Estabilidad de Productos Farmacéuticos

Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012

Estudios rigurosos, diseados
cientficamente, que utilizan ensayos
indicadores de estabilidad confiables,
significativos y especficos, conceptos
estadsticos apropiados y una
computadora para analizar los datos
obtenidos.
Estudios cinticos y predictivos para establecer fechas
confiables de vencimiento de productos farmacuticos
Informacin Universal
Para garantizar que un producto farmacutico
tenga caractersticas y propiedades
homogneas (dentro de los lmites
razonablemente aceptables), para asegurar
tanto la seguridad como la eficacia clnica de la
frmula.
Capacidad de una formulacin
particular, en un sistema de envase
de cierre especfico, para
mantenerse dentro de sus
especificaciones fsicas, qumicas,
microbiolgicas, teraputicas y
toxicolgicas.
La fecha de vencimiento entonces se define
como el tiempo en el cual el preparado se
mantendr estable cuando se almacene bajo
las condiciones recomendadas.
Factores que afectan la estabilidad:
Fsicos:
- Calor
- Humedad
- Luz
Qumicos:
-Incompatibilidad
- Oxidacin
- Reduccin
- Hidrlisis
- Racemizacin
Condiciones Tiempo mnimo
desde la
presentacin.
Pruebas
prolongadas
25 2C/60%RH
5%
12 meses
Pruebas
aceleradas
40 2C/75%RH
6%

6 meses
Pruebas
alternativas
30 2C/60%RH
5%

Sistema disperso, compuesto de dos
fases, las cuales contienen l o los
principios activos y aditivos. Una de las
fases, la continua o la externa es
generalmente un lquido o un semislido
y la fase dispersa o interna, esta
constituida de slidos (principios activos)
insolubles, pero dispersables en la fase
externa.
Una suspensin estable se puede dispersar en forma homognea con una agitacin
moderada y fluye fcilmente durante toda su vida de almacenamiento sin variar en forma
apreciable, con el tiempo, la distribucin, del tamao de las partculas, la forma de los
cristales o la disponibilidad fisiolgica del principio activo suspendido.
Casi todas las suspensiones
farmacuticas estables estn
floculadas, es decir que las partculas
suspendidas se sostienen entre s
pero no ejercen una fuerza
importante sobre el lquido.
Las partculas sedimentadas de una
suspensin floculada pueden
redispersarse fcilmente en
cualquier momento con solo agitar
moderadamente
En las suspensiones no floculadas, cada
partcula se comporta con independencia
de las vecinas, pero s en relacin con el
solvente que las rodea.
1. Se determina con un manmetro diferencial si la
suspensin est floculada. Si est floculada, el lquido
recorrer la misma distancia en los dos brazos
laterales.
El proceso de sedimentacin de
las partculas de una
suspensin puede seguirse
mediante un viscmetro de
Brookfield con una fijacin de
Helipath.
Se utiliza un contador y un calibrador electrnico
del tamao de las partculas, o un microscopio para
determinar cambios en la distribucin del tamao
de las partculas.
Las alteraciones de las formas cristalinas pueden
detectarse por examen microscpico y se
confirman por difraccin de Rayos X.
Todas las suspensiones deben someterse a
diferentes ciclos de temperatura, para
determinar la tendencia al crecimiento de
los cristales en una suspensin.
Las pruebas de transporte
tambin se usan ventajosamente
para el estudio de la estabilidad
de las suspensiones.
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Una solucin estable es aquella que debe mantener propiedades
caractersticas como: transparencia, color, olor, sabor y viscosidad inicial
durante toda su vida de almacenamiento.
Prueba de estabilidad fsica: observacin microscpica y contador
de Coulter.
Control de la temperatura: 4-47 C. >temp. Mayor homogeneidad.
Estudios de estabilidad conforme al pH. P.A son sales solubles de
cidos o bases insolubles
Estudios organolpticos, fluidez viscosidad, microbiolgicos,
contenido de pirgenos ( parenterales), tensin superficial,
materiales de acondicionamiento (filtros y envases)
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Inestabilidad
QUMICA FSICA BIOLGICA
Degradacin del p.a.
Prdida de eficacia
teraputica
Productos de
degradacin txicos
polimorfismo
Homogeneidad en
la distribucin
Precipitacin de p.a
en la disolucin y
estado de hidratacin
Microorganismos
presentes en las
materias primas,
personal, utillaje.
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MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS

1. Hidrolisis
2. Oxidacin
3. Descomposicin fotoqumica
4. Racemizacin
5. Descomposicin enzimtica
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MECANISMOS DE DEGRADACIN DE
FRMACOS
1. HIDRLISIS
Principios activos susceptibles de sufrirla:

Grupos Ester: (Atropina, AAS, benzocaina)
Grupos amidas: (Barbituricos)
Grupos lactamas: (Acido L-ascorbico)

Catalizada por:

H+ (catlisis acida)
OH- (catlisis bsica)
Otras especies acidas y bsicas

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1. HIDRLISIS

TCNICAS PARA EVITARLA:

Control de pH y Temperatura
Uso de disolventes
Formacin de complejos
Inclusin del p.a. en micelas
Modificacin de la estructura del p.a.

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FRMACOS
2. OXIDACIN
Principios activos susceptibles de sufrirla:
P.a. susceptibles de sufrirla:
La mayora de los fcos. en su forma reducida.
Esteroides
Antibiticos

TIPOS
AUTO-OXIDACIN (irreversible)
Ejemplos de sustancias autooxidables: apomorfina, acido
ascrbico, clorpromazina, vit A, D, E, aceites y grasas
insaturadas

OXIDACIN (reversible) :

Estabilidad de los Productos Farmacuticos
Lquidos - Farmacotecnia II 2012
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2. OXIDACIN
TCNICAS PARA INHIBIRLA

1. PROTECCIN DE LA LUZ: (Envases opacos)
2. ELIMINACIN DEL OXGENO: (Preparados en
atmosferas inertes)
3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS
4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS
5. ADICIN DE ANTIOXIDANTES:
Reductores: tiourea, acido ascrbico
Bloqueantes: tocoferoles, esteres del acido ascrbico
Sinergicos: acido ascrbico, acido ctrico
Quelantes: sales EDTA
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FRMACOS
3. DESCOMPOSICION
FOTOQUIMICA
P.a. susceptibles de sufrirla:
Hidrocortisona,
prednisolona, acido
ascrbico, acido flico

TCNICAS PARA INHIBIRLA
Proteger de la luz con envases
opacos
Almacenar en oscuridad
Proteger el p.a. mediante
microencapsulacion o complejos
de
inclusion molecular
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FRMACOS
4. RACEMIZACIN:

Transformacion de un compuesto
en su enantiomero
cinetica de primer Orden
Depende de la temperatura, luz,
solventes, catalizadores , grupos
funcionales (carbono asimtrico)
5. DESCOMPOSICION ENZIMATICA
Degradacion producida por enzimas
presentes en el producto o aportados por
bacterias.
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Qumica (no son
visibles)
Fsica (son visibles) Teraputicas
Componentes de la
formulacin:
S. acida con s. alcalina
S. cationica con s.
anionica
S. oxidantes con s.
reductoras
Precipitacin
Cambios de color
Turbidez
Formacin de
complejos

Potenciacin efectos
teraputicos de
componentes.
Desaparicin de la
eficacia de los
componentes.
Manifestacin de
R.A en el paciente.

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Las emulsiones son sistemas
termodinmicamente inestables.

La inestabilidad se debe al
aumento del rea (A) durante la
emulsificacin, que produce un
incremento de la entalpa libre de
Gibbs (G).
A G A A =
es la tensin interfacial.

Es un concepto ideado por Griffin (1949). En una emulsin, el
valor del HLB del emulsionante intenta estimar la atraccin
simultnea que experimenta por las fases acuosa y oleosa.

HLB 10 HLB bajo HLB alto

HLB
ASPECTO DE LA
DISPERSIN ACUOSA
EJEMPLO
1-4 No se dispersa en agua.
Colesterol (HLB = 2,7)
3-6 Poco dispersable.
Span 80 (HLB = 4,3)
6-8
Dispersin lechosa despus
de una agitacin vigorosa.
Span 40 (HLB = 6,7)
8-10 Dispersin lechosa estable.
Span 20 (HLB = 8,6)
10-13
Dispersin translcida a
transparente.
Monoestearato de PEG
400 (HLB = 11,6)
>13 Dispersin transparente. Lauril sulfato de sodio
(HLB = 40)
Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus steres
% en masa de unidades de xido de etileno
5
HLB =
20 1-
S
HLB
A
| |
=
|
\ .
steres en general
S = nmero de saponificacin del ster.
A = nmero de acidez del cido del cual deriva el ster.
+ = grupo de nmeros 7 HLB

Cloruro de cetil-trimetilamonio
CH
3
= 4 x (-0,475)= -1,9
CH
2
= 11 x (-0,475) = -5,2
Amonio cuaternario = 22,0

HLB = 7 + 22,0 1,9 5,2 = 21,9

A A B
HLB HLB f HLB f = +
Por ejemplo, el valor del HLB de una mezcla de 30 % m/m de Tween 80 (HLB
= 15,0) y 70 % m/m de Span 80 (HLB = 4,3) es igual a, segn Griffin:
0, 30 15, 0 0, 70 4, 3 HLB = +
4, 5 3, 0 7, 5 HLB = + =
Almacenamiento a 40 C: Acelera los procesos de cremado o sedimentacin
(disminuye la viscosidad), de floculacin y coalescencia (aumenta la agitacin
trmica) y disminuye el HLB de emulsionantes polioxietilenados.

Ciclos fro-calor (40 C - 4 C): Simula cambios extremos de temperaturas.

Centrifugacin: Aumenta las velocidades de cremado, sedimentacin, floculacin
y cremado.

Se evala:

Cremado y sedimentacin.
Floculacin.
Coalescencia.
Inversin de fases.
Forma de los glbulos.
Distribucin del tamao de los glbulos.
pH.

Reversible
Cremado: La fase dispersa se concentra en la parte superior.
Sedimentacin: La fase dispersa se concentra en la parte inferior.
Floculacin: Se forman agregados de glbulos que no se fusionan
entre s.

Irreversible
Coalescencia: Los glbulos se fusionan entre s.
Inversin de fases: La fase continua pasa a discontinua y viceversa.


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+ = grupo de nmeros 7 HLB

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