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BIOEQUIVALENCIA
Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulaciones del mismo principio activo son teraputicamente equivalentes y, por tanto, intercambiables. Son la base para la autorizacin de la comercializacin de los frmacos genricos.
DEFINICION DE EFG
13/1996, de 30 de diciembre)
Especialidad farmacutica con la misma forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad farmacutica de referencia, cuyo perfil de eficacia y seguridad est suficientemente establecido por su continuado uso clnico. La Especialidad Farmacutica Genrica debe demostrar la equivalencia teraputica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia.
DEFINICION DE BIODISPONIBILIDAD
Velocidad con la que se alcanzan distintas concentraciones de principio activo en la sangre desde una determinada especialidad farmacutica.
Depende: Caractersticas fisicoqumicas del principio activo. Excipientes. Proceso de fabricacin Conservacin de la forma farmacutica Caractersticas intrnsecas del individuo: Motilidad intestinal, pH gstrico, etc.
en sangre que inducen, tiempos en que lo consiguen, Se encuentran dentro de unos intervalos considerados equivalentes.
BIOEQUIVALENCIA
Equiv. farmacocintica
Equiv. Farmacodinmica
Equiv. teraptuica
En la prtica los estudios de BD son los que demostrarn la BE entre dos especialidades.
ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD
OBJETIVO PRINCIPAL
REQUISITOS
LA Agencia Europea de Evaluacin de Medicamento (EMEA) define en su Directriz sobre la Investigacin de BD y BE los requisitos que han de cumplir los estudios de biodisponibilidad. Son los mismos que se exigen en EEUU.
PARMETROS FARMACOCINETICOS
Cmax
Es el valor de concentracin ms alto obtenido. Sirve para estimar la velocidad y cantidad de absorcin
Tmax
ABC
Es el rea bajo la curva que forman las concentracines obtenidas en los diferentes tiempos Cuantifica la cantidad total de principio activo absorbido
Cmax y Tmax
Se
ABC extrapolada
t-
0- t
T
Es el ABC comprendida entre el tiempo de dosificacin y el ltimo punto con concentraciones detectables.
CLCULO DE
ABC 0-t
El consenso internacional recomienda que hay que disponer, al menos, de un nmero de muestras suficientes para el clculo del 80% del ABC (0-), y por tanto, se extrapole menos de un 20%. Esto implica:
Las extracciones de muestras deben prolongarse al menos 5 vidas medias tras alcanzarse la Cmax. La distribucin de las muestras sea adecuada para explorar las distintas fases (pendientes) de eliminacin del frmaco.
ABC 0-t
80%
CLCULO DE
ABC t-
C = La ltima concentracin cuantificada. K =la pendiente de la recta obtenida por regresin lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminacin del frmaco.
Ms potente que la Cmax para establecer bioequivalencias cuando dos formulaciones son verdaderamente bioequivalentes.
Frmacos con vidas medias menores de 5 horas. Frmacos con elevada variabiliad para la Cmax.
Son ensayos clnicos controlados Doble ciego. Diseo cruzado de dos secuencias y dos perodos (2x2) Randomizados
Randomizacin
Los sujetos se asignan al azar a recibir una de las dos posibles secuencias:
Secuencia 1: TR Secuencia 2: RT
Periodo de lavado
Entre los dos periodos de administracin existe un periodo de lavado con una duracin suficiente para que se elimine del organismo todo el frmaco y sus metabolitos antes de administrar la 2 dosis.
Habitualmente basta con 5 vidas medias.
TOMA DE MUESTRAS
Las extracciones sucesivas de muestras de sangre se realizan a travs de una va heparinizda para reducir el nmero de pinchazos, eliminando el 1ml de sangre que puede contener heparina.
El tamao se decide en funcin del coeficiente de variacin de los parmetros primarios (Cmax y ABC). El DISEO CRUZADO ayuda a reducir el tamao muestral. Cada sujeto es su propio control eliminando la variabilidad interindividual, siempre mayor que la intrasujeto. Las CONDICIONES del estudio y los CRITERIOS DE SELECCIN tambin se utilizan para disminuir la variabilidad y por tanto el tamao muestral
CONDICIONES EXPERIMENTALES
Es importante que durante todos los das del estudio sean iguales:
CRITERIOS DE SELECCIN
1.- EFECTO SECUENCIA: Cuando existe una diferencia significativa en los parmetros cinticos obtenidos entre los voluntarios que primero tomaron el producto A y luego el B con respecto a los que siguieron el orden inverso. Defectos en la seleccin aleatoria de los individuos para las dos secuencias.
2.-EFECTO PERIODO: Cuando en el anlisis estadstico de los datos aparece una diferencia significativa en los parmetros cinticos entre los tratamientos de la primera administracin respecto a la segunda: Efecto de Arrastre o Carry Over: Se debe a un periodo de lavado insuficiente. El efecto del frmaco administrado en el primer periodo influye sobre el frmaco administrado en el segundo periodo. influencia factores externos que acten de manera diferente en los dos periodos. fenmenos de induccin o inhibicin metablica. Modificaciones en las condiciones de administracin, manejo de muestras, etc.
ANLISIS ESTADSTICO
Cuando se habla de Bioequivalencia errneamente se asocia este trmino a aceptar que las dos formulaciones se diferencien en un 20% en la cantidad total de principio activo absorbido entre las dos especialidades, lo cual crea cierto escepticismo entre los profesionales sanitarios.
La Ho =las dos formulaciones son distitntas. Error tipo I (error alfa): Rechazo de la Ho cuando es cierta y por tanto la aceptacin errnea de que un producto es BE cuando en realidad no lo es.
Se trata de la principal preocupacin de las Autoridades Sanitarias Este riesgo es de slo un 5%.
Error tipo II (error beta): Aceptacin de la Ho cuando es falsa y por tanto no poder concluir que dos formulaciones son BE cuando en realidad los son
Es del 80% . Es decir, tendremos una probabilidad de un 80% de concluir que dos formulaciones son BE cuando realmente lo son.
IMPORTANCIA DE LA VARIABILIDAD
En los estudios de BD se tienen en cuenta tanto las medias como la variabilidad o dispersin de las mismas.
Dos formulaciones con unas medias de los parmetros prcticamente idnticas pueden no ser bioequivalentes si los resultados son muy variables.
Tras determinar los parmetros farmacocinticos de todas las curvas concentracin/tiempo se procede a calcular las medias y desviacin estndar.
El anlisis estadstico que utilizamos es un anlisis de la varianza que considera cuatro fuentes de variacin principales, los individuos, las dos formulaciones, los dos periodos y las dos secuencias. Se comparan las DIFERENCIAS O COCIENTES entre las medias de las dos formulaciones. segn el periodo (fase de ingreso). segn la secuencia (grupo que primero recibi el preparado A y luego B, con el grupo en que se invirti este orden).
INTERVALO DE CONFIANZA
El ANOVA solo establece diferencias entre las medias. En un ensayo clnico basta con hacer un anlisis de varianza (ANOVA) y establecer si existen o no diferencias entre las medias de los parmetros analizados. Un ensayo de biodisponibilidad NO PRETENDE encontrar diferencias sino demostrar que:
Se utiliza el I.C al 90% como mtodo pues permite cuantificar mejor la variabilidad entre los parmetros estudiados. Establecindose como criterio de BE que : el IC al 90% al comparar la especialidad test con la especialidad de referencia : NO SUPERE EL LMITE DEL 20 %!
Es el valor lmite, aceptado por CONSENSO entre todas las Autoridades Sanitarias Reguladoras como:
La
NO es la biodisponibilidad media!
Con esta mala interpretacin, algunos compaeros argumentan que puede existir una diferencia de hasta un 40% en la BD media de dos productos genricos que se han comparado con un frmaco de referencia por separado, considerando que uno est en el lmite superior y otro en el inferior.
TRANSFORMACIN LOGARTMICA
Los valores de ABC y Cmax no suelen seguir una distribucin normal por lo que se recomienda que se utilice la transformacin logartmica de estos parmetros. Para mantener un intervalo de la misma amplitud por los dos lados despus de la transformacin logartmica los lmites del IC del cociente de las medias se sitan en 80 %-125%.
Los modelos estadsticos ms desarrollados no evalan cocientes sino diferencias, y la transformacin logartmica nos permite expresar el cociente T/R como la diferencia lnT-lnR.
observaciones
Los datos de ABC y Cmax, que son variables continuas, se comparan habitualmente mediante el anlisis paramtrico de varianza (ANOVA). Cuando no se puede asumir una distribucin normal a pesar de la transformacin logartmica se debe utilizar una prueba no paramtrica como el test de Wilcoxon. La evaluacin estadstica del Tmax slo tiene sentido cuando la liberacin rpida del principio activo se relaciona con un efecto clnico relevante o efectos adversos. En este caso como se trata de una variable discontinua que depende de los puntos de extraccin prefijados, no es adecuado utilizar una anlisis paramtrico como el ANOVA, sino que se suele calcular el IC por mtodos no paramtricos. Otros autores recomiendan un IC ms pequeo para los frmacos de estrecho rango terputico: 90 a 111 % para el ABC
DEFIICION DE BIOEQUIVALENCIA
Las Administraciones Sanitarias consideran Bioequivalentes a aquellas especialidades farmacuticas en las que el IC90% de la diferencia o razn entre las medias de los parmetros (ABC y Cmax) no exceda de 20% (80%-120%) o bien 80%-125% para parmetros transformados logartmicamente. El valor de los lmites es comn a todas las Autoridades Sanitarias Reguladoras. Se acepta como la mxima diferencia carente de relevancia clnica.
BRONCODILATADORES
Aminofilina Teofilina Clortalidona Furosemida Amitriptilina Clomipramina Nortriptilina Tioridazina Clorpromacina Ciclosporina
DIURETICOS
Warfarina
PSICOFARMACOS
INMUNOSUPRESORES
SOLUCIONES ORALES ACUOSAS CON LA MISMA CONCENTRACIN QUE NO CONTIENEN EXCIPIENTES QUE PUEDAN ALTERAR LA ABSORCIN. FORMULACIONES PARENTERALES PARA LA ADMINISTRACIN I.V. QUE TIENEN LA MISMA CONCENTRACIN. FORMULACIONES PARENTERALES PARA ADMINISTRACION I.M. O S.C. QUE TIENEN EL MISMO TIPO DE SOLUCIN (ACUOSA U OLEOSA), LA MISMA CONCENTRACIN Y LOS MISMOS O SIMILARES EXCIPIENTES.
Extensiones
de las EFG
CONCEPTOS CLAROS
consideran BE a aquellas EF cuyo IC 90% de la diferencia o razn de medias de los parmetros farmacocinticos estn dentro de unos lmites prefijados que en general suelen ser de 20% .
El 20%
Este lmite se acepta por consenso entre todas las Autoridades Sanitarias como la mxima diferencia aceptable
Los estudios de BE no han sido diseados para la comercializacin de las EFG. Y Son un requisito imprescindible en la autorizacin de la comercializacin tanto de los medicamentos genricos y copias (desde 1993) como de las nuevas formulaciones galnicas.
Hay diferencias?
Las diferencias que se pueden encontrar entre un frmaco innovador y un genrico que ha demostrado su BE son de la misma magnitud que las que pueden existir:
entre
lotes del mismo frmaco, entre distintos individuos tratados con el mismo frmaco, en el mismo individuo en dos situaciones distintas,
INTERCAMBIABILIDAD
En
la prctica clnica los genricos son intercambiables con las especialidades de referencia, no existiendo problemas en su sustitucin.
que la repuesta del paciente a ambas especialidades ser similar.