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A HISTRIA DA QUIMIOTERAPIA
O
surgimento da quimioterapia moderna resultado dos esforos de Paul Ehrlich na Alemanha no incio do sc. XX. Enquanto tentava corar bactrias, especulou sobre uma bala mgica que pudesse destruir seletivamente os patgenos sem danificar os tecidos do hospedeiro.
A HISTRIA DA QUIMIOTERAPIA
Em
1928, Alexander Fleming observou que o crescimento da bactria Staphylococcus aureus era inibido na rea ao redor de colnias de fungos. O fungo foi identificado como Penicillium notatum e o componente foi denominado Penicilina. Os antibiticos so drogas produzidas por MOS. As drogas sintticas so antimicrobianos.
A HISTRIA DA QUIMIOTERAPIA
Em
1940, foi isolada uma linhagem de Penicillium altamente produtores para a obteno de antibitico em massa. Mais da metade dos nossos antibiticos so produzidos por espcies de Streptomyces, bactrias Streptomyces, que habitam o solo.
drogas podem possuir espectro de atividade microbiana estreito ou amplo. A penicilina G, p.ex., afeta bactrias gram+, mas muito pouco as gram-; gram Antibiticos que afetam um n n grande de gram+ e gram- so de gramamplo espectro;
so bactericidas ou bacteriostticas; Podem: - Inibir a sntese da PC; - Inibir a sntese protica; - Ocasionar dano membrana plasmtica; - Inibir a sntese de cidos nuclicos; - Inibir a sntese de metablitos essenciais.
INIBIO DA SNTESE DA PC
A
PC consiste em uma rede de macromolculas denominadas peptideoglicana; O peptideoglicano encontrado exclusivamente na PC de bactrias; A penicilina, p.ex., impede a sntese completa do petideoglicano, consequentemente a PC se torna frgil e a clula bacteriana sofre lise;
INIBIO DA SNTESE DA PC
Como
as clulas humanas no possuem peptideoglicano, a penicilina possui baixa citotoxidade para o hospedeiro; Penicilinas, Cefalosporinas, Vancomicina, Bacitracina.
a sntese protica caracterstica comum a todas as clulas, tanto procariotos quanto eucariotos, parece no ser um alvo para a toxicidade seletiva; Porm as clulas eucariticas possuem ribossomos 80S e as procariticas ribossomos 70S (50+30);
diferena na estrutura do ribossomo responsvel pela toxicidade seletiva; Entretanto, a mitocndria possui ribossomo 70S; Cloranfenicol,eritromicina, estreptomicina, tetraciclina, gentamicina;
cloranfenicol reage com a subunidade 50S inibindo a formao de ligaes peptdicas durante a produo da protena; A eritromicina liga-se subunidade liga50S e impede o movimento de translocao do ribossomo ao longo do RNAm;
tetraciclina liga-se subunidade liga30S e impede a fixao do RNAt no ribossomo, impedindo a adio do aa; A gentamicina e a estreptomicina ligamligam-se subunidade 30S, causando a leitura incorreta do RNAm.
antibiticos, especialmente os polipeptdicos, promovem alteraes na permeabilidade da membrana; A polimixina B causa a ruptura da membrana ao se ligar aos fosfolipdeos; Algumas drogas antifngicas combinam com esteris na membrana plasmtica do fungo e causam a sua ruptura;
as membranas plasmticas das bactrias no tm esteris, estes antibiticos no agem sobre bactrias; Entretanto, a membrana plasmtica eucaritica humana contm colesterol, assim a Anfotericina B e o Cetoconazol so txicos para o hospedeiro.
antibiticos interferem com os processos de replicao e transcrio do DNA dos MOs; As drogas Rifampicina e as quinolonas so as mais utilizadas por possurem toxicidade seletiva em maior grau.
antibiticos Sulfa e Trimetoprim ligamligam-se a enzimas que convertem o cido Parabenzico (PABA) em cido flico na clula bacteriana; Como os humanos no produzem cido flico, obtemos atravs da ingesto alimentar, esses antibiticos exercem toxicidade seletiva.
NATURAIS
So
aquelas extradas de culturas do fungo Penicillium; O componente principal a Penicilina G; A sua via preferencial a EV, pois rapidamente excretada via IM (3-6 (3horas) e a acidez estomacal diminui a sua concentrao quando administrada VO;
NATURAIS
Combinando
a Penicilina G com as substncias Procana e Benzatina, consegueconsegue-se prolongar a sua concentrao no sangue via IM; A penicilina V mais estvel aos cidos estomacais e pode ser administrada VO; As desvantagens das penicilinas naturais so o fato de possurem estreito espectro de atividade e de serem suscetveis s beta-lactamases; beta-
NATURAIS
Tambm
denominadas penicilinases, as beta-lactamases so enzimas betaproduzidas pelas bactrias capazes de romper o anel beta-lactmico do betaantibitico.
SEMISEMI-SINTTICAS
Foram
desenvolvidas na tentativa de superar as desvantagens das naturais; Adiciona-se cadeias laterais ao Adicionancleo beta-lactmico; beta Parte produzida pelo fungo e a outra adicionada sinteticamente; A primeira foi a meticilina, para resistir s penicilinases;
SEMISEMI-SINTTICAS
Porm,
devido grande resistncia pelo MRSA, deixou de ser produzida nos EUA; Para resolver o problema do curto espectro, penicilinas semi-sintticas semide amplo espectro foram desenvolvidas; So efetivas contra os gram+ e gramgram-, porm no so resistentes s betabeta-lactamases;
SEMISEMI-SINTTICAS
As
primeiras foram as aminopenicilinas: ampicilina e amoxacilina; Quando a resistncia tornou comum, as carboxipenicilinas foram desenvolvidas: carbericilina e ticarcilina; Possuem espectro ainda maior contra gramgram-;
SEMISEMI-SINTTICAS
Existe
uma classe de Penicilinas que so associadas com uma substncia inibidora de beta-lactamases, mas betano antibitica; O cido clavulnico o mais comum, mas temos o sulbactan e o tazobactan; Amoxacilina+c. Clavulnico, Penicilina+Sulbactam, Piperacilina+tazobactan.
Primeira gerao: Cefazolina Cefalotina Cefapirina; Segunda gerao: Cefuroxima Cefomandol Cefonicida;
Terceira gerao Cefotaxima; Ceftriaxone; Ceftazidima; Cefpodoxima; Quarta gerao Cefepime; Cefpirona.
vancomicina e a teicoplamina tambm so polipeptdeos; So aplicados EV; Possuem espectro estreito, porm altamente resistente ao das betabeta-lactamases.
CLORANFENICOL um antibitico bacteriosttico com amplo espectro e grave problema de toxicidade; Como sua estrutura relativamente simples, produz-se sinteticamente; produzPor ser muito barato, utilizado na clnica veterinria; Apresenta atividade de supresso medular.
neomicina utilizada como preparao tpica; A tobramicina pode ser utilizada como aerossol para a preveno da infeco hospitalar por Pseudomonas; A estreptomicina foi o 1 1 aminoglicosdeo descoberto em 1944, porm o rpido desenvolvimento de resistncia e seus graves efeitos txicos tm diminudo seu uso.
usadas como drogas alternativas contra a sfilis e a gonorria; Tambm suprimem a microbiota normal, ocasionando infeces por Candida albicans; No so recomendveis para crianas pois descolorem os dentes.
macroldeos so a azitromicina e a claritromicina; Possuem espectro mais amplo e penetram melhor nos tecidos. 5) ESTREPTOGRAMINAS So drogas fabricadas na tentativa de se combater a resistncia vancomicina;
representantes so a quinupristina e a dalfopristina; Bloqueiam a sntese protica ao se fixar poro 50S do ribossomo; So especialmente importantes, porm caros e apresentam alta incidncia de efeitos colaterais.
POLIMIXINAS A polimixina B um antibitico efetivo contra gram-; gramDurante muitos anos foi uma das poucas drogas no tratamento da Pseudomonas aeruginosa; Lesa a MP bacteriana e humana; Outro antibitico a bacitracina; tpica.
RIFAMPICINA Inibem a sntese de mRNA; O seu mais importante uso contra Mycobacterium leprae e tuberculosis; Penetra no tecido hospedeiro e atingir nveis plasmticos no LCR e abscessos; A micobactria se localiza nos macrfagos ou outras clulas;
efeito colateral da rifampicina o surgimento de cor laranja-vermelho laranjana urina, fezes, saliva, suor e lgrima.
SULFONAMIDAS Foram as primeiras drogas sintticas utilizadas para tratar infeces; Caiu em desuso; Sulfadiazina de prata para tratamento de queimados; Trimetoprim+Sulfametoxazol; Sinergismo; PABAPABA-c. Diidroflico-c. Tetraflico. Diidroflico-
O que fazer para evitar a resistncia??? Qual o futuro provvel para o tratamento das infeces???