ASSOCIAO DE ENSINO E CULTURA PIO DCIMO S/C LTDA.

FACULDADE PIO DCIMO

EICOSANIDES
BIOQUMICA II ERIKA SOUZA VIEIRA

EICOSANIDES

Caractersticas Gerais
Substncias com 20 tomos de carbono derivadas de

cidos graxos essenciais; Compostos potentes desencadeiam ampla faixa de Respostas Fisiolgicas; Meia vida extremamente curta (produo em pequenas quantidades); Comparados a Hormnios, porm so formados em quase todos os tecidos (Ao local); So sintetizados a partir de cidos graxos essenciais (cido linolico, araquidnico e alfa-linolico); So produzidas pela maioria das clulas, exceto hemcias.

EICOSANIDES

Caractersticas Gerais
Principal precursor diettico cido Linolico

cido araquidnico. As Prostaglandinas so denominadas PG acrescida de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo dos grupos funcionais da molcula. Nmero subscrito (nmero de ligaes duplas da molcula) Ex.:PGA2 H
COOH

OH

EICOSANIDES

Sntese
1 Passo: sntese de PGH2

Precursores dos Eicosanides

O cido araquidnico o principal precursor dos eicosanides.

cido Linolico
origina

cido Araquidnico
armazenado como (principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e PIP2)

Fosfolipdio de Membrana

Liberao do cido Araquidnico do Fosfolipdio

A fosfolipase A2 libera o cido araquidnico da fosfatidilcolina por hidrlise da ligao entre este cido graxo e o C2 do glicerol.

Fosfatidilcolina

Clcio

PLA2

- Mecrapina

Quinacrina

cido Araquidnico + Lisofosfocolina

Liberao do cido Araquidnico do Fosfolipdio

DAG A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando DAG e IP3. O DAG sofre a ao de lipases que liberam o cido araquidnico. Lipases cido Araquidnico

PIP2 IP3

Sinais Qumicos para a Liberao do cido Araquidnico

A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estmulos para a liberao do cido araquidnico.

Sinais Qumicos para a Liberao do cido Araquidnico

Sntese de IP3 e DAG
Receptor

Protena g Gq b
a

Ga

PLC

A subunidade Gqa estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipdio de membrana denominado PIP2

Sinais qumicos para a liberao do cido araquidnico

Sntese de IP3 e DAG

Receptor

Protena g Gq b
a

A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).

Destinos do cido Araquidnico

O cido araquidnico pode seguir 3 rotas metablicas, dependendo da clula onde foi produzido.

cido Araquidnico
cicloxigenase lipoxigenase HPETE Citocromo P450 Epxidos

PGG
2

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas

Leucotrienos HETE Lipoxinas

diHETE HETE

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

cido Araquidnico
cicloxigenase lipoxigenase Citocromo P450

PGG
2

HPETE

Epxidos

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas

Leucotrienos HETE Lipoxinas

diHETE HETE

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Estrutura do cido prostanico que comum s prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

A nomenclatura das prostaglandinas

PGF1a

Tipo de anel (famlia)

Posio de - OH em C9

Nmero de ligas duplas na cadeia linear (srie)

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Estrutura das principais prostaglandinas

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Molculas Precursoras
O cido eicosatrienico, derivado do cido linolico (18:2w-6), originar os compostos da srie 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia lateral).

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Molculas Precursoras
O cido araquidnico, outro derivado do cido linolico (18:2w-6), originar os compostos da srie 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia lateral).

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Molculas Precursoras
O cido eicosapentanico, derivado do cido a-linolnico (18:3w-3), originar os compostos da srie 3 (aqueles que possuem trs ligas duplas na cadeia lateral).

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Envoltrio Nuclear

REL
A enzima cicloxigenase (COX) est presente na membrana do retculo endoplasmtico e na membrana nuclear

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Isoformas de Cicloxigenase
A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas: COX-1 ou PGS-1: Forma constitutiva; Encontrada na mucosa gstrica, plaquetas, endotlio vascular e, rins. COX-2 ou PGS-2: Forma induzida, gerada em resposta inflamao; Presente nos macrfagos, moncitos, msculo liso, endotlio, epitlio e neurnios; Inibida por corticides.

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Formao das Prostaglandinas da Srie 2

Para a formao da PGG2 a COX adiciona 4 tomos de oxignio ao cido araquidnico

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Formao das Prostaglandinas da Srie 2

A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidao de duas glutationas (GSH), devido ao de hidroperoxidase da COX

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Formao das Prostaglandinas da Srie 2 e de Prostaciclinas A PGH2 originar

Endotlio vascular Corao

Rim Bao Endotlio vascular Corao Rim Bao Corao

outras prostaglandinas da srie 2 ou a prostaciclina PGI2 pela ao de sintases especficas, dependendo do tipo de clula ou tecido.

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Formao de Tromboxanas
A PGH2 originar, tambm, tromboxana (TXA2) atravs da tromboxana sintase que est presente nas plaquetas e pulmo. A TXB2 um metablito da TXA2 sem ao biolgica.

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

cido Araquidnico
cicloxigenase lipoxigenase HPETE Citocromo P450 Epxidos

PGG2

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas

Leucotrienos HETE Lipoxinas

diHETE HETE

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

O cido araquidnico ir formar os derivados acclicos, os cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). Estes originaro os cidos hidroxieicosatatranicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinfilos e neutrfilos, a resposta alrgica, a inflamao e o crescimento celular.
5-lipoxigenase 12-lipoxigenase 15-lipoxigenase

Formao de Leucotrienos

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Formao de Leucotrienos
Citosol

Membrana
A 5-lipoxigenase est ligada membrana. As demais lipoxigenases esto solveis no citosol.

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Formao de Leucotrienos

Distribuio das Isoformas da Lipoxigenase
5-lipoxigenase: basfilos, leuccitos polimorfonucleares, macrfagos, e qualquer rgo que responde inflamao.

12-lipoxigenase: plaqueta, pncreas, musculatura lisa vascular, clulas glomerulares)

15-lipoxigenase: reticulcitos, eosinfilos, linfcitos-T e cllulas do epitlio traqueal

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Formao de Leucotrienos

Ou, daro origem aos leucotrienos. A maior parte dos leucotrienos produzida pela via 5lipoxigenase (presente nos basfilos, leuccitos polimorfonucleares, macrfagos e mastcitos).

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Formao de Leucotrienos
O leucotrieno LTC4 dar origem aos leucotrienos LTD4 e LTE4

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Formao de Lipoxinas
As lipoxinas estimulam a produo de superxido pelos leuccitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a PKC

cido Araquidnico 15-lipoxigenase 5-lipoxigenase Redues

Lipoxina A4 (LXA4)

Sntese de Epxidos
cido Araquidnico
cicloxigenase lipoxigenase HPETE

Citocromo P450
Epxidos

PGG2

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas

Leucotrienos

diHETE

HETE
Lipoxinas

HETE

Sntese de Epxidos
A formao de epxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A funo biolgica destes compostos no est bem esclarecida, podendo alterar o tonus da musculatura lisa vascular.

EICOSANIDES

Inflamao Estmulo da produo de eicosanides

EICOSANIDES

Sintomas da Inflamao

Mecanismo de Ao dos Eicosanides

So mediadores locais com sinalizao do tipo parcrina (como as prostaciclinas), agindo em mltiplas clulasalvo, prximas do local de sua sntese.
Receptor Receptor Clula-alvo Clula-alvo

Clula sinalizadora

Receptor Clula-alvo

Meio extracelular

Mecanismo de Ao dos Eicosanides

Ou do tipo autcrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a clula ao qual o sintetizou .
Meio extracelular

Receptor

Mecanismo de Ao dos Eicosanides

Os eicosanides possuem receptores ligados s protenas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem atravs da via da PKA.

Mecanismo de Ao dos Eicosanides

Outros eicosanides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados protena Gq que ativam a via da PKC.

Receptor

Protena Gq

PLC

O clcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas protenas citoplasmticas.

EICOSANIDES
Corticides inibem a atividade da fosfolipase A2 (cido araquidnico no disponvel); Anti-inflamatrio no esteride impede a sntese de PGG2 e PGH2, porm no afetam a sntese de Leucotrienos; Esterides inibem a produo total de eicosanides; Aspirina inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mnimas inibe TXA2 e no PGI2). Impede a formao de cogulo

Inibio da Sntese de Eicosanides

Fosfatidilcolina
Corticosterides
(hidrocortisona, prednisona, betametasona)

PLA2

Aspirina Acetaminofen Ibuprofen Meclafenamato Indometacina Fenilbutazona

NSAIDs:

cido Araquidnico
COX-2 COX-1

Prostaglandinas Tromboxanas

Leucotrienos

Inibio da Sntese de Eicosanides

Glicocorticides (como a dexametasona)

+
Sntese de lipocortinas ou macrocortinas

PLA2

Leucotrienos
Resposta inflamatria

Inibio da Sntese de Eicosanides

A aspirina age como um inibidor irreversvel da cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatrias no-esterides (NSAIDs) ligamse de forma no covalente enzima.

Inibio da Sntese de Eicosanides

cido Araquidnico

cidos Graxos w-3

TXA2

TXA3
Menos trombognica Menor risco de arteriosclerose

Principais Funes dos Eicosanides

Prostaglandinas Controle da presso arterial; Estimulao da contrao da musculatura lisa; Induo da resposta inflamatria; Inibio da agregao plaquetria;

Tromboxanas Estimulao da contrao da musculatura lisa; Induo da agregao plaquetria;

Leucotrienos Estimulao da contrao da musculatura lisa; Induo da resposta alrgica; Induo da resposta inflamatria.

Principais Funes dos Eicosanides

Tromboxano A2 (TXA2) Produzido primariamente pela Plaqueta; Diminui a formao de AMPc Mobiliza o clcio intracelular Promove agregao plaquetria Vasoconstrico Contrao do Msculo Liso Prostaglandinas (PGE2) Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim; Relaxa a musculatura lisa; vasodilatao; Usada ara induzir o trabalho de parto;

Principais Funes dos Eicosanides

Prostaglandina F2 (PGF2) Produzida pela maioria dos tecidos; Estimula as contraes uterinas Vasoconstrico Contrao do Msculo Liso Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina Produzida primariamente pelo endotlio dos vasos Inibe a agregao plaquetria; Vasodilatao; Aumenta a formao de AMPc.

Principais Funes dos Eicosanides

Leucotrieno A4 (LTA4) Produzido: Leuccitos; Plaquetas; Mastcitos; Tecidos do corao e do pulmo. Leucotrieno B4 (LTB4) Liberao das enzimas lisossmicas; Adeso dos Leuccitos; Aumenta a quimiotaxia dos leuccitos polimorfonucleares.