Qu son los Eicosanoides?

Productos de oxigenacin de cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (20 tomos de carbono). Ubicuas en el reino animal y vegetal. Compuestos con actividad biolgica. Con receptores especficos. Se sintetizan o liberan localmente. Actan a corta distancia. No se almacenan (vida media corta, min, seg) Se sintetizan de novo. Son degradadas al pasar por hgado, rin o pulmn.

Otros nombres: 1. 2. Forman parte de los autacoides u hormonas locales. Prostanoides

ESTMULO
Citocinas Factores de crecimiento

Fosfolpidos de membrana

Lisofosfatdico acetiltransferasa

PLA2 A. ARAQUIDNICO

Lipoxigenasas

Epoxigensasas (citocromo P450)

Prostaglandina endoperoxido (PGH) sintasa (ciclooxigenasa I y II)

Radicales Libres

Epxidos Prostaglandinas (PG) Tromboxanos (TX)

cidos hidroperoxieicosatetraenoico H(P)ETE Leucotrienos (LT) Lipoxeno o lipoxinas (LX)

Isoprostanos

Caractersticas de los receptores de prostaglandinas (PG)

Subtipo de receptor DP EP1 EP2 EP3 EP4 FP IP TP

Agonista natural PGD2 PGE2 PGE2 PGE2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2

Protena G Gs Gq Gs Gi, Gs, Gq Gs Gq Gs Gq

Segundo mensajero AMPc DAG/IP3/Ca2+ AMPc AMPc, DAG/IP3 AMPc IP3/DAG AMPc IP3/DAG

Eicosanoide

Tejido Msculo liso Venas

Efecto 1. Proliferacin de clulas del ML 2. Vasoconstrictor 1. Vasoconstrictor 1. Vasodilatacin 1. Vasodilatacin

Mecanismo de accin TP (Gq)

TXA2 PGF2 Arteriolar PGI2 PGE2 Aparato digestivo PGE2 PGF2a Vas respiratorias PGE1 PGE2 PGI2 TXA2

FP (Gq) IP (Gs) EP4 (Gs) EP3 (Gi, Gs, Gq) EP4 (Gs) FP (Gq)

1. Contraccin ML L. 2. Relajacin ML Cir. 1. Contraccin ML L. 2. Contraccin ML Cir.

1. Relajacin

EP2 (Gs) IP (Gs) TP (Gq)

2. Contraccin

Eicosanoide PGE1 PGI2

Tejido Plaquetas

Efecto 1. Inhibicin de agregacin plaq

Mecanismo de accin IP (Gs)

Nota. La PGI2 en el endotelio es inducida por agregacin plaquetaria. El endotelio posee Altos niveles de PGI2 sintasa. TXA2 Rin PGI2 PGE2 Glomrulo TXA2 PGE2 PGE1 PGI2 1. Pequeas cantidades TP (Gq) Glomerulonefritis (disminucin funcin renal) 1. Inhibicin de la ADH 2. Incremento filtracin glomerular 3. Incremento en la excrecin de fosfatos 1. Vasodilatacin, Incremento filtracin glomerular 2. Incremento en excrecin de H2O y NA (diurticos de asa estimulan COX) 1. Incremento renina IP (Gs) EP (?) 1. Incrementa agregacin plaq TP (Gq)

Efecto

Tejido SNC

Eicosanoide PGE1 PGE2

Mecanismo de accin

Fiebre

EP3 (Gs, Gq)

Los leucocitos generan pirgenos endgenos (IL-1> IL-6, TNF, INF) que actan en el centro Termorregulador (hipotlamo anterior), estimulando la produccin de PGE2 que acta sobre neuronas sensibles al fri y reprimiendo neuronas sensibles al calor.

Sueo

PGD2

DP (Gs) ventrculos cerebrales

Neurotransmicin. Disminucin de la liberacin de NA en terminaciones simpticas presinpticas. Neuroendocrinologa PGE2 LTC4, LTD4 Metabolismo seo PGE2 Ojo PGE, PGF Incremento en el recambio seo, reabsorcin y formacin de hueso, EP4 (Gs) hipotensor (incremento flujo humor acuoso) Incrementa la liberacin de la hormona de crecimiento, prolactina, estimulante de tiroides (TSH), ACTH, FSH, LH. LH, LHRH

rganos reproductores Femeninos Importancia: PGF2 1. Facilitan la implantacin del blastocisto, transporte del huevo 2. Facilitan la lutelisis. PGF2 > PGE2, PGI2 1. Contraccin ovulacin/menstruacin FP (Gq)

-A mitad del ciclo de ovulacin -No fecundacin

-Embarazo

1.Incremento de PGF2 y LH 1.Involucin del cuerpo amarillo (lutelisis) 2.Disminuyen niveles de progesterona y LH 3.Incrementa PGF2 4.Menstruacin 1. PGF2 en concentraciones insignificantes 2. Incremento en niveles de PGF2 y oxitocina 24 horas antes del trabajo de parto. 3. Disminucin en niveles de progesterona 4. Inicio trabajo de parto.

Progesterona regula la entrada de calcio y por lo tanto la actividad de PLA2 y formacin de PGF2.

Semen humano

Las PGs facilitan la fecundacin: 1. Incrementan la dilatacin del cuello uterino 2. Incremento en la motilidad del cuerpo y trompas 3. Ascenso espermtico

Masculino Produccin: Vesculas seminales > prstata y testculos PGE, PGF : regulados por testosterona Baja concentracin de PGs se asocian con infertilidad Inflamacin LTB4 Quimiotctico para neutrfilos/ incremento proliferacin y diferenciacin de linfocitos. Quimiotctico de eosinfilos (adherencia, degranulacin) formacin de RO Disminucin toxicidad de NK

LTC4, LTD4 Lipoxina A y B

En general la categora de los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y colaterales).

Clasificacin de AINES
Segn grupo qumico Segn estructura qumica Selectividad por isoenzimas COX Tiempo de vida media Acciones farmacolgicas

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

SALICILATOS CIDO ACETILSALICLICO ACETILSALICILATO DE LISINA SALICILATO DE SODIO PARAMINOFENOL ACETAMINOFENO O PARACETAMOL PIRAZOLONAS DIPIRONA FENILBUTAZONA (RETIRADA) AZAPROPAZONA Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagsicosantipirticos pero NO antiinflamatorios

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

INDOLES INDOMETACINA ACEMETACINA PROGLUMETACINA ARILACTICOS o FENILACTICOS DICLOFENAC SDICO ACECLOFENAC

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

FENAMATOS ARILANTRANILICOS MEFENAMICO FLUFENAMATO DE Al TALNIFLUMATO TOLFENMICO PIRROLACTICO KETOROLAC PIRANOACTICO ETODOLAC

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

Deriv.SULFANILIDA NIMESULIDA Deriv.NAFTILALCANONA NABUMETONA OXICAMES PIROXICAM TENOXICAM MELOXICAM (+COX2)

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

Derivados del cido propinico IBUPROFENO NAPROXENO PROCETOFENO KETOPROFENO COXIBS (Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado) Ac.HETEROCCLICOS OXAPROZIN

Clasificacin Segn su estructura qumica

Grupo Farmacolgico Saliclico Enlicos Pirazolonas Pirazolidindionas Oxicams Actico Indolactico Pirrolactico Fenilactico Piranoindolactico Propinico Antranlico Nicotnico NO ACIDOS Sulfoanilidas Alcalonas Paraaminofenoles ACIDOS Metamizol Fenilbutazona

Frmaco prototipo

cido acetilsaliclico

Piroxicam y meloxicam Indometacina Ketorolaco Diclofenaco Etodolaco Naproxeno cido mefenmico Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol

Clasificacin segn su grado de selectividad por las isoenzimas COX

Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

Eliminacin
El principal mecanismo de eliminacin de los
AINEs cidos, es la biotransformacin heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Pero tanto estas molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

Interacciones en la excrecin
Hiperuricemia. Se produce por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, adems, inhibir la reabsorcin del cido rico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosricos. Metotrexato. Adems de aumentar la fraccin libre de metotrexato en plasma, los AINEs cidos compiten por la eliminacin del antineoplsico. La combinacin de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs cidos pueden llegar a usarse simultneamente en pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente con cncer requiere analgsicos mientras est recibiendo el metotrexato o los das siguientes, no debe recibir AINEs cidos: el paracetamol, los opiceos y los glucocorticoides son alternativas vlidas y eficaces (segn la indicacin del AINEs). Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diurticos necesitan secretarse en el tbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de accin. Los AINEs cidos, al competir por la secrecin tubular, disminuyen la diuresis mxima horaria, pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico.

Agregacin Plaquetaria Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, por inhibir la sntesis de TxA2 en las plaquetas. Los AINEs cidos inhiben la sntesis de PGI2 en el endotelio vascular. Estos AINEs pueden disminuir el efecto hipotensor de algunos antihipertensivos (por ejemplo, bloqueantes Beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I). Por lo menos, para algunos casos (por ejemplo, bloqueantes beta), existen evidencias de que esta interaccin sera debida a la inhibicin de la sntesis de PGI2.

t de eliminacin
Esta es la principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINEs cidos. La duracin de accin de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, est relacionada a su t de eliminacin.

Acciones farmacolgicas de los AINES

Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios Antiagregantes plaquetarios

AAS Ibuprofeno AAS dosis Paracetamol

AAS ( ) Ibuprofeno Paracetamol

Antiagregacin plaquetaria

D o l o r

F i e b r e

OBJETIVO TERAPEUTICO Inflamacin crnica Inflam. Aguda leve

Ibuprofeno ( ) Excepto en pediatra Naproxeno
Accin larga

Situaciones particulares
Indometacina
Lumbalgia en EASN AR refractaria
(Espondiloartropatias seronegativas, espondilitis alquilosante)

Accin Corta

Toxicidad por AINES

Efectos indeseables 1

In cid e de ncia ex pu H.G est .I os . : ( 3 60 0% 0/ AS mill A) n

1- ASA y toxicidad gastrointestinal ( locales y sistmicas) Efecto colateral por inhibicin de sisntesis de PgE al bloquear la ciclooxigenasa Factores de riesgo Ancianos ( *) Altas dosis , t 1/2 largo , Tratamiento prolongado ( *) APP de ulcera, HGI y perforacin ( *) Tabaco, Alcoholismo, intolerancia previa AINE Enfermedades graves concomitantes, Consumo concomitante de corticoides y anticuagulantes ( *)

Seleccin de AINE y analgsicos segn riesgo de gastrolesin

(BMJ 1998, 312:1563, Ann Int Med J 1991; 115: 786)

Menor riesgo

Ibuprofeno, Paracetamol Diclofenaco, Dipirona Salsalato Piroxicam Otros AINES Ketoprofeno

Mayor riesgo Riesgo intermedio

Datos contradictorios

Fenoprofeno Indometacina

Efectos indeseables 2 2- Toxicidad renal Disminucin de Pgs Disminucin del FSR Necrosis tubular
Factores de riesgos Anciano Dao renal previo Disminucin del volumen intravascular : Insuficiencia Cardiaca Crnica, Diurticos Cirrosis heptica, Hiperaldosteronismo, hiperreninemia Shock Sepsis y Lupus eritematoso sistmico Altas dosis de AINEs por al menos 1 semana

AINEs menor riesgo

Ibuprofeno, ASA, Naproxeno

( Prieto YC, Vargas CE Informacion Terap 2000. No 4)

EFECTOS INDESEABLES DE LOS AINEs

3- Hepatotoxicidad por Paracetamol Metabolito txico se acumula por reduccin de glutatin reducido Dosis mortal : 10 g ( A ) Factores de riesgos Altas dosis Nios Hepatopata previa Inductores del CP450 Ayuno ( post alcohol ) 6g(N)

EFECTOS INDESEABLES DE LOS AINEs 4- HIPERSENSIBILIDAD ALERGICAS: ANGIOEDEMA, SHOCK ANAFILCTICO ALT. HEMATOLGICAS PSEUDOALERGICAS: Rinorrea, Vasodilatacion facial Asma Pacientes con APP de hipersensibilidad a AINE emplear PARACETAMOL Y SALICILATOS NO ACETILADOS

Dipirona y reacciones alrgicas Oral-- Erupciones cutneas EV--- Shock por hipotensin

EFECTOS INDESEABLES DE LOS AINEs 5- Sindrome de Reye por ASA Alteracin degenerativa del SNC e Hgado en nios con infeccin viral Alternativas: Paracetamol, Ibuprofeno y Dipirona

I: 0.3- 6 / 100 000 nios

LEUCOTRIENOS

Rol de CysLTs en vas areas

Aumento de la produccin de moco Proteina Cationica (dao cel epitelial)

epitelio
Influjo

Aumento liberacion taquikininas

Vasos sanguineos edema Cel.Inflammatorias (e.g.,mastocitos, eosinofilos)

CysLTs

fibras Sensoriales C Musculo liso Contraccin y proliferacion

alergenos

Adapted from Hay DW et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309

Los antagonistas de receptores de LT disminuyen las reacciones broncocontructoras inmediatas y tardas.

Biosntesis de leucotrienos
Arachidonic Acid
5-LO FLAP
5-LO and FLAP inhibitors Zileuton

5-HPETE LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4

CysLT1 receptor antagonists Montelukast Zafirlukast

5-LO = 5 lipoxygenase; FLAP = 5-lipoxygenase-activating protein; 5-HPETE = 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid; CysLT1 = cysteinyl leukotriene antagonists Adapted from Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13; Smith LJ Arch Intern Med 1996;156:2181-2189.

Antileucotrienos como broncodilatadores y antiinflamatorios

LTD4 y LTE LTD4

Farmacocintica y uso clnico de los antileucotrienos: antileucotrienos Zafirlukast: vida media de 10 h, en dosis de 20 mg/12 h Montelukast: (Vida media de 5 h en dosis nica de 10 mg Ambos sufren metabolismo heptico , (si se administran junto con alimentos presentan una reduin de 40% en su biodisponibilidad). Efecto broncodilatador inicial (horas) y antiinflamatrio (semanas).

Indicados como opin en la monoterapia de asma leve/ para asma moderada o grav se sugiere su combinacin con beta-adrenrgicos.

Efectos colaterales: algunas alteraciones en la funcin heptica

ANTIINFLAMATORIOS DE ACCIN LENTA Artritis reumatoide Sales de oro: Aurotioglucosa Auranofin Mecanismo de accin: Las sales de oro son fagocitadas por los macrfagos suprimiendo la fagocitosis y la actividad de enzimas lisosomales. Esto retarda la destruccin articular y del hueso. Cloroquina*, hidroxicloroquina* y Metrotexato *Tambin utilizadas en el tratamiento de la malaria. El mecanismo de accin an no es muy claro

FARMACOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DE GOTA

Desorden metablico caracterizado por altos niveles de cido rico en sangre que resulta en el deposito de cristales de urato de sodio en tejidos, especialmente en rin y articulaciones.

Es el resultado de excesivo consumo de alcohol, una dieta rica en purinas o enfermedad renal. La causa de la hiperuricemia es la sobreproduccin de cido rico en relacin con la habilidad del paciente para excretarlo. Como defecto gentico en la velocidad de sntesis de purina o el resultado de un dao renal. TRATAMIENTO: Drogas que disminuyen el movimiento de granulocitos al rea afectada. Colchicina Drogas uricosricas que incrementan la excrecin de cido rico reduciendo su concentracin en plasma: Probenecid, sulfinpirazona, fenilbutazona. Frmacos que inhiben etapas finales en la biosntesis de cido rico: Alopurinol

1.

2.

1.

Nota. La aspirina es contraindicada, porque compite con el cido rico por el mecanismo de secrecin de cidos orgnicos en el tbulo proximal del rin.

 1. 2. 3.

MECANISMOS DE ACCIN: Colchicina: Se une a protenas microtubulares causando su depolimerizacin. Esto inhibe funciones celulares, tales como la movilidad de granulocitos, disminuyendo su migracin en el rea afectada. Bloquea la divisin celular. Inhibe la va de la lipoxigenasa disminuyendo la sntesis de leucotrienos. Probedecid: A dosis teraputicas, bloqueo de la reabsorcin tubular proximal de cido rico. (Nota. A bajas dosis bloquean la secrecin tubular de cido rico). Tambin puede bloquear la secrecin tubular de penicilina. Alopurinol: Anlogo de purina que reduce la produccin de cido rico compitiendo por la enzima xantino oxidasa, en los dos ltimos pasos de la biosntesis de cido rico.