BASI BIOLOGICHE DELLA SCHIZOFRENIA

STUDI DI GENETICA Lipotesi di una componente genetica della malattia supportata da numerosi studi che confermano una prevalenza della sua incidenza nei gemelli di pazienti schizofrenici: il 2tasso di concordanza tra gemelli monozigotici 2-6 volte superiore a quello dei fratelli. La probabile interazione tra vulnerabilit genetica e fattori ambientali difficilmente controllabili (possibilit di interazione biologica e psicologico/relazionale) non consente di ottenere risultati definitivi sullesatto meccanismo genetico coinvolto nella malattia. STUDI ANATOMICI E MORFOLOGICI Studi post-mortem hanno rivelato: post- riduzione del volume di aree limbiche coinvolte nella vita emotiva ,perdita neuronale, alterazioni di proteine del citoscheletro e modificazione dellorientamento delle cellule piramidali in alcune regioni corticali. STUDI DI NEUROIMAGING ( TAC; RMN; SPECT; PET) Confermano: -riduzione del volume dellencefalo, dei lobi frontali e temporali -riduzione del flusso regionale ematico nellarea prefrontale -aumento dei recettori D2 nel caudato, putamen e nucleo accumbens. -riduzione dei recettori 5HT2 nella corteccia prefrontale.

VIE DOPAMINERGICHE NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

RUOLO FUNZIONALE DEI SISTEMI DOPAMINERGICI CENTRALI E CONSEGUENZE DEL BLOCCO RECETTORIALE DOPAMINERGICO

TRATTO MESOCORTICALE
 Origina  Ruolo  La

nellarea mesencefalica denominata A 10 e proietta alla neocorteccia frontale ed in particolare prefrontale. prefrontale.

importante nella cognizione, nella comunicazione e nellattivit sociale. sociale.

riduzione dellattivit dopaminergica nella corteccia prefrontale associata ai sintomi negativi della schizofrenia. schizofrenia. antidopaminergici possono peggiorare la funzione prefrontale producendo sintomi negativi secondari. secondari. disfunzione di questo sistema altera anche le influenze modulatorie discendenti verso la funzione limbica. limbica.

 Farmaci  Una

RUOLO FUNZIONALE DEI SISTEMI DOPAMINERGICI CENTRALI E CONSEGUENZE DEL BLOCCO RECETTORIALE DOPAMINERGICO

TRATTO MESOLIMBICO
 Origina

nellarea A 10, dalla zona ventro-tegmentale del nellarea 10, ventromesencefalo e proietta a strutture corticali (corteccia frontale, anteriore del cingolo e entorinale) e limbiche (nucleo accumbens, parte dellamigdala e dellippocampo). accumbens, dellippocampo).

 Ruolo

importante nei processi emotivi e mnesici, nellattivit locomotoria e nel comportamento motivazionale, nel processamento degli stimoli e nellarousal. nellarousal.

 Liperattivit

dopaminergica nel sistema limbico associata con i sintomi positivi della schizofrenia. schizofrenia.

RUOLO FUNZIONALE DEI SISTEMI DOPAMINERGICI CENTRALI E CONSEGUENZE DEL BLOCCO RECETTORIALE DOPAMINERGICO

VIE NIGROSTRIATALI
 Origina

nella zona compatta (area A9) della sostanza nera e proietta principalmente ai gangli della base. base.

 Prevalente

controllo organizzazione motoria, la degenerazione dei corpi cellulari di questa area implicata nella genesi del morbo di Parkinson. Parkinson. antipsicotici classici o neurolettici che bloccano i soli recettori dopaminergici in questarea inducono effetti extrapiramidali. extrapiramidali.

 Gli

RUOLO FUNZIONALE DEI SISTEMI DOPAMINERGICI CENTRALI E CONSEGUENZE DEL BLOCCO RECETTORIALE DOPAMINERGICO

TRATTO TUBEROINFUNDIBOLARE
 Proietta

dallipotalamo medio basale alleminentia mediana nel sistema portale ipofisario. ipofisario. del rilascio di prolattina. prolattina.

 Controllo  Gli

antipsicotici a spiccata attivit antidopaminergica inducono iperprolattinemia. iperprolattinemia.

IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA

Aumentata attivit dei neuroni mesolimbici e mesostriatali attraverso i recettori D2, D3, D4 responsabile dei sintomi positivi e sensibile al trattamento con antipsicotici tipici. Ridotta attivit delle terminazioni DA della corteccia prefrontale, responsabile dei sintomi negativi, non sensibile agli antipsicotici classici ma sensibile a quelli atipici.

IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA Ridotta attivit delle proiezioni DA mesocorticali nella corteccia prefrontale, che in condizioni normali eserciterebbero un feed-back inibitorio sui neuroni DA mesolimbici. Con la riduzione dellinibizione prefrontale si genererebbe uniperattivit delle vie DA mesolimbiche e mesostriatali tipica della schizofrenia

FARMACI ANTIPSICOTICI
1. FENOTIAZINE - Alifatiche: Clorpromazina, Trifluopromazina - Piperidiniche: Tioridazina, Mesoridazina - Piperaziniche: Flufenazina, Perfenazina

2. TIOXANTENI: Clorprotixene, Flupentixolo 3. BUTIRROFENONI: Aloperidolo 4. DIFENILBUTILPIPERIDINE: Pimozide, Penfluridolo 5. DIBENZAZEPINE - Dibenzossazepine: Loxapina - Dibenzodiazepine: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina - Dibenzotiazepine: Clotiapina 6. BENZAMMIDI: Sulpiride, Tiapride, Remoxipride 7. DERIVATI INDOLICI: Molindone, Ossipertina 8. DERIVATI BENZISOSSAZOLICI: Risperidone, Ocaperidone, Ziprasidone 9. DERIVATI DELLA BENZCHINOLIZINA: Benzchinamide, Tetrabenazina 10. ALTRI DERIVATI ETEROCICLICI: Sertindolo

PROPRIETA NEUROFARMACOLOGICHE DEGLI ANTIPSICOTICI I farmaci antipsicotici classici legano il recettore D2 con una affinit 50 volte superiore al legame con i recettori D1 e D3 . L attivit antipsicotica direttamente proporzionale al livello di occupazione D2, ma anche i sintomi extrapiramidali compaiono quando il legame recettoriale supera l80% dei recettori D2. Alcuni farmaci antipsicotici agiscono sui recettori D1, tuttavia antagonisti selettivi D1 recentemente sviluppati si sono mostrati inefficaci o esacerbanti i sintomi EPS e la schizofrenia. .

PROPRIETA NEUROFARMACOLOGICHE DEGLI ANTIPSICOTICI Elevati livelli recettoriali D3 (aree limbiche) sono stati ritrovati in soggetti schizofrenici e la loro riduzione in pazienti trattati con antipsicotici (clozapina) ha suggerito che la normalizzazione dellattivit dei recettori D3 pu contribuire alle azioni terapeutiche. Lattivit antipsicotica della clozapina stata correlata anche al blocco dei D4 (ippocampo e corteccia prefrontale). Farmaci in via di sviluppo sembrano essere promettenti in tal senso. Farmaci antipsicotici pi recenti hanno una relativamente alta affinit per il recettore 5HT2A e pi bassa per i recettori D2. Questo bilancio 5HT2A/D2 sembra essere alla base delle azioni antipsicotiche dei farmaci di nuova generazione.

CARATTERISTICHE DEGLI ANTIPSICOTICI TIPICI

Fenotiazine , Butirrofenonici, Difenilbutilpiperidinici, Tioxantenici
Maggiore affinit per i recettori D2 Sono equivalenti in termini antipsicotici. Scarsa o nulla efficacia sui sintomi negativi. Dotati di importanti effetti collaterali(motori e psichici). Affinit variabile per altri recettori(M,H,alfa)

RUOLO DELLATTIVITA ANTIMUSCARINICA CENTRALE NELLAZIONE FARMACOLOGICA DEGLI ANTIPSICOTICI

1. Lazione antagonista a livello dei recettori muscarinici pu

rappresentare un vantaggio terapeutico poich fornisce una automatica protezione nei confronti degli effetti extrapiramidali conseguenti al blocco dei recettori dopaminergici. dopaminergici. 2. Tuttavia lazione antimuscarinica centrale pu anche indurre, in dosi terapeutiche, confusione, compromissione della memoria e reazioni psicotiche. psicotiche. 3. Pertanto leffetto terapeutico degli antipsicotici andrebbe conseguito in assenza di un farmaco anticolinergico, dal momento che questultimo potrebbe mascherare un sovradosaggio dellantipsicotico. dellantipsicotico.

RUOLO DELLANTAGONISMO DEI RECETTORI E1 ED H1 NELLAZIONE FARMACOLOGICA DEGLI ANTIPSICOTICI

1. I neurolettici dotati di alta affinit per i recettori possono indurre sedazione ed ipotensione ortostatica. ortostatica.

E1

2. La prazosina, un composto dotato esclusivamente di attivit E1, non modifica i sintomi psicotici. psicotici. 3. Lantagonismo dei recettori H1 da parte dei neurolettici causa la sonnolenza peculiare degli antistaminici. antistaminici. 4. Gli effetti collaterali indesiderati dei neurolettici associati al blocco dei recettori E1 ed H1 tendono a scomparire con la somministrazione cronica. cronica.

VIE SEROTONINERGICHE
I neuroni serotoninergici nascono dai nuclei del rafe a livello mesencefalico. Le proiezioni innervano in modo diffuso le diverse aree del telencefalo, diencefalo, midollo spinale e cervelletto. Provvedono alle principali proiezioni: NUCLEO DORSALE DEL RAFE, che proietta alla corteccia e alle regioni striatali NUCLEO MEDIALE DEL RAFE, che proietta alle regioni limbiche.
Il sistema serotoninergico strettamente connesso, sia da un punto di vista anatomico che funzionale con altri sistemi neurotrasmettitoriali, per cui lattivit di farmaci attivi su un sistema generalmente accompagnata da modificazioni dello stato funzionale di altri.

CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI SEROTONINERGICI

Nome Effettori Nome Effettori Nome Effettori

5-HT1A

Gi / Go cAMP PLC Gi / Go cAMP PLC Gi / Go cAMP PLC Gi / Go cAMP Gi / Go cAMP

5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C

Nome

5-HT1B

Gq / G11 PLC Gq / G11 PLC Gq / G11 PLC

Effettori

5-HT5A 5-HT5B

Gs cAMP

5-HT1D

Nome

Effettori

5-HT3
Nome

Canale

cationico
Effettori

5-HT6
Nome

Gs cAMP
Effettori

5-HT1E 5-HT1F

5-HT4

Gs cAMP

5-HT7

Gs cAMP

RECETTORI SEROTONINERGICI COINVOLTI NELLAZIONE DEI FARMACI ANTIPSICOTICI 5HT1A- 5HT2A- 5HT2C - 5HT3 - 5HT6 - 5HT7 Le azioni pi importanti sono collegate al blocco dei recettori 5HT2A: lelemento cruciale non il bilancio affinit verso 5HT2A / D2, ma i relativi livelli di antagonismo prodotti in vivo nei pazienti. pazienti.

RUOLO DEI 5HT2A NEL COMPORTAMENTO UMANO

Genesi di psicosi, sintomi negativi, disturbi dellumore ed EPS. EPS. Effetto allucinogeno dei derivati indolici. indolici. Numerosi studi dimostrano una diminuzione dei recettori 5HT2A in diverse regioni corticali di pazienti schizofrenici che non sembra secondaria ad una down-regulation indotta downdal trattamento con farmaci antipsicotici. antipsicotici.

RUOLO DELLA NEUROTRASMISSIONE SEROTONINERGICA NELLAZIONE FARMACOLOGICA DEGLI ANTIPSICOTICI 1. Un antagonista dei recettori 5HT2, la Ritanserina, in associazione agli antipsicotici determina:

miglioramento dei sintomi negativi della schizofrenia riduzione dei disturbi motori parkinson-simili
2. La Clozapina, un antipsicotico atipico, ed una serie di farmaci pi recenti di notevole interesse clinico, sono dotati di azione 5HT2A / D2 antagonista. 3. Agonisti diretti ed indiretti sui recettori della serotonina, quali fenfluramina, m-clorofenilpiperazina ed SSRI possono esacerbare i sintomi della schizofrenia.

INTERAZIONE TRA NEURONI SEROTONINERGICI DOPAMINERGICI

Linibizione serotoninergica della funzione dopaminergica duplice: duplice: 1. MESENCEFALO Le proiezioni serotoninergiche che dal rafe dorsale proiettano alla substantia nigra rilasciano serotonina che modula in senso inibitorio il firing dei neuroni dopaminergici attraverso linterazione con i recettori 5HT2 localizzati a livello somatodendritico. somatodendritico. 2. TRONCO ENCEFALICO Le proiezioni serotoninergiche che dal rafe dorsale proiettano allo striato e alla corteccia inibiscono il rilascio o la sintesi di dopamina attraverso linterazione della serotonina con i recettori 5HT2 presinaptici. presinaptici.

INTERAZIONE DELLE VIE SEROTONINERGICHE CON ALTRI NEUROTRASMETTITORI

Striatum Effetti motori
GABA / ACh Blocco D2 causa EPS Antagonisti liberano DA dallinibizione 5-HT2 e diminuiscono EPS Via Rafe-Striatale RafeAgonisti 5-HT1A inibiscono 5i neuroni 5HT. Ci disinibisce DA nello striato e riduce EPS

5-HT

Rafe Dorsale
DA

Via Rafe-nigriche RafeGli antagonisti 5HT2 liberano DA dallinibizione e diminuiscono EPS

Substantia Nigra

RILEVANZA FUNZIONALE DELLINTERAZIONE 5HT/DA Il rilascio dallinibizione dei neuroni dopaminergici da parte di antagonisti serotoninergici si traduce: a livello STRIATALE in unaumentata liberazione di DA ed in una riduzione dei sintomi extrapiramidali (EPS). a livello della CORTECCIA PREFRONTALE in un miglioramento dei sintomi negativi.

Potenziano questa inibizione: agonisti serotoninergici precursori della serotonina inibitori del reuptake Rilasciano il sistema dallinibizione: lesioni chimiche o anatomiche che distruggono le proiezioni raferafe-nigrali agonisti 5HT1A ( recettori somato-dendritici) somato antagonisti 5HT2 Simili evidenze esistono per il controllo striatale della funzione dopaminergica limbica e corticale Alcuni degli effetti della serotonina sul sistema dopaminergico possono essere mediati, indirettamente, attraverso la sua modulazione sul sistema gabaergico e colinergico.

AFFINITA DEGLI ANTIPSICOTICI PER I RECETTORI DEI NEUROTRASMETTITORI CEREBRALI

Recettore D1 D2 D3 D4 5-HT1A 5-HT1D* 5-HT2A 5-HT2C 5-HT6 5-HT7 E1 E2 H1 M1 Clozapina 290 130 240 47 140 1700 8.9 17 11 66 4.0 33 1.8 1.8 Risperidone 580 2.2 9.6 8.5 210 170 0.29 10 2000 3.0 1.4 5.1 19 2800 Olanzapina 52 20 50 50 2100 530 3.3 10 10 250 54 170 2.8 4.7 Ziprasidone (Ki, nM) 130 3.1 7.2 32 2.5 2.0 0.39 0.72 76 9.3 13 310 47 5100 Quetiapina 1300 180 940 2200 230 >5100 220 1400 4100 1800 15 1000 8.7 100 Aloperidolo 120 1.4 2.5 3.3 3600 >5000 120 4700 6000 1100 4.7 1200 440 1600 M-100907 1800 1800

>4700 >5100 0.3 68 7400 2000 68 2200 83

Values are geometric means of a least three determinations. * Bovine

CARATTERISTICHE DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI

DIBENZODIAZEPINE: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina. BENZISISSAZOLICI: Risperidone, Ocaperidone, Ziprasidone. BENZISISSAZOLICI: Maggiore affinit per i recettori 5HT2A rispetto ai D2. Scarsi o nulli effetti extrapiramidali. Azione sui sintomi negativi della schizofrenia. Efficacia nei pazienti schizofrenici refrattari alla terapia con antipsicotici tipici.

RUOLO DEI SISTEMI GLUTAMMATERGICI NELLA SCHIZOFRENIA

Sostanze psicotomimetiche, quali Fenciclidina e Ketamina, antagonisti competitivi dei recettori NMDA del glutammato inducono: - negli schizofrenici un peggioramento significativo dei sintomi - nei soggetti normali sintomi simili a quelli della schizofrenia. Bassi livelli plasmatici di glutammato liquorale sono stati ritrovati nei pazienti schizofrenici. Studi di binding dei recettori per il glutammato eseguito su cervelli post-mortem hanno mostrato un aumento dei recettori NMDA, probabilmente successivo ad una supersensibilizzazione degli stessi preceduta da una ridotta liberazine di acido glutammico. Studi confermano la capacit degli antipsicotici, specie atipici, di antagonizzare gli effetti della Ketamina e di altri antagonisti NMDA. Ci ha condotto allipotesi: allipotesi:

LA SCHIZOFRENIA COINVOLGE UNA RIDOTTA FUNZIONE DEI RECETTORI NMDA

POTENZIALI PROPRIETA ANTIPSICOTICHE DI AGONISTI DEL RECETTORE NMDA

Il sito della glicina un potenziale target di farmaci per aumentare la trasmissione NMDA-mediata.

D-Cicloserina, un parziale agonista sul sito della glicina, ha

mostrato di migliorare in pazienti schizofrenici i sintomi negativi sia in monosomministrazione che in associazione ad altri farmaci antipsicotici.

D-Serina un agonista pieno sul sito della glicina. Recenti

dati confermano la sua efficacia nel controllo dei sintomi positivi e negativi in associazione con altri farmaci antipsicotici nel trattamento dei pazienti farmaco-resistenti.

DRD3 Polymorphisms

Polimorfismi del recettore 5HT2a

102T/C 1408G/A Hrs425Tyr

Polimorfismi del recettore 5HT2c

Regione del promotore 759C/T Variante C associata ad aumento di peso con gli antipsicotici