10/1/2018 Durchbruch in der Krebstherapie: <br />CAR-T-Zellen in Europa zugelassen - Zukunft der Krebsmedizin - FAZ

12.09.2018 - Aktualisiert: 12.09.2018, 17:44 Uhr

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Durchbruch in der Krebstherapie:

CAR-T-Zellen in Europa zugelassen
Nach über zwei Jahrzehnten intensiver Forschungsarbeit können die ersten
Gentherapien an Krebspatienten angewendet werden. Die CAR-T-Zelltherapie
wird als großer Durchbruch in der Krebstherapie gefeiert. Noch profitieren nur
wenige Patienten davon – zum Preis von hohen Nebenwirkungen und enormen
Kosten.

Von MARION SUBKLEWE

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Vor gerade einmal zwei Wochen war es soweit: Die ersten zwei Gentherapien haben die
Zulassung der Europäischen Kommission erhalten. Das neue Wirkprinzip gehört zur Gruppe
der „CAR-T-Zelltherapien“ und ist damit nach Amerika, wo es bereits seit September
vergangenen Jahres auf dem Markt ist, nun auch in Europa für zwei bestimmte Formen der
Leukämie zugelassen: für die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) bei Kindern und
jungen Erwachsenen bis 25 Jahren und für das sogenannte großzellige B-Zell-Lymphom
(DLBCL) bei Erwachsenen. Die Euphorie in der Fachwelt ist aufgrund der spektakulären
Therapieerfolge groß. Zum ersten Mal können Mediziner durch ein immunologisches
Verfahren Krebserkrankungen langfristig kontrollieren und in einem Teil der behandelten
Patienten sogar heilen.

T-Zellen zu krebsspezifischen Waffen modifizieren

Doch völlig neu ist dieses Vorgehen nicht. Seit Jahrzehnten nutzen Krebsmediziner
Fähigkeiten und Eigenschaften des körpereigenen Immunsystems – eine Allzweckwaffe, um
körperfremde Substanzen oder Krankheitserreger abzuwehren – im Rahmen
immunonkologischer Therapien. Eine Herausforderung in der Immuntherapie von
Krebserkrankungen ist die Identifizierung einer geeigneten Zielstruktur – die meisten
Eiweißstrukturen, die sich auf Krebszellen finden, sind auch auf gesunden Körperzellen
vorhanden. Dieses Problem löst die CAR-T-Zelltechnologie, indem körpereigene
Abwehrzellen so modifiziert werden, dass sie die für das Immunsystem normalerweise nicht

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zu identifizierenden Tumorzellen erkennen und zerstören können.

Für die CAR-T-Zell-Therapie verwenden Krebsmediziner Chimäre Antigen-Rezeptor- (CAR-)
T-Zellen. Die künstliche Hybridstruktur entsteht, indem körpereigene T-Zellen dem zu
behandelnden Patienten entnommen werden und mit einem Krebszellen erkennenden
chimären Antigen-Rezeptor modifiziert werden. Diese gegen den zu behandelnden Krebs
scharf gestellten Zellen werden anschließend wieder dem Körper des Patienten zugeführt, wo
sie sich nun vermehren und Zellen mit bestimmten Antigenen suchen und zerstören.
Entsprechend wird die CAR-T-Zelltherapie nur einmal durchgeführt, wobei die modifizierten
Zellen mittels einer halbstündigen Infusion in die Vene des Patienten injiziert werden. CD19
ist das Zielantigen, das auf 95 Prozent aller von B-Zellen stammenden Tumore vorkommt
und das die bisherigen Therapien – Kymriah von Novartis und Yescarta von Gilead –
ansteuern.

Therapeutischer Fortschritt zum Preis starker Nebenwirkungen

In den bisherigen klinischen Studien überwiegen die Anwendungen für hämatologische

Krebsarten. In diesem Bereich ist es auch zu den größten therapeutischen Erfolgen
gekommen. Prominentestes Beispiel ist die heute 13-jährige Emily Whitehead, die als
Fünfjährige die Diagnose einer chemo-resistenten unheilbaren akuten lymphoblastischen
Leukämie (ALL) erhielt. Carl June, einer der Väter der CAR-T-Zelltherapie, behandelte sie im
Rahmen einer klinischen Studie, die trotz schwerer Nebenwirkungen erfolgreich verlief –
Emily Whitehead ist seitdem tumorfrei. In den bisherigen Studien, mit kleinen
Patientenzahlen, zeigen bis zu 90 Prozent der behandelten Patienten mit B-Zell-Leukämie
ein sehr gutes Ansprechen auf die CAR-T-Zelltherapie. In einer anderen Studie, für Patienten
mit großzelligem B-Zell-Lymphom, zeigten 82 Prozent der Patienten ein deutliches
Ansprechen auf die CAR-T-Zelltherapie. 39 Prozent von ihnen waren auch nach sechs
Monaten noch tumorfrei.
Im Gegensatz zu bisherigen Medikamenten, die aufgrund einer Dosis-Wirkungsbeziehung
verabreicht werden, entwickeln CAR-T-Zellen eine eigene Wachstums- und
Wirkungsdynamik, die sich nach der Infusion nicht gut steuern lässt. Deshalb gehören
unerwünschte Reaktionen des Körpers für diese vielversprechenden Gentherapien mit CAR-
T-Zellen zur Behandlung – in über 90 Prozent der Fälle zeigen die Patienten immunologisch
getriggerte Nebenwirkungen. Da das Antigen CD19 charakteristisch für B-Zellen ist, besteht
bei den aktuell zugelassenen CAR-T-Zelltherapien zwar keine Gefahr, dass andere
Gewebetypen im Körper angegriffen werden, doch es werden gesunde B-Zellen, die ebenfalls
das Antigen CD19 tragen, zerstört. Die damit einhergehende Immunschwäche ist eine
Nebenwirkung, die mit Antikörper-Präparaten behandelt werden kann. Gefürchtet ist der
sogenannte Zytokinsturm oder auch Cytokine Release Syndrome. Es tritt bei über 80
Prozent der Patienten auf und führt zu starken systemischen Entzündungsreaktionen, hohem
Fieber mit grippeähnlichen Symptomen oder neurologischen Nebenwirkungen. In deren
Folge benötigt etwa ein Viertel der Patienten eine temporäre intensivmedizinische
Versorgung, auch tödliche Verläufe sind im Rahmen von klinischen Studien aufgetreten. Am
Klinikum der Universität München ist eine interdisziplinäre Immuno-Taskforce ins Leben
gerufen worden, die speziell für diese Nebenwirkungen geschult ist und einen 24/7-Service
vorhält.

Anforderungen für eine breitere Anwendung in der Zukunft

Das Verfahren ist unabhängig vom Hersteller extrem aufwendig und höchst individuell – es
können ausschließlich die körpereigenen Zellen des zu behandelnden Patienten verwendet

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werden. Die Kosten für diese bahnbrechenden Therapien haben auch eine neue Dimension
erreicht: in Amerika wird für die Therapie mit Kymriah 475 000 beziehungsweise mit
Yescarta 373 000 Dollar abgerufen, was teilweise durch einen „Pay for Performance“-Ansatz
nur im Erfolgsfall zum Tragen kommt. Aktuell ist die CAR-T-Zelltherapie ausschließlich für
sehr kleine Patientengruppen zugelassen, bei denen keine andere Therapie mehr anspricht.
Unklar ist nach dem heutigen Erkenntnisstand, welche Patienten am meisten von diesen
Therapien profitieren. Deshalb sollen weitere Biomarker identifiziert werden, um die
Behandlungen noch spezifischer und optimaler am Patienten ausrichten zu können.
Erfolgskritische Faktoren sind es, die Produktionskapazitäten für den aufwendigen
Herstellungsprozess aufzubauen und kosteneffizientere Verfahren zu entwickeln – erst dann
wird sich die neue Technologie in der Breite und auch für andere Krebsentitäten
vorantreiben lassen. Fest steht bereits heute: Die CAR-T-Zelltechnologie hat der
Krebsmedizin eine neue Tür geöffnet. Welche Chancen und Herausforderungen
dahinterliegen, gilt es zu entdecken.

Professor Dr. Marion Subklewe ist Oberärztin an der Medizinischen Klinik III am Klinikum
der Universität München.

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