BASES DE LA TRANSFERENCIA DE TECNOLOGA

Martn Rueda Espinosa

Octubre 2009

Que es Transferencia de Tecnologa?

Definicin
Procedimiento sistemtico para transmitir un conocimineto documentado y experiencia obtenida durante el desarrollo y/o comercializacin. La Transferencia de Tecnologa involucra tanto la transferencia de documentacin asi como la demostracin de la habilidad de la unidad receptora de realizar efectivamente los elementos crticos para la satisfaccin de todas las partes incluyendo la regulatoria.
ISPE, Technology Transfer, 2003.

Definicin
La transferencia del proceso de fabricacin de un frmaco o un medicamento del rea de investigacin y desarrollo al rea destinada para la fabricacin comercial, incluye los conocimientos, informacin habilidades necesarias para la fabricacin y evaluacin en el sitio de recepcin.
Mark Gibson, Technology Transfer, PDA 2005.

Definicin
Transferencia de la formulacin de NDA de Investigacin y Desarrollo al maquilador de material Clnico o al rea de fabricacin comercial del producto.
Shrikant N. Pagay, Ph.D. CDER/FDA
Arden House Conference, Jan. 2000

Definicin
Transferencia formal del producto (frmula y empaque), proceso y mtodos analticos de Investigacin y Desarrollo al rea de fabricacin comercial.
Michael J. Akers Akers Consulting and Training Services
Arden House Conference, Jan. 2000

MARCO BIBLIOGRAFICO
GUIAS

Technology Transfer, ISPE, 2003. Guideline for Technology Transfer (Draft); Scientific Research Granted by the Ministry of Health, Labor and Welfare in 2003 WHO Guideline on Transfer of Technology]; 2008. Guidance for Industry. SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms. FDA. 1997. Guidance for Industry. Nonsterile Semisolid Dosage Forms. SUPAC-SS. FDA.1997. Guidance for Industry. SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms. Manufacturing equipment Addendum. FDA. 1998. Guidance for Industry. Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. SUPACIR. FDA. 1995. Guidance for Industry. SUPAC-IR/MR. Immediate Release and Modified Release Solid Oral dosage Forms. Manufacturing Equipment Addendum. FDA. 1999.

MARCO BIBLIOGRAFICO
GUIAS (continua)

Guidance for Industry. PAC-ATLS: Postapproval Changes. Analytical Testing Laboratory Sites. FDA. 1998. Guidance for Industry ;Changes to an Approved NDA or ANDA; FDA; 1999. FGuidance for Industry; Changes to an Approved NDA or ANDA Questions and Answers; FDA; 2001. SUPAC-IR Questions and Answers about SUPAC-IR Guidance; FDA; 1997.

MARCO BIBLIOGRAFICO
ARTICULOS
Scypmski Stephen; Roberts Darryl; Oates Mary; Etse Joseph. Pharmaceutical Research and Manufacturers Association Acceptable Analytical Practice for Analytical Method Transfer. Pharmaceutical Technology, 2002.
Karl F. Popp ;Organizing Technology Transfer from Research to Production Author: Drug Development and Industrial Pharmacy, Volume 13, Issue 13 October 1987 , pages 2339 2362. Garca Bueno N., Giribets Parra E., Gonzlez Gracia S., De Pablo Sedano M., Saumench Perramon L., Soler Ranzani L., Tbar Prez A., Viola Demestre C. Transferencia Tecnolgica: presente y futuro. La nueva perspectiva de las ICH Q8/Q9/Q10. Industria Farmacutica No. 134. Pp 40-46. Julio-Agosto 2007.

MARCO BIBLIOGRAFICO
TEXTOS
Mark Gibson, Technology Transfer, PDA, 2005 N Green Steward & Warren Paul. Technology Transfer in Practice. Sue Horword Publishing Limited. Quality Division of Wyeth Pharmaceuticals. Havant, UK. 2002. Udo Kragl; Technology Transfer in Biotechnology From Lab to Industry to Production; 2005. Levin Michael. Pharmaceutical Process Scale-Up. 2nd Edition. Taylor & Francis NY-London. 2006.

OBJETIVOS DE TRANSFERENCIA DE TECNOLOGIA

Proceso capaz de funcionar a nivel industrial. Proceso capaz de cumplir las especificaciones y caractersticas preestablecidas. Proceso potencialmente validable.

Cuando se realiza una Transferencia de Tecnologa?

Desarrollo de un producto nuevo
Reformulacin de un producto existente Cambio de instalaciones Compra/venta de Tecnologa

ETAPAS DE TRANSFERENCIA DE TECNOLOGIA

Pretransferencia Transferencia Cierre

PRETRANSFERECIA
Formacin de equipo de Transferencia Programa de TT Elaboracin de Protocolo Adquisicin de materiales, puesta en marcha de equipo, reas y servicios necesarios. Capacitacin Transferencia Analtica

EQUIPO DE TRANSFERENCIA
Generadores de Tecnologa (Sending unit)
Formulaciones Analtica

Receptores de Tecnologa (Receiving unit)

Produccin Control de Calidad Aseguramiento de Calidad Validaciones Ingeniera Compras Asuntos Regulatorios Mercadotecnia

EQUIPO DE TRANSFERENCIA
Lder de generadores y receptores Responsabilidades por escrito Coordinados atravs del programa

Programa de TT
Estructurado por coordinador de proyecto Identificacin de ruta crtica. FIGURA 2.1. pgina 18.

Protocolo de Transferencia
Criterios de transferencia exitosa.
Lotes con cumplimiento de especificaciones No se observa riesgo de rechazo. Unidad receptora es capaz de manejar el proceso.

Antecedentes (informacin de desarrollo). Descripcin de pruebas. Criterios de pruebas.

Capacitacin
El entrenamiento es un elemento esencial de la Transferencia de Tecnologa

Capacitacin
Plan de capacitacin Objetivos de la capacitacin Aspectos crticos del proceso de fabricacin. Instructor Criterios de capacitacin Documentacin de capacitacin

Transferencia Analtica
Responsabilidades
Unidad generadora
Elaborar protocolo Realizar entrenamiento Asistir en los anlisis Definir criterio de aceptacin

Unidad Receptora
Instrumentacin calificada Personal Sistemas Ejecutar protocolo

Transferencia Analtica
Mtodos a transferir Actividades de pretransferencia Protocolo de Transferencia Reporte de Transferencia

Transferencia Analtica
Diseo Experimental/Criterios de diseo
Valoracin Uniformidad de contenido Impurezas Disolucin Identificacin

TRANSFERENCIA DE TECNOLOGIA

IDEA--- FACTIBILIDAD-- DESARROLLO-- - PLANTA PILOTO- SEMI E INDUSTRIAL

RIESGO

COSTO

PUNTO DE DECISION

TRANSFERENCIA DE TECNOLOGIA

LA EFECTIVIDAD DE UN PROGRAMA DE
TRANSFERENCIA DEPENDE IMPORTANTEMENTE DE LA COMUNICACION QUE SE LLEVE A CABO ANTES DE LA IMPLEMENTACION DEL MISMO

Durante la Transferencia de Tecnologa se deben fijar las condiciones de fabricacin.

TRANSFERENCIA DE TECNOLOGIA VS ESCALAMIENTO

Transferencia de Tecnologa del Producto.

Proceso: Granulacin Hmeda Tamao de lote: Piloto 160 Kg (1 333 333 comps.) Industrial 480 Kg (4 000 000 comps.) 10 mg/comp. de activo

Mezclado Inicial
Nivel
Superior T IEMPO DE MEZCLADO (min.) 10 20 30 82.9 103.2 102.7 100.1 100.8 98.6 110.8 100.7 104.2 109.5 103.4 100.7 99.8 107.4 97.4 102.3 105.5 101.7 101.9 103.6 102.6 98.4 103.3 98.1 101.94 8.8783 102.08 3.3952 101.04 2.3142

Medio

Inferior

Promedio Coeficiente de variacin (%)

Mezclado Inicial
Mezclado Inicial
115.0

110.0

Porcentaje cuantificado (%)

105.0

100.0

95.0

90.0

Promedio
85.0

Mximo Mnimo

80.0 0 5 10 15 20 25 30 35

Tiempo de mezclado

Mezclado Inicial
Mezclado Inicial
10 9

Coeficiente de Variacin (%)

Coeficiente de variacin (%)

8 7 6 5 4 3 2 1 0 5 10 15 20 25 30 35

Tiempo de mezclado (min)

Granulacin Hmeda
Muestra 1 2 3 Promedio Coeficiente de variacin Promedio global Coeficiente de Variacin Inicio (Inferior) Mitad (Medio) Final (Superior) 23.28 23.57 23.73 23.94 23.56 23.31 23.82 23.67 23.38 23.68 1.48 23.60 0.26 23.58 0.97 23.47 0.96

Secado
Contenedor 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio (%) CV (%) Humedad Residual (%) 1.5 0.9 2.3 0.6 1.5 0.8 1.5 2.1 1.7 0.7 1.36 43.46

Humedad de Equilibrio
Humedad de equilibrio (Lote de estabilidad)
7.5

7.0

6.5

Humedad (%)

HR 50% 6.0 HR 60% HR 70% HR 80% 5.5

5.0

4.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5

Semana

Secado
Dureza de grnulo.

DESARROLLO

LOTE PILOTO

LOTE INDUSTRIAL

Promedio C. V.

5.08 6.90

4.96 33.30

7.11 24.95

Mezclado Final
Nivel Superior Tiempo de mezclado (min) 10 20 30 112.1 107.7 115.8 102.6 112.4 115.5 100.0 104.3 107.5 113.6 112.8 112.6 112.1 112.6 111.9 113.2 110.1 108.4 115.9 111.9 112.0 113.6 115.4 110.6 82.1 107.4 113.3 107.24 110.51 111.96 10.1323 3.1236 2.5245

Medio

Inferior

Promedio Coeficiente de variacin

Mezclado Final
Mezclado con Avicel extragranular
120.0 115.0 110.0 105.0 100.0 95.0 90.0 85.0 80.0 5 10 15 20 25 30 35 Promedio Mximo Mnimo

Porcentaje cuantificado

Tiempo (min)

Mezclado Final
Mezcla con Avicel extragranular
12

Coeficiente de Variacin (%)

Porcentaje cuantificado (%)
10

0 5 10 15 20 25 30 35

Tiempo (min)

Mezclado con el Lubricante

Lote piloto a la dureza mxima 5 10 2.642 9.9167 0.4880 8.42 2.608 12.1333 0.5674 7.62 Lotes de desarrollo

Tiempo lubricacin (min) Espesor (mm)

Desintegracin del ltimo comprimido (min)

2.756 5.3633 0.0979 8.15

Friabilidad (%) Dureza promedio (Kp)

Mezcla Lubricada
ngulo de reposo C. V. Velocidad de flujo (g/s) C. V. Densidad aparente (g/cm3) C. V. Densidad compactada (g/cm3) C. V. ndice de compresibilidad (%) C. V. Desarrollo 32.19 55.71 Piloto 30.86 7.64 63.07 6.86 0.72 0.37 0.85 Industrial 27.89 7.11 63.75 2.82 0.66 0.77 0.83

0.62

0.77

19.23

0.49 15.52

0.10 20.70

3.72

2.94

Mezcla Lubricada
GRANULOMETRIA
Nmero de malla 20 40 60 80 100 200 325 Menor de malla 325 Desarrollo 5.89 28.77 13.88 7.93 5.95 17.84 11.89 7.87 Piloto 15.14 34.55 20.72 4.93 1.65 5.92 8.21 8.88 Industrial 16.84 28.37 20.01 10.33 4.21 7.15 6.36 6.74

Mezcla Lubricada
Comparacin
Granulometra
40 35 Desarrollo Piloto (AJJ10530) Industrial (DJJ 10541)

Porcentaje retenido

30 25 20 15 10 5 0 20 40 60 80 100 200

325

Base

Malla

Resultados del Granel

Valoracin de granulado
Nivel Principio Mitad Final Promedio C. V. PILOTO 99.5 99.95 98.85 99.4 0.65 INDUSTRIAL 101.8 102.5 103.9 102.3 102.5 0.91

Compresin
Control de proceso. Salida Izquierda
130

125 Mximo Mnimo

Peso (mg)

120

Sup Proc Inf Proc Promedio Sup QC Inf QC

115

110

105 10:20 29-May00 16:25 29-May00 12:45 30-May00 16:20 30-May00 13:40 31-May00 11:30 01-Jun-00 Da / Hora 15:45 01-Jun-00 13:45 02-Jun-00 11:35 05-Jun-00 15:25 05-Jun-00 12:00 06-Jun-00

Compresin
Control de proceso. Salida derecha
130

125 Mximo Mnimo

Peso (mg)

120

Lm Sup Lm Inf Promedio Sup QC Inf QC

115

110

105 10:20 29-May00 16:25 29-May00 12:45 30-May00 16:20 30-May00 13:40 31-May00 11:30 01-Jun-00 Da / Hora 15:45 13:45 11:35 15:25 12:00 01-Jun-00 02-Jun-00 05-Jun-00 05-Jun-00 06-Jun-00

Compresin
Rango. Salida Izquierda.
18 16

14

Rango (mg)

Rango 12 10 Mximo

8 6 10:20 29-May00 16:25 29-May00 12:45 30-May00 16:20 30-May00 13:40 31-May00 11:30 01-Jun-00 Da / Hora 15:45 01-Jun-00 13:45 02-Jun-00 11:35 05-Jun-00 15:25 05-Jun-00 12:00 06-Jun-00

Compresin
Rango. Salida Derecha
18 16 14

Rango (mg)

Rango 12 10 8 6 10:20 29-May00 16:25 29-May00 12:45 30-May00 16:20 30-May00 13:40 31-May00 11:30 01-Jun-00 Da / Hora 15:45 01-Jun-00 13:45 02-Jun-00 11:35 05-Jun-00 15:25 05-Jun-00 12:00 06-Jun-00 Mximo

Compresin
Coeficiente de Variacin. Salida Izquierda.
3.50

Coeficiente de variac in (%)

3.00

2.50

C. V. C. V. Promedio

2.00

1.50

1.00 10:20 29-May00 16:25 29-May00 12:45 30-May00 16:20 30-May00 13:40 31-May00 11:30 15:45 13:45 11:35 15:25 12:00 01-Jun-00 01-Jun-00 02-Jun-00 05-Jun-00 05-Jun-00 06-Jun-00 Da / Hora

Compresin
Coeficiente de variacin. Salida Derecha
3.50

Coeficiente de variac in (%)

3.00

2.50 C. V. C. V. Promedio 2.00

1.50

1.00 10:20 29-May00 16:25 29-May00 12:45 30-May00 16:20 30-May00 13:40 31-May00 11:30 15:45 13:45 11:35 15:25 12:00 01-Jun-00 01-Jun-00 02-Jun-00 05-Jun-00 05-Jun-00 06-Jun-00 Da / Hora

Producto Terminado
Valoracin de los comprimidos
Nivel Inicio Medio Final Promedio C. V. PILOTO Fraccin A Fraccin B 100.43 100.46 100.80 100.40 100.55 0.33 100.38 101.25 100.70 0.44 INDUSTRIAL 99.4 99.6 100.4 99.8 0.61

Producto Terminado
Uniformidad de contenido.
Nivel Fraccin A Inicio 101.14 101.06 Medio 102.67 101.04 Final 102.32 96.23 Promedio 102.04 99.6 PILOTO Fraccin B 99.71 100.86 99.64 101.19 100.78 103.39 100.04 101.8 INDUSTRIAL 96.5 99.1 100.4 100.2 93.5 101.2 96.8 100.1

Producto Terminado
Perfiles de Disolucin
Tiempo (min) Dureza 6.5 Kp Dureza 7.5 Kp 10 85.68 83.20 20 93.45 92.10 30 94.87 93.53