EL COMPLEMENTO

ANTECEDENTES
1874 Traube y Gscheedler demuestran actividad bactericida en sangre
1888 Nuttal > Sangre desfibrinada conserva cap. Bactericida, pero desaparece a 45C 1889 Buchner > Alexinas: factores del suero

 1889 Paul Erlich > Complemento

Bordet premio Nobel 1919

La actividad bactericida del suero

Creo el sistema de prueba de la actividad hemoltica en suero

MECANISMOS DE DEFENSA
BARRERAS FSICAS Y QUMICAS - PIEL - SECRECIONES - pH DEL ESTOMAGO - ENZIMAS RESPUESTA NATURAL O INNATA
(RESPUESTA INMUNE NO ESPECFICA) (FACTORES HUMORALES Y CELULARES):

- COMPLEMENTO VA ALTERNATIVA - FAGOCITOSIS - ACTIVACIN DE LAS CLULAS NK - CITOCINAS

RESPUESTA ADQUIRIDA
(FACTORES HUMORALES Y CELULARES)

(RESPUESTA INMUNE ESPECFICA)

- ANTICUERPOS - COMPLEMENTO VA CLSICA - CITOCINAS - CITOTOXICIDAD: ADCC y CD 8+

La respuesta natural o innata. La respuesta natural o innata es la primera barrera inmunolgica NO ESPECIFICA del sistema inmune, est mediada por una serie de mecanismos humorales (activacin del complemento y algunas citocinas) y celulares (activacin de macrfagos y clulas NK) que, dependiendo de su secuencia de actuacin, podemos agruparlos en:

A. Actuacin rpida (entre los 4 minutos y las 4 horas) mediada por: 1. Activacin del complemento por la va alternativa. 2. Activacin de los macrfagos. B. Actuacin media y lenta (entre las 4 horas y los 4 das) mediada por: 1. La inflamacin. 2. La activacin de las clulas NK. 3. La produccin y liberacin de Interfern.

DEFINICION
Sistema del complemento: Grupo de proteinas solubles y de membrana con diversos efectos biologicos.

Produccin de Factores del complemento

C3,C9,BHI

C3,C6,C9, C1 inh, Properdin, Factor B

C6, C8

C1 Factor D

C2,C3,C5, y C9

C3. C4

Funciones del complemento

Reconoce complejos antgeno-anticuerpo, lectinas y monosacridos Opzonizacin Activacin de PMN Lisis Coadyuvante en lisis intracelular Induce degranulacin de mastocitos Potencializa la produccin de anticuerpos

Activacin del complemento.

Se conoce como el sistema del complemento a un conjunto de protenas plasmticas y protenas de membrana que se activan en cascada y que tienen como finalidad la eliminacin del agente extrao, o bien de forma directa, mediante la lisis del microorganismo; o de forma indirecta, mediante la fagocitosis de los agentes extraos, la activacin de la inflamacin (con la atraccin de diferentes clulas y molculas que ayudaran a la eliminacin) y la eliminacin de los inmunocomplejos antgeno-anticuerpo. El complemento es uno de los mecanismos de defensa ms importante con los que cuenta el sistema inmune, tanto en la respuesta natural como en la adquirida. Sus mecanismos de activacin pueden llevarse a cabo por las siguientes vas:
Va clsica.

Va alternativa.

Va de las lectinas.

 Activacin del complemento por la va clsica. Slo se activa en la respuesta especfica inducida por la reaccin antgeno-anticuerpos (respuesta adquirida). Las protenas se activan en cascada para formar el complejo de ataque a la membrana del microorganismo o de la clula infectada, que previamente han reaccionado con los anticuerpos, provocando su lisis.

 Activacin del complemento por la va alternativa y la va de las lectinas, se activan de forma espontnea en respuesta a un gran nmero de agentes extraos y forman por tanto parte de la primera lnea de defensa de la respuesta natural. La va alternativa se activa a partir del fragmento C3b, o bien formado en la activacin de la va clsica o de forma espontnea.

Via de las lectinas

La va de las lectinas, ha sido descrita recientemente, se activa por una lectina que est presente en la membrana de un gran nmero de microorganismos denominada MBL de las palabras inglesas "Mannose Binding Lectin" en espaol "Lectinas que se Unen a Manosa". La MBL es capaz de activar el complejo de ataque del complemento y provocar la lisis de la membrana de varios microorganismos sin necesidad de la activacin de los anticuerpos.

Receptores de complemento
C1q: PMN, activa resp oxidativa, se une ac1q, manan, surfactan y coaglutininas CR1= CD35 eritrocitos, fagocitos, LB, cel. Dendriticas, Tej. Glomerular renal. Codificada por genes del cromosoma 1 y 4
Promueve adherencia, desactivacion de comlejos inmunes, est. fagocitosis por PMN, M, formacion de fiibronectina, laminina y del compuesto P amiloide. Reg. Prod de Igs.

Receptores de complemento
CR2=CD21, presente en LB y cel. Reticulares de ganglios linfaticos, recep para virus de E-B. CR3= CD11 a,b,c y CD18, presente en PMN, linf granulares, M.
Desprendimiento tardio del cordon umbilical. Suceptibilidad a infecciones Leucocitosis persistente Sindrome def. De adhesividad de los leucocitos(LAD tipo 1)

CR4 =CD18/11c) presente en M,neutrofilos, plaquetasy LB. Activa fagocitosis por M. C5a: Capta moleculas de C5a, quimiotacticas para PMN, degranulacion y produccion de aniones superoxido.

CONTROL DE LA ACTIVIDAD DEL COMPLEMENTO Proteinas inhibidoras de complemento

Inactivador del C1
Inhibe C1 Inhibe factor de Hageman Edema angioneurotico hereditario

Cofactor proteico de membrana (MPC)

C4b yC3b

CR1

CONTROL DE LA ACTIVIDAD DEL COMPLEMENTO

Proteinas reguladoras del complemento
Proteina ligadora del C4
Acel. catabolismo de C4b2a

Inactivador de anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a) Inactivador del factor C3b o H

Disocia C3biBb

Inactivador de C5b (vitronectina)

Inactiva la union de C5b a la membrana

Inhibidor de factor I
Acel. catabolismo de IC3b

CONTROL DE LA ACTIVIDAD DEL COMPLEMENTO

Proteinas protectoras
Factor acelerador del catabolismo (DAF CD55)
Inhibe la union de C4b al C2 Inhibe union de C5b7 a membrana

Factor inhibidor de la lisis (MIRL)

Inhibe la incrustacion de C9 a la membrana

Factor restrictor de homologia (HRF)

Estos factores se anclan a la membrana atraves del GPI.

El deficit de GPI responsable de la hemoglobinuria paroxistica nocturna

COMPLEMENTO E INFECCIONES
C3e : Permite salida de PMN de MO a los vasos C5a: Promueve la marginacion y adhesion de PMN al endotelia, su paso a los tejidos y llegada al sitio de infeccion. C3b: Adherido a la bacteria estimula su fagocitosis C3b1,C3b y C5a, sintesis de citoquinas: TNF, GM-CSF y fagocitosis. Las endotoxinas generan C3a yC5a desencadenando el choque septico, ejm Gram -. Algunos microorganismos estimulan preferencialmente la via alterna. Ejm neumococos 1, 4 y 25, y otros la via clasica2, 3, 14, y 19

Estudio del Complemento

El estudio de los factores del Complemento es la determinacin de los componentes de uno de los factores que influyen directamente en la inflamacin llamada cascada del Complemento, entre estos factores se suelen determinar principalmente los factores C3, C4, y la actividad del complemento total CH50. Los factores del complemento son nueve protenas, del C1 al C9.

 La cascada puede ser iniciada por diversos factores, principalmente la unin de complejos antigenoanticuerpo. El producto final de la cascada es la unidad de ataque de la membrana celular , que genera agujeros en las bacterias pero tambin en ocasiones en clulas del propio cuerpo (enfermedades auto-inmunes). Cuando la misma bacteria vuelve a infectar a un individuo se produce la activacin del complemento por la llamada va alterna, desde el componente C3 , y desde esta activacin se produce la unidad de ataque celular. La actividad del complemento CH 50 mide la actividad que le queda a la cascada por activarse, si esta actividad es baja es que el complemento ya est siendo activado por otros factores y se encuentra agotada su capacidad.

La actividad de complemento (CH50 o las protenas individuales de complemento) se miden para determinar si el complemento est involucrado en el origen o en el proceso de diferentes enfermedades. La actividad de complemento se mide tambin para controlar la gravedad o evolucin de un enfermedad , tanto como diagnstico como para comprobar la eficacia del tratamiento. Por ejemplo, los pacientes con Lupus Eritematoso Sistmico activos pueden tener niveles bajos de C3 y C4, y estos niveles del Complemento pueden seguirse como un ndice de la actividad de la enfermedad. La actividad de complemento puede variar en partes diferentes de cuerpo. Por ejemplo, actividad de complemento en la sangre de pacientes con Artritis Reumatoide puede ser normal o aumentada, pero en el lquido articular se encuentra muy baja. Los niveles del complemento se encuentran muy disminuidos en graves infecciones bacterianas, por hongos y por parsitos

Valores normales del complemento

CH 50

75 a 160 U/ml

C1 Inhibidor

16 a 33 mg/ dl

C3 Hombres

88 a 252 mg/ dl

C3 Mujeres

88 a 206 mg/ dl

C4 Hombres

12 a 72 mg/ dl

C4 Mujeres

13 a 75 mg/ dl

Valores anormales de complemento

La actividad aumentada de complemento puede verse en: Cncer Colitis ulcerosa Infarto agudo de miocardio La actividad disminuida de complemento puede verse en: Angioedema hereditario Cirrosis heptica Glomerulonefritis Hepatitis infecciosa Lupus Eritematoso Sistmico con afectacin renal Malnutricin Rechazo de transplante de rganos

Hipocomplementemia con formacin de complejos Inmunes

LES

Actividades de la Anafilotoxina
Actividad
Degranulacin de basofilos y mastocitos Quimiotaxis de Fagocitos Degranulacin de fagocitos

C3a
X

C5a
X X X

Incremento de adhesin y agregacin de Neutrofilos

Incremento de metabolismos oxidativos de Neutrofilos Produccin de IL-1 y PAF por fagocitos Contraccin de musculo liso Incremento de la permeabilidad vascular X X

X
X X

Incremento de las secreciones mucosas por celulas del X epitelio respiratorio