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Konzepte der PharmakoIogie und ToxikoIogie

Dr. pharm. Helena Jenzer (mailto:helena.jenzer@insel.ch)


Konzepte der PharmakoIogie und ToxikoIogie / Dr. pharm. HeIena Jenzer
nselspital Bern - nstitut fr Spitalpharmazie
Referenzen
Moyer JM, 8oIonf LP. Der phormokokinefische Iubus. Dos
Werden des Medikomenfs im Iorper.
WeiferbiIdungsprogromm. 0rundkennfnisse der
Phormokokinefik. CD-POM, Version I.I, Z00I, CoIIecfion
Progress, AsfroI, 0enve.
Mef;Ier DE. 8iochemisfry. Znd edifion, voIume I (Z00I)
ond voIume Z (Z003), Acodemic Press.
8erg JM, Tymoc;ko JL, Sfryer L. 8iochemisfry. bfh
edifion, Z00Z, Freemon.
Pong HP, DoIe MM, Piffer JM. PhormocoIogy. 4fh edifion,
I999, ChurchiII Livingsfone, IS8M 0443 0b994Z.
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PharmakoIogie und ToxikoIogie:
Von der AIIgemein- zur IndividuaItherapie
EvoIution des EIiminutionsystems im Tierreich
Verhinderung der AkkumuIofion von Fremdsubsfon;en (Xenobiofiko, 0iffe in der Mohrung) im Orgonismus
Enfgiffungsverfohren miffeIs Leber und Mieren: UmwondIung in hydrophiIere Subsfon;en, donn EIiminofion dieser MefoboIifen
irksumkeit von Phurmuzeutiku bezogen uuf Sesumtbev5Ikerung (Werfe fur USA gemoss FDA)
nur b87 der Hyperfoniker erreichen mif Anfihyperfoniko den ZieIwerf I40/90
nur b07 der Pofienfen unfer Anfidepressivo ;eigen eine HoIbierung der Sympfome
nur I77 der Pofienfen unfer Sfofinfheropie erreichen ChoIesferoIwerfe im Mormbereich
&rsuche f0r die &nterschiede
genefische Unferschiede ;wischen En;ymen (Cyfochrom P4b0 FomiIie, inferefhnische Unferschiede)
AIfer
En;yminhibifion oder En;ymindukfion bei chronischer Medikomenfeneinnohme und/oder Iombinofionen
Adopfofion (;.8. on UmweIffokforen)
inferindividueIIe Unferschiede besfehen, ouch wenn keine Leberfunkfionssforungen vorhonden sind
- Dosisonpossungen sind nofig, um der individueIIen Phormokokinefik und Phormokodynomik Pechnung ;u frogen
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Pharmakogenetik - Phnotyp
Die mefoboIische Iopo;ifof der Leber gegenuber Fremdsfoffen (Xenobiofiko) isf von Mensch ;u Mensch sehr verschieden. Diese unferschiedIiche
mefoboIische Iopo;ifof fuhrf ;u einer grossen inferindividueIIen Sfreuung in der 0eschwindigkeif und dem Ausmo des Ar;neisfoffobbous. Unferschiede
im Ar;neisfoffmefoboIimus, weIche ouf den genefischen Code ;uruck gefuhrf werden konnen, werden oIs "0enofypus" be;eichnef. Unferschiede, die ouf
den mefoboIisierenden En;ymen beruhen, werden "Phonofypus" genonnf.
Auf 0rund dieser genefischen Unferschiede, konn mon im oIIgemeinen ;wischen vier Arfen von "MefoboIisierern" unferscheiden:
I."normoIe" off ouch "schneIIe" MefoboIisierer genonnf
Z."Iongsome" MefoboIisierer
3."defi;ienfe" MefoboIisierer (sind prokfisch unfohig, ein besf. En;ym ;u syfhefisieren und somif gewisse Ar;neisfofforfen ;u mefoboIisieren)
4."uIfroschneIIe" MefoboIisierer
8eispieIe:
HomoIyfische Anomie (ProvoIen; I07 der Schwor;en und 8evoIkerung der MiffeImeerIonder, Defi;if der 0Iucose-o-phosphof-dehydrogenose)
AfemIohmung noch Suxomefhonium-Injekfion (ProvoIen; 3 - 47, FoIge einer ofypischen pIosmofischen ChoIinesferose)
MefhomogIobin-8iIdung (FehIen der IofoIose)
VerIongerfe Wirkdouer von Isoniocid und von SuIfonomiden (ProvoIen; b07 bei Europoern, I07 bei Asiofen, infoIge Iongsomer AcefyIierung)
VerIongerfe Wirkdouer von Debrisoquin (ProvoIen; I07 bei Europoern), von Dexfromefhorphon und Mephenyfoin (ProvoIen; je o7, infoIge
Iongsomer HydroxyIierung)
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Pharmakogenetik - Genotyp
Die Phonofypen hoben die foIgenden moIekuIoren 0rundIogen (0enofypen):
I.Dos En;ym wird ousgehend eines normoIen genefischen Erbgufs (DMA) ouf "normoIe" Weise synfhefisierf.
Z.In FoIge einer Mufofion in der DMA wird dos En;ym enfweder in einer verminderf funkfionsfohigen Form oder gor nichf synfhefisierf,
sodoss die 0eschwindigkeif der 8iofronsformofion Iongsomer isf oIs im MormoIfoII oder fosf gor nichf obIouff. Diese 0eschwindigkeif isf
gewohnIich nichf gIeich nuII, do meisfens ondere weniger effi;ienfe En;yme einen TeiI der Peokfionen ubernehmen konnen.
3.In FoIge einer DupIikofion eines TeiIes der DMA, die fur dos En;ym codierf, isf die synfhefisierfe En;ymmenge groer oIs im MormoIfoII
und die 8iofronsformofionsgeschwindigkeif des Ar;neisfoffes isf dodurch beschIeunigf.
Der Ausdruck 0enofypus wird benuf;f, um ein Individuum noch der DMA Mufofion, die es frogf, ein;ufeiIen.
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Pharmakogenetik - Genetische PoIymorphie
Inferefhnische Unferschiede:
CYPZDo isf bei ungefohr 77 der koukosischen 8evoIkerung feiIweise oder gon; defi;ienf. Dofur frogen Asiofen eine Mufofion des CYPZDo-0ens,
die ;ur Synfhese eines weniger okfiven En;yms fuhrf ("chinesische Mufofion"). In Jopon werden Ar;neimiffeI, weIche miffeIs dieses En;yms
mefoboIisiserf werden, b07 niedriger dosierf verobreichf im VgI ;u Europo oder den USA. (IIinisch bedeufend, do ;ohIreiche Ar;neisfoffe vom
CYPZDo mefoboIisierf werden)
Ungefohr 47 der koukosischen 8evoIkerung sind Iongsome MefoboIisierer fur MefoboIisofionen mif CYPZCI9. 8ei den Joponern sfeigf dieser AnfeiI
bis ;u Ib - Z07. (IIinisch bedeufend, do CYPZCI9 on der 8iofronsformofion ;ohIreicher Ar;neisfoffe wie ;.8. CifoIoprom, CIomipromin, Imipromin,
Dio;epom, MepheborbifoI, Mephenyfoin, Omepro;oI, ProguoniI oder PropronoIoI befeiIigf isf).
VieIe Joponer hoben eine defi;ienfe AcefoIdehyd-Dehydrogenose. AcefoIdehyd (ous AIkohoI oxidierf) wird nur schIechf eIiminierf und reicherf
sich im Orgonismus on. Der Trinker mochf unfer diesen Umsfonden eine "Anfobus"-Peokfion (Pofe, Her;kIopfen, UbeIkeif...) durch.
Ungefohr 407 der Ioukosier und Afrikoner sowie 907 der Joponer sind schneIIe MefoboIisierer fur Coffein, Isonio;id, SuIfodimidin, Dopson,
Mifro;epom, usw. Dos veronfworfIiche En;ym isf M-AcefyIfronsferose. (kIinisch nur mossig bedeufend)
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Ariens-Schema
Dosis eines Wirkstoffes
in einer Arzbneiform
(drug delivery system)
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
ABSRPT
DSTRBUT
METABLSAT
EXKRET
therapeutischer Effet
Reaktion des Wirkstoffes
mit dem Rezeptor im
Zielorgan
Pharmazeutische Phase
Freisetzung des Wirkstoffes und Bereitstellung zur Absorption (pharmaceutical
availability)
Pharmakokinetische Phase
Einfluss des Metabolismus auf den Wirkstoff (Resultat: biological availability)
Pharmakodynamische Phase
Einfluss des Wirkstoffes auf den angezielten Rezeptor
KMPATBLTT
TERAKT
TERAKT
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
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Die Bedeutung von InkompatibiIitten und Interaktionen
WirksfoffverIusf
veronderf Toxi;ifof: Toxifi;ierung durch MefoboIisofion seIfen
ver;ogerfe HeiIung
Lif. beschreibf i.A. nur Peokfionen ;wischen Z Iomponenfen
Michf oIIe Inferokfionen hoben kIinische 8edeufung
Dosisodopfofion off, Wirksfoffousfousch nur seIfen nofig
0ewichf, AIfer, Mieren-, Leberfunkfion, 0enefik ;u kennen erIoubf
off, Inferokfionen vorous;usehen
PhormokoIogie isf ;ur individueIIen Phormokofheropie geworden
Wirksfoffe mif kIeiner fheropeufischer 8reife neigen eher ;u
Inferokfionen (;.8.AnfikooguIonfien, Anfihyperfoniko,
AnfiepiIepfiko, Her;gIykoside, Immunsuppressoren, Opiofe,..)
Inferokfionen ;eigen sich gehouff bei seIfen verordnefen
Wirksfoffen und bei ubersfur;fem Einsof;
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Ariens-Schema
Dosis eines Wirkstoffes
in einer Arzbneiform
(drug delivery system)
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
ABSRPT
DSTRBUT
METABLSAT
EXKRET
therapeutischer Effet
Reaktion des Wirkstoffes
mit dem Rezeptor im
Zielorgan
Pharmazeutische Phase
Freisetzung des Wirkstoffes und Bereitstellung zur Absorption (pharmaceutical
availability)
Pharmakokinetische Phase
Einfluss des Metabolismus auf den Wirkstoff (Resultat: biological availability)
Pharmakodynamische Phase
Einfluss des Wirkstoffes auf den angezielten Rezeptor
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
nstabilitt:
Betrifft nicht nur den Wirkstoff, sondern bisweilen auch die galenische Form. Cave
Retardformen! Retardsformen drfen fr Sondenverabreichung nicht in jedem Fall zerrieben
werden (je nach chemischer Abwandlung des Wirkstoffs oder besondere berzge oder Kristall-
/Granulationsformen).
Schlechte Lagerbedingungen (TEMPERATUR, LCHT, SAUERSTFF) knnen Verlust von
mehreren % des Produktes bewirken. Eine chemische Reaktion verdoppelt bis verdreifacht sich
mit 10C Temperaturerhhung. Meist bilden sich inaktive Derivate., selten toxische.
"Sola dosis facit venenum (Paracelsus)
->
Therapeutische Breite (i.d.R. nach 4 Halbwertszeiten erreicht):
Distanz zwischen minimaler therapeutischer
Konzentration und minimaler toxischer
Konzentration
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Ariens-Schema
Dosis eines Wirkstoffes
in einer Arzbneiform
(drug delivery system)
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
ABSRPT
DSTRBUT
METABLSAT
EXKRET
therapeutischer Effet
Reaktion des Wirkstoffes
mit dem Rezeptor im
Zielorgan
Pharmazeutische Phase
Freisetzung des Wirkstoffes und Bereitstellung zur Absorption (pharmaceutical
availability)
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
Entspricht dem Gegenteil einer Arzneiformung:
Der Wirkstoff muss im Bereich des Applikationsortes aus der
Matrix freigesetzt werden. Tabletten zerfallen und bilden
wieder Pulver, Zpfchen schmelzen etc. Der Wirkstoff wird
so befreit und i.A. in gelster Form zur Absorption zur
Verfgung gestellt.
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Liberation: AufIseprozess
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LADME: Liberation - LsIichkeit in Abhngigkeit der
Konzentration (BeispieI: Temesta i.v.)
Konzentration
mg / ml
0 0,1 0,2 1 2
stabil gelegentliche stabil
whrend 24h Ausfllungen whrend 24h
kritische Konzentration
spontan lslich mit
lslich Emulgator
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LADME: Liberation - LsIichkeit in Abhngigkeit des
pH-Wertes (BeispieI: Morphin)
Morphin Base
(lipidlslich)
Morphin HCl
(wasserlslich)
50% pKa = pH 8,1 50%
1% pH 6 99%
sauer (H
+
)
basisch (H
-
)

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LADME: PhysikaIische InkompatibiIitten
Physikalischer Prozess Ursache Effekt Beispiel Prventionsmassnahme
Auftrennungrennung Erschtterungen Phasenbildung
nhomogenitt
Emulsionen
Pulvermischungen
Erschtterungen vermeiden
Lsungsvorgang bersttigung
,salting out"
Ausfllung Grosse Molekle und eutralstoffe :
Trimethoprim / Sulfamethoxazol
Etoposide
Teniposide
Digoxin
Diazepam
Paclitaxel
Lsungsvermittler
(Cave Verdnnungseffekte und
Konzentrationsnderungen!)
Lsungsvorgang pH nderung Ausfllung Schwache Suren oder Basen:
Alkalode (e.g. Morphin)
Phenytoin
Barbiturate
pH so whlen, dass dissoziierte
und undissoziierte Anteile eine
Lsung erlauben
Lsungsvorgang Bildung unlslicher Salze Ausfllung Calcium + Phosphat
Heparine + Aminoglykosid-Antibiotika
Verdnnung
Ad-, Ab- und Desorption Ungeeignete Primrgebinde,
Filter, Schluche, Spritzen oder
Utensilien
Wirkstoffverlust Lipophile Arzneimittel
itroglycerin
Diazepam
Vitamin A
Dactinomycin
Doxorubicin
Mitoxanthron
nsuline
Paclitaxel
Primrgebinde, Filter, Schluche,
Spritzen oder Utensilien wechseln
(PVC vermeiden, durch
Polypropylen ersetzen!)
Ad-, Ab- und Desorption Weichmacher (Phthalate) Wirkstoffverlust Lipophile Arzneimittel (s.oben) Polyethylen, Polypropylen oder
Glasmaterial brauchen
Ad-, Ab- und Desorption Weichmacher (Phthalate) Abgabe von Weichmachern
in die Lsung
hufig im Lebensmittelbereich Polyethylen, Polypropylen oder
Glasmaterial brauchen
Komplexbildung Gleichzeitige Medikamenten-
und/oder Lebensmittelgabe
Wirkstoffverlust Tetracycline + Ca-, Fe-, Mg-, Al-onen zeitlich getrennte Einnahme
Temperature Hitze
Reibung
Wirkstoffverlust
Collisionstheorie
Tablettierung
etc.
Hilfsstoffe einsetzen
Temperature Hitze
Reibung
nderung der Modifikation Phenobarbital
Cacaobutter (frhere Suppositoriengrundmasse)
Hitzeexposition vermeiden
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LADME: Chemische InkompatibiIitten
Physikalischer Prozess Ursache Effekt Beispiel Prventionsmassnahme
Photolyse Lichtexposition Wirkstoffverlust Amphotericin B
Furosemid
Dacarbazin
Doxorubicin
itroprussid atrium
Vitamin A
Vitamin B2
Cisplatin
Lichtschutz
xidation / Reduction /
Autoxidation
Sauerstoff- oder
Metallexposition (Eisen!)
Wirkstoffverlust
Verfrbung
Sterode:
Glucocorticode
Tricyclika:
Antidepressiva
Phenole:
Epinephrin (Adrenalin)
Stickstoff
Chelierung
Antioxidantien
Hydrolyse Alkalinisierung
(Cave Glasqualitt)
Wirkstoffverlust Ester:
Acetylsalicylsure
mine:
Diazepam
oximes:
Pralidoxim
extreme pH-Werte vermeiden
Hydrolyse Ansuerung Wirkstoffverlust Amide:
Lidocan
Ester:
Acetylsalicylsure
Phosphaorsureester:
Hydrocortisonphosphat atrium
Lactame:
Penicilline
Cephalosporine
mine:
Diazepam
xime:
Pralidoxim
extreme pH-Werte vermeiden
Feuchtigkeit Reaktion der Bestandteile Zerfall Brausetabletten oder -pulver trocken halten
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LADME: Chemische InkompatibiIitten bei Zustzen
Wirkstoffe? (Spezilitt, Salz, Klasse)
pH (wssrige Lsung mit / ohne
Emulgator / Lsungsvermittler)
Konzentration
Primrgebinde
Kontaktzeit? (z.B. Administration via Y)
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Ariens-Schema
Dosis eines Wirkstoffes
in einer Arzbneiform
(drug delivery system)
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
ABSRPT
DSTRBUT
METABLSAT
EXKRET
therapeutischer Effet
Reaktion des Wirkstoffes
mit dem Rezeptor im
Zielorgan
Pharmakokinetische Phase
Einfluss des Metabolismus auf den Wirkstoff (Resultat: biological availability)
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
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LADME: Absorption - Membranpassage
Possive Tronsporfmechonismen
Possive Diffusion (enfIong dem Ion;enfrofionsgefoIIe)
Ionenpoorobsorpfion (grossere orgonische Anionen b;w Iofionen + onorgonisches 0egenion, ;.8. VoIinomycin + IoIium)
Diffusion durch Poren (;.8. IonenkonoIe, vgI. Wirkungsmechonismus von Morkofiko und LokoIonosfhefiko)
Akfive Tronsporfmechonismen
Akfiver Tronsporf (mif Corriern, enfgegen dem Ion;enfrofionsgefoIIe, brouchf deshoIb Energie, cove kompefifiver Anfogonismus, ;.8.
Fe/Zn)
Mofrium/IoIium-Pumpe
ErIeichferfe Diffusion (spe;. Form des Corrierfronsporfs, orbeifef ohne Energieverbrouch, ;.8. Absorpfion von Vif. 8IZ)
IorpuskuIore Absorpfion (bei Fesfsfoffen "Persorpfion", bei FIussigkeifsfropfche "Pinocyfose", ;.8. Feffobsorpfion, bei Mikroorgonismen
"Phogocyfose" mif HiIfe von MembronoussfuIpungen (~"MikroviIIi"))
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LADME: Absorption - Erreichen der ZirkuIation
Ver;ogerfe Freigobe: "reford" r
"Iongocfing" Depofwirkung
Eine Ar;neiform mif ver;ogerfer Freigobe
bei gIeichem Wirksfoffes erreichf die
Spif;enkon;enfrofion spofer (Tmox) ouf
0rund der Ver;ogerungs;eif ;wischen der
Verobreichung und dem Erscheinen des
Wirksfoffs im 8IufkreisIouf.
Fur die meisfen Medikomenfe isf die
Absorpfions- grosser oIs die
EIiminofionsgeschwindigkeif. Es gibf jedoch einige
Ar;neiformen mif sehr Iongsomer Wirksfoff-
Freigobe, fur die dos 0egenfeiI giIf. Mon sprichf
donn vom "FIip-FIop FoII". Depof-MeuroIepfiko sind
dofur die eindrucksvoIIsfen 8eispieIe.
Die gosfroenferoIe Absorpfion gewisser
Wirksfoffe wird durch Mohrung oder Anwesenheif
gewisser Subsfon;en (wie AkfivkohIe, Eisen,
CoIcium efc.) beeinfIussf. Die Unfersuchung des
EinfIusses von Mohrung isf schwierig, do die
Essgewohnheifen von Lond ;u Lond verschieden
sind (EngIish - confinenfoI breokfosf).
Die Ar;neisfoffmenge, die die oIIgemeine
ZirkuIofion erreichf, isf fur die Ar;neiform
mif schneIIer Freigobe und fur diejenige mif
verIongerferWirkung die gIeiche (FreI ~ I).
Dogegen isf die 0eschwindigkeif, mif
weIcher sie erreichf wird, vieI Iongsomer
fur die Form mif verIongerfe Freigobe oIs
fur die Form mif schneIIer Freigobe.
Diese ;wei Ar;neiformen hoben foIgIich
nichf die gIeiche 8ioverfugborkeif (Menge
und 0eschwindigkeif) seIbsf wenn die
Wirksfoffmenge, die die oIIgemeine
ZirkuIofion erreichf, die gIeiche isf.
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LADME: Absorption - pH Differenzen im GI Trakt
ie Mugenpussuge
Der Mogensoff isf souer und enfhoIf Pepsin. 0ewisse Ar;neisfoffe werden durch die Mogensoure ;ersef;f, ondere, wie PoIypepfide, werden durch
Pepsin gespoIfen. Ar;neimiffeI mif Pepfidbindungen werden durch mogensoffresisfenfe FiImuber;uge oder Drogierung geschuf;f oder mussen ouf einem
onderen AppIikofionsweg verobreichf werden (;.8. InsuIin s.c.).
Der Mogen isf gewohnIich kein Absorpfionsorgon. Die Mehr;ohI der Ar;neisfoffe wird houpfsochIich vom Dorm, im besonderen vom Duodenum,
obsorbierf. Die MogenenfIeerung durch den PyIorus (Pforfner) sfeIIf deshoIb einen wichfigen kinefischen Schriff fur die gosfroinfesfinoIe
Ar;neisfoffobsorpfion dor. FuII A: schneIIe Mogenpossoge (bei nuchfernem Mogen). FuII : Longsom Mogenpossoge (ver;ogerfe Ankunff des
Wirksfoffes on seinem enferoIen Absorpfionsorf).
ie urmpussuge
Die DormschIeimhouf hof donk ;ohIreicher Zoffen eine sehr groe AbsorpfionsfIoche. Der pH des Dormsoffs isf neufroI bis schwoch bosisch. Der Dorm
isf der bevor;ugfe Absorpfionsorf ;ohIreicher Ar;neisfoffe. Die Absorpfionsgeschwindigkeif isf ;usommengesef;f ous ZerfoIIs- und
AufIosungsgeschwindigkeif, In der enferoIen Ernohrungsfherpoie erfoIgf je noch chirugischer 0egebenheif eine ge;ieIfe SondenpIo;ierung und somif
eine "gepIonfe" Absorpfion.
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LADME: Absorption - first pass effect
Die Leber erhoIf mif Souersfoff ongereicherfes 8Iuf durch die Leberorferie (Zb7) und durch die Pforfoder (von den 8ouchorgonen kommendes,
venoses 8Iuf, 7b7). Dos 8Iuf der Leberorferie und der Pforfoder fIiessf weifer in die LeberkopiIIoren (Lebersinusoide) und verIossf die Leber durch
die Lebervenen, die sich in die unfere HohIvene ergiessen. Der LeberbIufdurchfIu beim Menschen befrogf ungefohr I,b I/min.
Do die meisfen oroI verobreichfen Ar;neisfoffe die Dormwond possieren, geIongen sie uber die Pforfoder ;ur Leber und erIeidef dodurch eine hohe
hepofische Exfrokfion. Wohrend der Leberpossoge wird ein TeiI der Muffersubsfon; ;um MefoboIif umgewondeIf, der okfiv oder inokfiv sein konn,
somif ergibf sich ein WirksfoffverIusf (;.8. bei HoIoperidoI b07) oder nichf (;.8. CIomipromin mif dem HoupfmefoboIif DesmefhyIcIomipromin, der in
einem ohnIichen Ausmo wie die Muffersubsfon; on der fheropeufischen Wirkung feiInimmf). 0ewisse Subsfon;en mochen einen so sforken
MefoboIismus der ersfen Possoge durch, do der oroIe AppIikofionsweg so guf wie unbrouchbor isf (;.8. MifrogIycerin (oder 0IyceroIfrinifrof),
weIches subIinguoI ongewendef wird).
Die Menge der Muffersubsfon;, die noch oroIer Verobreichung die oIIgemeine ZirkuIofion erreichf, be;ogen ouf die verbreichfe Dosis be;eichnef mon
oIs sysfemischen Verfugborkeif oder 8ioverfugborkeif.
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LADME: Absorption - first pass effect
Mikroskopische Anutomie der Leber : die LeberIdppchen
Dos Lebergewebe sef;f sich ous einer grossen An;ohI von LeberIoppchen ;usommen, die on die Asfe der Pforfoder und der Leberorferie, sowie die
0oIIengonge onIiegen. Ein LeberIoppchen wird von spe;ioIisierfen EpifheI;eIIen, den Hepofo;yfen, gebiIdef. Die Leber;eIIen sind in PIoffen um eine
ZenfroIvene ongeordnef. Dos vermischfe venose und orferieIIe 8Iuf fIief durch die Sinusoiden. Dos EndofheI der Sinusoiden isf fur vieIe Subsfon;en
sehr durchIossig. Die Sinusoiden sind mif reficuIoendofheIioIen ZeIIen, den sogenonnfen Iupfferschen Sfern;eIIen, bedeckf. Diese ZeIIen hoben eine
phogocyfore Akfivifof mif weIcher sie geoIferfe weie oder rofe 8Iufkorperchen, 8okferien und kIeine FremdsfoffporfikeI ;ersforen. Die Aufnohme
durch Iupffersche Sfern;eIIen sfeIIf ein wichfiges Hindernis dor fur die Anwendung porfikuIorer Wirksfofffroger im koIIoidoIen 8ereich, wie
MonoporfikeI und Liposome. Die von den Leber;eIIen ousgeschiedene 0oIIe dringf in die 0oIIenkopiIIore ein, weIche sie ;u den 0oIIengongen Ieifef.
EIiminution der Arzneistoffe durch die Leber
Die Leber isf dos Orgon mif der grofen mefoboIischen Iopo;ifof. Die 8iofronsformofion isf besonders wichfig fur die EIiminofion IipophiIer Subsfon;en.
Sie werden in hydrophiIere Derivofe (MefoboIifen) umgewondeIf, die in den Urin oder in die 0oIIe ousgeschieden werden konnen. Die im 8Iuf
;irkuIierenden Subsfon;en konnen on PIosmoprofeine gebunden, von 8Iuf;eIIen oufgenommen oder oIs freie MoIekuIe im PIosmowosser vorIiegen. Im
Prin;ip konnen nur freie MoIekuIe in die Leber;eIIe eindringen. Der hepofische Exfrokfionskoeffi;ienf enfhoIf sowohI den mefoboIisierfen AnfeiI, oIs
ouch den in die 0oIIe ousgeschiedenen AnfeiI. Tiefe Exfrokfionskoeffi;ienfen b;w hepofische CIeoronce bedeufen Iongsome Diffusion ous den 8Iuf;eIIen
oder Disso;iofion von der PIosmoprofeinbindung, Iongsome Aufnohme in die Leber;eIIe, nichf sehr wirksome en;ymofische Peokfionen und/oder Iongsomer
0oIIenfronsporf.
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LADME: Distribution
hydrophiIer Arzneistoff
Dos ModeII besfehf ous dem PIosmowosser (co. 3 Lifer), den PIosmoprofeinen (vernochIossigbores VoIumen), dem 0ewebewosser (co. 39 Lifer) und den
0ewebebesfondfeiIen (ohne definierfes VoIumen). Im 0Ieichgewichfs;usfond Iiegf ein "hydrophiIer" Ar;neisfoff in reIofiv hoher Ion;enfrofion im
PIosmowosser und im 0ewebewosser vor. Seine 8indung on Profeinen und 0ewebebesfondfeiIe isf meisf reIofiv schwoch.
IipophiIer Arzneistoff
Im 0Ieichgewichfs;usfond isf ein "IipophiIer" Ar;neisfoff sforker on PIosmoprofeine und on 0ewebebesfondfeiIe gebunden. Die Ion;enfrofion im
PIosmowosser isf verhoIfnismoig niedrig.
freier und gebundener irkstoffunteiI
Freie ("ungebundene") Ar;neisfoffe im PIosmowosser und im 0ewebewosser hoben idenfische Ion;enfrofionen (Annohme). Meben freien AnfeiIen
exisfieren on PIosmoprofeine und/oder on 0ewebebesfondfeiIe gebundene Ar;neisfoffe.
VerteiIungsvoIumen
Es isf offensichfIich, do dos VerfeiIungsvoIumen nichf ein physioIogisches VoIumen dorsfeIIf, sondern einen ProporfionoIifofsfokfor ;wischen einer im
Orgonismus onwesenden Ar;neisfoffmenge und einer im PIosmo gemessenen Ion;enfrofion. Dos VerfeiIungsvoIumen isf oIso eine hypofhefische 0rosse.
Aus diesem 0runde sprichf mon off von einem "fikfiven" VerfeiIungsvoIumen. Es mu ober fesfgehoIfen werden, do die 0roe des VerfeiIungsvoIumens fur
dieseIbe Subsfon; bei derseIben Person unfer denseIben 8edingungen sfefs gIeich isf. Veronderungen des VerfeiIungsvoIumens ;eigen eine Veronderung
im Zusfond des Iorpers on. Ein sehr grosses VerfeiIungsvoIumen bedeufef, doss der Ar;neisfoff sich v.o. in den 0eweben befindef.
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LADME: Distribution
Phurmukokinetische etruchtungsweise der VerteiIung
Prin;ip: Der Iorper wird ouf ein PIosmokomporfimenf, in dem mon die Wirksfoffkon;enfrofion messen konn, und den Pesf des Orgonismus, ;udem mon
normoIerweise keinen Zugong hof, redu;ierf. Donn wird eine 8e;iehung ;wischen der verobreichfen Dosis und der beobochfefen PIosmokon;enfrofion
(im Zeifpunkf der 8Iufenfnohme) gesuchf.
In WirkIichkeif vergehf eine gewisse Zeif ;wischen dem Momenf der Injekfion, der VerfeiIung, der EIiminofion und der 8Iufenfnohme. FoIgIich isf
schon efwos Ar;neisfoff ousgeschieden worden wenn die 8Iufprobe enfnommen wird.
Drei Sifuofionen sind denkbor:
A) Eine Subsfon; verbIeibf im 0efosysfem und dringf nichf in die rofen 8Iufkorperchen ein. (seIfener FoII)
) Eine Subsfon; diffundierf houpfsochIich ins Iorperwosser. (houfig fur vieIe hydrophiIe Subsfon;en wie die Anfibiofiko)
C) Eine Subsfon; diffundierf ousgiebig in die Feffgewebe oder Inochen. Der Werf fur dos VerfeiIungsvoIumen erscheinf ouf den ersfen 8Iick
sinnwidrig hoch. Mon sprichf von fiefen Iomporfimenfen. (houfig, ;.8. fur fricycIische Anfidepressivo, die sehr IipophiI sind)
o befindet sich der irkstoff ?
Dos VerfeiIungsvoIumen erIoubf jedoch nichf ;u wissen, wo genou der Ar;neisfoff sich befindef. Er konn in einem besonderen Orgon (Iinks)
ongesommeIf oder gIeichmossig im Orgonismus verfeiIf (rechfs) sein. SoIche VerfeiIungen werden mif Tierversuchen (0ewebeproben, Auforodiogrophie,
usw) besfimmf. Fur die EnfwickIung neuer Ar;neimiffeI sind soIche Unfersuchungen obIigoforisch.
Die Iennfnis des VerfeiIungsvoIumens eines Ar;neisfoffes isf nuf;Iich in der ToxikoIogie: So konn mon im FoIIe einer Ar;neimiffeIvergiffung den
Ar;neisfoffspiegeI im Orgonismus miffeIs HomodioIyse senken, wenn dos VerfeiIungsvoIumen kIein isf. In diesem FoII befindef sich der Ar;neisfoff
grofenfeiIs im Iorperwosser (Iinks) und isf somif direkf ;ugongIich fur die DioIyse. Wenn ober der Ar;neisfoff sfork ins 0ewebe verfeiIf isf (rechfs),
isf nur ein kIeiner AnfeiI isf fur die DioIyse ;ugongIich. FoIgIich isf in diesem FoII die HomodioIyse nichf von groem Muf;en.
Dos VerfeiIungsvoIumen wird houpfsochIich von den physikoIisch-chemischen Eigenschoffen des Wirksfoffs besfimmf, ober es hongf ouch von der
Iorper;usommensef;ung (MuskeI, Feffgewebe) des Individuums ob.
Wichfige SonderfoIIe: MeonofoIogie, Pdiofrie, sfork bergewichfige Personen, oIfere Personen, Hyper- und Hypoprofeinomie, PIocenfodurchIossigkeif,
MuffermiIchgongikeif, Inochengongigkeif von TefrocycIinen oder SchwermefoIIen, Mierengongigkeif von AminogIykosiden "PoIyphormo;ie" (Verdrongung
ous Profeinbindung, efc).
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LADME: Distribution
Einkompurtiment-ModeII:
Dos ("offene") Einkomporfimenf-ModeII beschreibf die kinefisch einfochsfe Sifuofion: der Ar;neisfoff sfehf in einem sehr schneIIen 0Ieichgewichf
;wischen dem 8Iuf (oder dem PIosmo) und den 0eweben. Im FoII einer im VergIeich ;ur EIiminofion sehr schneIIen VerfeiIung, konn mon dovon
ousgehen, do die PIosmokon;enfrofion (;enfroIes Iomporfimenf) ;u jedem Zeifpunkf proporfionoI ;ur 0ewebekon;enfrofion (peripheres
Iomporfimenf) verIouff. 8eide Iomporfimenfe sfehen in einem wirkIichen 0Ieichgewichf und vom 8Iuf hergesehen erscheinen sie oIs ein ein;iges
Iomporfimenf.
Zwei- und Mehrkompurtiment-ModeII:
Dos Zweikomporfimenf-ModeII besfehf ous einem ;enfroIen Iomporfimenf, in weIchem die Ar;neisfoffkon;enfrofionen gemessen werden, und einem
peripheren Iomporfimenf, ouch 0ewebekomporfimenf genonnf. Mon sprichf mon von einem Mehrkomporfimenf-ModeII, wenn sich dos 0Ieichgewichf
;wischen dem ;enfroIen Iomporfimenf und den 0eweben nichf sehr schneII einsfeIIf. Um diese Sifuofion ;u beschreiben, enfhoIf dos ModeII ein
oder mehrere periphere Iomporfimenfe oder 0ewebekomporfimenfe. Diese Iomporfimenfe konnen fIoche Iomporfimenfe sein, wenn dos
0Ieichgewichf ;wischen dem ;enfroIen und peripheren Iomporfimenf reIofiv schneII erreichf wird oder fiefe Iomporfimenfe sein, wenn dieses
0Ieichgewichf sich Iongsom einsfeIIf.
Diese 8efrochfungen, die ein;ig ouf der 0roe und der LipophiIie der MoIekuIe beruhen, sind eine rodikoIe Vereinfochung. In WirkIichkeif sind ouch
ondere Eigenschoffen der Ar;neisfoffe und der bioIogischen Membronen sehr wichfig. Auf dem Miveou spe;ifischer Orgone spieIf die
OrgondurchbIufung eine wichfige PoIIe.
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LADME: MetaboIisation - Bioverfgbarkeit 1
Blutspiegelkurve nach Bateman
=
Absorption (abhngig von Dosis und
nvasionsgeschwidigkeit)
-
Elimination (abhngig von der Elimintionsgeschwindigkeit)
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LADME: MetaboIisation - Bioverfgbarkeit 2
Die ioverf0gburkeit beschreibf die Leisfungsfohigkeif einer Ar;neiform, weIche einen besfimmfen Wirksfoff enfhoIf. Eine Ar;neiform vermog
mehr oder weniger guf den Wirksfoff der der oIIgemeinen ZirkuIofion ;u;ufuhren.
Die ubsoIute ioverf0gburkeit vergIeichf die verfugbore Wirksfoffmenge noch oroIer 0obe im VergIeich ;ur infrovenosen AppIikofion, durch
den Quofienfen der FIochen unfer der Iurve. Im Unferschied ;ur 8ioverfugborkeif beschreibf die sysfemische Verfugborkeif die
Absorpfionseigenschoffen (im oIIgemeinen gosfroinfesfinoIen) einer Subsfon;, ohne 8e;ug ;u einer besonderen Ar;neiform. Eine Subsfon; konn
mehr oder weniger guf obsorbierf werden, in Abhongigkeif von seiner LosIichkeif und seinem Vermogen, die bioIogischen Membronen ;u
durchqueren. Die sysfemische Verfugborkeif erfossf somif infer-individueIIe Unferschiede erfof, wohingegen die 8ioverfugborkeif infro-
individueIIe Unferschiede ;wischen ;wei verschiedenen Proporofen besfimmf.
Die reIutive ioverf0gburkeit vergIeichf ;wei oroIe AppIikofionen einer besfimmfen Ar;neiformen einer Peferen; (P) gegenuber einem
Tesfproporof (T) ohne den 8e;ug ;u einer infrovenosen AppIikofion.
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LADME: MetaboIisation - BioquivaIenz
IOQ&IVALENZ
Phurmuzeutische quivuIente: Spe;ioIifofen mif gIeichem Wirksfoff in der gIeichen Menge und in der gIeichen Ar;neiform
Phurmuzeutische AIternutiven: Spe;ioIifofen mif demseIben 8esfondfeiI, ober verschiedener chemischer Form oder Ar;neiform oder
WirksfoffgehoIf. Der fheropeufische 8esfondfeiI konn in Form von einem SoI;, Esfer, usw. benuf;f werden.
Zwei Spe;ioIifofen sind IOQ&IVALENT, wenn sie phormo;eufische AquivoIenfe oder AIfernofiven sind UMD wenn ihre 8ioverfugborkeif
(0eschwindigkeif und Ausmo) noch Verobreichung der gIeichen moIoren Dosis so ohnIich isf, do ihre Auswirkungen, wos Wirksomkeif und
UnbedenkIichkeif onbeIongf, im wesenfIichen die gIeichen sind.
Ferfigor;neimiffeI sind THERAPE&TISCH Q&IVALENT, wenn sie den gIeichen Wirksfoff enfhoIfen und die gIeiche kIinische Wirksomkeif und
UnbedenkIichkeif oufweisen wie dos Proporof, fur weIches die Wirksomkeif und UnbedenkIichkeif nochgewiesen wurde {"Identische
irksumkeitsprofiIe und identische NebenswirkungsprofiIe"}. Die 8esfofigung der fheropeufischen AquivoIen; ;weier Ferfigor;neimiffeI, die
phormo;eufische AquivoIenfe oder AIfernofiven sind, erfoIgf der Einfochheif hoIber indirekf uber die 8iooquivoIen;. (Es wird vorousgesef;f, do sie
HiIfssfoffe enfhoIfen, die bekonnferweise keinen EinfIu ouf die Wirksomkeif und UnbedenkIichkeif hoben.)
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LADME: MetaboIisation - EinzeIgabe / Mehrfachgaben
8iooquivoIen;sfudien unfersuchen die Leisfungsfohigkeif der Ar;neiformen meisf onhond der Verobreichung einer Ein;eIdosis.
Die ;weife Verobreichung geschiehf ersf, wenn der vorher verobreichfe Wirksfoff voIIsfondig eIiminierf isf. Um dos InfervoII ;wischen ;wei
Verobreichungen ;u besfimmen, wird die "PegeI der 7 HoIbwerfs;eifen" benuf;f. TofsochIich konn mon dovon ousgehen, do noch 7
EIiminofionshoIbwerfs;eifen die Wirksfoffmenge im Orgonismus oIs vernochIossigbor ongesehen werden konn.
Fur Formen mif verIongerfer Freigobe verIongen die ZuIossungsbehorden houfig Sfudien mif Mehrfochgobe beider phormo;eufischen Proporofe.
Diese Unfersuchungen sind kompIex, do sie im Sfeody-Sfofe-Zusfond durchgefuhrf werden mussen. SchIieIich mu erwohnf werden, do die
ZuIossungsbehorden fur gewisse, besondere Dorreichungsformen eine Unfersuchung der 8eeinfIussung durch Mohrung verIongen.
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LADME: MetaboIisation - Generica
"Echfe" 0eneriko
8iooquivoIenf mif dem OriginoI
gIeich sind: Wirksfoff, Ar;neiform, AppIikofionsweg, Dosierung, Dosierungsschemo, Indikofion (OriginoI konn off ;usof;Iiche ;ugeIossene
Indikofionen und/oder Prosenfofionen/Ar;neiformen besif;en, ;.8. ToxoI~ gegenuber PocIifoxeI Ebewe~)
verschieden isf: Zusommensef;ung (HiIfssfoffe) und evfI Primorgebinde
weiferenfwickeIfe "0eneriko"
sind eigenfIich keine 0eneriko
neue goIenische Form mif evfI opfimierfem Wirksfoff (;.8. CicIofenoc ~ VoIforen~, DicIofenoc-Mo-EpoIomin ~ FIecfor~ TissugeI, DicIofenoc-
Mo ~ OIfen~ roII-on, Ibuprofen ~ 8rufen~ / Dexibuprofen ~ DexOpfifen~)
new (7) chemicoI enfify: Enonfiomere onsfoff Pocemofe (enonfiomeric shiff) werden nichf oIs 0eneriko befrochfef und sind pofenfierbor
(Omepro;oIe ~ Anfro~, Esomepro;oI ~ Mexium~, CifoIoprom ~ Seroprom~, EscifoIoprom ~ CiproIex~
Iopien
idenfisch mif 8osisproporof: HersfeIIer, HerseIIungsorf, Zusommensef;ung, HersfeIIungsmefhode, Ar;neimiffeIinformofion /
PockungsbeiIogen (Deroxof~ ef Poroxefin-Mepho~) (Co-Morkefing) (HersfeIIung in Li;en;)
Proporofe ohne originoren Wirksfoff
Morphin, Afropin, Mefhodon efc sind nichf pofenfierbor
"me foo" (Mochohmer-) Proporofe / Proporofe ous der gIeichen Theropiegruppe
Cove: Phormokokinefik konn sich unferscheiden (Liberofion, Absorpfion) und dromofisch verschiedenene 8ioverfugborkeif, Wirkungseinfriff
und Wirkungsdouer oufweisen (;.8. ACE-Hemmer: CopfopriI, EnoIopriI, FosinopriI, PomipriI oIIe mif unferschiedIicher 8ioverfugborkeif,
Wirkungseinfriff und Wirkungsdouer)
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LADME: MetaboIisation - kritische Fragen zu Generica
EinfIuss der HiIfssfoffen (und evfI Primorgebinden) ouf LADME7
WAPUM WEPDEM VOM PPAPAPATEM MIT EM0EP THEPAPEUTISCHEP 8PEITE, IEIME 0EMEPIIA HEP0ESTELLT7 (;.8. CicIosporin ~
Sondimmun)
WAPUM 0I8T ES VOM DEM IM SPITAL UMSATZSTAPISTEM PPODUITE IAUM 0EMEPIIA7 (i.d.P. wenige 7 des Umsof;es durch 0eneriko)
0enerikohersfeIIung nur, wo ein Sfuck vom Iuchen beonspruchf werden konn7
Ar;neimiffeIsicherheif, wenn ein Wirksfoff im SpifoI in Form verschiedener Morken-Produkfe ogebofen wird7
Worum biefen die 0eneriko-HersfeIIer off nichf oIIe im SpifoI benofigfen Ar;neiformen her7
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LADME: MetaboIisation - Prodrugs
Verbesserung der Phormokokinefik, dodurch Erhohung der 8ioovoiIobiIify
Hof seIbsf keine phormokoIogische Wirkung und mu ;u einem okfiven MefoboIifen umgewondeIf werden (MefoboIif ~ eigenfIicher "Wirksfoff")
Anwendungen:
8ehebung fechnoIogischer ProbIeme
schIechfe LosIichkeif (;.8. Corficosferoide - ZI-Hemisuccinof)
schIechfer 0eschmock (;.8. ChIoromphenicoIs - PoImifinsouresfer weniger biffer, Eryfhromycin - oIs EfhyIsuccinof weniger biffer)
Verbesserung der Phormokokinefik
Erhohung der Absorpfion (AmpiciIIin - 8ocompiciIIin)
Verbesserung der Possoge der 8Iuf-Hirn-Schronke (;.8. Dopomin (possierf nichf) - L-DOPA + DecorboxyIosehemmer 8ensero;id (Modopor~)
bei Porkinson)
Erhohung der Wirkdouer
Verminderung der Toxi;ifof
ToxikoIogische ProbIeme (o-Mercopfopurin (PurinefhoI~) isf cyfofoxisch, A;ofhioprin oIs dessen Prodrug (Imurek~) wird Iongsom
umgewondeIf)
Verbesserung der WirkseIekfivifof b;w der Orgon-, 0ewebe- oder Species-Spe;ififof
HydroIyse im ZieIorgon (;.8. in Prosfofo: PhosphesfroI (Honvon~))
8eeinfIussung der Disfribufion (;.8. SuIfosoIo;in (SoIo;opyrin~) isf schwer obsorbierbor, SpoIfung durch Dormbokferien ;u SuIfopyridin -
Indikofion CoIifis uIceroso, Morbus Crohn)
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LADME: MetaboIisation - Phase I / Phase II - Reaktionen
8eispieI:
Imipromin, ein fricycIisches Anfidepressivum, wird durch Cyfochrom P4b0 ZDo (CYPZDo) ;u Hydroxy-Imipromin oxidierf. Dieser MefoboIif isf hydrophiIer oIs die
Muffersubsfon; und konn vom Orgonismus durch die Mieren ousgeschieden werden. Ausserdem konn Imipromin eine seiner ;wei MefhyIgruppen verIieren. Dos
PesuIfof dieser M-demefhyIierung isf Desipromin. Dieser MefoboIif besif;f eine ohnIiche phormokoIogische Akfivifof wie die Muffersubsfon;. Er nimmf foIgIich on
der fheropeufischen Wirkung des Medikomenfs feiI. Desipromin wurde ebenfoIIs oIs eigenes Anfidepressivum in den HondeI gebrochf. Desipromin konn schIieIich
;u einem hydroxyIierfen, hydrophiIeren MefoboIifen (Hydroxy-Desipromin) umgewondeIf werden, der durch die Mieren ousgeschieden werden konn.
Phose I: Veronderung der Subsfrofsfrukfur durch Oxydofion oder Pedukfion ;um Zweck der verbesserfen WosserIosIichkeif und somif der
verbesserfen EIiminofionsmogIichkeif (i.A. in der Leber, evfI in der Miere: Vifomin D)
Phose II: Donoch IoppIung mif einer korpereigenen Subsfon; (0Iucuronsoure, SchwefeIsoure, Essigsoure), wodurch die WosserIosIichkeif noch
weifer verbesserf wird. Do;u brouchf es eine hydrophiIe funkfioneIIe 0ruppe. Isf keine vorhonden, so wird sie in der Phose I geschoffen.
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LADME: MetaboIisation - Aktivitt der MetaboIiten
0ewisse MefoboIifen besif;en eine der Muffersubsfon; ohnIiche phormokoIogische Akfivifof (houfig bei 8en;odio;epinen und fricycIischen Anfidepressivo)
Dio;epom (VoIium~) - DemefhyI-dio;epom oder - Mordio;epom (Vegeson~) - Oxo;epom (Seresfo~). (AnoIog: ChIordio;epoxid (Librox~) - Mordio;epom
- Oxo;epom. CIoro;epof (TronxiIIium~) - Mordio;epom - Oxo;epom)
AmifripfyIin (Sorofen~) - MorfripfyIin (MorfriIen~). Imipromin (TofroniI~) - Desipromin (fruher Perfofron~).
Andere Ar;neisfoffe-MefoboIifen hoben eine von der der Muffersubsfon; unferschiedIiche phormokoIogische Akfivifof
TheophyIIin (8ronchodiIofofor) und sein MefoboIif Coffein (AnoIepfikum)
Codein (Anfifussivum) konn vom En;ym CYPZDo feiIweise ;u Morphin mefoboIisierf werden (AnoIgefikum). 8ei Pofienfen mif einem CYPZDo-Defi;if wird
Codein nichf ;u Morphin "okfivierf". FoIgIich hof Codein nur eine schwoche onoIgefische Wirkung bei diesen Pofienfen.
8iIdung giffiger MefoboIifen
8ei schneIIer EIiminofion sfeIIen sie kein besonderes 0esundheifsprobIem dor. Wenn sie sich ober ous spe;ifischen 0runden (;.8 Miereninsuffi;ien; oder
Uberdosierung) im Orgonismus onreichern, konnen sie dos Muf;en/Pisiko VerhoIfnis des Ar;neimiffeIs ous dem 0Ieichgewichf bringen (8eispieI
PorocefomoI: bei Uberdosierung Ieberfoxisch). Meue Wirksfoffe mif foxischen MefoboIifen werden i.A. gor nichf ferfig enfwickeIf oder werden nichf
;ugeIossen. 8isweiIen erweisen sich soIche ProbIeme ersf noch der Morkfeinfuhrung.
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LADME: MetaboIisation - Messort = Wirkort ?
Eine "progmofische" Definifion der 8ioverfugborkeif
Mon gehf dovon ous, do die Messung des Wirksfoffs im 8IufkreisIouf (8Iuf, Serum oder PIosmo) oIs ein ongemessener Ersof; fur die Messung om Wirkorf
befrochfef werden konn. Dieses Verfohren isf durchous ;ufriedensfeIIend fur die grosse Mehrheif der sysfemisch wirkenden Ar;neisfoffe, sei es noch einer
oroIen oder einer porenferoIen AppIikofion.
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LADME: MetaboIisation - Isoenzyme Cyt P450
FIockhorf DA. Drug Inferocfions: Cyfochrome P4b0 Drug Inferocfion TobIe. Indiono Universify SchooI of Medicine (Z007).
hffp://medicine.iupui.edu/cIinphorm/ddis/fobIe.osp. Accessed 3Isf December Z009.
W LokoIisofion dieser En;yme: v.o. im hepofischen endopIosmofischen PeficuIum
W IofoIysieren v.o. Oxidofion gemoss foIgender Peokfion: AH + O
Z
+ PH
Z
---- AOH + P + H
Z
O
W SUPEPFAMILIE CYP --- FAMILIEM I - 4 , --- SU8FAMILIEM A - E --- ISOEMZYMES
W FomiIie I (indu;ierbor durch poIycycIische oromofische IohIenwossersfoffe)
W FomiIie Z (indu;ierbor durch 8orbifurofe und EfhonoI)
W FomiIie 3 (indu;ierbor durch Sferoide)
W FomiIie 4 (indu;ierbor durch ProIiferoforen der Peroxisomen wie Fibrofe, ProsfogIondine und Feffsouren)
W Wichfigsfe Isoen;yme: CYP3A4 (mochen bis b07 oIIer CYP Isoen;yme ous)
W UbIicherweise werden 3 TobeIIen gefuhrf:
W Subsfrof
W Indukforen
W Inhibiforen
W Iorrekfe Inferprefofion dieser TobeIIen nur im kIinischen Ionfexf mogIich, deshoIb sind definifive und obsoIufe
SchIussfoIgerungen un;uIossig
W Um schwerwiegende Inferokfionen infoIge von PoIymedikofion vermeiden ;u konnen, soIIfen in einer MedikomenfenIisfe v.o. soIche
Medikomenfe oufgenommen werden, weIche nichf uber dos Cyfochrom P 4b0 Sysfem mefoboIisierf werden.
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LADME: MetaboIisation - Substrate der Isoenzyme Cyt P450
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LADME: MetaboIisation - Induktoren der Isoenzyme Cyt P450
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LADME: MetaboIisation - Inhibitoren der Isoenzyme Cyt P450
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LADME: Exkretion
Ein wesenfIicher TeiI der EIiminofion der Ar;neisfoffe vom Orgonismus erfoIgf uber die Mieren. (Doneben: Leber /
0oIIe, Lunge, Houf, ...)
Im 0egensof; ;u den Peokfionen der 8iofronsformofion, isf die renoIe Exkrefion prokfisch idenfisch bei oIIen
jungen und gesunden Personen (Moss: Ireofinin-CIeoronce: IZ0mI/min/I.73m
Z
)
Die renoIen Exkrefion schIiessf foIgende Vorgonge ein :
gIomeruIore FiIfrofion
okfive fubuIore Sekrefion
possive fubuIore Peobsorpfion
Mon kennf houpfsochIich drei 0runde fur Veronderungen der renoIen Exkrefion der Ar;neimiffeI:
die Miereninsuffi;ien;
eine Verminderung der Mierenfunkfion mif dem AIfer
gewisse Ar;neimiffeI-WechseIwirkungen die den Urin-pH oder die PIosmoprofeinbindung verondern
EIiminofion beim EinkomporfemenfenmodeII: einphosig
EIiminofion beim ZweikomporfimenfenmodeII: ;weiphosig (o- und -Phose)
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LADME: Exkretion bei Niereninsuffizienz
EinzeIdosis Mehrfuchdosis
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Ariens-Schema
Dosis eines Wirkstoffes
in einer Arzbneiform
(drug delivery system)
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
ABSRPT
DSTRBUT
METABLSAT
EXKRET
therapeutischer Effet
Reaktion des Wirkstoffes
mit dem Rezeptor im
Zielorgan
Disintegration der Arzneiform
und Freisetzung (LBERAT)
des Wirkstoffs
Pharmakodynamische Phase
Einfluss des Wirkstoffes auf den angezielten Rezeptor
Es giIf dos erweiferfe SchIusseI-SchIusseIIoch-ModeII
(nichf sforre 0ebiIde, sondern "induced fif": 8indef ein Subsfrof on einen Punkf
des Pe;epfors, so possf dieser seine Form on)
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Pharmakodynamik - Targets der Wirkstoffe
Torgef Profeine
En;yme
AcefyIchoIinesferose (Meosfigmin, Orgonophosphofe)
CycIooxigenose (AcefyIsoIicyIsoure, COX-I- und COX-Z-Hemmer)
Xonfhinoxidose (AIIopurinoI)
Angiofensin-converfing En;yme ACE (CopfopriI)
Corboonhydrose (A;efo;oIomid)
HM0-CoA-Peducfose (Sfofine wie Provosfofin)
MAO (MAO-Hemmer wie SeIegiIin)
DihydrofoIof-Pedukfose (Trimefhoprim, Mefhofrexof)
DMA PoIymerose (Cyforobin)
DMA Synfhese En;yme (A;ofhioprin)
IooguIofionsen;yme (Heporin)
Thymidinkinose (AcycIovir)
HIV Profeose (Soquinovir)
reverse Tronscripfose (Didonosin, Zidovudin)
Thyroideoperoxidose (TSH, Thyreosfofiko)
Corrier
ChoIincorrier (Mervenenden, HemichoIin)
MorodrenoIin upfoke (TricycIische Anfidepressivo, Cocoin, Peserpin)
Mo+/I+/ZCI- Co-Tronsporfer (Diurefico mif Angriffspunkf HenIesche SchIeife)
Mo+/I+ Pumpe (Her;gIykoside)
Profonenpumpe (PPI wie Omepro;oI, Ponfopro;oI)
Konzepte der PharmakoIogie und ToxikoIogie / Dr. pharm. HeIena Jenzer
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Pharmakodynamik - Targets der Wirkstoffe
Torgef Profeine (Forfs.)
IonenkonoIe
Mo
+
IonoIe (LokoIonsfhefiko, AmiIorid)
Co
Z+
IonoIe (CoIciumonfogonisfen)
I
+
IonoIe (ATP)
CI
-
IonoIe (8en;odio;epine)
Iofionen IonoIe (Mognesium)
Pe;epforen
nikofinischer und muskorinischer ACh-Pe;epfor (AcefyIchoIin, Micofin)
-Adreno;epfor (AdrenoIin, MorodrenoIin)
HI und HZ Pe;epforen (Hisfomin)
p-Pe;epfor (Opiofe)
b-HTZ Pe;epfor (Serofonin)
DZ Pe;epfor (Dopomin)
InsuIin-Pe;epfor
Esfrogen Pe;epfor
Progesferon Pe;epfor
IonoIgebundene Pe;epforen
0-Profein-gekoppeIfe Pe;epforen
Tyrosinkinose- und 0uonyIofcycIose-gebundene Pe;epforen
Pe;epforen ;ur PeguIierung der 0en-Tronsskripfion
ondere
TubuIin (CoIchicin, ToxoI)
ImmunophiIine (CicIosporin, TocroIimus)
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Interaktionen auf Niveau Pharmakodynamik
Dosis-Wirkungs-8e;iehung: Die rosche, wiederhoIfe 8indung und Freisef;ung eines Subsfrofes om Pe;epfor ergibf den Effekf und dessen
Sforke. Eine Wirkung enfsfehf, wenn eine SchweIIe von 8undungen/Zeif uberschriffen wird. Eine Wirkungsversforkung ergibf sich oufgrund
einer hoheren An;ohI 8indungen/Zeif. Sind oIIe Pe;epforen gesoffigf, konn eine Dosiserhohung keine Wirkungsversforkung mehr ergeben.
mehrere Subsfrofe om Pe;epfor (8indung mogIich oufgrund ohnIicher Sfrukfur der Subsfrofe)
Agonisfen: posifiver Effekf (es gibf ouch porfieIIe Agonisfen, ;.8. 8efobIocker mif sympofhomimefischer Eigenwirkung
Anfogonisfen: negofiver Effekf
Anfogonismusformen
kompetitiver Anfogonismus
nicht-kompetitiver Anfogonismus
inkompetitiver Antugonismus
Synergismus: oddifive Wirkung von Wirksfoffen mif verschiedenem Wirkmechonismus
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Pharmakodynamik - extrazeIIuIre SignaIbertragung
ECF
Hypoxia
ROS
Copper
PDCF
!L8
bFCF
COX2
Nitric oxide
Oncogenes
vECF release
Binding and activation
of vECF receptor
!CF1
ANC!OCENES!S
- P
- P
P-
P-
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Pharmakodynamik - intrazeIIuIre SignaIbertragung
(MAP-Kinase-Kaskade)
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Pharmakodynamik - SignaIbertragung (BeispieI
Transforming Growth Factor TGF)
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Pharmakodynamik - Die Bedeutung von Enantiomeren
ChiroIifof ~ Hondigkeif (ein Sysfem, dos mif seinem
SpiegeIbiId nichf ;ur Deckung gebrochf werden konn)
Mofur isf sfereospe;ifisch
SchoIIe (I-ougiger Fisch, 8uchf von Tokyo: Iinks,
8uchf von Son Froncisco: rechfs)
Monoferpene
P-(+)-Limonen: Aromo oronge, S-(-)-Limonen:
Aromo cifron
S-(+)-Corvon: Aromo IummeI, P-(-)-Corvon: Aromo
Min;e
Technik isf off sfereospe;ifisch
0ofhische 8oufen
WurfeI: europoische r omerikonische
Profeines (;. 8. Pe;epforen)
besfehend ous Aminosouren der IIosse L (chiroI)
Profeinoufbou fuhrf ;u CZ-Symmefrie, d.h. wie
eine Peihe von Iinken Honden
Orgonisofion des Sysfems: refour ;ur ChiroIifof
(SchoIIe, SfoubbeufeI)
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Pharmakodynamik - Stereochemie - BeispieIe
memonfin
griseofuIvin
cIonidin
sennoside 8
rifomycin 8
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Pharmakodynamik - Stereochemie - BeispieIe
Esomepro;oIe (Mexium~):
sfofisfisch und kIinisch signifikofiver Unferschied ;u Omepro;oI
AUC bei S-Form 807 grosser wegen CIeoronce und Firsf-poss-Effekf, womif der AnfeiI von Esomepro;oI om Pe;epfor
grosser wird (somif phormokokinefisch bedingfer Unferschied, nichf phormokodynomisch)
LevofIoxocin (Tovonic~):
HoIbwerfs;eif verIongerf - AppIicofion qd onsfoff bid, ;udem onfibiofisch mehrfoch wirksomer oIs OfIoxocin (Torivid~)
LevoIbuferoI (Xopenex~ - USA):
AIbuferoI syn. SoIbufomoI (VenfoIin~), P-Enonfiomer isf I00x wirksomer oIs S-form
S-Form hof keine bronchodiIofoforische Akfivifof (sogor bronchokonsfrikforisch und pro-infIommoforisch: okfivierf
eosinophiIe ZeIIen, sef;f Hisfomine und InferIeukine frei), phormokokinefisch veronderf (verIongerfe HoIbwerfs;eif -
konn okkumuIieren)
Wirkungen, Mebenwirkungen und unerwunschfe
Wirkungen kennen
IIinisches 8iId beobochfen und bei 8edorf hondeIn
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FAZIT: PharmakoIogie und ToxikoIogie ist eine
interdiszipIinre Wissenschaft
isf obhongig von Wissen und Erfohrung in
Physik
(8io-)Chemie
PhysioIogie
Iiegf in der Iompefen; und der Veronfworfung von
PfIegeexperfen
Ar;fen
(SpifoI-)Apofhekern
Beherrschen der
aturwissenschaften!
Sorgfltige Arzneimittelanamnese
Medikamentenkombinationen beschrnken!
nteraktionsrisiken bei der Verschreibung
bercksichtigen
Auf Medikamente mit schmaler
therapeutischer Breite achten
Medikamente mit kleinem nteraktionspotential
bevorzugen (CYP450!)