Imunidade a Parasitas

Protozorios e Helmintos

Caractersticas Gerais

Helmintos e Protozorios usualmente so agrupados como parasita, so agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composio antignica, localizao no hospedeiro e mecanismos patognicos.

Os parasitas apresentam um ciclo biolgico completamente distintas entre si no mesmo ciclo.

com

formas

A composio antignica varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto).

Trypanosoma cruzi

Caractersticas Gerais

Resposta Imune Varivel dependendo do tipo do parasita, e de sua localizao.

a) localizao extracelular (de superfcies epiteliais e espaos intersticiais) acessveis s molculas solveis do sistema imune (ex: complemento e anticorpos);
b) localizao intracelular (citoplasmticos ou vesiculares) So atacados por clulas T citotxicas ou ativao dos mecanismos antimicrobianos da clula fagoctica.

Em algumas infeces a resposta imune a causa da leso tecidual e da doena.

Localizao X Imunidade

Imunidade a Protozorios
(Phlebotomus ou Lutzomya) Anopheles

Principais protozorios causadores de doenas: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos e animais).
Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da clula ou em vesculas especializadas. Os homens so geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermedirios infectados. p. ex. malria, leishmaniose. Defesa baseada na ao de macrfagos ativados, clulas NK e Linfcitos T Citotxicos. Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular.

Algumas infeces parasitrias importantes

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Protozorios

Imunidade Inata

Protozorios extracelulares - fagocitose e ativao do complemento. Reconhecimento dos PAMPs (padres moleculares associado ao patgeno) pelos TLRs (receptore toll-like).

Os TLRs induzem a transcrio dos genes para citocinas e quimiocinas (atuam conjuntamente para recrutar mais fagcitos aos locais de infeco) e molculas co-estimuladoras necessrias para a ativao da resposta imune adaptativa.

Forte interao com clulas APC glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), cidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG no metilados), algumas protenas ligantes a Toll 11 (flagelina)

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Protozorios

Imunidade Inata

Macrfagos ativados produzem reativos intermedirios do oxignio (ROI) aps fagocitose. O NO contribui para resistncia do hospedeiro na maioria das infeces parasitrias.

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Protozorios

Imunidade Inata

Ativao do complemento promove a destruio dos microrganismos, a fagocitose (ligao covalente de C3b) e estimulam a infamao (C3a e C5a).

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Protozorios

Imunidade Adquirida
RESPOSTA CELULAR

Protozorios intracelulares Citocinas Th1 ativam macrfagos.

Llinfcitos T citotxicos em clulas infectadas.

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Protozorios

Imunidade Adquirida
RESPOSTA HUMORAL

Protozorios extracelulares - opsonizao, ativao do complemento e Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), com cel NK.

- neutralizao ex. Impedimento da entrada de esporozotos de malria em hepatcitos.

Papel dos anticorpos nas infeces parasitrias

Resposta Imune ao Toxoplasma gondii

(Denkers & Gazzinelli, 1998)

O2-, H2O2
(Nathan et al, 1983)

IFN-g NK g IFNAPC

NO
Th1
IFNg (Langermans et al. 1992)

pTh

CD4+

IL-2 IFN-g
CD8+ pTh

TNF-a

IFN-g

Importncia do Interferon Gamma

Macrfagos infectados com L. Donovani e tratados com IFN-g

Macrfagos crescem L. Donovani em meio sem IFN-g

Evaso Imune por Protozorios

1Recluso hospedeiro anatmica no

Ex Plasmodium dentro de eritrcitos quando infectados, no so reconhecidos por clulas NK e TC. Tambm a forma intracelular heptica apresenta essa opo. Leishmania spp e Trypanosoma cruzi dentro de macrfagos escape para citoplasma evita digesto

Evaso Imune por Protozorios

2 - variao antignica

Ex. Em Plasmodium, diferentes estgios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antgenos. Variao antignica tambm no protozorio extracelular

Giardia

lamblia.

Evaso Imune por Protozorios

Glossina palpalis

2 - variao antignica

Os tripanossomas africanos - recoberto com uma glicoprotena variante especfica (VSG).

Cada tripanossoma possui cerca de 1000 genes que codificam diferentes VSGs, embora somente 1 esteja ativo. Quando um indivduo infectado ele fabrica anticorpos contra o VSG expresso inicialmente pela populao de tripanossomas.

Evaso Imune por Protozorios

2 - variao antignica

Um pequeno nmero de tripanossomas muda espontaneamente seu gen VSG para um novo tipo.

Parasitos expressando novos VSG escapam da deteco por anticorpos, replicam e continuam a infeco.

Permite a sobrevivncia do parasito dentro do hospedeiro por meses a anos.

Evaso Imune por Protozorios

2 - variao antignica
Flutuao de parasitemia

Aps cada pico, a populao de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e diferente da encontrada nos prximos picos.

Evaso Imune por Protozorios

3. Immunosupresso manipulao da resposta imune do hospedeiro ex. Leishmania inibe a produo de IL-12 (indutora de celulas Th1) e expresso de molculas MHC II.

4. Mecanismos anti-imunes - Inibio do processo fagoctico e da liberao de reativos intermedirios do oxignio. ex. Leishmania

Imunidade a Helmintos

Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfcitos T do Tipo Th2 (protetora). Importantssima a ao de eosinfilos e de IgE Os anticorpos IgE se ligam superfcie dos helmintos; os eosinfilos aderem por meio dos receptores FceRII e secretam grnulos com enzimas que destroem os parasitas. A subpopulao Th2 de clulas T auxiliadoras CD4+ secretam IL-4 e IL-5 A IL-4 estimula a troca de istipo para IgE em linf. B e a IL-5 estimula o desenvolvimento e ativao dos eosinfilos.

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Helmintos

O hospedeiro desenvolve inflamao e hipersensibilidade na infeco por alguns nematdeos gastrointestinais . Dependente de histamina (Hipersensibilidade Tipo I) similar a reaes alrgicas

Algumas infeces por helmintos importantes

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Helmintos

Fase Aguda:

IgE e eosinfilos mediam inflamao sistmica expulso do parasito

Exposio crnica:

DTH, Th1 / ativao de macrfagos - granulomas.

Th2 / Aumento da produo de IgE por Linf. B, do nmero de mastcitos e eosinfilos ativados inflamao
Schistossoma mansoni - granuloma schistossomtico em fgado, causado pela presena de ovos do parasito (setas).

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Helmintos

Reaes ADCC caractersticas, i.e. Clulas natural killer (NK) agem por intermdio de anticorpos especficos ligados na membrana do helminto E.x. Morte de larvas por clulas NK ativadas atravs de IgE especfica.

Possveis respostas efetoras contra esquistossmulos

IgE

IgG2a

A IgE e eosinfilos so importantes mecanismos de defesa contra Schistosoma

Destruio de esquistossmulos de S. mansoni

Receptores Fc

Quimiocinas

Resposta Th2 protetora nas infeces por helmintos que vivem na luz intestinal
Antgenos Superfcie mucosa

Liberao de mediadores

Efeitos farmacolgicos Vasodilatao, perda de lquidos e clulas, aumento da produo de muco em vias areas e fluido intestinal Efeitos Clnicos Asma Rinite Anafilaxia Expulso de vermes da luz intestinal
Efeitos

Citocinas

Apresentao do Ag

Produo IgE

GM-CSF, TNF-a, IL-8 Ativao de Liberao dos grnulos mastcitos

Evaso Imune por Helmintos

1. Tamanho Inibio da resposta

primria e inflamao dificuldade de eliminar -

2.

Cobertura com molculas do hospedeiro Cestodas e trematodas adsorvem molculas do hospedeiro, ex. Molculas eritrocitrias.

Ascaris lumbricoides

ex. Schistosomas protenas sricas, (antgenos de grupo sanguneo e MHC class I e II).

schistosoma
fmea dentro do canal ginecforo do macho

Evaso Imune por Helmintos

3. Recluso anatmica - Trichinella spiralis dentro de micitos. 4. Immunosupresso Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatrios que suprimem o recrutamento e ativao de leuccitos efetores.

Em altas nematdeos.

infestaes

por

Evaso Imune por Helmintos

5. Mecanismos anti-imunes larvas hepticas de Schistossoma produzem enzimas que clivam anticorpos

6. Produo de enzimas pelos parasitas Filarias secretam enzimas anti-oxidantes ex. glutationa peroxidase e superoxido dismutase resistncia a ADCC e stress oxidativo.

Wuchereria bancrofti

Filariose

Percebe-se que os parasitas evoluram de maneira a explorar o sistema imune do hospedeiro, modulando-o e proporcionando um ambiente favorvel para o estabelecimento da infeco

Fim