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Pedro Pieczanski
IIda Cátedra de Farmacología. Ftad de Medicina. UBA
Servicio de Psiquiatria CEMIC
Enfermedad de Parkinson
• Descripta en 1817
• Es una de las afecciones neurológicas
más frecuentes entre los ancianos
• Zonas encargadas del control y la
coordinación del movimiento y la postura.
• 10% de los casos aparece antes de los 40
años.
• En Argentina existen alrededor de 40.000
afectados.
Síntomas Característicos
• Temblor
– No en todos los pacientes.
– Reposo y disminuye cuando se hace un
movimiento voluntario.
– Es lento y rítmico.
CLINICO!!!
Síntomas Característicos
• Rigidez muscular
• Lentitud del movimiento (bradicinesia)
– Falta de expresión en la cara.
– Micrografia
– Se da tanto en los movimientos automáticos
(deglutir, parpadear, balancear los brazos al
andar) como en los voluntarios.
Síntomas Característicos
• Anomalías posturales
– Inclinación de la cabeza y el tronco hacia
adelante.
– Tendencia a mantener las rodillas y los codos
encogidos.
– Aumento brusco del ritmo de la marcha.
• Trastornos de equilibrio
– Se pueden manifestar en un estadio avanzado
de la enfermedad.
Síntomas Característicos
• Anomalías al andar
– Marcha lenta, levantando poco los pies del
suelo.
– Pulsiones: pasos cortos y rápidos; sólo se
puede frenar agarrándose a un objeto o a una
persona (propulsión). También se pueden
producir hacia atrás (retropulsión).
– Episodios de bloqueo (parece que los pies
están pegados al suelo).
Otros trastornos asociados a la Enfermedad
de parkinson:
• Constipacion
• Sudoración
• Trastornos respiratorios
• Trastornos oculares
Vía Terapéutico Adverso
Mesolímbica Antipsicótico Aplanamiento
Mesocortical Antipsicótico Cognitivo
Nigroestriada Corea de EH PK
TI Prolactina
ZQG Antiemético
Agentes antiparkinsonianos disponibles y drogas
empleadas para el manejo de complicaciones
asociadas a la enfermedad
• Más efectivo
• Como actúa?
• Mejora casi todos los síntomas
• Respuesta a los pocos días
• Efecto máximo a los dos o tres meses
Características principales
• Prodroga
• Absorción
• Distribucion
• Terminación
• No se usa sola
Utilidad de inhibidores de la LAADp
• Carbidopa
• Benserazida
Complicaciones
– Discinesias
• movimientos involuntarios y gestos exagerados, que
suelen tener relación con la administración de
medicamentos.
Levodopa
Ventajas
DISKINESIAS
INDUCCION DE ∆FosB FORMACION DEL COMPLEJO p AP-1
INDUCCION DE JunD
↑ DE PREPROENK
PIZARRON
AGONISTAS
• Agonistas dopaminérgicos
– opción de inicio
Bromocriptina - ++ ++ + + ++ ++
Cabergolina 0 +++ ? ? ? 0 0
Lisuride + ++ ? ? ? 0 0
Pramepixole 0 ++ ++++ ++ ? 0 +
Ropirinole 0 ++ ++++ + 0 0 0
Pergolide 20 60 a 120 90 27
Pramepixole 90 60 a 180 20 8 a 12
Ropirinole 55 90 40 6
Apomorfina 0 3 95 0.5
• Reducción de la incidencia de efectos
colaterales relacionados a la levodopa
• Estimulación selectiva de subtipos de
receptores
• No generan metabolitos oxidativos
• Efecto ahorrador de levodopa
• No precisa de vías metabólicas
• Farmacocinetica y farmacodinamia favorable
Desventajas
• Eficacia antiparkinsoniana limitada
• Efectos adversos específicos, sobre todo en
pacientes ancianos
• No evitan el desarrollo de los efectos colaterales
motores de la levodopa
• No mejoran todos los síntomas de EP
• No detienen la progresión
Anticolinérgicos
• Biperideno y trihexifenidilo.
• Segunda línea
– Salvo distonía.
• Complicación en gerontes
• Producen dependencia
Amantadina
• Es un agente antiviral “Serendipity”
• Mecanismo de acción?
– Efectos anticolinérgicos
– Incrementa la liberación de DA
– Inhibe la recaptación de DA y de NA
– Modula el receptor AMPA
– Bloquea los NMDA
• Síntomas NO, discinesias SI
• Parkinsonismo farmacológico.
• Efectos Adversos:
– atropínicos
– trastornos en la concentración
– Confusión
– Alucinaciones
– lívedo reticulares
– edema
Farmacocinética
•Que es lo importante?
• IMAO-B
– Selegilina
– Rasagilina
Por qué?
• El 70 % de la levodopa se metaboliza en el hígado y mucosa
intestinal vía la DAA llegando sólo un 1 % de la droga al SNC
¿?
tolcapone
Tolcapone Entacapone
68 % 30-46 %
Biodisponibilidad
2.0 0.7-1.2
Tmax
99.9 % 98 %
Unión a Proteinas
Glucuronidación;
CYP 3A4, 2A6
Metabolismo Acetilación; Glucuronidación
metilación por
COMT
Vida media (hr)
2.1 +/- 0.6 3.4 +/- 2.7
Duración de la
16-24 4-8
inhibición de la COMT
(hr)
Inhibicion Maxima de
80-90% 60%
COMT con dosis de 200-
mg
Incremento del ABC de 100% 30-45%
la levodopa
Incremento de la vida
75% 60-75%
media de la levodopa
Con cada
Dosificación TID, con intervalo
administración de
de 6 hs
levodopa
Tolerancia y Seguridad
• Pueden incrementar los EA dopaminérgicos en los
pacientes que reciben levodopa:
• Diskinesias
• Náuseas
• Alucinaciones
• Diarrea y dolor abdominal
• Coloración de la orina
• Con tolcapone
– Incremento GOT y GPT (3%)
– Desde 1998 hubieron 3 muertes por hepatitis fulminante
• Monitoreo hepático cada 14 días durante un año, mensual cada 28
días por 6 meses más y luego cada 2 meses
Cuándo un inhibidor de la COMT?
• En tratamiento combinado
- reduce las fluctuaciones motoras
- aumenta el tiempo on
1. Efecto débil
3. No detiene la progresión
Rasagilina
(irreversible)
• intranasal
Inhibidores de la Recaptura de Dopamina
• Vanorexine
• Bupropion
Modulación de Sistemas No Dopaminérgicos
• Agonistas nicotínicos:
– altinicline (SIB-1508Y, SIBIA Neuroscience y Merck
& Co, finalizó fase II)
• Agonista α 1:
– Modafinil (Cephalon, en fase II)
• Antagonistas del receptor α 2 adrenérgico:
– Idasoxan
– Altipazol
– Fipamizole
Modulación de Sistemas No
Dopaminérgicos
• Antagonistas AMPA
– Talampanel
NEUROPRTECCIÓN: EDUCACIÓN
SELEGILINA? AMANTADINA? AGONISTAS?
GRUPOS DE AUTO AYUDA
DETERIORO FUNCIONAL
EJERCICIOS
NO SI
NUTRICION
AGONISTA LEVODOPA
S
AGONISTAS + LEVODOPA