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Productos de oxigenacin de cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (20 tomos de carbono). Ubicuas en el reino animal y vegetal. Compuestos con actividad biolgica. Con receptores especficos. Se sintetizan o liberan localmente. Actan a corta distancia. No se almacenan (vida media corta, min, seg) Se sintetizan de novo. Son degradadas al pasar por hgado, rin o pulmn.
ESTMULO
Citocinas Factores de crecimiento
Fosfolpidos de membrana
Lisofosfatdico acetiltransferasa
PLA2 A. ARAQUIDNICO
Lipoxigenasas
Radicales Libres
Isoprostanos
Agonista natural PGD2 PGE2 PGE2 PGE2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2
Segundo mensajero AMPc DAG/IP3/Ca2+ AMPc AMPc, DAG/IP3 AMPc IP3/DAG AMPc IP3/DAG
Eicosanoide
TXA2 PGF2 Arteriolar PGI2 PGE2 Aparato digestivo PGE2 PGF2a Vas respiratorias PGE1 PGE2 PGI2 TXA2
FP (Gq) IP (Gs) EP4 (Gs) EP3 (Gi, Gs, Gq) EP4 (Gs) FP (Gq)
1. Relajacin
2. Contraccin
Tejido Plaquetas
Nota. La PGI2 en el endotelio es inducida por agregacin plaquetaria. El endotelio posee Altos niveles de PGI2 sintasa. TXA2 Rin PGI2 PGE2 Glomrulo TXA2 PGE2 PGE1 PGI2 1. Pequeas cantidades TP (Gq) Glomerulonefritis (disminucin funcin renal) 1. Inhibicin de la ADH 2. Incremento filtracin glomerular 3. Incremento en la excrecin de fosfatos 1. Vasodilatacin, Incremento filtracin glomerular 2. Incremento en excrecin de H2O y NA (diurticos de asa estimulan COX) 1. Incremento renina IP (Gs) EP (?) 1. Incrementa agregacin plaq TP (Gq)
Efecto
Tejido SNC
Mecanismo de accin
Fiebre
Los leucocitos generan pirgenos endgenos (IL-1> IL-6, TNF, INF) que actan en el centro Termorregulador (hipotlamo anterior), estimulando la produccin de PGE2 que acta sobre neuronas sensibles al fri y reprimiendo neuronas sensibles al calor.
Sueo
PGD2
Neurotransmicin. Disminucin de la liberacin de NA en terminaciones simpticas presinpticas. Neuroendocrinologa PGE2 LTC4, LTD4 Metabolismo seo PGE2 Ojo PGE, PGF Incremento en el recambio seo, reabsorcin y formacin de hueso, EP4 (Gs) hipotensor (incremento flujo humor acuoso) Incrementa la liberacin de la hormona de crecimiento, prolactina, estimulante de tiroides (TSH), ACTH, FSH, LH. LH, LHRH
rganos reproductores Femeninos Importancia: PGF2 1. Facilitan la implantacin del blastocisto, transporte del huevo 2. Facilitan la lutelisis. PGF2 > PGE2, PGI2 1. Contraccin ovulacin/menstruacin FP (Gq)
-Embarazo
1.Incremento de PGF2 y LH 1.Involucin del cuerpo amarillo (lutelisis) 2.Disminuyen niveles de progesterona y LH 3.Incrementa PGF2 4.Menstruacin 1. PGF2 en concentraciones insignificantes 2. Incremento en niveles de PGF2 y oxitocina 24 horas antes del trabajo de parto. 3. Disminucin en niveles de progesterona 4. Inicio trabajo de parto.
Progesterona regula la entrada de calcio y por lo tanto la actividad de PLA2 y formacin de PGF2.
Semen humano
Las PGs facilitan la fecundacin: 1. Incrementan la dilatacin del cuello uterino 2. Incremento en la motilidad del cuerpo y trompas 3. Ascenso espermtico
Masculino Produccin: Vesculas seminales > prstata y testculos PGE, PGF : regulados por testosterona Baja concentracin de PGs se asocian con infertilidad Inflamacin LTB4 Quimiotctico para neutrfilos/ incremento proliferacin y diferenciacin de linfocitos. Quimiotctico de eosinfilos (adherencia, degranulacin) formacin de RO Disminucin toxicidad de NK
En general la categora de los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y colaterales).
Clasificacin de AINES
Segn grupo qumico Segn estructura qumica Selectividad por isoenzimas COX Tiempo de vida media Acciones farmacolgicas
Frmaco prototipo
cido acetilsaliclico
Piroxicam y meloxicam Indometacina Ketorolaco Diclofenaco Etodolaco Naproxeno cido mefenmico Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol
Eliminacin
El principal mecanismo de eliminacin de los
AINEs cidos, es la biotransformacin heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Pero tanto estas molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes
Interacciones en la excrecin
Hiperuricemia. Se produce por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, adems, inhibir la reabsorcin del cido rico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosricos. Metotrexato. Adems de aumentar la fraccin libre de metotrexato en plasma, los AINEs cidos compiten por la eliminacin del antineoplsico. La combinacin de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs cidos pueden llegar a usarse simultneamente en pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente con cncer requiere analgsicos mientras est recibiendo el metotrexato o los das siguientes, no debe recibir AINEs cidos: el paracetamol, los opiceos y los glucocorticoides son alternativas vlidas y eficaces (segn la indicacin del AINEs). Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diurticos necesitan secretarse en el tbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de accin. Los AINEs cidos, al competir por la secrecin tubular, disminuyen la diuresis mxima horaria, pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico.
Agregacin Plaquetaria Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, por inhibir la sntesis de TxA2 en las plaquetas. Los AINEs cidos inhiben la sntesis de PGI2 en el endotelio vascular. Estos AINEs pueden disminuir el efecto hipotensor de algunos antihipertensivos (por ejemplo, bloqueantes Beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I). Por lo menos, para algunos casos (por ejemplo, bloqueantes beta), existen evidencias de que esta interaccin sera debida a la inhibicin de la sntesis de PGI2.
t de eliminacin
Esta es la principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINEs cidos. La duracin de accin de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, est relacionada a su t de eliminacin.
Antiagregacin plaquetaria
D o l o r
F i e b r e
Situaciones particulares
Indometacina
Lumbalgia en EASN AR refractaria
(Espondiloartropatias seronegativas, espondilitis alquilosante)
Accin Corta
Efectos indeseables 1
1- ASA y toxicidad gastrointestinal ( locales y sistmicas) Efecto colateral por inhibicin de sisntesis de PgE al bloquear la ciclooxigenasa Factores de riesgo Ancianos ( *) Altas dosis , t 1/2 largo , Tratamiento prolongado ( *) APP de ulcera, HGI y perforacin ( *) Tabaco, Alcoholismo, intolerancia previa AINE Enfermedades graves concomitantes, Consumo concomitante de corticoides y anticuagulantes ( *)
Menor riesgo
Datos contradictorios
Fenoprofeno Indometacina
Efectos indeseables 2 2- Toxicidad renal Disminucin de Pgs Disminucin del FSR Necrosis tubular
Factores de riesgos Anciano Dao renal previo Disminucin del volumen intravascular : Insuficiencia Cardiaca Crnica, Diurticos Cirrosis heptica, Hiperaldosteronismo, hiperreninemia Shock Sepsis y Lupus eritematoso sistmico Altas dosis de AINEs por al menos 1 semana
3- Hepatotoxicidad por Paracetamol Metabolito txico se acumula por reduccin de glutatin reducido Dosis mortal : 10 g ( A ) Factores de riesgos Altas dosis Nios Hepatopata previa Inductores del CP450 Ayuno ( post alcohol ) 6g(N)
EFECTOS INDESEABLES DE LOS AINEs 4- HIPERSENSIBILIDAD ALERGICAS: ANGIOEDEMA, SHOCK ANAFILCTICO ALT. HEMATOLGICAS PSEUDOALERGICAS: Rinorrea, Vasodilatacion facial Asma Pacientes con APP de hipersensibilidad a AINE emplear PARACETAMOL Y SALICILATOS NO ACETILADOS
Dipirona y reacciones alrgicas Oral-- Erupciones cutneas EV--- Shock por hipotensin
EFECTOS INDESEABLES DE LOS AINEs 5- Sindrome de Reye por ASA Alteracin degenerativa del SNC e Hgado en nios con infeccin viral Alternativas: Paracetamol, Ibuprofeno y Dipirona
LEUCOTRIENOS
epitelio
Influjo
CysLTs
alergenos
Biosntesis de leucotrienos
Arachidonic Acid
5-LO FLAP
5-LO and FLAP inhibitors Zileuton
5-LO = 5 lipoxygenase; FLAP = 5-lipoxygenase-activating protein; 5-HPETE = 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid; CysLT1 = cysteinyl leukotriene antagonists Adapted from Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13; Smith LJ Arch Intern Med 1996;156:2181-2189.
Farmacocintica y uso clnico de los antileucotrienos: antileucotrienos Zafirlukast: vida media de 10 h, en dosis de 20 mg/12 h Montelukast: (Vida media de 5 h en dosis nica de 10 mg Ambos sufren metabolismo heptico , (si se administran junto con alimentos presentan una reduin de 40% en su biodisponibilidad). Efecto broncodilatador inicial (horas) y antiinflamatrio (semanas).
Indicados como opin en la monoterapia de asma leve/ para asma moderada o grav se sugiere su combinacin con beta-adrenrgicos.
ANTIINFLAMATORIOS DE ACCIN LENTA Artritis reumatoide Sales de oro: Aurotioglucosa Auranofin Mecanismo de accin: Las sales de oro son fagocitadas por los macrfagos suprimiendo la fagocitosis y la actividad de enzimas lisosomales. Esto retarda la destruccin articular y del hueso. Cloroquina*, hidroxicloroquina* y Metrotexato *Tambin utilizadas en el tratamiento de la malaria. El mecanismo de accin an no es muy claro
Es el resultado de excesivo consumo de alcohol, una dieta rica en purinas o enfermedad renal. La causa de la hiperuricemia es la sobreproduccin de cido rico en relacin con la habilidad del paciente para excretarlo. Como defecto gentico en la velocidad de sntesis de purina o el resultado de un dao renal. TRATAMIENTO: Drogas que disminuyen el movimiento de granulocitos al rea afectada. Colchicina Drogas uricosricas que incrementan la excrecin de cido rico reduciendo su concentracin en plasma: Probenecid, sulfinpirazona, fenilbutazona. Frmacos que inhiben etapas finales en la biosntesis de cido rico: Alopurinol
1.
2.
1.
Nota. La aspirina es contraindicada, porque compite con el cido rico por el mecanismo de secrecin de cidos orgnicos en el tbulo proximal del rin.
1. 2. 3.
MECANISMOS DE ACCIN: Colchicina: Se une a protenas microtubulares causando su depolimerizacin. Esto inhibe funciones celulares, tales como la movilidad de granulocitos, disminuyendo su migracin en el rea afectada. Bloquea la divisin celular. Inhibe la va de la lipoxigenasa disminuyendo la sntesis de leucotrienos. Probedecid: A dosis teraputicas, bloqueo de la reabsorcin tubular proximal de cido rico. (Nota. A bajas dosis bloquean la secrecin tubular de cido rico). Tambin puede bloquear la secrecin tubular de penicilina. Alopurinol: Anlogo de purina que reduce la produccin de cido rico compitiendo por la enzima xantino oxidasa, en los dos ltimos pasos de la biosntesis de cido rico.