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Concepto de mutacin
Es la Alteracin de una secuencia de ADN Errores de replicacin
Se producen por:
Concepto de mutacin
Se dan en todo el genoma (en secuencias codificantes o no codificantes)
Concepto de mutacin
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Se relacionan con:
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la evolucin de las especies, la identidad gentica de los individuos, las enfermedades genticas el diagnstico prenatal el cncer
Clasificacin de mutaciones
Segn la magnitud:
Grandes (anomalas cromosmicas)
Somtica
Pequeas o puntuales
Clasificacin de mutaciones
Segn el mecanismo:
Endgenas (espontneas o fortuitas): Exgenas (inducidas por mutgenos)
Agentes qumicos (accin directa, alquilantes, intercalantes) Agentes fsicos (rayos UV)
Errores en la replicacin
Mutgenos endgenos
Tasa: 10-6 mutaciones por locus y divisin celular: Por espermatozoide aparecen unas 100 mutaciones (una cada 33 Mb)
Son mayoritarias Tasa de 10-10 por pb y divisin celular; pero se incrementa por exposicin a mutgenos, la edad y alteracin de mecanismos de reparacin del ADN
MOSAICO: Cuando la mutacin se produce despus del cigoto durante el desarrollo (dos o ms lneas celulares genticamente distintas en un mismo cigoto)
Mosaico
Cigoto
Cigoto
Mutaciones puntuales
Un solo nucletido (pb) o varios pb. I. Sustitucin: II. Insercin: III. Delecin:
Transicin y transversin Sustituciones sinnimas y no-sinnimas Sustitucin de mltiples bases
Sustitucin
CCCTTTATT CCCTTTATTTCGCGTATGATA
Delecin 5 Insercin 5
3 3
Sustitucin
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Aparicin de un nucletido en una posicin originalmente ocupada por otra (cambio de una sola base)
A
Transiciones
De una pirimidina por otra o de una purina por otra
G
Transversiones
De una purina por una pirimidina y vis.
Delecin
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Prdida de uno o ms nucletidos Muy comn en ADN no codificante, y poco frecuente en ADN codificante
Insercin
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de la protena sintetizada
Mutaciones silenciosas
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Sinnimas o neutrales, asintomticas o con sentido Muy numerosas (23-25% de todas las mutaciones en ADN codificante) No se altera la secuencia del producto proteico. Debida a la degeneracin del cdigo Normalmente afecta la 3a base de un codn Pasan inadvertidas No confieren ventaja ni desventaja
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Mutacin silenciosa
Hebra no transcrita Originalmente T
5 GTG CAC CTG ACG CCT GAG GAG AAG TCT GCC 3 3 CAC GTG GAC TGC GGA CTC CTC TTC AGA CGG 5 Hebra transcrita o molde ARNm 5 GUG CAC CUG ACG CCU GAG GAG AAG UCU GCC 3 N Val - His - Leu - Thr - Pro - Val - Glu - Lys - Ser - Ala C
Mutaciones no silenciosas
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Se afecta la secuencia proteica Pueden ser cambios beneficiosos o perjudiciales Mutaciones que alteran el sentido
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Mutacin no silenciosa
Hebra no transcrita Originalmente A
5 GTG CAC CTG ACT CCT GTG GAG AAG TCT GCC 3 3 CAC GTG GAC TGC GGA CAC CTC TTC AGA CGG 5 Hebra transcrita o molde ARNm 5 GUG CAC CUG ACU CCU GUG GAG AAG UCU GCC 3 N Val - His - Leu - Thr - Pro - Val - Glu - Lys - Ser - Ala C Val por Glu: Causa de anemia falciforme
Sustitucin conservadora:
Sustitucin no conservadora:
El aa es sustituido por otro no similar, diferente en carga, polaridad, tamao de su cadena lateral
La insercin o delecin de nucletidos cambia la forma como se leen los tripletes alterando la secuencia de la protena
5 GTG CAC CTG A T CCT GAG GAG AAG TCT GCC 3 3 CAC GTG GAC T C GGA CTC CTC TTC AGA CGG 5 Hebra transcrita o molde ARNm 5 GUG CAC CUG AUC CUG AGG AGA AGU CUG CC... 3 N Val - His - Leu - Ile - Leu - Arg - Arg - Ser - Leu - ... C Protena extraa
No afectan la secuencia de aa, pero la sustitucin, insercin o delecin de uno o varios nucletidos hace aparecer un codn de terminacin (UAA, UAG, UGA)
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Cuando una mutacin puntual provoca la sustitucin de un codn de terminacin por otro aa
Mutaciones endgenas:
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Errores de la replicacin Reacciones espontneas por inestabilidad propia del ADN Reacciones con subproductos del metabolismo celular
Errores de replicacin
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La ADN polimerasa replica con gran fidelidad Ms del 99,9% de los errores de replicacin son corregidos por enzimas reparadoras
La tasa de error de replicacin es de 10 -9 a 10 -11 mutaciones por nucletido incorporado en cada ciclo de divisin celular
Prdida de un grupo amino exocclico con aparicin de un grupo carbonilo anular. Alteracin de puentes de H entre las bases C por U; A por Inosina; G por X...
NH2
H2O H
OH NH2
NH3
OH H
Despurinaciones espontneas
A PO4 PO4 OH + A
Por compuestos que reaccionan con las bases y los modifican Ej: especies reactivas de Oxgeno (superxido O2 -, hidroxilo OH) que daan el ADN rompiendo una hebra u oxidando las bases nitrogenadas
Intercalantes (se insertan entre las bases apiladas y distorsionan su estructura helicoidal): Acridina
Rayos UV: Reaccin entre dos T adyacentes en la misma hebra formando un anillo de ciclobutano. Baja penetracin afecta piel
Rayos ionizantes (X y gamma): Apertura de anillos, fragmentacin de bases, ruptura del esqueleto de ADN. Alta penetracin afecta todo
Mutacin por UV
Dmeros de timina
La velocidad de mutacin es reflejo del balance entre el nmero de errores ocurridos y corregidos
Vias de reparacin
Escisin de bases Reversin directa (Fotoliasa, alquiltranferasas) Escisin de nucletidos (Escinucleasa) (N-glicosilasas de ADN y endonucleasas AP) Reparacin de apareamientos incorrectos
Eliminacin de mutgenos
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O2 + H2O2
Catalasa
1/2 O2 + H2O
Forma ms inmediata de reparar una mutacin Regenera la base daada revirtiendo la transformacin qumica
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Ej: Reversin de bases modificadas con grupos alquilo por una alquiltransferasa
Es la eliminacin de bases, nucletidos o segmentos de ADN defectuosos y su reemplazo por otro nuevo de secuencia correcta
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1a Escisin
P OH P
2a Escisin
OH
OH OH P
Sntesis
OH P
Ej: Xeroderma pigmentosa (cncer de piel) es un defecto en uno de los genes de la reparacin por escisin de nucletidos, acumula dmeros de timina. Sensibilidad aumentada a rayos UV
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