FARMACOGNOSIA

RUTAS METABLICAS DE LAS PLANTAS

PRIMERA PARTE

INTRODUCCIN METABOLITOS PRIMARIOS METABOLITOS SECUNDARIOS RUTA DEL CIDO MEVALNICO TERPENOS

INTRODUCCIN

Los constituyentes de todas las plantas y animales son biosintetizados en los organismos mediante reacciones enzimticas. La fuente de carbono ms frecuentemente utilizada es la glucosa, la cual es fotosintetizada en las plantas verdes (organismos autotrficos) o obtenida a partir del entorno en los organismos heterotrpicos. Los avances relativamente recientes en bioqumica han clarificado mucho la interrelacin entre las reacciones enzimticamente catalizadas de los metabolitos primarios (tales como azcares, aminocidos y cidos grasos) y los biopolmeros (tales como lpidos, protenas y cidos nucleicos).

Estos metabolitos dan lugar a los metabolitos secundarios, as llamados porque no es obvio su papel en el metabolismo de muchos organismos.
Se conocen en la actualidad tres grandes vas o rutas fundamentales que permiten la biosntesis de la gran mayora de los diferentes tipos de productos naturales conocidos:

Ruta del cido mevalnico

A partir de l se forman unidades de prenilo que tras uniones sucesivas conducen a isoprenoides (terpenoides, esteroides, carotenoides)

Ruta del cido shikmico

A partir de l se forman los aminocidos y desde ellos los otros compuestos aromticos ms complejos (fenilpropanoides, flavonoides, alcaloides)

cido shikmico

Ruta del acetato-malonato (ruta polictida)

A partir de malonato y acetato se forman los polictidos (acetogeninas) y cidos grasos.

aceato-malonato

Tipos de Metabolitos

Normalmente se distingue entre metabolismo primario y secundario. El primero se refiere a los procesos fotosintticos que dan lugar a los cidos carboxlicos del ciclo de Krebs que son de bajo peso molecular y que estn ampliamente distribuidos, alfa-aminocidos, carbohidratos, grasas, protenas y cidos nucleicos implicados en los procesos vitales.

Estos compuestos se clasifican atendiendo a diferentes criterios, cumplen funciones muy diversas en los seres vivos y tienen diferentes capacidades como materiales de partida (precursores) para los metabolitos secundarios. Los metabolitos secundarios son, en principio, no esenciales para la vida pero contribuyen definitivamente a la adaptacin de las especies y su supervivencia. Son ms caractersticos para un grupo biolgico particular, tal como una familia o un gnero, y aparentemente, la maquinaria sinttica puesta en juego aqu est relacionada con la evolucin de las especies. El patrn especfico de constituyentes en las especies ha sido, de hecho, usado para la determinacin sistemtica.

Los azcares ms comunes como, glucosa, fructosa y manosa, cuya qumica y misin biolgica han sido estudiadas ampliamente por los bioqumicos, se colocan en el primer grupo, mientras que azcares, raros estrechamente relacionados, tales como calcosa, estreptosa, y micaminosa, descubiertos como constituyentes de antibiticos e investigados por qumicos orgnicos, se consideran como metabolitos secundarios. El aminocido prolina se entiende como un metabolito primario pero el anlogo de 6 miembros, cido pipeclico, que est tambin ampliamente distribuido, se clasifica como un metabolito secundario o un alcaloide.

Metabolitos primarios

El metabolismo primario compromete aquellos procesos qumicos que cada planta debe llevar a cabo cada da para sobrevivir y reproducir su actuacin, como son: fotosntesis, glicolisis, ciclo del cido ctrico, sntesis de aminocidos, transaminacin, sntesis de proteinas, enzimas y coenzimas, sntesis de materiales estructurales, duplicacin del material gentico, reproduccin de clulas (crecimiento), absorcin de nutrientes, etc.

Los metabolitos primarios se caracterizan por:

Tener una funcin metablica directa. Ser compuestos esenciales intermedios en las vas catablica y anablica. Encontrarse en todas las plantas. Tratarse de carbohidratos, lpidos, protenas, cidos nucleicos o clorofilas.

Metabolitos secundarios

El metabolismo secundario compromete aquellos procesos qumicos que son nicos para una planta dada, y no son universales.

Dicho metabolismo es la qumica que conduce a la formacin de un producto natural. Algunas porciones de esta qumica son comunes para un nmero de plantas diferentes o familias de plantas, pero actualmente la qumica de productos naturales es usualmente diferente de una planta a otra. Precursores qumicos comunes pueden conducir a resultados diferentes.

Los metabolitos secundarios (en la mayora de los casos) no parecen ser necesarios para la supervivencia de las plantas, pero pueden suponer una ventaja competitiva considerable. Los metabolitos secundarios poseen otras caractersticas, como son:
No tener funciones metablicas directas aparentes. Ser importantes para la supervivencia e interaccin con el entorno. Presentar diferente distribucin en el reino vegetal. No ser clasificados como secundarios basndose en su estructura, ruta biogentica o tipo de distribucin.

A lo largo de la historia, los metabolitos secundarios de las plantas han sido utilizados por la humanidad y existen cuatro clases de ellos que sean significativos para el ser humano, a saber: terpenoides, alcaloides y compuestos nitrogenados relacionados, fenilpropanoides y compuestos fenlicos relacionados y flavonoides. Las vas de formacin de los metabolitos secundarios se recogen de forma muy general en el esquema siguiente en el cual partiendo del carbohidrato ms comn, la glucosa y donde se puede apreciar la interrelacin entre ellos. La primera etapa en la formacin de un metabolito secundario implica la formacin de un enzima bifurcadota que dirige una cierta cantidad del metabolismo primario hacia el metabolismo secundario.

RUTA DEL CIDO MEVALNICO

En general lo que ocurre es que: 3 molculas de acetil-CoA se unen para formar cido mevalnico El cido mevalnico es un intermediario de 6-carbonos El cido mevalnico es-fosforilado con 2 grupos fosfato (pirofosfato)-descarboxilado y deshidratado para producir isopentenil pirofosfato (isopentenil difosfato) IPP (building block)

Ruta independiente del mevalonato: utiliza intermediarios de la gliclisis para sintetizar IPP

Ruta clsica

Se condensan 3 molculas de Ac CoA dando una molcula de 6C (ac. Mevalonico). Este se fosforila 3 veces y se descarboxila transformndose en una molcula de 5C q es el isopentenil PPi. Este se parece al isopreno y es la molcula q se va repitiendo. este isopentenil PPi es el intermediario a partir del cual se forman los dems. Se forman 3 P-gliceratos a partir de la gluclisis. Tambin se necesita piruvato, pero solo se necesitan 2C de este pirvico. La unin da un compuesto de 5C q a el deoxixilulosa 5P y a partir de esta el isopentenil PPi. Este intermediario es comn a ambas rutas.

Ruta alternativa

TERPENOIDES

TERPENOS (Terpenoides)

Grupo de compuestos lipdicos diverso y numeroso: formado por alrededor de 30,000 compuestos insolubles a parcialmente miscibles en agua son biosintetizados a partir del acetil-CoA o intermediarios de la gliclisis Compuestos derivados de la unin de unidades isopreno de 5carbonos (C5H8) los terpenos se conocen tambin como isoprenos o isoprenoides Tambin se conocen como terpenoides si se encuentran presentes otros elementos (especialmente oxigeno)

Biosntesis de terpenos

La biosntesis de los terpenos depende de un nmero variable de condensaciones consecutivas de los dos monmeros activos (building blocks)

La biognesis de los terpenoides se puede dividir en cuatro etapas generales, que son: Etapa 1: Sntesis del isopentenilpirofosfato (IPP): Va cido mevalnico (MVA) o va no de cido mevalnico o va de 1-desoxi-D-xilosa-5-fosfato (DOXP) la cual se conoce tambin como Ruta independiente del mevalonato. Etapa 2: Isomerizacin del IPP a dimetilalilpirofosfato (DMAPP), adicin repetitiva de IPP y DMAPP. Etapa 3: Elaboracin de molculas de prenilpirofosfato. Etapa 4: Modificaciones enzimticas de los esqueletos.

Una vez obtenido el isopentil difosfato a partir de la ruta del cido mevalnico o su ruta alterna, entonces comienza la isomerizacin del IPP a dimetilalilpirofosfato y a partir de las adiciones repetitivas y formacin de prenilpirofosfato se consigue la formacin de las diversas variedades de terpenoides por las modificaciones enzimticas de los esqueletos

De qu depende la ruta elegida?

Ruta del cido mevalnico (MVA): Esta va opera en el citosol y en el retculo endoplasmtico de las plantas y se encuentra tambin en animales, levaduras, bacterias, hongos, algas y protozoos. Ruta de la 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato (DOXP): Se presenta slo en bacterias, algas verdes, cloroplastos de las plantas y parsitos plasmodium.

Isomerizacin del IPP a dimetilalilpirofosfato (DMAPP), adicin repetitiva de IPP y DMAPP.

La IPP isomerasa convierte IPP (isopentenilpirofosfato) en DMAPP (dimetilalilpirofosfato), ste acepta sucesivos residuos de IPP para formar geranil pirofosfato (GPP), farnesil pirofosfato (FPP), geranil geranil pirofosfato (GGPP). Una prenil transferasa cataliza la transferencia de IPP en un receptor de grupo prenilo ca una sustitucin nucleoflica. La isomerizacin de IPP a DMAPP crea un doble enlace allico, a partir del cual se generan carbocationes estabilizados por resonancia. La adicin repetitiva de IPP a DMAPP tiene lugar mediante diferentes prenil transferasas y esta adicin puede ocurrir por reacciones cabeza-cola, cabeza-cabeza o cabezacentro.

Elaboracin de molculas de prenilpirofosfato

Una gran familia de sintetasas es responsable de la conversin de GPP (geranil pirofosfato ), FPP (farnesil pirofosfato ) y GGPP (geranil geranil pirofosfato ) en unidades de isoprenilo que posteriormente darn lugar a todos los terpenoides mediante la intervencin de otras sintetasas y ciclasas.

Modificaciones enzimticas de los esqueletos

El fitoeno es el primer intermediario tetraterpeno. El diterpeno se forma uniendo dos molculas de geranil PPi. Solo se acumula el producto final, no los intermediarios. Toda esta sntesis se da en el plastidio. La enzima, sin soltar al monoterpeno, le une un IPP originando un diterpeno que es el que suelta. En la ruta clsica los sesquiterpenos se liberan. En el plastidio los hemiterpenos y monoterpenos se pueden liberar. Los hemiterpenos son muy voltiles. Los sesquiterpenos no se pueden liberar, esto es al unirle al monoterpeno un IPP este no se libera, pero al unirle otro IPP formamos los diterpenos q s se pueden liberar.

Tipos y funciones de Terpenos

Formacin de Monoterpenos

Los hay como molculas de cadena abierta y con forma cclica; se dan por ciclacin de GPP mediante la intervencin de las monoterpeno sintetasas y en este grupo de productos naturales son frecuentes las excepciones a la regla de unin cabeza-cola (piretrinas). As aparecen esqueletos monoterpnicos como: mierceno (cadena abierta), cineol, terpineol, fenchol, carveol, etc

Es un amplio grupo de terpenoides que presenta ms de 200 estructuras cclicas diferentes; las ciclacin del FPP ocurre por el mismo mecanismo que la ciclacin del GPP; los cinco carbonos y el doble enlace adicional permiten un aumento de la flexibilidad de la cadena y la formacin de un mayor nmero de estructuras esqueletales; muchos de estos sesquiterpenos tienen funciones de defensa en plantas y algunas sesquiterpeno sintetasas con capaces de dar lugar a ms de 25 productos diferentes.

Los esqueletos ms frecuentes de sesquiterpenos que se obtienen son: farneseno (cadena abierta), humuleno, longifoleno, germacreno y bisaboleno.

Las diterpeno sintetasas ciclan GGPP va dos tipos de mecanismos; a) intermedio catinico similar a las prenil sintetasas (taxadieno sintetasa); b) Intermedio de ion carbonio; los diterpenos se encuentran en muchos casos como fitoalexinas y giberelinas.

Para su formacin hay oxidacin y uniones cabeza-cabeza;el esquema general ser: FPP + FPP escualeno xido escualeno triterpenos.

Existen diferentes mecanismos de ciclacin y directamente relacionados con ellos se encuentran los esteroides, las hormonas y las sapogeninas.

Los mecanismos son similares a los de sntesis de triterpenos y su formacin ocurre mediante la intervencin de la fitoeno sintetasa y el siguiente esquema general: GGPP + GGPP fitoeno carotenoides.

Los carotenoides son tetraterpenos originados por las vas de mevalonato o de la desoxyxilulosa fosfato y la biognesis de los diferentes tipos de ello se hace a travs de un complejo esquema general. La primera etapa en la va que conduce a los carotenoides es la formacin de fitoeno por la enzima fitoeno sintetasa y a partir de aqu, a travs de otros intermedios, que son isomerizados hasta llegar al todo-trans licopeno. Desde este carotenoide todo abierto, se producen ciclaciones y funcionalizaciones que conducen a otros carotenoides como alfa, y delta-caroteno, lutena, crocetina, etc. La formacin de retinal, vitamina A, responsable del proceso de visin, tiene lugar a partir los carotenoides por intervencin de una beta-caroteno monooxigenasa que divide a la molcula de 40 carbonos mediante una oxidacin central.

RUTA DEL CIDO SHIKIMICO

COMPUESTOS DERIVADOS DEL ACIDO SHIKIMICO

El cido shikmico se aisl inicialmente en 1885 de la planta asitica

"SHIKIMI-NOKI"Illicium sp. (Fam. Illiciaceae) y es reconocido

como el compuesto punto de partida para un vasto nmero de sustancias naturales. Su existencia como un discreto constituyente

vegetal, ha sido observado en aos recientes, pero no hay duda de

que es el metabolito universal de las plantas superiores y de muchas clases de organismos no mamferos.

Podemos afirmar que el cido shikmico es el

precursor de la mayora de constituyentes vegetales que contienen anillos aromticos; dando un patrn de oxigenacin en el anillo aromtico claro, que permite reconocer los compuestos derivados de este; as, en compuestos aromticos derivados del cido shikmico, las posiciones oxigenadas son de tipo catecol (orto) o pirogalol (diorto), y en el caso de los fenoles

monooxigenados son generalmente p-hidroxicompuestos.

BIOSNESIS DEL CIDO SHIKMICO

La formacin del cido shikmico ocurre a partir de precursores de 3 y 4 tomos de carbono como son el cido fosfoenolpirvico (PEP) y la eritrosa 4-fosfato (E4P) por una condensacin de tipo aldlica, produciendo un compuesto C7 a travs de una serie de etapas.

Biosntesis de fenilalanina y tirosina (Aminocidos aromticos).

Los aminocidos fenilalanina y tirosina, se sintetizan por reacciones

posteriores del cido shikmico con PEP, seguida de las transformaciones que se muestran en el esquema de la figura 6, va del cido corsmico como intermediario del cido prefnico para luego formar el fenilpirvico. En microorganismos y plantas, estos aminocidos, se forman separadamente a partir del cido prefnico.
Los cidos prefnico, fenilpirvico y el p-hidroxifenilpirvico son

los precursores de fenilalanina y tirosina, estos aminocidos son los constituyentes universales de protenas y es punto de partida de la secuencia biosinttica que lleva a los llamados compuestos C6C3

Biognesis de los cidos cinmicos

La ruta principal para la produccin de los cidos cinmico a partir de fenilalanina o tirosina, se revel cuando se encontr que los tejidos vegetales contienen sistemas enzimticos capaces de catalizar la remocin

de amonaco de estos aminocidos:

En los mecanismos PAL (fenilalanina-amonioliasa) o

el TAL (tirosina-amonioliasa) las enzimas actan sobre los grupos salientes en posicin trans, como una eliminacin de tipo Hoffman

Fenilpropanoides C6C3, C6C2 Y C6C1.

Compuestos C6C3 (cidos cinmicos)
La importancia fundamental de la secuencia de reacciones cido shikmico cido prefnico fenilalanina (o tirosina) cidos cinmicos, y la amplia distribucin natural de los cidos cinmicos y sus productos de biodegradacin, lleva a la conclusin de que muchos compuestos naturales que contienen cadenas laterales de 3 tomos de carbono ligados a ncleos fenlicos, son productos de reducciones biolgicas de los cidos cinmicos; la naturaleza ofrece muchos ejemplos de casi todos los niveles de oxidacin de la cadena lateral de estos compuestos.

Una caracterstica estructural general, en este tipo

de sustancias es la presencia frecuente de funciones oxigenadas en posiciones 4, 3 y 4, 4 y 5 y 3, 4 y 5, que son las mismas posiciones oxigenadas presentes en el cido Shikmico.

Los siguientes son los ncleos principales de los fenil

propanos, se puede observar que las sustituciones oxigenadas del anillo son en para o en meta de la cadena

Compuestos C6C2
Una clase de compuestos C6C2 que provienen de compuestos C6C3 por un proceso de

descarboxilacin, estos compuestos son derivados tipo acetofenona, estilbenos y fenil etanoides.

Compuestos C6C1
A partir de los cidos cinmicos las plantas pueden generar compuestos aromticos C6C1, formando inicialmente el ster de la coenzima A del cido cinmico, el cual puede sufrir degradacin de la cadena lateral, mediante un proceso enzimtico similar a la oxidacin de los cidos grasos.

E1 derivado del cido benzoico as originado, puede descarboxilarse para generar compuestos C6, o sufrir una o varias etapas de reduccin para generar derivados tipo benzaldehdo, alcohol benclico y compuestos derivados del tolueno.

Compuestos C6
Son pocos los compuestos C6, que han sido aislados en la naturaleza, los ms comunes son la arbutina (el -D-

glucopiransido de la hidroquinona) y su ter metlico. La

arbutina es derivada de la ruta del cido shikmicofenilalanina; esto se comprob por experimentos en los cuales se administr fenilalanina, cido cinmico, tirosina y cido shikmico marcados con 14C

REFERENCIAS

http://www.ugr.es/~quiored/pnatu/fig/rutame valo.gif mail.fq.edu.uy/~planta/Cursos/teorico%20terpenos%2 02007,%20tema%2012.pdf http://www.caib.es/oposicions/annexos/Aux_t orn_ll/base.doc http://issuu.com/lfsan/docs/tesislf/20