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Vacunas e inmunoterapias

Alejandro Chabalgoity Desarrollo Biotecnolgico Instituto de Higiene Facultad de Medicina

Muchos patgenos han desarrollado mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune y no pueden ser eliminados en forma natural: importancia de las vacunas

La utilizacin masiva de las vacunas disponibles, en su mayora desarrolladas empricamente, ha tenido un enorme impacto en salud humana, slo superado por la disponibilidad de agua potable

Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water

Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water

Cronograma de aparicin de las principales vacunas de uso humano: 1796: Vacunacin contra la viruela 1885: Vacuna contra la rabia 1925: Toxoide diftrico, Toxoide tetnico y tos combulsa 1937: Vacuna contra la fiebre amarilla 1943: Vacuna contra influenza 1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio 1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio 1960: Vacuna contra el sarampin 1966: Vacuna contra la rubela 1975: Vacuna contra hepatitis B 1980: Viruela erradicada 1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B) 1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B

Incidencia pre- y postvacunacin de las enfermedades prevenibles.

Qu hace posible la vacunacin?


Dos propiedades fundamentales de la inmunidad adquirida: * Especificidad * Memoria

Que caractersticas debe tener?


- Segura - Evita la enfermedad - Protege a una proporcin alta de quienes la reciben - Induce proteccin duradera - Carece de efectos secundarios - Estable

- Bajo costo por dosis

Que tipos de vacunas existen?


Tradicionalmente, se han utilizado:

Microorganismos vivos atenuados empricamente,


patogenos de otras especies

Microorganismos muertos
Antgenos purificados ("subunidades")
Protenas o polisacridos del patgeno * Virus Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg) * Bacterias - Polisacridos capsulares (ej: neumo y meningo) - Exotoxinas modificadas (Toxoide tetnico)

Respuesta inmune en la vacunacin contra polio

Impacto del uso de vacunas


La utilizacin masiva de las vacunas tradicionales (desarrolladas empricamente):

Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificando


sustancialmente la expectativa de vida de la poblacin

Ha permitido el control de patgenos:

- causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad duradera -carentes de variacin antignica

- para los que existen modelos experimentales

VACUNAS
SISTEMATICAS

NO SISTEMATICAS

Dr. Jorge Quian MSP - 2008

VACUNAS
SISTEMATICAS

Dr. Jorge Quian MSP - 2008

VACUNAS
NO SISTEMATICAS
Antimeningocccica

Antipapilomavirus

Antigripal
Dr. Jorge Quian MSP - 2008

Recommended Childhood Immunization Schedule in U.S.A (2001)

Sin embargo:
Las enfermedades infecciosas siguen siendo el

principal problema de salud humana (y animal) en el mundo

Algunos patgenos para las que existen vacunas, mantienen


alta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura global con las vacunas actuales (inmunidad no duradera, vacuna inestable)

Existen situaciones en las que el principio clsico de

vacunacin no es aplicable (respuesta inmune dbil, o no efectiva)

Necesidad de vacunas teraputicas; (HSV, cancer)

Es necesario contar con nuevas y mas eficaces vacunas

Situacin actual
En los ltimos aos se ha producido un avance espectacular en el diseo de nuevas vacunas como resultado de: - incremento en el conocimiento de cmo los patgenos causan enfermedad

- avance en el conocimiento de la inmunologa


de las infecciones

- avances tecnolgicos: ADN recombinante, anlisis masivo de informacin gentica, etc.

Why cant we go on with the same approach used for classic vaccines to develop new ones?

First encounter may not result in protective immunity


Classical approach may elicit immunopathology We may need vaccinate people already infected

Diseo racional de nuevas vacunas e inmunoterapias

Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)

Vacunas de mucosas
La mayora de los patgenos ingresas por mucosas: respuesta localizada la mas efectiva Ags adminstrados por va sistmica no generan RIM Estrategias para generar RIM
Uso de vectores vivos (principalmente bacterias)

Uso de protenas derivadas de patgenos con propiedad adyuante (toxina colrica, toxina termolabil de E.coli, flagelina, etc.)

Salmonella enterica as a
vector for new vaccines and immunotherapies

The development of live Salmonellae into a delivery system for oral vaccines
Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined mutations into the chromosome Can be administered orally; persist in the tissues for a limited period of time stimulating strong immune responses Engineered to express heterologous antigens Can elicit protective responses after a single dose It has a very good record of safety use, as demonstrated in phase I and phase II clinical trials

Mucosal vaccination delays or prevents prion infection via an oral route

100

Percent survival

PrPx2 PrPx1 Control

50

0 0 100 200 300 400 500 600

Incubation

Goni et al Neuroscience (2005) Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May 2004

A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine
Chabalgoity et al Vaccine (2000)

An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus granulosus, the causative agent of human hydatid disease
Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008) Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006

Flagellin as mucosal adjuvant

Flagellin a mucosal adjuvant

Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5 expression in CLN and spleen

Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas) Generacin adecuada de memoria inmunolgica (vacunas conjugadas)

Vacunas conjugadas

Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas) Generacin adecuada de memoria inmunolgica (vacunas conjugadas) Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (vacunas a ADN)

Vacunas gnicas
Muy seguras Efectivas en modelos experimentales Fcil produccin y escalado Generan mecanismos efectores especiales

Vacunas gnicas (DNA

vaccines)

Vacunas gnicas
Muy seguras

Generan mecanismos efectores especiales


Fcil produccin y escalado

Efectivas en modelos experimentales En clnica RI en general dbiles


Necesidad de mejorar su potencia - adyuvantes moleculares - pistola gnica, inmunizacin cutnea - vectores vivos

Adjuvantes moleculares (agonistas de TLR, CpG, citoquinas, etc.)

Gene-gun para Vacunas a ADN

Inmunizacin transcutnea

Vacunas a DNA portadas por bacterias atenuadas


MHC class I II

Nucleus

APC

Learning from successful vaccines

J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413424

YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR adaptor proteins.J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413424

Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production

The lessons
Future vaccinologists should not only concern themselves

with using the right combination of adjuvants but also having vaccine preparations that are clean, but which recapitulate the immunogenicity of the dirty vaccines

Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas) Generacin adecuada de memoria inmunolgica (vacunas conjugadas) Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (adyuvantes moleculares, coadministracin de citoquinas, vacunas a ADN) Potenciar respuestas naturalmente dbiles (cncer)

Vacunas para cncer: Clulas tumorales modificadas

Vacunas para cncer: Modificacin ex vivo de Clulas dendrticas

Towards new Immunotherapies:

Targeting recombinant cytokines to the immune system using live attenuated Salmonella

Salmonella accumulates inside solid tumors


1.E+06 1.E+05

UFC/gr

1.E+04 1.E+03 1.E+02 1.E+01 1.E+00

Tumor Liver Spleen

14

21

28

Days post-immunization

Live attenuated Salmonella as a vector for oral cytokine gene therapy in melanoma
120 100
% surviving mice

SL-IL4 SL-IL18 SL-VR1012 Control

80 60 40

4000

20 0 20 25 30 35 40 45 50 55
3

3500 3000

Control SL-IL4 SL-IL18 SL-VR1012

Tumor volume mm

2500 2000 1500 1000 500 0

Days post-inoculation with B16F1

12

14

16

18

20

22

24

26

Days post inoculation w ith B16F1 cells

Agorio et al J Gene Med (2007)

Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella in a Acute Myeloid Leukemia model


% leukemia free animals
80

60

*p=0,028
WEHI3B 40 WEHI3B LVR03-VR1012 WEHI3B LVR03-VR1012(IL4)

20
25

% B cells on bone marrow

*
20

0 day 19 day 22 day 40


15

* p= 0,039
10

* p= 0,015
5

0 WEHI3B WEHI3B + LVR03(VR1012) WEHI3B + LVR03(VR1012IL4) Naive

* Brugnini et al in preparatioin

Salmonella & Clostridium into clinical trials

Applications into veterinary field?

Uso de la informacin de proyectos genoma y la bioinformtica para acelerar el descubrimiento de nuevos candidatos vacunales
- Inmunoinformtica para descubrimiento de eptopes T - REVERSE VACCINOLOGY

Is it possible to develop the magic bullet?

Can we exhaust the immune system with too many vaccines?

Problemas asociados a los nuevos desarrollos:


Altas inversiones en I+D resultan en altos precios Existencia de vacunas hurfanas

Diferencia gentica de patgenos puede resultar en efectividad relativa

Sumado a esto:
Las vacunas tradicionales baratas estn comenzando a escasear

Vacunas tradicionales: disponibilidad vs. demanda

Fuente: GAVI Immunization Focus - June 2001

Es necesario llevar adelante Investigacin y Desarrollo en nuevas vacunas en nuestros pases

There is a growing concern about safety of vaccines