EJE HIPOTALAMO

HIPOFISO ADRENAL
Y ANSIEDAD

Dr. Francisco Cornejo Moscoso

2005
 EJE HIPOTALAMO
HIPOFISO ADRENAL

• Interfase primaria SNC-

Sistema Endocrino

• Amplificación de señal

• Cambio de pulsos de
secreción
 EJE H-H-A

• CRH y Vasopresina
• ACTH
• Glucocorticoides
• Mineralocorticoides
• Andrógenos
 EJE H-H-A
• CRH: neuropéptido de 41 aa
sintetizado en NPV
estimula liberación de ACTH
• ACTH: neuropéptido de 39 aa
sintetizado en hipófisis anterior
liberado en pulsos
ritmo circadiano controlado por NSQ
sistema de feedback autoregulatorio
• CORTISOL: sintetizado en corteza adrenal
EJE H-H-A Y ESTRES
EJE H-H-A Y ESTRES
• Estrés agudo libera CRH, ACTH , Cortisol y NA
del L. C. a través de receptores R1 y alfa 1
• Rápida regulación a la baja de receptores
• Resistencia al feedback
• Al terminar el estrés, aumenta densidad de
receptores sapolsky rm et al biol psych 1990

• Exposición previa al estrés aumenta liberación

de corticoides al subsecuente estrés
dallman mf et al endocrin 1973

• No se conocen bien los factores que producen

adaptación o sensibilización al estrés crónico
dallman mf et al endocrin 1973
• Estresores en períodos críticos del neuro
desarrollo ejercen efectos a largo plazo :
• ratas deprivadas
• humanos deprivados y maltratados
• ratas con alteraciones conductuales cuando
adultas
levine s et al psychoneuroend 1993

• Experiencias tempranas positivas en períodos

críticos tienen efectos benéficos sobre la
capacidad para responder a las amenazas
meaney mj et al science 1988
• Existe un alto grado de plasticidad en los
sistemas neurales que responden al
estrés que “programan” futuras
respuestas biológicas al estrés
charney d et al neuroscychop 2001
• Diferencias regionales en la regulación del CRH
pueden jugar un rol mayor en la mediación del
miedo y ansiedad shulkin j et al psychoneuroendocryn 1989

• Feedback inhibitorio del CRH ocurre en NPV

makino s et al brain res

1994

• En estrés por inmovilización, disminuye RNAm

CRH en hipófisis y aumenta en NPV pero no se
altera en la CE de la Amígdala o del Núcleo de
la Estría Terminal (BNST) swanson lw j comp neurol 1989

• Feedback corticoide de CRH extra hipotalámico

contribuye a la producción de ansiedad
• Receptores 1 y 2 del CRH juegan roles
recíprocos en la respuesta ansiosa
koob gf et a brain res 1999

• Ratones deficientes en CRH R1 exhiben

ansiedad disminuida timpll p et al nat genet 1998

• Ratones deficientes en CRH R2 , aumentan las

respuestas ansiosas kishimoto t et al nat genet 2000

• Afinidad del CRH es más alta para R1

• Antagonistas R1 inhiben respuestas ansiosas
habib ke et al proc natl acad sci usa 2000
 EJE H-H-A Y TRASTORNOS
ANSIOSOS
• TEPT y anormalidades CRH

• Hallazgos inconstantes dependientes de muchas

variables yehuda r et al arch gen psychiatry 1995

• TEPT: densidad aumentada de receptores

glucocorticoides, hipersensibilidad a dosis bajas de
dexametasona.

• Hipótesis: el aumento en función de receptores

corticoides resulta en aumento del feedback al cortisol,
provocando hipocortisolemia periférica
mason jw et al j nerv mental dis 1988
TEPT
 TEPT
• Estudio de Elizabeth Young 2004 :
• 1200 pacientes con seguimiento de 10
años
• Catecolaminas aumentadas en TEPT
pero NO en expuestos a trauma sin TEPT
y en no expuestos
• Cortisol urinario normal en todos los
grupos
• Cortisol alto en mujeres con TDM+TEPT
 TEPT
• Disminución de cortisol luego de trauma,
predice ocurrencia del TEPT yehuda r et al arch gen psy 1995

• CRH aumentado en TEPT por combate y

respuesta aplanada del ACTH baker d et al am j psy 1999

• CRH hipotalámico y extra hipotalámico

son regulados independientemente
shulkin j et al psychoneuroendocr 1998
 TEPT
• Disminución de volumen hipocámpico en
TEPT debido a aumento del cortisol en el
primer mes, corroborado por
experimentos en ratas
hawk lw et al psychosomatic med 2000

• Reversible o no
• Disminución de volumen hipocámpico
como rasgo harney d et al neuroschych 2001
 PANICO
• Eje H-H-A y CRH con hallazgos menos
consistentes
• Estudio de secreción de ACTH y Cortisol
en orina de 24 horas: elevación sutil
nocturna abelson jl et al arch gen psy 1996

• Algunos estudios con ACTH aplanado tras

CRH pero otros no
• Pánico es muy heterogéneo
 CRH Y NORADRENALINA
• CRH aumenta disparos del L. Ceruleus
• Noradrenalina estimula CRH en NPV
• En estrés crónico el LC media liberación de NA
en NPV smagin gn et brain res bull 1995

• Cortisol liberado por estrés inhibe CRH y NA en

NPV
• Glucocorticoides median estimulación de CRH
mediada por NA pacak k et al front neuroendocr
1995

• NA, Cortisol y CRH son parte de un sistema

funcional homeostático
 CRH Y NORADRENALINA
• Interrelación NA/CRH median memorias
traumáticas mcgaugh jl annu rev neurosc 1989

• Corticoides median memoria hipocámpica

• NA median memoria amigdalina
roozendaal b psychoneuroendocr 2000

• Supresión corticoidea bloquea memoria

inducida por anfetaminas
• Propanolol bloquea la memoria emocional
 CRH Y NORADRENALINA
• Alteraciones de éstos dos sistemas
explican las distorsiones de memoria en el
TEPT:
fragmentación
hipermnesia
déficit de memoria declarativa
FARMACOS ANTI CRH