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Prof. Dr. med.

Jochen Seufert
Schwerpunkt Endokrinologie/ Diabetologie
Abteilung Innere Medizin II
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus
Diabetologie
Innere Medizin II
Hauptkolleg Innere Medizin
Herr T., 63 Jahre, BMI 33 kg/m
2
, BU 98 cm
KOMMT IN DIE PRAXIS
Langjhriger Raucher
Hypercholesterinmie
Arterielle Hypertonie
Vorderwandinfarkt vor 2 Jahren
JETZT: Gewichtsabnahme, vermehrter Durst,
Abgeschlagenheit
Fall
Diagnose???
Diabetologie
Innere Medizin II
Akutsymptome des Diabetes mellitus
Durst
Polyurie
Gewichtsverlust
Mdigkeit
Muskelkrmpfe
Obstipation
verschwommenes Sehen
Candidiasis
Hautinfektionen
Atemnot
Nausea
Erbrechen
Benommenheit
abdominelle Schmerzen
(DD: akutes Abdomen)
Koma
Hauptsymptome Nebensymptome Zeichen der Ketoazidose
Diabetologie
Innere Medizin II
Klassifikation des Diabetes mellitus
(ADA-Definition*)
I . Typ- 1 Diabetes mellitus
Betazellzerstrung mit blicherweise daraus resultierendem
absolutem Insulinmangel
A. Immunologisch
B. Idiopathisch
I I . Typ- 2 Diabetes
Spektrum von berwiegend Insulinresistenz mit relativem
Insulinmangel bis zu berwiegendem Sekretionsmangel mit
Insulinresistenz
I I I . Andere spezifische Typen
A. Genetische Defekte der Betazellfunktion
B. Genetische Defekte der Insulinwirkung
C. Pankreaserkrankungen
D. Endokrine Erkrankungen
E. Medikamente/chem. Substanzen
F. Infektionen
G. Seltene immunologische Formen
H. Andere Genetische Syndrome
I V. Gestationsdiabetes
Jegliche whrend der Schwangerschaft erkannte Strung des
Kohlenhydratstoffwechsels
*ADA-Expert Committee, 1997; 1998; 2004
Diabetologie
Innere Medizin II
Diabetes mellitus
Typ 1 Diabetiker Typ 1 Diabetiker
ca. 0,5 Mio. ca. 0,5 Mio.
Typ 2 Diabetiker
ca. 7,2 Mio.
Nicht diagnostiziert Nicht diagnostiziert
ca. 2,0 Mio. ca. 2,0 Mio.
Diabetes in
Deutschland:
Aktuell:
ca. 9,7 Mio. Diabetiker
( ca. 12 % )
Diabetologie
Innere Medizin II
Diabetes mellitus Typ 2
Pathophysiologie
Pathophysiologie
Typ 2-Diabetes
Glukoseproduktion
Glukose Aufnahme
Glukagon
Pankreas
Leber
Muskel und Fettgewebe
Insulin (Beta Zelle)
Hyperglykmie
Insulin Resistenz
Sekretionsdefekt
Buchanan TA. Clin Ther 2003, 25(suppl B): B32B46; De Fronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281-303;
Rhodes CJ et al., Science 2005, 307: 380384;
Verlauf des Diabetes Typ 2: CHRONISCH PROGREDIENT
Mod. nach : International Diabetes Center (IDC), Minnesota
Pr-Diabetes Diabetes
pp Glukose
Nchtern-Glukose
Insulinresistenz
Zeit [a]
Norm
Norm
-10 -5 0 5 10 15 20
-Zell-Defizit
Insulinsekretion
Mikrovaskulre
Makrovaskulre Komplikationen
Diagnostischer Algorithmus
Modifiziert nach Kerner W & Brckel J. Diabetologie 2011; 6: 107-10
Symptome des Diabetes
(d.h. Gewichtsverlust, Polyurie, Polydipsie)
und/oder erhhtes Diabetes-Risiko
(Bestimmung mit Diabetes-Risiko-Test, DRT; s. Text)
HbA
1c
<5,7 %
<39 mmol/mol
5,7-6,4 %
39-47 mmol/mol
6,5 %
48 mmol/mol
Nchternglukose oder OGTT
NPG 100-125 (5,6-6,9) und/oder
2h-OGTT-PG 140-199 (7,8-11,0)
NPG 126 (7,0) und/oder
2h-OGTT-PG 200 (11,1)
NPG <100
a

(5,6
b
) und/oder
im OGTT NPG <100 (5,6)
und 2h-PG <140 (7,8)
Diagnose:
kein Diabetes
Diagnose:
Diabetes
Aufklrung ber Diabetesrisiko, Lifestyle-

Intervention, Behandlung von Risikofaktoren.
Erneute Risikobestimmung und HbA
1c

nach 1 J.
Therapie
gem

Leitlinie
* bei Diabetes-Symptomen zustzlich sofortige Glukosemessung
** wenn eine Verflschung des HbA
1c

-Wertes zu erwarten ist (s. Text), primr Diagnose durch Glukosemessung
a: mg/dl; b: mmol/l
Abk.: NPG: Nchtern-Plasmaglukose, 2h-OGTT-PG: 2h-Plasmaglukose im oralen Glukosetoleranztest (75 g)
*
**
Plasmaglukose
[mg/dl (mmol/l)]
Gesund
nchtern
2h-Wert pp
100 ( 5,6 )
140 ( 7,8 )
IFG nchtern >100 ... <126 ( >5,6 ... <7,0 )
IGT 2h-Wert pp >140 ... <200 ( <7,8 ... <11,1 )
Diabetes
nchtern
2h-Wert pp nach OGGT
>126 ( >7,0 )
>200 ( >11,1 )
American Diabetes Association, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care 2005 28: S 37-42
IFG = Impaired Fasting Glucose (Gestrte Nchternglukose)
IGT = Impaired Glucose Tolerance (Gestrte Glukosetoleranz)
Diagnosekriterien des Diabetes mellitus Typ 2
Metabolisches Syndrom
Metabolisches Syndrom
Definition
Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2
Viszerale Adipositas
Dyslipoproteinmie
Arterielle Hypertonie
Hauptgrundlage fr kardiovaskulre
Erkrankungen (KHK, pAVK, CVI)
Folgekrankheiten des Diabetes mellitus
Herzinfarkt
Nervenschden, Wundheilungsstrungen,
Durchblutungsstrungen, Amputation Schlaganfall
Augenschden,
Erblindung
Nierenschden, Dialyse
Merke
Der Patient mit
Folgekomplikationen
des Diabetes mellitus ist
ein MULTIMORBIDER

Patient
Diagnose Typ 2-Diabetes
Schulung, Ernhrung und Bewegung, Metformin
Alternativ: Bei KI / UV kein Metf., ggf. -Gluc-Inh., Glitazone, Repaglinid, SH
OAD-Kombinationstherapie
bzw. OAD/Exenatide-Kombinationstherapie
Metformin / Acarbose
Metformin / DPP-4 Inhibitor
Metformin / Exenatide
Metformin / Glitazone
Metformin / SH (cave: Glibenclamid)
Metformin / SHA
HbA
1c

< 7,5% HbA
1c


7,5%
HbA
1c


6,5%
nach
3-6 Monaten
OAD / Insulin-
Kombinationstherapie
OAD (insbes. Metformin) +
Basalinsulin
andere Option:
OAD (insbes. Metformin) +
prandiale Insulintherapie
HbA
1c


6,5%
nach
3-6 Monaten
HbA
1c


6,5%
nach
3-6 Monaten
Intensivierung der Insulintherapie
ICT
CT, falls ICT nicht mglich / nicht indiziert
Jeweils Kombination mit Metformin, falls keine KI / UV
Weitere Option: Kombination mit Pioglitazon, falls keine KI / UV
Weitere Option: CSII, falls Therapieziel mit ICT nicht erreicht wird
Matthaei S et al., Diabetologie und Stoffwechsel 2009, 4: 32-64
Medikamentse antihyperglykmische Therapie des Diabetes
mellitus Typ 2 -

Update der Evidenzbasierten Leitlinie der DDG 2009
-Glucosidasehemmer
Acarbose Glucobay

Biguanide
Metformin Glucophage

Glitazone
Pioglitazon Actos

Pankreas
Muskel,
Fettgewebe, Leber
Darm
Leber
Glinide
Repaglinid Novonorm

Nateglinid Starlix

Pankreas
Sulfonylharnstoffe
Glibenclamid Euglucon

N
Glimepirid Amaryl

Pankreas
Antidiabetika in Deutschland
Insulin
GLP-1 Analoga
Exenatide Byetta

Liraglutide Victoza

Gehirn
GI-Trakt
DPPIV-Inhibitoren
Sitagliptin Januvia

, Xelevia

Vildagliptin Galvus

Saxagliptin Onglyza

Pankreas
bersicht Antidiabetika-1
Therapie Wirkungsweise Nebenwirkungen Besonderes
Metformin
Hemmung der
Glukoseausschttung der
Leber
Gastrointestinale
Beschwerden, KI
Niereninsuffizienz,
GFR<60ml/min)

CAVE: Laktatazidose
Einschleichend beginnen, mit 1 (-2)x
500 mg, bei guter Vertrglichkeit nach
wenigen Tagen steigerbar auf 2x 1000
mg (effektivste Dosis) , keine
Hypoglykmiegefahr, gewichtsneutral
Acarbose
Verzgerung der
Kohlenhydratresorption
durch Hemmung der alpha-

Glukosidase im Darmepithel
Gastrointestinale
Beschwerden,
Meteorismus
Anfangsdosis 125 mg/Tag. Steigerung
auf 350 mg/Tag innerhalb von 2-3
Wochen, wirkt nur auf postprandialen
Blutzuckerspiegel, keine
Hypoglykmiegefahr, gewichtsneutral
Sulfonylharnstoffe
Stimulation der
Insulinausschttung an der
Betazelle (Glukose-

unabhngig),
Sulfonylharnstoffrezeptor =
ATP-abhngiger
Kaliumkanal der Betazelle
Hypoglykmie
(besonders bei
Niereninsuffizienz),
Gewichtszunahme
Substanzen:Glimepirid (z.B. Amaryl

),
Glibenclamid (z.B. Euglucon

), Gliclazid
(z.B. Diamicron uno

), Gliquidon (z.B.
Glurenorm

)
CAVE: Schneller Wirkungsverlust durch
Betazellschdigung
Glinide
Stimulation der
Insulinausschttung an der
Betazelle (Glukose-

unabhngig), wirken
schneller und krzer als
Sulfonylharnstoffe
Hypoglykmie
(besonders bei
Niereninsuffizienz),
Gewichtszunahme
Substanzen: Repaglinid (NovoNorm

),
Nateglinid (Starlix

), Cave: Bei
Niereninsuffizienz vorsichtige
Dosistitration
bersicht Antidiabetika-2
Therapie Wirkungsweise Nebenwirkungen Besonderes
Glitazone
Senkung der Insulinresistenz
durch Aktivierung von
PPARgamma
Gewichtszunahme,
Flssigkeitsretention,
Erhhte Frakturrate bei
postmenopausalen
Frauen
Pioglitazon (Actos

), keine
Kostenerstattung mehr durch
Krankenkassen seit 2011
Reduziert kardiovaskulre Ereignisse
(PROactive Studie), keine
Hypoglykmiegefahr
DPPIV-Hemmer
Erhhung der endogenen
Spiegel von bioaktivem GLP-1
durch Hemmung der
Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-

IV); GLP-1 Wirkungen:

Glukoseabhngige Stimulation
der Insulinsekretion, Hemmung
der Glukagonsekretion,
Verzgerung der
Kohlenhydratresorption durch
Hemmung der Magen-Darm-

Motilitt, Erhhung des
Sttigungsgefhls
Gut vertrglich;
Pankreatitis?
Substanzen: Sitagliptin (z.B. Januvia

,
Xelevia

), Vildagliptin (z.B. Galvus

,
Jalra

), Saxagliptin (z.B. Onglyza

).
keine Hypoglykmiegefahr,
gewichtsneutral
Zytotroph fr Betazellen? Nur in
Tiermodellen gezeigt
GLP-1 Analoga
Direkte pharmakologische
Aktivierung von GLP-1
Rezeptoren; GLP-1 Wirkungen:

Siehe DPP-IV-Hemmer
belkeit, Erbrechen,
Pankreatitis? C-

Zellhyperplasie?
Injektion; Substanzen: Exenatid
(Byetta

), Liraglutid (Victoza

),
Exenatide 1x/Woche (Bydureon

); keine
Hypoglykmiegefahr,
GEWICHTSABNAHME!
Insulintherapie bei Typ 2 Diabetes
8,7

%
8,2

%
23,6%
59,9

%
7 13 19 22
7 13 19 22
7 13
19 22
7 13
19 22
7 13
19 22
7 13 19 22
ICT (Basal-/Bolus-Therapie;

OAD)
Bedtime

(

OAD)
BOT (

OAD)
CT (2x-3x tgl. Mischinsulin; OAD)
Prandiale Insulintherapie (

OAD)
(SIT, supplementre Insulintherapie)
BOT

plus (

OAD)
Einstieg in die Insulintherapie bei Typ 2 Diabetes:

Basalinsulin
untersttzte orale antidiabetische Therapie (BOT)
Nchternblutzucker Dosisanpassung*
> 180 mg/dl
> 10,0 mmol/l
+ 8 E
> 160 mg/dl
> 8,9 mmol/l
+6 E
> 140 mg/dl
> 7,8 mmol/l
+4 E
> 120 mg/dl
> 6,7 mmol/l
+2 E
Merke: Adquate Titration
Startdosis: 10 E
Ziel-Nchtern-BZ <100 mg/dl, < 5,5 mmol/l
Mod. nach Polonsky K. et al. N Engl J Med 1988; 318:12319
Tageszeit (h)
400
300
200
100
0
6 10 14 18 22 2

6
B
l
u
t
z
u
c
k
e
r

(
m
g
/
d
l
)
Mahlzeit Mahlzeit
Mahlzeit
20
15
10
5
0
B
l
u
t
z
u
c
k
e
r

(
m
m
o
l
/
l
)
Gesunde
T2DM
24-h Blutzuckerprofil bei T2DM und beim Gesunden:
Effekt einer BOT
Herr T., 63 Jahre, BMI 33 kg/m
2
, BU 98 cm
KOMMT IN DIE PRAXIS
Langjhriger Raucher
Hypercholesterinmie
Arterielle Hypertonie
Vorderwandinfarkt vor 2 Jahren
JETZT: Gewichtsabnahme, vermehrter Durst,
Abgeschlagenheit
Fall
Diabetes mellitus
-BZ 212mg/dl, HbA1c 8,5%
-Diabetesschulung, Ernhrungstherapie, Bewegungstherapie
-Metformin 2x1000mg
-Behandlung der Hypertonie, Hypercholesterinmie
Metabolisches Syndrom
Metabolisches Syndrom
WICHTIG: Multifaktorielle Therapie
WICHTIG: Multifaktorielle Therapie
Therapie
Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2
Ziel HbA1c individuell (<6,5%) Ziel HbA1c individuell (<6,5%)
Ern Ern hrung, Bewegung, Medikamente, Insulin hrung, Bewegung, Medikamente, Insulin
Viszerale Adipositas
Zielgewicht individuell Zielgewicht individuell
Ern Ern hrung, Bewegung hrung, Bewegung
Dyslipoproteinmie
Ziel LDL individuell (<100mg/dl; <70mg/dl) Ziel LDL individuell (<100mg/dl; <70mg/dl)
Ern Ern hrung, Statin hrung, Statin
Arterielle Hypertonie
Ziel RR individuell (<130/80mmHg; <125/75mmHg) Ziel RR individuell (<130/80mmHg; <125/75mmHg)
ACE ACE- -Hemmer, ARB Hemmer, ARB
Diabetologie
Innere Medizin II
Diabetes mellitus Typ 1
Diabetologie
Innere Medizin II
Diabetes mellitus Typ 1 - Pathogenese
Genetische Faktoren
- HLA Komplex ( DR3 / DR4 )
- Multiple Genloci (Iddm 1-16)
Umweltfaktoren?
Ernhrung?
Infektionen z.B. Enteroviren (eher protektiv?)
Infiltration der Langerhans-Inseln mit T-
Lymphozyten und Makrophagen (Insulitis)
Th2-Lymphozyten

nicht-destruktive Phase
Th1-Lymphozyten

Destruktion der -Zellen
Diabetologie
Innere Medizin II
Diabetes mellitus Typ 1 -
Autoantikrper
hohe Prvalenz
nicht beteiligt an der -Zelldestruktion
wichtig bezglich der Diagnostik
Prdiktion
Glutamatdecarboxylase GAD
Tyrosinphosphatase IA-2
Inselzell-Antikrper ICA
Insulinautoantikrper IAA
NEU: Zink-Transporter 8 ZnT8*
Screening
Komplettierung
Zwei positive Autoantik
Zwei positive Autoantik

rper
rper
-
-
> deutlich erh
> deutlich erh

htes
htes
Risiko einer sp
Risiko einer sp

teren Diabetes
teren Diabetes
-
-
Manifestation
Manifestation
*Bessere Risikostratifizierung,
Diabetologia 2009; 52(9):1881-8.
Diabetologie
Innere Medizin II
Diabetes mellitus Typ 1 - Verlauf
Chronische Insulitis
Genetische
Prdisposition
(HLA-assoziiert)
Initiierendes
Ereignis (???)
Normale
Insulinsekretion
Reduzierte
Insulinsekretion
Normale
Blutglucose
Akut auslsendes
Ereignis
Manifester
Diabetes
C-Peptid
vorhanden
kein
C-Peptid
Immunologische Abnormitten (humoral, zellulr)
A
n
z
a
h
l

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P
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b
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.

-
Z
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l
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Zeit / Jahre
Diabetologie
Innere Medizin II
Insulintherapie bei Typ 1-Diabetes mellitus
Insulinpumpentherapie
[Individuelle Basalrate]
Intensivierte Insulintherapie (ICT)
[Trennung von Bolus und Basis, BE-

Faktoren, Korrekturfaktoren]
7 13
19 22
Therapieziel: Therapieziel:
Erreichen einer nahe euglykmen Stoffwechsellage
durch Simulation der physiologischen Insulinsekretion
bersicht Insuline
Insulin-Typ Handelsname
Wirk-

dauer (h)
Wirkmaxi-

mum (h)
Normalinsulin
(Humaninsulin)
Insuman Rapid

, Actrapid
,
Huminsulin Normal

4-6 2
Kurzwirksame Analog-

insuline
Apidra


(Insulin Glulisin)

Humalog


(Insulin Lispro)

Novo Rapid


(Insulin Aspart)
3-4 1
Langwirksame Human-

insuline (NPH-Insulin)
Insuman


Basal, Protaphan
,
Huminsulin Basal

10-12 4-6
Langwirksame Analog-

insuline
Lantus


(Insulin Glargin)

Levemir


(Insulin Detemir)
24

16-20
Kein Peak

6-10
Mischinsuline human
(Normalinsulin + NPH)
Insuman


COMB 25 (50)
Actraphane


30 (50),

Huminsulin Profil


I, II, III
Mischinsuline analog

(kw Analoginsulin + NPH)
Novo Mix


30,
Humalog Mix


25 (50)
Pathophysiologie
Insulinsekretion bei Gesunden
Insulinsekretion bei Gesunden
Grundlage fr die Insulintherapie
Uhrzeit (h)
6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00
I
n
s
u
l
i
n
s
e
k
r
e
t
i
o
n

(
p
m
o
l
/
m
i
n
)
Polonsky et al., N Eng J Med; 318: 1231-9, 1988
800
700
600
500
400
300
200
100
Mahlzeitenabhngige
Insulinausschttung
(Peaks)
Basalrate
Diabetologie
Innere Medizin II
Insulin Wirkprofile
NPH
Uhrzeit (h)
6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00
I
n
s
u
l
i
n
s
p
i
e
g
e
l
Normalinsulin
Diabetologie
Innere Medizin II
Insulinresorption nach subkutaner
Anwendung
Diabetologie
Innere Medizin II
Insulinanaloga
Insulin Aspart (Novo rapid)
Insulin Lispro (Humalog)
Insulin Glulisin (Apidra)
K
u
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r
k
s
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m
e

I
n
s
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a
l
o
g
a
Insulin Glargin (Lantus)
Insulin Detemir (Levemir)
L
a
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g
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k
s
a
m
e

I
n
s
u
l
i
n
a
n
a
l
o
g
a
Diabetologie
Innere Medizin II
Insulin Wirkprofile
NPH
Uhrzeit (h)
6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00
I
n
s
u
l
i
n
s
p
i
e
g
e
l
Normalinsulin
Kurzwirksames Analoginsulin
Levemir
Lantus
Diabetologie
Innere Medizin II
Pens
Diabetologie
Innere Medizin II
Blutzuckerselbstkontrolle

Vorausetzung bei jedem Insulin-behandelten Diabetiker
Reflexionsphotometrisch
Glukose (per-) oxidase Methode mit
Chromogen
Enzymatisch Amperometrisch
Glukoseoxidase Methode mit
Elektronenakzeptor
Zukunft:

Unblutig !?
Diabetologie
Innere Medizin II
Probleme der Basis-Bolus-Therapie


ausgeprgte Hypoglykmieneigung


Patienten mit Blutglukoseanstiegen vor dem Frhstck
(Dawn-Phnomen)


Patienten mit sehr niedrigem Insulinbedarf


Schwangerschaft


Schichtarbeit oder unregelmiger Tagesablauf aus
anderen Grnden
Indikation zur Insulinpumpentherapie
Diabetologie
Innere Medizin II
Insulinpumpentherapie
Cozmo /
Smiths Medical
ACCU-CHEK
Spirit / Roche
Paradigm /
Medtronic
Animas /
MED TRUST
Diabetologie
Innere Medizin II
Insulinpumpentherapie