ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Dr. Luis Lpez

BIOEQUIVALENCIA

Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulaciones del mismo principio activo son teraputicamente equivalentes y, por tanto, intercambiables. Son la base para la autorizacin de la comercializacin de los frmacos genricos.

(Ley del Medicamento modificada por la Ley

DEFINICION DE EFG
13/1996, de 30 de diciembre)

Especialidad farmacutica con la misma forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad farmacutica de referencia, cuyo perfil de eficacia y seguridad est suficientemente establecido por su continuado uso clnico. La Especialidad Farmacutica Genrica debe demostrar la equivalencia teraputica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia.

DEFINICION DE BIODISPONIBILIDAD

Velocidad con la que se alcanzan distintas concentraciones de principio activo en la sangre desde una determinada especialidad farmacutica.
Depende: Caractersticas fisicoqumicas del principio activo. Excipientes. Proceso de fabricacin Conservacin de la forma farmacutica Caractersticas intrnsecas del individuo: Motilidad intestinal, pH gstrico, etc.

Dos especialidades tienen biodisponibilidad equivalente cuando:

Administradas a la misma dosis y bajo las mismas condiciones experimentales

las

en sangre que inducen, tiempos en que lo consiguen, Se encuentran dentro de unos intervalos considerados equivalentes.

concentraciones de principio activo

BIOEQUIVALENCIA

Es la equivalencia en el efecto clnico teraputico.

Prcticamente imposible de demostrar.

Se acepta que cuando dos medicamentos tienen una biodisponibilidad equivalente, es decir son equivalentes en la velocidad y cantidad de frmaco activo que se absorbe, y llega al lugar de accin los dos frmacos son teraputicamente equivalentes. Es decir, se asume:

Equiv. farmacocintica

Equiv. Farmacodinmica

Equiv. teraptuica

En la prtica los estudios de BD son los que demostrarn la BE entre dos especialidades.

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD
OBJETIVO PRINCIPAL

Demostrar un determinado grado de equivalencia:

la diferencia mxima esperada no exceda de un determinado valor

Un estudio de BD/BE no pretende encontrar diferencias.

REQUISITOS

LA Agencia Europea de Evaluacin de Medicamento (EMEA) define en su Directriz sobre la Investigacin de BD y BE los requisitos que han de cumplir los estudios de biodisponibilidad. Son los mismos que se exigen en EEUU.

PARMETROS FARMACOCINETICOS

Cmax Tmax ABC

Otros menos relevantes: Vida media, Aclaramiento, Tiempo de residencia medio

Cmax

Es el valor de concentracin ms alto obtenido. Sirve para estimar la velocidad y cantidad de absorcin

Tmax

El tiempo en que se alcanza la Cmax

Depende de la velocidad de absorcin del producto a estudio

ABC

Es el rea bajo la curva que forman las concentracines obtenidas en los diferentes tiempos Cuantifica la cantidad total de principio activo absorbido

Cmax y Tmax
Se

obtienen directamente de los resultados de las concentraciones plasmticas.

El ABC se calcula mediante la suma de dos ABC parciales:

ABC total (0-) = ABC 0-t + ABC t-

ABC extrapolada
t-

0- t
T

Es el ABC comprendida entre el tiempo de dosificacin y el ltimo punto con concentraciones detectables.

CLCULO DE

ABC 0-t

El consenso internacional recomienda que hay que disponer, al menos, de un nmero de muestras suficientes para el clculo del 80% del ABC (0-), y por tanto, se extrapole menos de un 20%. Esto implica:

Las extracciones de muestras deben prolongarse al menos 5 vidas medias tras alcanzarse la Cmax. La distribucin de las muestras sea adecuada para explorar las distintas fases (pendientes) de eliminacin del frmaco.

ABC 0-t

ABC extrapolada <20%

80%

Se calcula mediante el COCIENTE C/k

CLCULO DE

ABC t-

C = La ltima concentracin cuantificada. K =la pendiente de la recta obtenida por regresin lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminacin del frmaco.

Razn Cmax/ABC (parmetro p)

Ms potente que la Cmax para establecer bioequivalencias cuando dos formulaciones son verdaderamente bioequivalentes.

Ms sensible para detectar diferencias si realmente existen. Se recomienda su uso:

Frmacos con vidas medias menores de 5 horas. Frmacos con elevada variabiliad para la Cmax.

DISEO DE UN ESTUDIO DE BD/BE

Son ensayos clnicos controlados Doble ciego. Diseo cruzado de dos secuencias y dos perodos (2x2) Randomizados

Randomizacin

Los sujetos se asignan al azar a recibir una de las dos posibles secuencias:

Secuencia 1: TR Secuencia 2: RT

Fases del estudio

Se realiza en 2 das o fases de ingreso Cada da se administra una dosis nica de formulacin

Periodo de lavado

Entre los dos periodos de administracin existe un periodo de lavado con una duracin suficiente para que se elimine del organismo todo el frmaco y sus metabolitos antes de administrar la 2 dosis.
Habitualmente basta con 5 vidas medias.

TOMA DE MUESTRAS

Habitualmente se suelen extraer entre 12 y 18 muestras para cada formulacin.

Los tiempos de extraccin deben ser adecuados para definir el perfil de la curva concentracin tiempo y estimar la Cmax y al menos el 80% del ABC global. Se deben de prolongar durante al menos 5 vidas medias.

Las extracciones sucesivas de muestras de sangre se realizan a travs de una va heparinizda para reducir el nmero de pinchazos, eliminando el 1ml de sangre que puede contener heparina.

NMERO DE SUJETOS entre 12 y 36

El tamao se decide en funcin del coeficiente de variacin de los parmetros primarios (Cmax y ABC). El DISEO CRUZADO ayuda a reducir el tamao muestral. Cada sujeto es su propio control eliminando la variabilidad interindividual, siempre mayor que la intrasujeto. Las CONDICIONES del estudio y los CRITERIOS DE SELECCIN tambin se utilizan para disminuir la variabilidad y por tanto el tamao muestral

CONDICIONES EXPERIMENTALES
Es importante que durante todos los das del estudio sean iguales:

Ingesta de lquidos. Dieta. Ejercicio. Reposos.

Horarios de comidas Cantidad de lquido a ingerir con el producto estudiado.

CRITERIOS DE SELECCIN

Edad Masa corporal Se excluyen:

Fumadores. Tratamientos recientes con otros frmacos. Etc.

Podemos encontrar diferencias por influencias de distintos factores:

1.- EFECTO SECUENCIA: Cuando existe una diferencia significativa en los parmetros cinticos obtenidos entre los voluntarios que primero tomaron el producto A y luego el B con respecto a los que siguieron el orden inverso. Defectos en la seleccin aleatoria de los individuos para las dos secuencias.

2.-EFECTO PERIODO: Cuando en el anlisis estadstico de los datos aparece una diferencia significativa en los parmetros cinticos entre los tratamientos de la primera administracin respecto a la segunda: Efecto de Arrastre o Carry Over: Se debe a un periodo de lavado insuficiente. El efecto del frmaco administrado en el primer periodo influye sobre el frmaco administrado en el segundo periodo. influencia factores externos que acten de manera diferente en los dos periodos. fenmenos de induccin o inhibicin metablica. Modificaciones en las condiciones de administracin, manejo de muestras, etc.

ANLISIS ESTADSTICO

Cuando se habla de Bioequivalencia errneamente se asocia este trmino a aceptar que las dos formulaciones se diferencien en un 20% en la cantidad total de principio activo absorbido entre las dos especialidades, lo cual crea cierto escepticismo entre los profesionales sanitarios.

ERRORES Y POTENCIA DEL TEST

La Ho =las dos formulaciones son distitntas. Error tipo I (error alfa): Rechazo de la Ho cuando es cierta y por tanto la aceptacin errnea de que un producto es BE cuando en realidad no lo es.

Se trata de la principal preocupacin de las Autoridades Sanitarias Este riesgo es de slo un 5%.

Error tipo II (error beta): Aceptacin de la Ho cuando es falsa y por tanto no poder concluir que dos formulaciones son BE cuando en realidad los son

Se trata de un error menos preocupante. Se acepta que sea de un 20 %.

Potencia estadstica (1-Beta): Es La probabilidad de demostrar la hiptesis alternativa, siendo cierta

Es del 80% . Es decir, tendremos una probabilidad de un 80% de concluir que dos formulaciones son BE cuando realmente lo son.

IMPORTANCIA DE LA VARIABILIDAD

En los estudios de BD se tienen en cuenta tanto las medias como la variabilidad o dispersin de las mismas.

Dos formulaciones con unas medias de los parmetros prcticamente idnticas pueden no ser bioequivalentes si los resultados son muy variables.

Tras determinar los parmetros farmacocinticos de todas las curvas concentracin/tiempo se procede a calcular las medias y desviacin estndar.

ANLISIS DE LA VARIANZA (ANOVA)

El anlisis estadstico que utilizamos es un anlisis de la varianza que considera cuatro fuentes de variacin principales, los individuos, las dos formulaciones, los dos periodos y las dos secuencias. Se comparan las DIFERENCIAS O COCIENTES entre las medias de las dos formulaciones. segn el periodo (fase de ingreso). segn la secuencia (grupo que primero recibi el preparado A y luego B, con el grupo en que se invirti este orden).

INTERVALO DE CONFIANZA

El ANOVA solo establece diferencias entre las medias. En un ensayo clnico basta con hacer un anlisis de varianza (ANOVA) y establecer si existen o no diferencias entre las medias de los parmetros analizados. Un ensayo de biodisponibilidad NO PRETENDE encontrar diferencias sino demostrar que:

La diferencia mxima esperada no excede de un determinado valor.

Se utiliza el I.C al 90% como mtodo pues permite cuantificar mejor la variabilidad entre los parmetros estudiados. Establecindose como criterio de BE que : el IC al 90% al comparar la especialidad test con la especialidad de referencia : NO SUPERE EL LMITE DEL 20 %!

por qu el IC es del 20% ?

Es el valor lmite, aceptado por CONSENSO entre todas las Autoridades Sanitarias Reguladoras como:
La

mxima diferencia aceptable carente de relevancia clnica.

Lo que puede oscilar entre un 80 y 120% Es el INTERVALO DE CONFIANZA al 90%

NO es la biodisponibilidad media!

Con esta mala interpretacin, algunos compaeros argumentan que puede existir una diferencia de hasta un 40% en la BD media de dos productos genricos que se han comparado con un frmaco de referencia por separado, considerando que uno est en el lmite superior y otro en el inferior.

TRANSFORMACIN LOGARTMICA

Los valores de ABC y Cmax no suelen seguir una distribucin normal por lo que se recomienda que se utilice la transformacin logartmica de estos parmetros. Para mantener un intervalo de la misma amplitud por los dos lados despus de la transformacin logartmica los lmites del IC del cociente de las medias se sitan en 80 %-125%.

Los modelos estadsticos ms desarrollados no evalan cocientes sino diferencias, y la transformacin logartmica nos permite expresar el cociente T/R como la diferencia lnT-lnR.

observaciones

Los datos de ABC y Cmax, que son variables continuas, se comparan habitualmente mediante el anlisis paramtrico de varianza (ANOVA). Cuando no se puede asumir una distribucin normal a pesar de la transformacin logartmica se debe utilizar una prueba no paramtrica como el test de Wilcoxon. La evaluacin estadstica del Tmax slo tiene sentido cuando la liberacin rpida del principio activo se relaciona con un efecto clnico relevante o efectos adversos. En este caso como se trata de una variable discontinua que depende de los puntos de extraccin prefijados, no es adecuado utilizar una anlisis paramtrico como el ANOVA, sino que se suele calcular el IC por mtodos no paramtricos. Otros autores recomiendan un IC ms pequeo para los frmacos de estrecho rango terputico: 90 a 111 % para el ABC

DEFIICION DE BIOEQUIVALENCIA

Las Administraciones Sanitarias consideran Bioequivalentes a aquellas especialidades farmacuticas en las que el IC90% de la diferencia o razn entre las medias de los parmetros (ABC y Cmax) no exceda de 20% (80%-120%) o bien 80%-125% para parmetros transformados logartmicamente. El valor de los lmites es comn a todas las Autoridades Sanitarias Reguladoras. Se acepta como la mxima diferencia carente de relevancia clnica.

FRMACOS QUE REQUIEREN LMITES DE VARIABILIDAD MS ESTRECHOS

MINIDOSIS DE ACHO ANTICONVULSIVANTES

BRONCODILATADORES

ANTICOAGULANTES ORALES CARDIOVASCULARES

Carbamacepina Fenitoina primidiona

Aminofilina Teofilina Clortalidona Furosemida Amitriptilina Clomipramina Nortriptilina Tioridazina Clorpromacina Ciclosporina

DIURETICOS

Warfarina

PSICOFARMACOS

Di y Mononitrato de isosorbida Digosxina Diltiazen Nifedipino Propanolol Verapamilo

INMUNOSUPRESORES

SITUACIONES EN LA QUE SE PODRAN ACEPTAR LA BE SLO CON LA REALIZACIN DE ESTUDIOS IN VITRO

FORMULACIONES ORALES DE LIBERACIN INMEDIATA QUE CUMPLEN :

PR. ACTIVO NO TIENE ESTRECHO RANGO TERAPUTICO

SOLUCIONES ORALES ACUOSAS CON LA MISMA CONCENTRACIN QUE NO CONTIENEN EXCIPIENTES QUE PUEDAN ALTERAR LA ABSORCIN. FORMULACIONES PARENTERALES PARA LA ADMINISTRACIN I.V. QUE TIENEN LA MISMA CONCENTRACIN. FORMULACIONES PARENTERALES PARA ADMINISTRACION I.M. O S.C. QUE TIENEN EL MISMO TIPO DE SOLUCIN (ACUOSA U OLEOSA), LA MISMA CONCENTRACIN Y LOS MISMOS O SIMILARES EXCIPIENTES.

METABOLISMO DE PRIMER PASO < 70% Y FARMACOCINTICA LNEAL EN EL RANGO TERAPUTICO

MUY SOLUBLE EN AGUA

MUY PERMEABLE EN EL INTESTINO (ABSORCIN > 80%)

EXCIPIENTES UTILIZADOS NO ALTEREN LA FARMACOCINTICA

UTILIDAD DE LOS ESTUDIOS DE BE/BD

Son una herramienta fundamental para la comparacin que permite trasladar todas las garantas de seguridad y eficacia establecidas en la I+D de una especialidad a otras.
I+D

de nuevas especialidades farmacuticas.

Extensiones

de lnea: Autorizacin de nuevas formas de presentacin o cambios de dosis de especialidades ya comercializadas.

Comercializacin

de las EFG

CONCEPTOS CLAROS

BIOEQUIVALENCIA e I.C al 90%

Se

consideran BE a aquellas EF cuyo IC 90% de la diferencia o razn de medias de los parmetros farmacocinticos estn dentro de unos lmites prefijados que en general suelen ser de 20% .

El 20%

Este lmite se acepta por consenso entre todas las Autoridades Sanitarias como la mxima diferencia aceptable

carente de relevancia clnicoteraputica.

Estudios de BE Herramienta fundamental

Los estudios de BE no han sido diseados para la comercializacin de las EFG. Y Son un requisito imprescindible en la autorizacin de la comercializacin tanto de los medicamentos genricos y copias (desde 1993) como de las nuevas formulaciones galnicas.

Hay diferencias?

Las diferencias que se pueden encontrar entre un frmaco innovador y un genrico que ha demostrado su BE son de la misma magnitud que las que pueden existir:
entre

lotes del mismo frmaco, entre distintos individuos tratados con el mismo frmaco, en el mismo individuo en dos situaciones distintas,

INTERCAMBIABILIDAD
En

La Administracin Sanitaria avala

la prctica clnica los genricos son intercambiables con las especialidades de referencia, no existiendo problemas en su sustitucin.
que la repuesta del paciente a ambas especialidades ser similar.