;
NMDA]
 Fármacos en la terapéutica del
insomnio I
El hipnótico ideal es el fármaco que:
•Induce el sueño en forma rápida y
predecible;
•Mantiene el sueño por 7-8h, evitando el
despertar frecuente;
•Preserva la arquitectura del sueño normal
Fármacos en la terapéutica del insomnio II

El grado de absorción y liposolubilidad

determina la acción del fármaco

Especificidad por sub unidad α1A?

Fármacos en la terapéutica del insomnio III
Clasificación de fármacos hipnóticos por
estructura química:
• Benzodiazepinas (t½ ultra corta,
midazolam; triazolam. t½ intermedia,
temazepam; flunitrazepam. t½ prolongada,
flurazepam)
• Ciclopirrolonas (zopiclona; t½ corta)
• Imidazopiridinas (zolpidem; t½ corta)
• Pyrazolopyrimidinas (zaleplon [Sonata];
t½ ultra corta)
 Fármacos en la terapéutica del insomnio IV
Contraindicación o cautela en el uso de
hipnóticos
(3) Apneas del sueño, ronquido, asma
(4) Alcoholismo
(5) Embarazo
(6) Senectud
(7) Depresión
(8) Conductores y otras profesiones afines
(9) No reemplaza tratamiento profiláctico
(10) Administracion debe considerar
rutinas/demandas ambientales
Fin