Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela Luis Razetti Ctedra de Fisiopatologa

Dra. Nancy Larocca

Integrantes: Matern Nayling Matos Oriana Mejas Manuel Medina Katherine Caracas, abril 2011

REVIEW

AUTORES: Gran Hansson & Andreas Hermansson, Fecha publicacin: 15 Febrero de 20011. Lugar publicacin: Centro de medicina molecular, hospital universitario de Solna, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suiza.

Enfermedad de la Arteria Coronaria Enfermedades Cardiovasculares 16,7 millones de muertes cada ao a nivel mundial. Enfermedad Cerebro - vascular

Enfermedad inflamatoria crnica de los vasos

sanguneos.

Antes se crea que sus lesiones eran solamente acumulacin de colesterol en las paredes de los vasos

Hoy en da, contienen macrfagos, clulas T y otras clulas de las respuesta inmunolgica junto al colesterol que se infiltra desde la sangre.

 Depsitos subendoteliales de Lesiones lpidos. prematuras Clulas espumosas macrofgicas estras grasas cargadas de colesterol y clulas T.

Lesin ms compleja con: Clulas necrticas y apoptticas, Lesiones Restos celulares, cristales de complejas colesterol. placas fibrosas Recubierta por una capa fibrosa de variado espesor compuesta mayormente de colgeno.

Silenciosa clnicamente, hasta que aparece

Estenosis Crtica

mbolo

Trombosis

Aneurisma

Experimentacin con ratones de prueba hipercolesterolemicos

Eliminacin de genes que codifican molculas involucradas en el metabolismo de lpidos

ApoE
Receptores de LDL

Las LDL inician la inflamacin vascular

AL penetrar la LDL al espacio subendotelial es oxidada por los radicales libres: la LDL oxidada estimula la expresin de diversas citoquinas proinflamatorias que activan los macrfagos. Los macrfagos activados penetran en el subendotelio y comienzan a fagocitar a la LDL oxidada sin un mecanismo de autorregulacin transformndose en clulas espumosas que constituyen el ncleo de la placa ateromatosa.

Clulas dendrticas Clulas T

Clulas B y mastocitos

INMUNIDAD INNATA Internalizacin Sealizacin

Receptores de reconocimiento de patrones (PRRS)

Internalizan: LDL, microbios. Limpian clulas de desecho Adhesin Presentacin de antgenos

Reconocen eptopos especficos de oxidacin de LDLox SRA- 1 y SRA- 2, MARCO, CD36, SR- B1, LOX- 1 y PSOX Acumulacin intracelular colesterol. Flujo de salida del colesterol

RECEPTORES SCAVENGER

Reconocen las LDL modificadas por oxidacin o acetilacin.

Eliminacin de muchas sustancias extraas y materiales de desecho por su actividad de ligando y la variedad de molculas receptoras.

los macrfagos que expresan receptores en su membrana plasmtica pueden captar LDL oxidadas depositadas en la pared del vaso sanguneo y se convierten en clulas espumosas, secretan varias citocinas inflamatorios y aceleran el desarrollo de la aterosclerosis.

RECEPTORES SCAVENGER

A: En el macrfago

SRA- 1 y SRA- 2, MARCO, CD36 (SR-B3)

Dominios ricos en cisteina, colgeno

Clasificacin

B: Dos regiones transmembrana

SR-B1
SR-B2

C: Protena transmembrana

 LDLos activan receptores nucleares como el receptor gamma activado por proliferadon de peroxisoma. Incorporacin celular de las LDLox por Inician la transcripcin de programas que regulan la expresin CD36. reconocimiento de fracciones especficas de Expresin de otros genes implicados en el metabolismo lipdico. cidos grasos truncados y de la Ateroproteccin en ratones hiperlipidmicos que son deficientes en CD36.

CD36

fosfatidilcolina oxidada

SR-B 1: Interacta con LDL oxidadas, LDL no modificadas y HDL.

no es regulable, no se inhibe. Va a seguir introduciendo constantemente LDLox al interior de la clula y el macrfago termina por morir por apoptosis. La HDL, a travs de SRB 1, moviliza el colesterol a los tejidos perifricos, lo lleva al hgado, es eliminado a travs de las sales biliares. HDL es la que lleva colesterol para la sntesis de hormonas esteroideas. El SRB1 introduce colesterol a la clula.

INMUNIDAD INNATA Internalizacin Sealizacin

Receptores de reconocimiento de patrones (PRRS)

Internalizan: LDL, microbios. Limpian clulas de desecho Adhesin Presentacin de antgenos

Reconocen eptopos especficos de oxidacin de LDLox SRA- 1 y SRA- 2, MARCO, CD36, SR- B1, LOX- 1 y PSOX Acumulacin intracelular colesterol. Flujo de salida del colesterol

RECEPTORES SCAVENGER

Reconocen las LDL modificadas por oxidacin o acetilacin.

Eliminacin de muchas sustancias extraas y materiales de desecho por su actividad de ligando y la variedad de molculas receptoras.

los macrfagos que expresan receptores en su membrana plasmtica pueden captar LDL oxidadas depositadas en la pared del vaso sanguneo y se convierten en clulas espumosas, secretan varias citocinas inflamatorios y aceleran el desarrollo de la aterosclerosis.

RECEPTORES SCAVENGER

A: En el macrfago

SRA- 1 y SRA- 2, MARCO,

Trmeros con peso molecular de 220 a 250 kDa.

Dominios ricos en cisteina, colgeno Clasificacin B: Dos regiones transmembranaSe concentran en caveolas. CD36 (SR-B3) SR-B1 SR-B2

C: Protena transmembrana

CD36

Incorporacin celular de las LDLox por reconocimiento de fracciones especficas de cidos grasos y de la fosfatidilcolina oxidada

LDLox activan receptores nucleares: receptor gamma activado por proliferacin de peroxisoma. Inician la transcripcin de programas que regulan la expresin CD36. Expresin de otros genes implicados en el metabolismo lipdico. Ateroproteccin en ratones hiperlipidmicos que son deficientes en CD36.

SR-B 1: Interacta con LDL oxidadas, LDL no modificadas y HDL.

no es regulable, no se inhibe. Va a seguir introduciendo LDLox al interior de la clula y el macrfago muere por apoptosis. La HDL, moviliza el colesterol a los tejidos perifricos, HDL lleva colesterol para la sntesis de hormonas esteroideas. El SRB1 introduce colesterol a la clula.

Acumulacin Receptores scavenger colesterol intracelular Ligando LDLox

Acumulacin de colesterol Difcil eliminacin. intracelular en Barrera hidrofbica. la lesin

Transportadores de casetes del tipo ABC

Movilizacin Colesterol a HDL

Modulan diferenciacin de Monocitos clulas madre circulantes hematopoyticas

Extensin de la aterosclerosis.

PRRs

TLR1-TLR5, TLR7 Y TLR9.

PRO-ATEROSCLERTICAS

MyD88

(IL- 1) IL18

DISMINUCIN DE ENFERMEDAD

Eiminacin gen que codifica TLR4

DISMINUCIN ATEROSCLEROSIS POCO SIGNIFICATIVA

LDL oxidados pueden ligarse a TLRs.

LDLox Y carboxietilpirrol

TLR2

Efecto Pro- aterosclertico Respuestas vasculares LDLox TLR4

TLRs son PRRS y Lipoprotenas plasmticas

Vehculos de ligamentos de TLRs ENDOTOXINAS.

MENOR INFLAMACIN Y MENORES LESIONES ATEROSCLERTICAS EN HIPERCOLESTEROLEMIA

Pptidos antimicrobianos

Matan patgenos

Prostaglandinas Incorpora plaquetas reguladoras

Leucotrieno B4 Polimorfismo asociado a aterosclerosis

Proinflamatorios

Apoe -/Ldrl -/-

Deficiencia Clulas B y T.

Decendencia de Apoe + Deficiencia de Clulas B y T.

MENOS ATEROSCLEROSIS

Inmunodeficiencia severa combinada

Clulas b tienen rol defensor

Apoe -/- aterosclerticos

Agrava aterosclerosis

Efecto defensor

Clulas B del bazo de ratones ancianos aterosclerticos Apoe

Anticuerpos

Anticuerpos CD20 (anti- CD20) Ateroprotector. Reductores de las clulas B. Efectos proaterosclerticos B- 2. El CD- 20 no reduce las clulas plasma.

Clulas B220IgM Productoras de IgM. Menos afectadas que las clulas B productoras de IgG.

Anticuerpos LDLox Ateroprotectores Infusin de antiLDLox menos aterosclerosis en ratones hipercolesterolmicos.

En humanos puede haber correlacin positiva o negativa o ninguna entre los ttulos de anti-LDLox y la aterosclerosis.

CLULAS T: CD4, CD8, tcr alfabeta.

CD4
CD8

acelera la aterosclerosis. En ratones Apoe -/- con inmunodeficiencia severa combinada. Ratones Ldlr -/-, presentan lesiones ms pequeas.

Incrementan la aterosclerosis

Rol de las clulas t cooperadoras

La respuesta de las celulas T cooperadoras dirige la aterosclerosis:
Interfern Th1
Estn presentes en las plaquetas humanas y poseen efectos patognicos

CELULAS Th1
Son clulas T inflamatorias, las cuales se encargan de activar macrfagos que destruyen bacterias intravesiculares. La IL-12 es necesaria para la induccin de las clulas Th1 y el IFN aumenta el crecimiento de las clulas Th1. Vale acotar que las bacterias gramnegativas, los protozoarios y algunos virus inducen la respuesta Th1

Interferon gamma
Es un tipo de citoquina producida por los linfocitos T CD4, CD8, Th1 y NK cuya funcin ms importante es la activacin de los macrfagos (y le permite destruir a los microbios fagocitados), inhibe la replicacin viral y es antiproliferativo.

Porqu?
Por que intervienen en la formacin de fibras con menor cantidad de colgeno

Mayor expresin de CMH II

Inducen citoquinas proinflamatorias

Aumenta: - las proteasas - la secrecin de quimiocinas - la regulacin en la adhesin molecular - la activacin de macrfagos y clulas endoteliales

Se ha demostrado que: Ratones con deficiencia de interferon , o defectos en sus receptores presentan menor lesin aterosclertica. Ratones que reciben interferon , tienen mayores lesiones aterosclerticas.

POR OTRA PARTE:

Aumento de la IL-12 (inyectada): promueve la formacin de lesiones prematuras. Disminucin de la IL-12 (eliminacin de genes que codifican para IL12): impiden de forma inmediata el desarrollo de las lesiones.

Aumento de la IL-18 en ratones tratados presentan mas aterosclerosis Disminucin de la IL-18 (promotora de Th1) en ratones con carencias presentan menos lesiones.

IL-33 (inductor de respuesta Th2) da como resultado menor aterosclerosis en ratones. IL-17 que coopera en la produccin de celulas T cooperadoras parece estar presente en las plaquetas aterosclerticas, es decir desempea una actividad PRO-aterosclertica

Deficiencia de SOCS3 (supresor de sealizacion de IL17) en ratones, manifiesta menor desarrollo de la enfermedad.

Las celulas FOXP3 la cual se encuentra en las plaquetas de los ratones asi como en la d los humanos tiene grandes efectos ateroprotectores

Las citoquinas en las clulas T reguladoras producen TGF- e IL-10 y ambas tienen fuertes efectos ateroprotectores.

Esto se ha demostrado en ratones con deficiencia de CD80, CD86, CD28 (los cuales tienen menor cantidad de clulas T reguladoras)

Ratones APOe que reciben via oral anti-CD3 (inductora de las clulas T reguladoras a nivel perifrico) inducen TCD4 y CD25 que expresan TGF- y por ende presentan menos aterosclerosis

Antigenos en el desarrollo de aterosclerosis

Proteinas de choque trmico 60 (hsp60)
LDL

Proteinas de choque trmico 60 (hsp60)

Las protenas del choque trmico (HSPs), son molculas que se expresan en una clula en respuesta a diferentes estmulos o condiciones de estrs

Las hsp60 se activan justo despues de la necrosis en muchos tejidos; estudios demuestran que la respuesta inmune adaptativa de las hsp60 afecta a la aterosclerosis

Luego de inmunizacin parenteral CONTRA ste antgeno ha habido formacin de placas de grasa.

El antigeno hsp60 ha sido ligado a muchas condiciones inflamatorias (incluyendo artritis), por consiguiente las reacciones anti hsp60 NO son especficas en la aterosclerosis

Lipoprotena de baja densidad

Partcula que se une y transporta el colesterol en la sangre

Cuando las LDL se acumulan en el tejido vascular se oxida (pasando a ser LDLox) generan estructuras adicionales potencialmente inmunognicas.

Los anticuerpos circulantes reconocen los eptopos inducidos por la oxidacin de las LDL. Y los anticuerpos de LDL son abundantes en pacientes con aterosclerosis.

Las LDL (que contienen eptopos de clulas B y T) provocan respuestas inmunes humorales y celulares durante el desarrollo de la atersclerosis.

La transferencia de celulas T reactivas de LDL aceleran la aterosclerosis en ratones hipercolesterolemicos, mientras que la inmunizacion en contra de particulas LDLox da como resultado menos aterosclerosis Inmunizacion parenteral con LDL o sus pptidos derivados (como la ApoB100) producen efectos ateroprotectores

Clulas presentadoras de antgenos y DCs internalizan LDLox

inducen respuestas asociadas con MAS aterosclerosis En cambio: DCs tolerognicas que han sido tratadas con IL-10 mientras estaban cargadas con ApoB100 inhiben la enfermedad

Las placas de ateroma se inician en la capa ntima de una arteria.

El exceso LDL en la circulacin crea una respuesta

Esta adhesin es llevada a cabo en la pared arterial por las quimiocinas

los monocitos llegan al sitio de la lesin, pegndose a las molculas por adhesin

Si las LDL son demasiadas los monocitos no pueden cubrirlas

Y por esto se forman las clulas espumosas

Estas clulas espumosas reunidas en la pared del vaso sanguneo forman una veta de grasa

Este es el inicio de la formacin de la placa de ateroma

Las clulas espumosas acaban por estallar y formar una masa de macrfagos muertos, colesterol, cidos grasos, triglicridos y restos de las lipoprotenas

Todos estos procesos unidos a la inflamacin local de la ntima, reduce la luz de la arteria

Valores de colesterol LDL

Actualmente, los valores ms aceptados internacionalmente de colesterol LDL son los definidos por la American Heart Association.

Menos de 100 mg/dL Nivel ptimo de colesterol LDL, correspondiente a un nivel reducido de riesgo para cardiopata isqumica. 100 a 129 mg/dL Nivel de LDL prximo al ptimo

130 a 159 mg/dL Fronterizo o limtrofe con alto nivel de LDL 160 a 189 mg/dL Alto nivel de LDL

190 mg/dL y superiores Nivel excesivamente elevado, riesgo incrementado de cardiopata isqumica.

Pero cabe acotar que:

La concentracin de antgenos y otros posibles factores determinan la clase de respuesta inmune PRO ATEROPROTECTORA provocada por las preparaciones de LDL.

Tolerancia y reactividad a las

Plasma Circundante Se pensaba: Necesarias para la supervivencia Cl. T reactivas de LDL son eliminadas por una seleccin negativa

Su oxidacin genera

Reactivan a aquellos Ag que no fueron removidas durante la evolucin del

Clones de clulas T

Tolerancia y reactividad a las

Las hiptesis fueron desafiadas y demostrando que: Reconocen pptido de las partculas de:
LDL nativas ApoB100, fraccin de protena de LDL

En

Clulas T perifricas
Su oxidacin

extingue

activacin de clulas T dependientes de LDL

Tolerancia y reactividad a las

Relacin inversa entre la captacin de clulas presentadoras de ag y el reconocimiento de las cl. T de LDL ox.

LDL ox

- - - -

en molculas de su superficie

se generan

se convierten en ligandos para los receptores scavenger

Produce la captacin por CPA Clulas T reconocen pptido de forma nativa no oxidando ApoB100

Tolerancia y reactividad a las

La inmunizacin en contra de TCR Reconocimiento

bloqueo de anticuerpos
La inmunidad celular hacia las protenas de LDL nativas puede tener un papel patognico en la aterosclerosis
Respuesta de Extensin de la enfermedad

clulas T

Las clulas T potencialmente patognicas son capaces de reconocer eptopos de LDL que pueden estar presentes en los organismos adultos pero que probablemente se mantienen al margen por los mecanismos perifricos tolerantes.

Tolerancia y reactividad a las

Oxidacin
La oxidacin modificaciones con propiedades fsicoqumicas

Las LDL no oxidadas

partculas nativas posee eventos oxidantes que causan cambios limitados a las LDL

mantienen los rasgos de las partculas nativas, incluyendo la antigenicidad.

Tolerancia y reactividad a las

LDL-oxidada
Entrada, acumulacin y destino de lpidos y monocitos-macrfagos en la fase temprana de la aterognesis

Se inicia altos niveles de LDL

transporte de lipoprotenas a la pared arterial inductores de la lesin en el endotelio vascular.

Esta lesin acelera el intercambio de LDL entre el plasma y la ntima vascular, resultando una acumulacin de LDL.
LDL se modifica oxidndose mnimamente.

Produce cidos grasos poliinsaturados

Hacen + electronegativa la lipoprotena al reaccionar con las lisinas de la apo B100, y oxiesteroles.

Tolerancia y reactividad a las

LDL oxidadas -Son reconocidas por un receptor no especfico de las clulas -Funcionalidad no se modifica por la entrada de colesterol a la clula y son internalizadas continuamente

Cuando esto ocurre en el endotelio vascular y su capacidad de almacenamiento de colesterol se sobrepasa, entran en un proceso de apoptosis
Liberando factores proaterognicos que desarrollan un papel importante en el proceso aterosclertico
Proceso Aterognico

La inflamacin es un factor relevante y la oxidacin de las LDL contribuye a dicha inflamacin.

Forma nuevos eptopos en las LDL

linfocitos T que las reconocen como extraas

Tolerancia y reactividad a las

LDL oxidadas Proceso Aterognico

Diferenciacin de monocito a macrfago

Estimulan la secrecin de citoquinas y glicoprotenas en la superficie celular del endotelio

Convierten a la LDL en altamente oxidada

Susceptible de ligarse a receptores celulares no regulados (scavengers tipo I y II)

Saturan las clulas de colesterol y se forman las clulas espumosas.

Estas lipoprotenas modificadas por oxidacin pueden desencadenar una respuesta autoinmune que conduce a rutas metablicas alternativas, con formacin de clulas espumosas potencialmente aterognicas.

Regulacin metablica de la inmunidad y la inflamacin

Respuesta Inflamatoria Parte Adaptativa Se modulan
Seales

Se genera a travs de
De la Inmunidad

Parte Innata

Generadas en el metabolismo celular y sistmico y son gobernadas por muchas drogas de uso comn

Debido a: La unin de elementos promotores de genes clave en la respuesta inmune, Receptores nucleares tales como: El receptor de glucocorticoides, Receptores de estrgeno, Receptores de vitamina D, Receptores de acido retinoico, Receptores de lpidos X y Receptores de proliferadores de proteasomas activados regulan un amplio espectro de respuestas inmunes.

Regulacin metablica de la inmunidad y la inflamacin

Ejemplos:
inhiben la transcripcin del factor NF- kB. modulan la proliferacin de clulas T y el desarrollo de clulas T reguladoras.
Los receptores de acido retinoico: Los receptores de estrgeno:

Impide la activacin de clulas T a travs de la interaccin con el factor de transcripcin NFAT Tambin la transcripcin de genes codificados IL- 1, CCL2, IL- 12 y otras molculas proinflamatorias. Estos eventos probablemente afectan la aterognesis.

El receptor de proliferadores de proteasomas activados:

Regulacin metablica de la inmunidad y la inflamacin

La regulacin depende de los productos de la biosntesis del colesterol

Geranyl-geranyl y farnesyl
Genera el derrame de acido mevalnico unido a un grupo de enzimas y factores de cotranscripcin, regulando sus actividades

Controlan la actividad de la ENOS, el ms grande transactivador del CMH clase II, y el pequeo RhoA GTPasa.
colesterol en

Eventos llamados isoprenilacin

Las estatinas puedan afectar el agrupamiento de los receptores en las bases lipdicas, muy importante para la sealizacin a travs de los TCR y los Factores de Crecimiento hematopoyeticos.

Conllevan la actividad de condiciones autoinmunes, como la encefalomielitis autoinmune experimental y la artritis reumatoide.

Enfermedad cardiovascular aterosclertica (EAC o ingls CAD) Epidemiologa Clsica

Epidemiologia gentica
Grandes concentraciones de:
Plasma, Alta presin sangunea, El cigarrillo y La diabetes -Son factores de riesgo independientes de la Aterosclerosis

Epidemiologa Gentica

La informacin es muy limitada. La hipercolesterolemia familiar es uno de los desordenes monognicos ms comunes, con una frecuencia de alelos de alrededor de 1: 300- 1: 500. Es raro que aparezca en los estudios asociados con genomas

Epidemiologia gentica
factores de riesgo genticos

Estudios de corto y mediano alcance

acerca de

Polimorfismos Nuclotdicos Genes codificadores de factores co- estimulantes (OX40L)

El ms grande transactivador del CMH clase II y componentes involucrados en la biosntesis de los leucotrienos proinflamatorios.

Genes tienden a aparecer en estudios asociados con grandes genomas.

Epidemiologia gentica
La EAC es de 10 a 20 veces ms comn que la artritis reumatoide

Est 100 veces ms cerca de prevalecer que la esclerosis mltiple

Es dudoso que un solo alelo de HLA pueda provocar susceptibilidad ante la enfermedad.

La aterosclerosis enfatiza el papel de la inflamacin

Severa enfermedad inflamatoria crnica presentan un gran riesgo de enfermedad arterial. Con artritis reumatoide presentan doble incidencia de EAC.

Pacientes con:

Con lupus estirematoso sistmico corren an con un mayor riesgo

Con soriasis tambin desarrollan la EAC

Estudios mencionan que la EAC

Comienza a manifestarse pocos aos despus de la aparicin de la artritis reumatoide pero no prevalece antes de sus comienzos.

Es ms comn que el estatus de la artritis reumatoide promueva la inflamacin vascular en la aterosclerosis en vez de que la artritis reumatoide y la EAC compartan genes de riesgo.

La aterosclerosis enfatiza el papel de la inflamacin

Estudios sugieren que

Cuando se hace una administracin prematura en el desarrollo de la artritis reumatoide, el bloqueo del factor de necrosis tumoral
Riesgo menor de aparicin de la EAC

Arroja como resultado

Bloquear el factor de necrosis tumoral no trae efectos beneficiosos para la insuficiencia cardiaca, una condicin a nivel terminal se puede ocasionar no solo por la EAC sino tambin por la cardiomiopata y muchas otras enfermedades

Es de gran importancia continuar desarrollando estos estudios para lograr contabilizar los efectos de la terapia anti- inflamatoria en la EAC.

Estudios clnicos e histopatolgicos En grupos de pacientes con mecanismos inflamatorios identificados han sido patolgicamente importantes en la aterosclerosis Han comprobado que los componentes de la inmunidad innata estn involucrados en el proceso de la enfermedad y que los biomarcadores de la inflamacin acarrean un valor predictivo de la EAC.

PRRs de la inmunidad Componentes de las Pueden activar innata y servir como lipoprotenas autoantgenos para las plasmaticas reacciones inmunes en las arterias humorales y celulares. arterosclerticas Muchos estudios experimentales apoyan la idea de un papel ms importante para dichos mecanismos dentro de la aterosclerosis y han identificado una gran cantidad de objetivos viables para terapia.

humanos

inflamacin

factor de riesgo independiente de las manifestaciones de la aterosclerosis

los estudios demuestran

aumento en la tasa de mortalidad por causas cardiovasculares en pacientes con enfermedades inflamatorias crnicas que apuntan hacia un papel promotor de la enfermedad por parte de la inflamacin sistmica en la aterosclerosis. Se necesitarn estudios ms profundos para evaluar el uso de terapias inmunes directas en contra de la aterosclerosis cardiovascular.

bibliografa
Gran Hansson & Andreas Hermansson, (2011). Review: The immune system in atherosclerosis. Centro de medicina molecular, hospital universitario de Solna, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suiza. Bosc, Lisardo. (2010). Review: Fisiopatologa de la aterosclerosis: un punto de encuentro entre la nutricin y la inflamacin. Instituto de Investigaciones Biomdicas. Madrid. Brown, Michael S(1990). Human macrophage scavenger receptors: Primary structure, expression, and localization in atherosclerotic lesions. Medical Sciences. Vol. 87, pp. 9133-9137. Online: http://www.pnas.org/content/87/23/9133.full.pdf