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Psychoendokrinologische
und -immunologische
Vernderungen whrend
der Lebensspanne
Brigitte M. Kudielka, Nicolas Rohleder
9.1
Psychoendokrinologische Vernderungen
whrend der Lebensspanne 188
9.1.1
9.1.2
9.1.3
9.1.4
9.1.5
9.2
Psychoimmunologische Vernderungen
whrend der Lebensspanne 197
9.2.1
9.2.2
9.2.3
Literatur 204
188
Das endokrine System und das Immunsystem stellen zusammen mit dem Zentralnervensystem
(ZNS) drei weitverzweigte Kommunikationsnetze
unseres Organismus dar, ber die zahlreiche Krperfunktionen gesteuert und berwacht werden.
Whrend das ZNS elektrische Impulse generiert
um Informationen innerhalb des ZNS zu verarbeiten und von Neuronen an nachgeordnete Krperzellen weiterzuleiten, produziert das endokrine
System Hormone, welche als Botenstoffe des Krpers agieren. In enger Zusammenarbeit mit dem
ZNS steuert das endokrine System nicht nur die offensichtlichen phnotypischen Entwicklungen des
Menschen ber die Lebensspanne, sondern es ist
auch mageblich an der Vernderung funktioneller
Eigenschaften beteiligt. Das Immunsystem muss
parallel mit sowohl zellulren und humoralen Abwehrprozessen dafr sorgen, dass die Integritt des
Organismus in der Auseinandersetzung mit potenziell schdigenden Fremdkrpern (Antigenen) im
sich entwickelnden bzw. alternden Menschen aufrechterhalten wird.
Das folgende Kapitel ist in zwei grere Abschnitte gegliedert. Der erste Teil des Kapitels
(7 Abschn. 9.1) beschftigt sich mit Vernderungen
in zentralen endokrinen Achsen ber die Lebensspanne. Anbetracht der Vielzahl aller Hormone
unseres Krpers liegt der Schwerpunkt dabei
zwangslufig auf ausgewhlten Hormon-(Teil)-Systemen, die besondere Bercksichtigung in der psychoendokrinologischen Forschung finden. Daher
liegt der Hauptfokus in diesem Teilkapitel auf der
sog. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHNA) (7 Abschn. 9.1.1). Im Weiteren
werden das sympathoadrenomedullre (SAM) System (7 Abschn. 9.1.2) und das Enzym -Amylase
(7 Abschn. 9.1.3) sowie die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HHGA) (7 Abschn. 9.1.4)
und das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron
(DHEA) (7 Abschn. 9.1.5) behandelt. Das zweite
grere Teilkapitel (7 Abschn. 9.2) fokussiert auf
Lebensspannenaspekte in der Regulation des Immunsystems. Der Fokus liegt dabei jeweils auf der
Darstellung von Vernderungen ber die Lebensspanne und der Bedeutung psychosozialer Faktoren fr die Alterung des Immunsystems.
9.1
Psychoendokrinologische
Vernderungen whrend
der Lebensspanne
9.1.1
Die Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse
189
9.1 Psychoendokrinologische Vernderungen whrend der Lebensspanne
Die Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse
ber die Lebensspanne
Die prnatale Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse
190
191
9.1 Psychoendokrinologische Vernderungen whrend der Lebensspanne
frheren Arbeiten berichten. Diese und andere Ergebnisse lassen auf eine bedeutsame Rolle der endogenen CBG-Spiegel schlieen, die durch die Einnahme synthetischer strogenkomponenten, wie
sie in vielen Antibabypille enthalten sind, signifikant gesteigert werden.
Eine Schwangerschaft ist generell mit bedeutsamen hormonellen Vernderungen in der Physiologie der HHNA-Achse verbunden (7 Kap. 18).
CRH-, ACTH, Plasmakortisol- und CBG-Spiegel
steigen deutlich an und freie Kortisolspiegel sind
leicht erhht. Whrend der Schwangerschaft scheint
die Reaktivitt der HHNA generell verringert zu
sein, was mit einer vernderten HHNA-Feedbackregulation sowie einer Desensibilisierung von kortikotrophen Zellen oder auch einer vernderten
Verfgbarkeit von CRH-Bindungsproteinen im
mtterlichen Plasma in Zusammenhang stehen
kann. Nach der Geburt fhrt das Stillen des Suglings direkt vor einer Stressexposition zu verringerten HHNA-Stressreaktionen bei der Mutter, welche
vor allem inhibitorischen Effekten der laktogenen
Peptide Oxytozin und Prolaktin zugeschrieben
werden. Im Tierexperiment, jedoch nicht beim
Menschen, zeigte sich darber hinaus auch basal
eine generell reduzierte HHNA-Regulation bei sugenden Muttertieren.
Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse im hheren Erwachsenalter
steigenden, stabilen oder eventuell sogar absinkenden Kortisolkonzentrationen (Lupien et al. 1996).
Weitgehend unvernderte Plasmakortisolkonzentrationen im Alter knnen sich u. a. auch als Resultat einer altersbedingten geringeren Produktionsrate bei gleichzeitig verringertem metabolischem
Abbau einstellen. Zusammengefasst liegen somit
Befunde vor, die im hheren Lebensalter auf vernderte nchtliche Werte rund um den Zeitpunkt des
Nadirs hindeuten sowie auf primr unvernderte
oder lediglich leicht vernderte Werte whrend des
Tages, bei jedoch insgesamt groer individueller
Variationsbreite (Kirschbaum et al. 2005).
Es liegen bislang relativ wenige Studien vor, die
explizit die Reaktivitt der HHNA auf akuten psychischen Stress im hheren Lebensalter untersuchen (Seeman u. Robbins 1994). Das berrascht, da
vermutet wird, dass Unterschiede zwischen jngeren und lteren Probanden unter akuter Stimulation deutlicher zutage treten knnten als unter Ruhebedingungen. In frheren Studien zeigten sich sehr
heterogene Ergebnisse mit sowohl hheren als auch
niedrigeren HHNA-Reaktionen im hheren Lebensalter oder ausbleibenden Reaktionsunterschieden zwischen den untersuchten Altersgruppen. In
einem eigenen Forschungsprojekt beobachteten die
Autoren bei sowohl Mnnern und Frauen vergleichbare ACTH- und Kortisolreaktionen nach Exposition mit dem TSST bei jngeren und lteren Probanden (Kudielka et al. 1999; Kudielka et al. 2000). In
einer Reanalyse, basierend auf fnf unabhngigen
TSST-Studien, in der u. a. jngere und ltere Erwachsene eingingen, konnte man hhere ACTHReaktionen bei jngeren Mnnern bei vergleichbaren Gesamtkortisolreaktionen sowie erhhte
Speichelkortisolreaktionen bei lteren Mnnern beobachten (Kudielka et al. 2004). Letzteres konnte
jngst repliziert werden (Strahler et al. 2010). Die
Ergebnisse deuten auf einen hheren hypothalamischen drive bei jngeren Mnnern hin sowie
auf eine generell hhere Nebennierenrindensensitivitt fr ACTH-Signale bei Frauen. In vergleichsweise grerer Zahl als psychologische Stressstudien liegen pharmakologische Stimulationsstudien
vor, in denen die Regulation verschiedener funktioneller Abschnitte der HHNA mittels pharmakologischer Funktionstests geprft wurde (Seeman u.
Robbins 1994). Bei der Mehrzahl der Studien zum
192
9.1.2
Das sympathoadrenomedullre
(SAM) System
Grundlagen des
sympathoadrenomedullren Systems
Der Locus caeruleus und der Hypothalamus stellen
die zentralen Steuerorgane des sympathoadrenomedullren Systems dar (7 Abschn. 9.1.1). Diese
193
9.1 Psychoendokrinologische Vernderungen whrend der Lebensspanne
9.1.3
194
Im Erwachsenenalter werden die oben beschriebenen Muster der basalen Aktivitt sowie der
Stressreaktivitt gefunden. Bisher gibt es keine
Hinweise auf einen Zusammenhang der basalen Amylaseaktivitt mit dem Geschlecht oder Variation von Geschlechtshormonen (Rohleder u. Nater
2009). Ebenso gibt es zwar bisher keine Ergebnisse,
die auf Reaktionsunterschiede zwischen Mnnern
und Frauen sowie einen Einfluss des Menstruationszyklus oder der Antibabypille hindeuten, jedoch
wurden deutlich verringerten Stressreaktionen der
-Amylase whrend des zweiten Schwangerschaftstrimesters berichtet (Nierop et al. 2006).
Die basale -Amylaseaktivitt zeigt keine bedeutsamen Vernderungen ber die erwachsene
Lebensspanne und scheint auch im hheren Lebensalter stabil zu sein. In einer eigenen Studie
konnten die Autoren zeigen, dass eine akute Reaktivitt der -Amylase auf den TSST bei Mnnern
und Frauen auch noch im Alter von 60 Jahren erhalten ist. Allerdings zeigten die Ergebnisse eine
Verringerung der akuten Stressreaktion um 30
40% bei lteren Erwachsenen und ebenso bei Kindern im Alter von 68 Jahren (Strahler et al. 2010).
Es kann zusammengefasst werden, dass die basale Aktivitt der -Amylase im Speichel relativ
frh whrend der Lebensspanne ein Niveau erreicht, das bis ins hohe Lebensalter bestehen bleibt.
Bezglich der Stressreaktivitt deuten erste Ergebnisse auf eine maximale Reaktivitt im jungen bis
mittleren Erwachsenenalter hin, bei verringerter
Reaktivitt in der Kindheit sowie im hheren Lebensalter.
9.1.4
195
9.1 Psychoendokrinologische Vernderungen whrend der Lebensspanne
weils anderen Geschlecht. Die mnnlichen strogen- und die weiblichen Testosteronkonzentrationen sind jeweils sehr niedrig. Im weiteren Verlauf
der frhen Kindheit bis zum Einsetzen der Pubertt lassen sich dann bei beiden Geschlechtern nur
sehr niedrige Testosteron- als auch strogenspiegel
nachweisen.
Die vorangegangene Ruhephase endet abrupt
mit Einsetzen der Pubertt. Diese beginnt beim
Jungen mit ca. 911 Jahren, beim Mdchen zwischen dem 8. und 10. Lebensjahr. Beim Jungen setzen zunchst nur nachts, dann auch tagsber, hypothalamische GnRH-Pulse ein, die die Freisetzung
von LH und FSH aus der Hypophyse bewirken und
die Androgenproduktion und letztlich die Spermatogenese frdern. Durch starke Androgeneinwirkung maskulinisiert der Junge krperlich und psychisch. Beim Mdchen setzt ebenfalls mit der Pubertt eine sich steigernde pulsatile GnRH-Ausschttung ein, die schlielich den ersten Menstruationszyklus auslst. Die ersten Zyklen laufen jedoch
noch anovulatorisch, also ohne vollstndige Eireifung, ab. Mit der Pubertt erreichen somit beim
Jungen die Testosteronspiegel und beim Mdchen
die strogenspiegel ihre maximalen Werte, was die
Maskulinisierung beim Jungen bzw. Femininisierung beim Mdchen zur Folge hat. Die mit Abschluss der Pubertt erreichten Sexualhormonwerte werden bis zum Einsetzen des Klimakteriums
auf fast unverndertem Niveau gehalten werden.
Whrend mit Pubertt die Reifung zur Fortpflanzungsfhigkeit bezeichnet wird, ist die Adoleszenz
der graduelle bergang von der Kindheit zum Erwachsenen.
Bei der Frau ist die Fortpflanzungsfhigkeit ungefhr bis zum 45. Lebensjahr gegeben. Es schliet
sich das sog. Klimakterium an, in dem sich der
bergang von der vollen Geschlechtsreife bis zum
Senium vollzieht. Die jetzt nachlassende Funktionstchtigkeit der Ovarien ist vor allem durch
morphologische Vernderungen und durch die
nachlassende Anzahl und Qualitt strogenproduzierender Follikel bedingt. Es kommt zu Hypostrogenismus, die Rckkopplungsmechanismen
bleiben aus, und es stellt sich gegenregulatorisch
eine dauerhaft erhhte Gonadotropinkonzentration ein (Hypergonadotropismus). Schlielich bleibt
die Menstruation aus. Die letzte durch die Ovarien
gesteuerte Regelblutung wird als Menopause bezeichnet und tritt ungefhr um das 50. Lebensjahr
auf. Die grten hormonellen Vernderungen stellen sich jedoch im Zeitraum von 35 Jahren vor
und nach der Menopause ein. Diese bergangsphase wird als Perimenopause bezeichnet. In dieser
Zeit treten hufig klimakterische Beschwerden auf.
Typisch sind z. B. Reizbarkeit, Schlafstrungen, depressive Verstimmungen, Minderung der Leistungskraft, Antriebslosigkeit, Hitzewallungen mit
Schweiausbrchen, Schwindelanflle, Herzrasen
und Parsthesien, die zusammengefasst als psychisches und vegetatives Menopausensyndrom
bezeichnet werden. Betroffene Frauen werden daher oftmals mit strogenen oder kombinierten strogen-Gestagen-Prparaten behandelt. Mit dem
Begriff der Postmenopause im engeren Sinne wird
schlielich der endgltige Wechsel vom fortpflanzungsfhigen zum unfruchtbaren Stadium bezeichnet. Die Hauptbildungsorte von strogenen liegen
nun auerhalb der Gonaden wie z. B. im Fettgewebe, in der Muskulatur und in den Nebennierenrinden. Androgenwirkende Hormone werden zwar
weiterhin ausgeschttet, knnen aber nur geringfgig in strogene umgewandelt werden.
Im Gegensatz zur Frau verluft der Alterungsprozess des reproduktiven Systems beim Mann
deutlich gradueller und zeitlich variabler. Die zumeist in der fnften Lebensdekade einsetzende und
kontinuierlich fortschreitende Abnahme der Androgenproduktion ist hauptschlich auf die Degeneration und Abnahme der Leydig-Zellen zurckzufhren und scheint dabei vom allgemeinen Gesundheitszustand abhngig zu sein. Die mit dem
Alter nachlassende Funktionstchtigkeit der Hoden kann sowohl zu einer Erhhung der gonadotropen Hormone LH und FSH im Sinne eines primren Hypogonadismus als auch zu absinkenden
Konzentrationen an bioaktivem LH im Sinne eines
sekundren Hypogonadismus fhren. Die Signalwirkung von GnRH scheint sich im Weiteren mit
fortschreitendem Alter allgemein abzuschwchen,
und es verliert sich mit der geringeren Hufigkeit
an LH-Signalen der fr den jungen Mann typische
zirkadiane Testosterontagesrhythmus. Weiterhin
lsst im Alter die Abbaurate im Plasma nach, whrend gleichzeitig die Testosteronbindungskapazitt
ansteigt. Aufgrund verstrkter Aromatisierung ver-
196
9.1.5
Dehydroepiandrosteron (DHEA)
ber die Lebensspanne
Dehydroepiandrosteron
ber die Lebensspanne
Der ontogenetische Verlauf von DHEA-Konzentrationen zeigt beim Menschen ein einzigartiges Muster. Whrend die fetalen Nebennierenrinden DHEA
produzieren, sinken die DHEA-Spiegel in den ersten Lebensmonaten kontinuierlich ab, bis ungefhr
mit Ende des 2. Lebensjahres ein Minimum in der
DHEA-Konzentration erreicht ist. Mit dem 7. Lebensjahr kommt es dann zu einem pltzlichen prpubertren Anstieg, der bis zum 15. Lebensjahr zu
verzeichnen ist. Mit ca. 30 Jahren erreichen sowohl
Mnner als auch Frauen ihre Lebenshchstwerte.
Auffllige Geschlechtsunterschiede zeigen sich im
Erwachsenenalter insofern, als dass Mnner im
Vergleich zu Frauen fast durchgngig ber 1030%
hhere DHEA- und DHEA-S-Konzentrationen
verfgen. Nach dem 30. Lebensjahr sinkt die Konzentration an DHEA kontinuierlich ab. Das jhrliche Absinken liegt bei ca. 23%. Es stellt somit
eine besondere Eigenart von DHEA dar. Dennoch
zeigt sich eine groe Variabilitt in individuellen
Verlufen, die im Einzelfall nicht unbedingt dem
prototypischen Verlauf folgen. Der auffllige Altersabbau beruht vermutlich weniger auf einer verstrkten Abbaurate von DHEA und seinem Sulfat,
sondern vielmehr einer verringerten Synthese. Parallel zum alterskorrelierten Absinken der DHEASpiegel verliert sich ebenfalls kontinuierlich das
typische zirkadiane Profil. Aufgrund seiner spezi-
197
9.2 Psychoimmunologische Vernderungen whrend der Lebensspanne
fischen peripheren und auch zentralen sowie bergreifenden Effekte wird DHEA auch als multifunktionales Steroidhormon bezeichnet. DHEA scheint
nicht ber einen eigenen selektiven Rezeptor zu
verfgen, sondern entfaltet seine Wirkungen im
Allgemeinen auf nichtgenomischem Wege oder
aber ber die Umwandlung in aktive Steroide. Aus
Sicht der Psychoendokrinologie sind die zentralen
Effekte von DHEA von besonderem Interesse. So
zeigen z. B. DHEA und besonders DHEA-S als Neurosteroide antagonistische Wirkungen am GABAA-Rezeptorkomplex. Sie hemmen die GABA-vermittelte Inhibition und entfalten daher bezogen auf
die Zielneurone eine exzitatorische Wirkung. Damit sind DHEA und DHEA-S potente Modulatoren
des generellen Erregungsniveaus. Im Weiteren wird
diskutiert, inwieweit DHEA das generelle physische
und physische Wohlbefinden beim Menschen sowie die kognitive Leistungsfhigkeit, zumindest
beim Nagetier, beeinflusst.
9.2
Psychoimmunologische
Vernderungen whrend
der Lebensspanne
198
9.2.1
Entwicklung
der Immunkompetenz
ber die Lebensspanne
Der menschliche Organismus verfgt schon prnatal ber ein funktionierendes Immunsystem. Im
ersten Schwangerschaftstrimester findet eine Kolonisierung des Thymus durch hmatopoetische
(blutbildende) Stammzellen statt, die in der 7. bis
10. Schwangerschaftswoche beginnen, zu T-Lymphozyten zu reifen. Ab der 10. bis 12. Schwangerschaftswoche knnen auch die ersten Antikrper
nachgewiesen werden. Dieses prnatale Immunsystem ist in seiner Funktionsweise an die besonderen intrauterinen Bedingungen angepasst. Zum einen wird ein Schutz gegenber viralen und bakteriellen Infektionen ber die Plazenta angestrebt, wobei gleichzeitig proinflammatorische und TH1-Abwehrreaktionen unterdrckt werden, da diese zu
einem Abbruch der Schwangerschaft oder einer
Frhgeburt fhren knnen (MRabet et al. 2008).
Beim Neugeborenen muss die immediate Abwehr von Krankheitserregern zunchst durch das
angeborene Immunsystem erfolgen, das sich allerdings noch den intrauterinen Aufgaben entsprechend in einem gehemmten Zustand befindet. Die
Abwehr von Krankheitserregern ist dadurch beim
Neugeborenen zunchst nicht optimal. Daher gehren Infektionen des Gastrointestinaltrakts und
des respiratorischen Systems zu den hufigsten Todesursachen. Jedoch ist diese Vermeidung von Entzndungsreaktionen fr die Kolonisation der Haut
und des Gastrointestinaltrakts mit ntzlichen Bakterien erforderlich (MRabet et al. 2008). Bestimmte Zellen der angeborenen Immunitt sind beim
Neugeborenen noch nicht voll funktionsfhig.
Neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen
und Monozyten liegen in verringerter Anzahl vor,
und zeichnen sich durch eine verringerte antimikrobielle Aktivitt, Antigenprsentation und Zytokinproduktion aus. Natrliche Killerzellen sind
ebenfalls weniger effektiv. Auch die physikalischen
Abwehrmechanismen weisen im Neugeborenen
zunchst eine verringerte Funktion auf. Beim Erwachsenen wird z. B. im Magen ein niedriger pHWert aufrechterhalten, und es werden antipatho-
gene Substanzen sezerniert. Dieses, sowie die Sekretion von Mukusproteinen ist beim Neugeborenen noch stark eingeschrnkt (MRabet et al.
2008).
Whrend traditionell davon ausgegangen wurde, dass ein adaptives Immunsystem im Neugeborenen nicht funktionsfhig ist, musste diese Ansicht
revidiert werden. Studien am Mausmodell zeigten,
dass neonatale Zellen aus allen Funktionsbereichen
des adaptiven Immunsystems unter optimalen Bedingungen voll aktiviert werden knnen (Adkins et
al. 2004). Allerdings zeigen diese Ergebnisse eher
ein theoretisches Potenzial. Im realen Leben sind
adaptive Immunreaktionen beim Neugeborenen
tatschlich oft weniger ausgeprgt und weniger
protektiv als die von Erwachsenen. Diese Funktionseinschrnkungen lassen sich durch unterschiedliche Mechanismen erklren. Zum einen ist
die Anzahl der Immunzellen geringer und zum anderen stammen noch viele Zellen von fetalen hmatopoietischen Vorlufern ab und sind somit an
intrauterine Bedingungen angepasst. Aufgrund der
geringeren Lebensdauer ist die Zahl der zurckliegenden Pathogenexpositionen und damit die Anzahl der Gedchtniszellen in den ersten Lebensmonaten geringer. Neonatale T- und B-Lymphozyten
weisen zudem charakteristische Reaktions- und Interaktionsmuster auf, die oftmals in einer verringerten Aktivierung resultieren. Da das Potenzial zu
voller Aktivierung bei optimaler Stimulierung vorhanden ist, wird davon ausgegangen, dass sich eine
Vermeidung von Immunreaktionen gegen die auf
das Neugeborene einwirkende massive Anzahl von
Krankheitserregern als evolutionrer Schutzmechanismus gegen potenziell lebensbedrohliche Immunberaktivierung entwickelt hat (Adkins et al.
2004).
Aufgrund der verringerten Immunkompetenz
profitiert das neonatale Immunsystem besonders
vom Transfer verschiedenster immunmodulierender Substanzen sowie von Antikrpern ber die
Muttermilch. Durch die Weitergabe mtterlicher
Antikrper findet ein teilweiser Transfer des mtterlichen immunologischen Gedchtnisses statt. So
profitieren Neugeborene von prnatalen Impfungen
der Mutter, was z. B. fr Diphterie gezeigt wurde.
Zudem spielen maternale Substanzen eine wichtige
Rolle durch die Modulation der Reifung des neona-
199
9.2 Psychoimmunologische Vernderungen whrend der Lebensspanne
Immunkompetenz im Erwachsenenalter
Mit zunehmender Antigenexposition findet im
Anschluss eine zunehmende Reifung des Immunsystems statt. Hierbei stellen die ersten beiden Lebensjahre die wichtigste Phase dar. Antikrper des
Typs IgM (Immunglobulin M) erreichen in den
beiden Lebensjahren erwachsene Konzentrationen
(IgG oft erst im Alter von 46 Jahren) (Holladay u.
Smialowicz 2000) und die Stimulierbarkeit verschiedener Immunfunktionen in vitro entwickelt
in etwa demselben Zeitfenster erwachsene Werte
(West 2002). Diese Reifungsphase scheint allerdings recht variabel zu sein, und wird durch Faktoren wie z. B. Antigenexposition und Stillen beeinflusst. Die Entwicklung der Immunkompetenz
setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort und wird
weiterhin von einer Vielzahl von Faktoren, wie z. B.
der Pubertt, moduliert (Holladay u. Smialowicz
2000).
heren Lebensalter ist weiterhin der Erfolg von Impfungen. Dieses wird besonders deutlich im Zusammenhang mit saisonalen Grippeimpfungen sowie
bei der Impfung gegen Pneumokokken, den wichtigsten Auslsern der Lungenentzndung. Hier zeigen Menschen im hheren Lebensalter hufig fast
eine Halbierung der Effektivitt des Schutzes.
Zu den am frhesten beobachtbaren altersbedingten Vernderungen des Immunsystems gehrt
die Vernderung des Thymus, dessen Rckbildung
schon in frhen Lebensjahren beginnt. Whrend
lange angenommen wurde dass der Thymus seine
Funktion im hheren Lebensalter vollstndig einstellt, wei man heute dass im Thymus durchaus bis
ins hohe Lebensalter weitere T-Lymphozyten heranreifen knnen. Allerdings nimmt die Anzahl und
Funktionsfhigkeit dieser T-Zellen mit zunehmendem Lebensalter ab. Whrend die Anzahl von
Gedchtniszellen zunimmt, scheint die Fhigkeit,
auf neue Antigene zu reagieren am strksten betroffen zu sein (Dorshkind et al., 2009).
Im Zusammenhang mit der Atrophie des Thymus kommt es im hheren Lebensalter zu typischen
Vernderungen im Bereich der zellulren adaptiven
Immunitt, wobei Vernderungen in der Funktionsweise der CD8-T-Zellen am besten untersucht
sind. Neben der verringerten Produktion naiver TLymphozyten kommt es etwa ab dem 60. Lebensjahr zur sog. oligoklonalen Expansion. Anstelle der
Proliferation eines bestimmten, antigenspezischen
T-Zell-Klons zeigen andere, nicht fr das Antigen
spezifische T-Zellen eine erhhte Zellteilung. Es
handelt sich hierbei meist um T-Zellen, welche fr
frher angetroffene oder chronisch vorhandene
Krankheitserreger wie den Zytomegalievirus
(ZMV) spezifisch sind. Diese Expansion von nicht
bentigten T-Zellen verringert die Fhigkeit des
Immunsystems, adquat und spezifisch auf neue
Antigene zu reagieren. Zudem erschwert die Anwesenheit vieler nicht bentigter T-Zellen die Besiedelung peripherer lymphatischer Organe durch
neue naive T-Lymphozyten. Diese Vernderungen
in Subpopulation und Funktionsweise gehen einher mit einigen phnotypischen Vernderungen,
wie z. B. der verringerten Produktion des Zytokins
Interleukin-(IL-)2 und dem Verlust des kostimulatorischen Molekls CD28 (Dorshkind et al. 2009).
Von hnlichen Defekten sind auch CD4-T-Helfer-
200
9.2.2
Vernderungen
der Immunkontrolle
ber die Lebensspanne
Ein wichtiger Faktor in der Betrachtung des Immunsystems neben der Kompetenz zur Abwehr
potenzieller externer Pathogene oder vernderter
krpereigener Gewebe liegt in der Fhigkeit des
Organismus, das Immunsystem unter Kontrolle zu
halten. Wie im Grundlagenteil (7 Kap. 3) dargestellt, ist ein Versagen der Immunkontrolle mit negativen Gesundheitsauswirkungen, insbesondere
mit chronisch entzndlichen sowie Autoimmunerkrankungen assoziiert.
Lupus erythematodes (SLE) beim Eintritt der Pubertt bei jungen Frauen.Diese Inzidenz ist nach
der Pubertt bei Frauen etwa 5-mal hher als bei
Mnnern. Vergleichbare Zusammenhnge scheint
es bei der multiplen Sklerose (MS) zu geben. Prpubertr zeigt sich eine leicht erhhte Inzidenz bei
Jungen, doch ab einem Alter von 12 Jahren zeigt
sich eine deutliche Verschiebung hin zu ebenfalls
etwa 5-mal hheren Inzidenzraten bei jungen Frauen (Shaw u. Stevens 2008) (7 ausfhrlich Kap. 12).
Whrend des Erwachsenenalters steht das Immunsystem in enger Interaktion mit dem endokrinen System und wird somit zum einen durch Vernderungen der basalen Aktivitt und der Reaktivitt von Stresssystemen moduliert. Zum anderen
wirkt weiterhin das reproduktive System auf die
Funktion des Immunsystems ein. So gibt es z. B.
einen Zusammenhang in der Aktivitt von Autoimmunerkrankungen mit dem weiblichen Menstruationszyklus und deutliche Unterschiede zwischen den Geschlechtern, die wiederum in den reproduktiven Lebensjahren am deutlichsten ausgeprgt sind. So treten das Sjgren-Syndrom und der
SLE zu 9095% bei Frauen auf, bei der rheumatoiden Arthritis sind etwa zwei Drittel der Betroffenen weiblichen Geschlechts. Aufgrund der Variation der Symptome mit dem Menstruationszyklus
sowie typischer Vernderungen einer Schwangerschaft und Postpartum wird angenommen, dass
gonadale Steroide fr die Modulation der Immunfunktion verantwortlich sind (Whitacre 2001).
Im hheren Lebensalter zeigt sich ein weniger
eindeutiges Bild. Zum einen findet man eine erhhte Konzentration von Autoantikrpern im Blut
lterer Menschen, andererseits erfahren einige Autoimmunerkrankungen wie der SLE und das
Sjgren-Syndrom im hheren Lebensalter eine
deutliche Symptomminderung. Hufig kommt es
zu einer vernderten klinischen Prsentation, wie
z. B. bei der rheumatoiden Arthritis (Ramos-Casals
et al. 2003).
201
9.2 Psychoimmunologische Vernderungen whrend der Lebensspanne
9.2.3
Zusammenhang
der Immunseneszenz
mit psychosozialen Faktoren
Betrachtet man die oben beschriebenen Vernderungen von Immunkompetenz und Immunkontrolle, so wird deutlich, dass wir auf deskriptivem Niveau recht genau wissen, welche Immunfunktionen
im hheren Lebensalter vorkommen, und warum
z. B. die Abwehr von Krankheiten verschlechtert
ist. Weniger gut ist allerdings untersucht, warum es
zu diesen Vernderungen kommt, und wie interindividuelle Unterschiede im Bereich der Immunseneszenz erklrbar sind. Zwei prominente Theorien
sind bereits angesprochen worden. Die Theorie des
inflamm-aging postuliert, dass lebenslange Antigenexposition zu einem Zustand der chronischen
beraktivierung der Entzndungskaskade fhrt
(Franceschi et al. 2007). Die Theorie der replikativen Seneszenz postuliert, dass lebenslange Antigenexposition zu einer Verkrzung der sog. Telomere in T-Lymphozyten fhrt. Als Telomere werden spezifische DNA-Strukturen an den Chromosomenden bezeichnet, die zum einen fr die Stabi-
202
203
9.2 Psychoimmunologische Vernderungen whrend der Lebensspanne
204
Literatur
Adkins B, Leclerc C, Marshall-Clarke S (2004) Neonatal adaptive immunity comes of age. Nat Rev Immunol 4(7): 553
564
Bauer ME, Jeckel CM, Luz C (2009) The role of stress factors
during aging of the immune system. Ann NY Acad Sci
1153: 139152
Blackburn EH (1990) Telomeres and Their Synthesis. Science
249(4968): 489490
Dantzer R, OConnor JC, Freund GG, Johnson, RW Kelley KW
(2008) From inflammation to sickness and depression:
when the immune system subjugates the brain. Nat Rev
Neurosci 9(1): 4656
de Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS Joels M (1998) Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocr Rev 19(3): 269301
Dorshkind K, Montecino-Rodriguez E, Signer RA (2009) The
ageing immune system: is it ever too old to become
young again? Nat Rev Immunol 9(1): 5762
Epel ES, Blackburn EH, Lin J, Dhabhar FS, Adler NE, Morrow JD
et al. (2004) Accelerated telomere shortening in response
to life stress. Proc Natl Acad Sci USA 101(49): 17312
17315
Franceschi C, Capri M, Monti D, Giunta S, Olivieri F, Sevini F et
al. (2007) Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from
studies in humans. Mech Ageing Dev 128(1): 92105
Fries E, Dettenborn L, Kirschbaum C (2009) The cortisol awakening response (CAR): facts and future directions. Int J
Psychophysiol 72(1): 6773
Gerlo EA, Schoors DF, Dupont AG (1991) Age- and sex-related
differences for the urinary excretion of norepinephrine,
epinephrine, and dopamine in adults. Clin Chem 37(6):
875878
Gouin JP, Hantsoo L, Kiecolt-Glaser JK (2008) Immune dysregulation and chronic stress among older adults: a review. Neuroimmunomodulation 15(4-6): 251259
Gunnar MR (1992) Reactivity of the hypothalamic-pituitaryadrenocortical system to stressors in normal infants and
children. Pediatrics 90(3 Pt 2): 491497
Gunnar MR, Talge NM, Herrera A (2009) Stressor paradigms in
developmental studies: what does and does not work to
produce mean increases in salivary cortisol. Psychoneuroendocrinology 34(7): 953967
Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP et al. (1999) Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with
mortality in the elderly. Am J Med 106(5): 506512
Holladay SD, Smialowicz RJ (2000) Development of the murine and human immune system: differential effects of
immunotoxicants depend on time of exposure. Environ
Health Perspect 108, Suppl 3: 463473
Huizink AC, Mulder EJ, Buitelaar JK (2004) Prenatal stress and
risk for psychopathology: specific effects or induction of
general susceptibility? Psychol Bull 130(1): 115142
Kirschbaum C, Kudielka BM, Gaab J, Schommer NC, Hellhammer DH (1999) Impact of gender, menstrual cycle phase,
and oral contraceptives on the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Psychosom Med 61(2): 154
162
Kirschbaum C, Kudielka BM, Wolf TO, Rohleder N (2005) Endokrinologie und Immunologie des hheren Lebensalters.
In Filipp S-H, Staudinger UM (Hrsg) Enzyklopdie der
Psychologie, Themenbereich C Theorie und Forschung,
Serie V Entwicklungspsychologie, Band 6 Entwicklungspsychologie des mittleren und hheren Erwachsenenalters, Hogrefe, Gttingen, pp, chapter 5, 173208
Krabbe KS, Pedersen M, Bruunsgaard H (2004) Inflammatory
mediators in the elderly. Exp Gerontol 39(5): 687699
Kudielka BM, Kirschbaum C (2005) Sex differences in HPA axis
responses to stress: a review. Biol Psychol 69(1): 113
132
Kudielka BM, Wst S (2010) Human models in acute and
chronic stress assessing determinants of the individual
stress response. Stress 13(1): 114
Kudielka BM, Schmidt-Reinwald AK, Hellhammer DH, Kirschbaum C (1999) Psychological and endocrine responses
to psychosocial stress and dexamethasone/corticotropin-releasing hormone in healthy postmenopausal
women and young controls: the impact of age and a
two-week estradiol treatment. Neuroendocrinology
70(6): 422430
Kudielka BM, Buske-Kirschbaum A, Hellhammer DH, Kirschbaum C (2004) HPA axis responses to laboratory psychosocial stress in healthy elderly adults, younger adults,
and children: impact of age and gender. Psychoneuroendocrinology 29(1): 8398
Kudielka BM, Schmidt-Reinwald AK, Hellhammer DH, Schrmeyer T, Kirschbaum C (2000) Psychosocial stress and
HPA functioning: no evidence for a reduced resilience in
healthy elderly men. Stress 3(3): 229240
Kudielka BM, Hellhammer DH, Wst S (2009) Why do we respond so differently? Reviewing determinants of human
salivary cortisol responses to challenge. Psychoneuroendocrinology 34(1): 218
Lupien S, Lecours AR, Schwartz G et al. (1996) Longitudinal
study of basal cortisol levels in healthy elderly subjects:
evidence for subgroups. Neurobiol Aging, 17(1), 95105
MRabet L, Vos AP, Boehm G, Garssen J (2008) Breast-feeding
and its role in early development of the immune system
in infants: consequences for health later in life. J Nutr
138(9): 1782S1790S
McEwen BS (1998) Protective and damaging effects of stress
mediators. N Engl J Med 338(3): 171179
Ng PC (2000) The fetal and neonatal hypothalamic-pituitaryadrenal axis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 82(3):
F250254
Nierop A, Bratsikas A, Klinkenberg A, Nater U, Zimmermann
R, Ehlert U (2006) Prolonged salivary cortisol recovery in
second trimester pregnant women and attenuated salivary alpha-amylase responses to psychosocial stress in
human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 91: 1329
1335
205
Literatur