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Welche Pille fr wen?

Genauer hinschauen in der Pharmakotherapie


Petra A. Thrmann
Philipp Klee-Institut fr Klinische Pharmakologie HELIOS Klinikum Wuppertal
HELIOS Klinikum Wuppertal / Universitt Witten/Herdecke

Warum ist das Thema relevant?


Geschlechtsspezifische Unterschiede bei:
der Hufigkeit, Wahrnehmung und Ausprgung von Erkrankungen der Aufnahme, Verteilung und dem Stoffwechsel von Arzneimitteln der Wirkung, Wirksamkeit und den Nebenwirkungen von Arzneimitteln

dem Einschluss von Mnnern und Frauen in Studien und Forschungsprojekte


der Arzneimitteltherapie im Alltag
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Frauenherzen schlagen anders .

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Geschlechtsspezifische Unterschiede im akuten Herzinfarkt

MITRA-Register: 1994-1997; n=6.066 PatientInnen (34%) mit akutem Infarkt

Frauen waren im Mittel 9 Jahre lter, kamen 45 min spter


Sie hatten signifikant hufiger hohen Blutdruck, Diabetes mellitus, einen Vorderwandinfarkt und eine akute Herzmuskelschwche
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Heer et al, Am J Cardiol 2002

Geschlechtsspezifische Unterschiede im akuten Herzinfarkt

Frauen erhielten seltener als Mnner ein Thrombolyse oder Ballondilatation des Gefverschlusses

erhielten im vergleichbaren Ausmass medikamentse Therapie mit ASS, -Blockern und ACE-Hemmern aber: 1,7-fach hhere stationre Mortalitt (p=0,06 alters-adjustiert)
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Heer et al, Am J Cardiol 2002

Frauen und koronare Herzkrankheit


Frauen schildern ein anderes Beschwerdebild als Mnner Im Bewusstsein der rzte (und der meisten Menschen) immer noch eine Mnnerkrankheit Viele Therapiestrategien wurden mehr an Mnnern als an Frauen entwickelt und getestet
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Anteil Frauen in publizierten Studien zum akuten Herzinfarkt


45 40 35
%Frauen

% aller Infarkte % in Studien

30 25 20 15 10 5 0 1966-70 1971-80 1981-90 1996-2000


Lee et a, JAMA 2001
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Hufig verwendete Medikamente bei/nach Herzinfarkt


Frauen erleiden mehr Blutungskomplikationen unter den Gerinnungshemmern, die im akuten Infarkt eingesetzt werden Unter manchen Betablockern (senken Puls und Blutdruck und das Risiko fr einen erneuten Infarkt) haben Frauen deutlich mehr Nebenwirkungen als Mnner Frauen entwickeln hufiger als Mnner einen Husten unter ACE-Hemmern ?

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Wirksamkeit von Digoxin auf die Sterblichkeit und Krankheitsausprgung bei Patienten mit Herzversagen

placebo digoxin

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The Digitalis Investigation Group, New Engl J Med 1997

Geschlechtsspezifische Unterschiede der Wirksamkeit von Digoxin bei der Behandlung von Herzversagen

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Rathore et al, NEJM 2002

Krankenhausaufnahmen aufgrund von Digitoxinintoxikation


Mnner
(n = 409.060)

Frauen
(n = 419.889)

age
90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5

Mnner
(n = 65)

Frauen
(n = 251)

0
30.000 20.000 10.000 0 10.000 20.000 30.000 80 60 40 20 0 20 40 60 80

Population 2005
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Schmiedl et al, Med Klinik 2007

Anzahl Patienten mit Digitalis-NW (2000- June 2006)

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Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Arzneimitteln knnen

A) keine
B) kleine

C) groe Unterschiede bei Wirkungen und Nebenwirkungen hervorrufen

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Das Bundesinstitut fr Arzneimittel verbietet Clobutinol


Gefahr von Herzrhythmusstrungen
Das Bundesinstitut fr Arzneimittel und Medizinprodukte hat Hustenmedikamente mit dem Wirkstoff Clobutinol mit sofortiger Wirkung vom Markt genommen. Sie drfen wegen der Gefahr von Herzrhythmusstrungen nicht mehr verkauft werden. Patienten sollten clobutinolhaltige Sfte, Tropfen oder Kapseln nicht mehr einnehmen. Pharmahersteller wie Ratiopharm und Boehringer Ingelheim riefen ihre betroffenen Medikamente umgehende zurck. In Deutschland sind unter anderem die Prparate Silomat (nicht betroffen sind die Silomat-Lutschpastillen mit einem anderen Wirkstoff), Hustenstiller-ratiopharm Clobutinol, Hustenstiller STADA, Tussed, Rofatuss und Nullatuss vom Verbot betroffen.

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Bundesinstitut fr Arzneimittel und Medizinprodukte 2007

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Medikamenten-induzierte Herzrhythmusstrungen (Torsade de pointes) Diese Art der Herzrhythmusstrung kann durch viele verschiedene Medikamente ausgelst werden: Antibiotika (z.B. Erythromycin), Antiallergika (Terfenadin, Astemizol), Antiarrhythmika (z.B. Sotalol), Budipin (bei Mb. Parkinson), .. TdP hat in den letzten Jahren zur Marktrcknahme div. Medikamente gefhrt: einige Antibiotika, Magenmittel Cisaprid, Hustenstiller Clobutinol, TdP kommt bei Frauen doppelt so hufig vor wie bei Mnnern!
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QTc-Zeit-Verlngerung im Tierexperiment (isoliertes Kaninchenherz)

25 20

* *

weibl. mnnl.

% deltaQT

15 10 5 0 d-Sotalol 10M Chinidin 3,3 M

*p < 0,05
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Ebert SN et al, 1998

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Osteoporose unter Glitazonen (Diabetes) eine frauenspezifische Nebenwirkung?

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Kahn SE et al, NEJM 2006

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Wer sucht, der findet


aber: Warum kommen manche Erkenntnisse erst so spt?

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Wie gewinnt man Informationen ber neue Arzneistoffe?


Phasen der klinischen Prfung

Phase I: Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung, Beziehung zwischen Konzentration und Effekten, gesunde Versuchspersonen Phase II: Dosisfindung bei Patienten mit mglichst nur der Zielerkrankung
Phase III: viele Patienten, Vergleich gegen Standardtherapie, wichtige Begleiterkrankung und medikation Phase IV: Anwendungssicherheit nach der Zulassung
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Grnde fr den Ausschluss von Frauen aus der klinischen Prfung


Ethische Grnde Gefahr bei Eintreten einer Schwangerschaft Thalidomid (ConterganR), Diethylstilbestrol Rechtliche Grnde Haftung im Schadensfall Methodische Grnde Variabilitt des Patientenkollektivs Wechselwirkungen mit der Pille

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Reprsentanz von Frauen in klinischen Studien (European Medicines Agency 2000-2003)

70 60
in Studien i.d. Praxis

50 40 30 20 10 0

D ia be te s C Sc O PD hi zo ph re ni e A ch rt ro hr n. iti s Le uk m ie

H yp

er to n

ie

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Mllner et al, Int J Clin Pharm Ther 2008

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Geschlechtsspezifische Angaben in den Fachinformationen neuer Arzneistoffe


1989-1994 120 100 80 60 40 20 0 ja nein ja nein Hinweis auf g. Analyse Hinweis auf g. Unterschiede
p < 0,0001 p < 0,05

1999-2004

Hinweise auf geschlechtsspezifische Analysen fanden sich bei 10,2 % der lteren Wirkstoffe, hingegen bei 45,5 % der neueren Wirkstoffe (bezogen auf jeweils n = 118 und n = 132 Wirkstoffe, die fr beiderlei Geschlecht zugelassen sind). Tatschlich Unterschiede wurden nur bei jeweils 5 bzw. 18 Arzneistoffen gefunden.
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Tenter & Thrmann; Int J Clin Pharmacol Ther 2006

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Frauen leben lnger .

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Stand 31.12.2008; Statistisches Bundesamt 2009

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Frauen und Arzneimittelverordnungen darfs ein bisserl mehr sein?

Pille auf Rezept

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Potenziell inadquate Medikation fr ltere Menschen

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Frauen sind keine 10 kg leichteren Mnner!

Biologische Unterschiede ber das Krpergewicht hinaus


Medikamente knnen anders wirken Der Umgang mit Krankheiten und Medikamenten ist geschlechtspezifisch (Versorgungs)Forschung und Kommunikation!

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Ein paar offensichtliche Grnde fr geschlechtsspezifische Unterschiede


Verteilung: Krpergewicht, Wassergehalt, Fett-/Muskelmasse Frauen wiegen meist ca. 10 kg weniger als altersgleiche Mnner Frauen haben einen greren Anteil and Fett und (zyklusabhngig) einen schwankenden Wasseranteil, weniger Muskelmasse Frauen verstoffwechseln in hohem Ausma eigene Hormone Leberfunktion
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AMG / Arzneimittelsicherheit kamen nach Contergan! Thalidomid (Contergan) 1957 1961 vermarktet als Schlaf- und Beruhigungsmittel Kinderarzt und Humangenetiker Widukind Lenz entdeckte den Zusammenhang zwischen Thalidomideinnahme und Missbildungen

Artspezifitt der teratogenen Wirkung

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