Block 10

Lernziele in Pharmakologie


Glucocorticoide
Blutzuckerregulation
Schilddrse
Lipidsenker



c-Jun
GCR
NFkB
AnnexinI
Phos-
phatase
JNK
IkB
Fos
Unterdrckung der Transkription
IL-1|, Keratin, COX-2, NOS2.
Zytokine
Bakterien
Viren
UV etc.
Zytokine
Bakterien
Viren
UV etc.
Hemmung
Von PLA2
Zytokine
Chemokine
Adhsionsmolekle etc.
Zytokine
Chemokine
Adhsionsmolekle etc.
Potency, relativ zu Cortisol
Steroid Antiphlo-
gistisch
Mineralo-
corticoid
Wirkdauer
(h)
Dosis
(mg)
Prednisolon 4 0,8 12-36 5
Triamcinolon 5 0 12-36 4
Betamethason,
Dexamethason
25 0 36-72 0,75
Pharmakologie der Glucocorticoide
Zelltyp Faktor Effekt
Makrophagen,
Monozyten,
Endothel
Arachidonsureprodukte
(Prostaglandine, Leukotriene)
Hemmung von COX-2 und PLA
2
Zytokine (TNFo, IL-1, IL-6) Produktion und Freisetzung +
Akute Phase Proteine Komplementfaktoren u.a. +
Lymphozyten Zytokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, GM-CSF...) Produktion und Freisetzung +
Fibroblasten Wachstumsfaktoren Proliferationsreaktion +
Endothel Adhsionsmolekle Leukozytenmigration +
Basophile G. Histamin, LTC4 IgE-abhngige Freisetzung +
Blutbild Ein- bzw. Ausschwemmung von Leuko.

Neutro. G|
Baso., Eosino. G +
Antiphlogistische und immunsuppressive Effekte
Risiko bei NSA-Gabe | Ulcus pepticum
Kontrollen! Katarakt, Augeninnendruck
Hyperglykmie, Umverteilung
von Krperfett
Stoffwechsel
Akute Hfte-, Schulter-,
Knieschmerzen
Osteonekrose
Frakturrisiko| Osteoporose
Schwche in prox. Extremitten,
der Atemmuskeln
Myopathie
Wachstumshemmung
Verhaltensnderung
Flssigkeits-
/Elektrolytbilanz
Immunantwort
Verlaufskontrolle
Psychose mglich
Hypertonie
Infektionen (untypische)
Risiken therapeutischer Glucocorticoide




NNR-Insuffizienz und atrophie
Pseudotumor cerebri
(Hirndruck, Papillendem)
Entzugsyndrom
Fieber, Myalgie, Arthralgie,
Unwohlsein
Nach Absetzen Unerwnschte metabolische Effekte
Lokale Anwendung gegenber
systemischer Anwendung
bevorzugt!

Prparate mit hoher
prsystemischer Elimination
Budesonid
Flunisolid
Fluticason-dipropionat
REGELKREIS
Steuerung endokriner Funktionen und des Stoffwechsels
Insulindosierung (IU)
1 mg Altinsulin = 28 IU
1BE (12g Kohlenhydrate) ~ 1IU
1BE erhht BZ um 2 mmol/l
Tagesbedarf durchschnittlich 0,7 IU/kg
Pharmakologie der Blutzuckerregulation
Nebenwirkungen
Hypoglykmischer Zwischenfall
Lipodystrophie selten
Insulin Allergie = selten
Hypokalimie (nach iv Gabe)
Prparat Wirkungs
-dauer
(h)
Kommentar
Insulin lispro
Insulin aspart
Insulin glulisin
2-4 Spritz-
Essabstand
= 0
Normalinsulin
= Altinsulin
58 Spritz-
Essabstand
= 0,51 h
NPH-Insulin
NPL-Insulin
NPA-Insulin
1824 Zusatz =
Protamin
Insulin detemir 20 Plasmaprotei
n-bindung
Insulin glargin 24-36 pH der
Lsung = 4
Mit steigender Dosis nimmt auch die
Wirkdauer zu!
- Humanes Mischinsulin: NPH Insulin + Normal-Insulin.
- Mischinsulinanaloga: Lispro + NPL-Insulin
Aspart-Insulin + NP-Aspart-Insulin
Nicht mischbar: (Ultra)Kurz-wirksames Insulin und Glargin (pH = inkompatibel)
Mittel Wirkort Wirkung Hb
A1C
+
% Gesamt-Hb
Metformin Leberstoffwechsel Insulinresistenz + 1,1
Sulfonyl-
harnstoffe
|-Zelle Insulinfreisetzung | 1,5
Repaglinid |-Zelle Insulinfreisetzung | 1,3
Nateglinid 0,5
Disaccharidase-
Hemmer
Darmlumen Resorption von
Monosacchariden +
0,8
Glitazone Fettgewebe (PPAR) Insulinresistenz + 1
Exenatid Nerven
(GLP-1-Rez)
Insulinfreisetzung | 0,5
DPP-IV
Hemmer
Zelloberflchen Insulinfreisetzung | 0,5 0,9
Mittel zur Behandlung des Typ II Diabetes mellitus
Sulfonylharnstoff-Derivate
1. Angriffspunkt = Untereinheit des
ATP-empfindlichen Kalium-Kanals
der |-Zelle Insulinfreisetzung
aber: sukzessiver Wirkungsverlust
(reversibel, Down-Regulation von
SUR1)
2. Fortgesetzte Anwendung:
Insulinresistenz + (= Insulinspiegel +,
BZ+)
3. Sinken des zirkulierenden Glucagons

1., 2., 3. Sinken des BZ-Spiegels
Verlust der Wirksamkeit mglich

Nebenwirkungen
Hypoglykmie: Symptome abhngig vom Lebensalter

Andere Nebenwirkungen (selten)
Ausschlag
Alkoholunvertrglichkeit
Leukopenie u.a. Blutbildvernderungen
Hepatopathie (belkeit, Ikterus)

Kontraindikation
Schwangerschaft
Leber- und Niereninsuffizienz (Dosierungsprobleme)
tolbutamid
Angriffspunkt Mitochondrienmembran, bevorzugt in der Leber
Aktivierung der AMP-abhngigen Proteinkinase
Gluconeogenese +, Fettsuresynthese +,
Fettsureoxidation|, Glykolyse |

Mechanismen der Blutzucker-Senkung:
Hemmung der Glukoneogenese in der Leber, verbesserte Glucoseverwertung im
Muskel

Effekte:
1. Euglykmie
2. Insulinsparend
3. Infarktprophylaxe
4. VLDL, Plasmatriglyzerid +
Metformin, ein Biguanid
Nebenwirkungen
belkeit, metall. Geschmack,
Diarrhoe
Lactatazidose
+
Lactat
Pyruvat
Oxalacetat
Citratzyklus
thanol
Acetaldehyd
Acetat
ADH
ALDH
LDH
NAD
+
NADH
NAD
+
NADH
Gluconeogenese
Mitochondrium
Alkohol hemmt die Gluconeogenese
HCO3, ATP
GTP
CO2
Pyruvatcarboxylase
Phosphoenolpyruvat
Lactat
Pyruvat
Oxalacetat
Citratzyklus
thanol
Acetaldehyd
Acetat
ADH
ALDH
LDH
NAD
+
NADH
NAD
+
NADH
Gluconeogenese
Mitochondrium
Met
Met
Met
Met
Met
Met
Met
Alkohol verstrkt Metformin
Thiazolidin-Dione (Pioglitazon)

Angriffspunkt: PPAR in Adipozyten(vorstufen)
Differenzierung zu Fettzellen,
Induktion von Adiponektin (bei Diabetikern und bei Gesunden)
Endogener Ligand = Fettsuren(?)
Korrelation von Adiponektin im Plasma und Insulinempfindlichkeit
(Genetischer Polymorphismus in der Adiponektinexpression)

Plasmalipide: Gre der LDL-Partikel | und LDL-gebundenes Cholesterin|




Max. Effekt nach 12 Wochen
Kombinierbar mit Metformin, Sulfonylharnstoff

Thiazolidinedione knnen Typ II Diabetes vorbeugen und
bei Typ II Diabetes den Insulinbedarf reduzieren

NW
Oedemneigung
GW|
Hmoglobin+
Reversible Leberschden (TA| = KI)


KI
Herzinsuff (Kombi mit Insulin)
Leberschden
Effekt eines DPP IV Inhibitors

Gastric Inhibitory Peptide
Glucose Dependent Insulinotropic
Polypetide
Glucagon Like Peptide
Pharmakologie von
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
Endogene Quelle: L-Zellen des Darmepithels, Neurone
des Ncl. Tractus solitarii

Abbau durch Dipeptidyl Peptidase IV (CD26) an
Zelloberflchen t1/2 = 1 min, CL > 10 L/min, geringer
bertritt ber BHS

Effekte an afferenten Nerven
1. Frdert Insulinfreisetzung durch Zucker, Aminosuren
2. Hemmung der Magenentleerung/ Dnndarmperistaltik
3. ZNS: Appetithemmung

Angriffspunkt: G-Protein gekoppelter Rezeptor





Exenatid
Peptidsequenz 50% homolog zu GLP-1
GLP-1 Rezeptor
Hypothalamus
CRF (= CRH)
POMC
MC-Rezeptor 4
Melanocortin
Sattheit
ACTH
Beta-Endorphin
Krustenechse (= Gila monster)
Quelle fr Exendin IV
GLP1-Agonisten: Exenatide, Liraglutide (s.c.)
DPP-IV Hemmer (Sita- , Vilda-, Saxagliptin, p.o.)
Hypoglykmie Risiko = gering
(cave: Kombi mit Sulfonylharnstoff)

GLP1-Agonisten (Peptide, V
D
~0.2 L/kg, ZNS-Wirkung)
Anorexie, belkeit, Durchfall
Pankreatitis?, KI = Niereninsuffizienz


DPP-IV Hemmer : Elimination = renal
Ausnahme: Saxagliptin - CYP3A4-abhngige
Aktivierung und Metabolisierung cave WW
KI = Niereninsuffizienz

Thyreostatika: Angriffspunkte in Synthese und
Freisetzung des Schilddrsenhormons
PTU
PTU
Li
I
-
PTU, propanolol, Dexa
Hemmstoffe der TPO

Thioharnstoffprparate
Prparat Halbwertszeit Aufsttigung
Propylthiouracil (PTU) 2 Std. Nein
Thiamazol (=
Methimazol)
6-13 Std. Ja (4-5* Erhaltungsdosis)
Carbimazol 6-13 Std. Ja (4-5* Erhaltungsdosis)
Carbimazol = Thiamazol-Prodrug; 10*potenter als PTU

PTU
Nachteile:
- selbst in hohen Dosen kurze Wirkdauer
Vorteile:
- Hemmung von 5-Dejod(in)ase in hohen Dosen
- Stillperiode: geringe Spiegel in Milch

Schwangerschaft: niedrige Dosen PTU oder Thiamazol: Remissions-
neigung bei M. Basedow
Anwendungsbeispiele: M. Basedow, properative Behandlung von
hyperthyreoten Patienten
Nebenwirkungen
1. Agranulozytose (rascher Abfall der Granulozyten),
idiosynkratisch
2-6 Wochen nach Therapiebeginn
Inzidenz 1/500
DD zu reversibler Form der Leukopenie (=langsame Entwicklung)
2. Allergische Reaktionen: Urticaria am hufigsten, Arthralgie - Arthritis
3. Struma (Hypothyreose)

Abk.:
SR-B1-
Scavenger
receptor B1

LCAT: Lecithin-
Cholesterin-
Acyltransferase

CETP:
Cholesterinester
-Transferprotein

ABCA1:
Cholesterinefflux
-Pumpe
Transport von Cholesterin und Triglyzeriden
LDL- Partikel transportiert Cholesterin
Rckkoppelung:
Cholesterin reguliert die eigene Biosynthese sowie Aufnahme in die Zelle
Insig-1 retiniert SCAP im
endoplasmatischen Reticulum
(ER)

SCAPSREBP cleavage
activating protein

SREBPSterol regulatory
element binding protein
2
Einfluss der Hyperinsulinmie auf Blutlipide
L
e
b
e
r
z
e
l
l
e

Lipidsenker

Angriffspunkte und Wirksamkeit

Angriffspunkt Stoffgruppe Abfall
des LDL-C
Zunahme
von HDL-C
HMG-CoA-Reduktase Statine 20-55%

10%
Enterohepatischer Kreislauf
der Gallensuren
Cholestyramin,
Colesevelam
20%

4%
PPARo Leberstoffwechsel Fibrate - 5%
Hemmung der Lipolyse Nikotinsure,
Acipimox
25% 15 30%
Cholesterintransport am
Darmepithel
Ezetimibe 20% 1%

Kombinationstherapie LDL-C Abfall um mehr als 50%
Partner: Statin + Anionenaustauscherharz
Simvastatin + Ezetimibe
Statin + Nikotinsure
Statin + Fenofibrat
Statine = Pilzprodukte
Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
Vertreter (gereiht nach Affinitt fr HMG-CoA-Reduktase)
Pravastatin, Lovastatin < Simvastatin < Atorvastatin < Rosuvastatin

Effekte
Reduzierte Cholesterinsynthese in der Leber ...
LDL-Rezeptoren | LDL-Aufnahme |
VLDL-Synthese + Triglyzeride+


Metabolismus der Statine
Orale Gabe (am besten abends)
First-pass effect: Aufnahme in Leberzelle durch OATP
Abbau durch CYPs und Glucuronyltransferase
5-20% der Dosis erreicht die systemische Zirkulation
(Gefahr von tdlichen Zwischenfllen durch Enzym-, Transporthemmung
= Interaktionen)
Kurze Halbwertszeit (1-4hr), Ausnahme: Ator-, Rosuvastatin
Vertrglichkeit = gut.
Nebenwirkungen
1. Muskelschmerzen, besonders unter Belastung
2. Statin-Myopathie Risiko der Rhabdomyolyse (Inzidenz <0.1%, Lebensgefahr)
Symptome wie beim grippalen Infekt
Zunehmende Schmerzen, Abgeschlagenheit
Serum-Creatinkinase|, Myoglobinurie
Akutes Nierenversagen!

3. KI = Schwangerschaft.
4. Hepatotoxizitt = sehr selten

Indikation fr Behandlung mit Lipidsenker abhngig von
Atheroskleroserisiko und LDL-Cholesterin
- Ohne Risikofaktor + LDL-C > 190mg/dl
- Bei > 2 Risikofaktoren + LDL-C > 160 mg/dl
- Bei koronarer Herzkrankheit + LDL-C >130 mg/dl
- Bei KHK + Diabetes mellitus + LDL-C > 100 mg/dl
Gemfibrozil
CYP2C9-Inhibitoren:
Nife-, Nicardipin
Diclofenac
Omeprazol
Azol-Antimykotika
Benzbromaron
CYP3A4-Inhibitoren
Azol-Antimykotika
Makrolid-Antibiotika
HIV-Protease-Inhibitoren
Ciclosporin

Risikozunahme durch Wechselwirkung mit
anderen Mitteln
Fibrate, Liganden des PPARo (Peroxisomen-
Proliferator-
Aktivator-Rezeptor o)

Vertreter: Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil
Aktivierung von PPARo in Leberzellen
Fettsureoxidation|
apoC+
LPL|
}
}
}
VLDL+
Fenofibrat apoA| HDL |
Abnahme der small-dense LDL-Partikel

AG = MCI-Prvention, wenn HDL niedrig

Vertrglichkeit = gut
- Gastrointestinale Strungen, (schwach
leberschdlich)
- Relative Kontraindikation= Niereninsuffizienz
- Risiko fr Entstehung von Gallensteinen und
Pankreatitis
- KI = Schwangerschaft und Kindesalter


Nikotinsure (Niacin), Acipimox
Effekt unabhngig von Vitaminwirkung (2-6g/d
erforderlich)
Aktivierung eines Rezeptors an Fettzellen
und monozytren Entzndungszellen (Protein Up-
regulated in Macrophages activated by IFN-gamma)

(Vitamin Nikotinamid = Lipidsenker)

1. HDL| (Apolipoprotein-Clearance+)
2. VLDL+ LDL+ um 20% (erst nach 6 Wochen)

AG: Kombi mit Statin (submax Dosis)

Nw.:
- Flush prventiv: Aspirin, Laropiprant
- Ulzerogen
- Leber
- Glukosetoleranz+
- Harnsureretention|

KI
Diabetes mellitus
Hyperurikmie
Ulcusleiden.
PUMA-G
Effekte auf AUC Simvastatin
Lovastatin
Atorvastatin Pravastatin
Rosuvastain
Fluvastatin

CYP3A4 Inhibitor x 10 x 5 < x 2
Ciclosporin x 10 x 10 x 5
Induktion 75% 75% 50%
Elimination:
Dipeptidyl Peptidase IV

Molekularer Angriffspunkt der Statine
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase