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Fernando Andersson Chemale Guilherme Fagundes Bassols Marcelo Tonding Ferreira Rodrigo Sponchiado da Rocha
Introduo
A coria de Huntington uma afeco degenerativa do sistema nervoso com padro de herana autossmica dominante e penetrncia completa; Os pacientes apresentam uma expanso da trinca CAG no gene IT15 do cromossomo 4; O quadro sindrmico caracteriza-se por movimentos involuntrios coreiformes e alteraes cognitivas, que se desenvolvem em torno dos 40 anos de idade, progredindo at a morte em um perodo de aproximadamente 15 anos;
Histrico
George Huntington primeira descrio
Coria hereditria
1872
A doena comumente se inicia por leves abalos dos msculos da face, que aumentam gradativamente em violncia e variedade. As plpebras so mantidas piscando, a testa franzida depois elevada, o nariz torcido para um lado e depois para outro e a boca se volta em direes variadas, dando ao paciente a aparncia mais ridcula que se possa imaginar. Parece haver alguma fora oculta, algo que de certa forma est brincando com a vontade e de algum modo dificultando e pervertendo os seus desgnios; e depois que a vontade pra de exercer sua fora, assume o controle e mantm a pobre vtima numa agitao contnua enquanto ela permanece acordada.
Particularidades
Natureza hereditria;
Tendncia insanidade;
Histrico
T. Meynert em 1877 demonstrou que os sintomas da DH esto associadas com alteraes no ncleo caudado; Anton em 1896 e Alzheimer em 1911 demonstraram que a DH atinge todo o estriado que corresponde ao ncleo caudado e putmen
Gusella, em 1983, conseguiu localizar o gene responsvel pela sndrome de Huntington; Em 1993, o Huntington Disease Collaborative Research Group descobriu que a alterao gnica responsvel pela DH era a expanso da repetio dos trnucleotdeos CAG localizados na extremidade 5 do gene IT15 no brao curto do cromossomo 4.
Epidemiologia
5 a 10 por 100.000 indivduos Regies de alta prevalncia: Tasmnia e lago Maracaibo na Venezuela Regies de baixa prevalncia: Japo, China, Finlndia
GENTICA
Tipo de herana
Autossmica dominante, com penetrncia completa; Todo indivduo afetado possui um genitor afetado; Distribuio igual entre homens e mulheres; Todo indivduo afetado transmite caracterstica para metade de sua prole; a
Homozigotos X Heterozigotos
Expresso fenotpica idntica;
Cromossomo 4
35 a 40 repeties CAG
Ovulognese
Espermatognese
Antecipao Gentica na DH
Prole com idade precoce de manifestao e/ou uma expresso mais grave da doena;
Herana paterna
DH juvenil
Mutaes novas
Evento rarssimo Baixa taxa mutacional
Interferem na transcrio
No interferem na transcrio
FISIOPATOGENIA
HUNTINGTINA
Protena codificada pelo gene IT15 normal; presente em vrios tecidos do corpo, embora esteja concentrada no crebro; a Huntingtina normal encontrada quase exclusivamente no citoplasma;
Huntingtina
Tamminga et cols : no citoplasma a huntingtina estaria associada em parte com as membranas das vesculas do C. de Golgi
Huntingtina
Tambm creditado a huntingtina um papel no mecanismo de apoptose celular, sugerindo que ela se ligaria a outras protenas neuronais, formando complexos citotxicos
HUNTINGTINA MUTANTE
Na DH a huntingtina possui uma cadeia anormal de poliglutaminas que confere sua estrutura novas propriedades que desencadeiam interaes anmalas com outras protenas; A huntingtina mutante encontra-se predominantemente no ncleo da clula, em comparao huntingtina normal, que se encontra no citoplasma;
no h aumento nem diminuio da expresso do RNA huntington em neurnios dos ncleos caudado e putmen, locais de maior severidade da DH Existncia de outros fatores que interagem com a huntingtina, fazendo com que as clulas dos ncleos da base sejam mais vulnerveis protenas HAP1, GAPDH,...
Huntingtina mutante
Portanto, a interao mais intensa da huntingtina anormal com determinadas protenas do crebro causaria uma alterao ainda incerta no mecanismo de apoptose e na exocitose de substncias pelos neurnios, causando progressiva degenerao dos ncleos da base e conseqente atrofia cerebral
Ncleos da base
A modalidade de comprometimento do tecido cerebral na DH apresenta potencial capacidade de depletar substncias prprias dos neurnios, como GABA, encefalinas e substncia P. H perda principalmente dos neurnios gabargicos do caudado e putmen (Estriado).
Mecanismo da coria
Perda da maioria dos corpos dos neurnios do caudado e putmen e dos neurnios secretores de Ach de vrias reas do crebro Perda da inibio do globo plido e da substncia negra descargas espontneas de atividade do globo plido e da substncia negra MOVIMENTOS DE DISTORO
DEMNCIA
Perda dos neurnios secretores de acetilcolina (Ach), especialmente os localizados nas reas de pensamento do crtex cerebral
MANIFESTAES CLNICAS
A DH apresenta sintomas que em geral no so vistos antes dos 30 anos; Seleo natural Progenitores passam o gene para sua prole mesmo sem saber que so carreadores da mutao; Herana paterna Fator de risco para DH juvenil.
Manifestaes clnicas
Distrbios motores progressivos, com comprometimento dos movimentos voluntrios e aparecimento de movimentos involuntrios; Declnio da capacidade cognitiva global e presena de transtornos psiquitricos
Manifestaes motoras
Coria
o sinal motor mais notvel da doena, estando presente em cerca de 90% dos afetados;
As manifestaes coreiformes na face so representadas por contraes da bochecha, franzimento das sobrancelhas, movimentos labiais e nistagmo;
Coria
Nos membros, articulaes; h envolvimento de mltiplas Num estgio avanado pode haver o aparecimento de movimentos semelhantes ao balismo; Os movimentos esto continuamente presentes; Em geral, a coria inicia-se distalmente e, com a evoluo, torna-se generalizada, podendo interromper os movimentos voluntrios.
Distonia
Presente em 95,2% dos pacientes clinicamente sintomticos; caracterizada por movimentos lentos anormais e por alteraes posturais, tornando-se proeminente apenas no estgio final das doena;
Distrbios oculomotores
So observados na maioria dos pacientes, estando presentes no estgio inicial da doena; A lentido dos movimentos sacdicos est presente em 75% dos doentes, sendo os movimentos verticais mais afetados que os horizontais;
Bradicinesia e rigidez
So infreqentes nas fases iniciais da doena. Entretanto, gradualmente, essas manifestaes podem dominar no estdio final da doena, no qual o paciente torna-se severamente rgido e acintico;
Alteraes na marcha
Os distrbios da marcha tornam-se mais pronunciados com a progresso da doena;
Discinesia
A perda da motricidade voluntria progride, com o curso da doena, at atingir a incapacidade de efetuar qualquer movimento proposto.
Alteraes da fala
A disartria, lentido e a falta de iniciativa perturbam a fluncia e a fala espontnea. Entretanto, a estrutura semntica, o vocabulrio e a compreenso do discurso esto preservados at os estgios tardios da doena.
Disfagia
A asfixia e a aspirao decorrentes da disfagia so causas comuns de morbidade Ocorre tardiamente na DH
Reflexos hiperativos
Ocorrem precocemente em at 90% dos pacientes; A resposta plantar em extenso predominante nos casos juvenis ou em adultos em casos avanados da doena;
Diminuio da memria
Freqente reduo da capacidade de memorizao, inicialmente afetando a memria visual, espacial e auditiva; A memria verbal secundariamente afetada; A orientao em tempo e espao preservada at as fases finais da doena;
Demncia
o sintoma inicial em 10% dos casos; 90% dos pacientes desenvolvem durante o curso da doena; A lentido do pensamento pode ser observada precocemente;
Cerca de 50% dos pacientes com DH em estgio avanado apresentam pensamentos ilusrios;
Na fase terminal, podem ser observados distrbios do sono e inverso do ritmo circadiano;
DH juvenil
5,4% dos casos; Manifesta-se inicialmente com parkinsonismo progressivo, demncia e convulses, sendo menos freqente a coria, diferentemente da forma adulta; Deterioramento clnico mais acelerado;
Relao gentipo/fentipo
O nmero de repeties CAG est diretamente relacionado a rapidez da deteriorao clnica do paciente, e inversamente associado idade de aparecimento da doena; No parece haver nenhuma relao entre o nmero de repeties CAG e o tipo de sintomas (motores ou comportamentais) iniciais da DH;
Prognstico
A pneumonia por aspirao a causa mais comum de morte na fase terminal da doena; A durao da doena entre o incio e a morte do paciente de 15 a 20 anos na DH do adulto e de 8 a 10 anos na variante juvenil;
DIAGNSTICO
Diagnstico
Clnico
Imagtico
Gentico
Diagnstico clnico
Disfunes motoras Movimentos coreicos;
Distrbios cognitivos;
Diagnstico imagtico
Alteraes bsicas Atrofia cortical TC = RNM;
RNM permite medidas volumtricas;
Atrofia do estriado;
Diagnstico gentico
Confirmao da doena de Huntington; Melhor mtodo para realizar diagnstico diferencial; Implicaes mdicas, psicolgicas, ticas e financeiras;
Tcnica
DNA isolado de linfcitos perifricos; Amplificao utilizando a reao da polimerase em cadeia (PCR); Eletroforese; Hibridizao com sonda (CAG)15 ; Contagem do nmero de repeties CAG; Menos de 35 Repeties CAG Normal Mais de 40 Repeties CAG DH
Investigar paternidade
Aconselhamento gentico
Proposto pela International Huntington Association e pela World Federation of Neurology. Guidelines sobre as recomendaes que devem ser dadas aos pacientes que procuram os laboratrios de gentica.
Recomendaes baseadas nos princpios ticos, conhecimento da DH e nas tcnicas de gentica molecular.
no
Aconselhamento gentico
1) Todo indivduo que quiser realizar o teste deve receber informaes atualizadas e relevantes, para dar seu consentimento voluntrio. 2) Fazer o teste uma deciso nica e exclusiva do indivduo interessado. No devem ser consideradas solicitaes de terceiros. 3) O participante deve ser encorajado a escolher uma pessoa para acompanh-lo em todas as etapas do teste. 4) O teste e o aconelhamento devem ser realizados em unidades especializadas, preferencialmente em um departamento universitrio.
Diagnstico pr-natal
Cordocentese Amniocentese Anlise de vilosidades corinicas
Muitos centros de gentica no realizam, pois alm de ser um mtodo invasivo, causa um grande impacto nos pais e no implica em nenhuma estratgia teraputica. Tais centros preferem apenas o aconselhamento.
Diagnstico diferencial
Grupos em que o diagnstico difcil:
Pacientes com quadro clnico de coria, mas sem histria familiar positiva; Pacientes com risco de desenvolver coria e que se encontram com sintomas psiquitricos, mas sem coria; Pacientes com coria provocada por outra doena;
Diagnstico diferencial
Neuroacantocitose:
Provoca movimentos involuntrios, demncia e atrofia do caudado. Provocada por defeito nas membranas plasmticas.
Coria de Sydenhan:
Manifestao tardia da febre reumtica. Confunde-se com DH juvenil. Manejo e prgnstico diferentes.
Diagnstico diferencial
Hipertireoidismo Coria de Huntington Lpus eritematoso sistmico Neurosfilis Doena de Wilson Encefalite Infartos dos gnglios da base Discinesias tardias provocadas por frmacos
Tratamento
A DH uma enfermidade incurvel; O tratamento puramente sintomtico, com drogas bloqueadoras dos receptores dopaminrgicos (fenotiazinas ou Haloperidol); Esses frmacos podem induzir um quadro de discinesia tardia superposta ao distrbio crnico
Concluso
A doena de Huntington a mais comum doena neurodegenerativa hereditria. Os mecanismos moleculares envolvidos na gnese desse distrbio ainda no foram suficientemente esclarecidos. As manifestaes clnicas da DH so severas e comprometem dramaticamente a qualidade de vida dos doentes. O diagnstico gentico, por sua vez, envolve aspectos complexos que devem ser analisados e discutidos tanto com o doente quanto com os seus familiares. Por fim, imperiosa a necessidade uma atitude efetiva da equipe mdica com o objetivo de otimizar o diagnstico e manejo de pacientes com DH.