Der Internist

Schwerpunkt: Nephritiden

Internist B. Hohenstein1,2 · K. Amann3 · J. Menne4

https://doi.org/10.1007/s00108-019-0572-0 1
Nephrologisches Zentrum Villingen-Schwenningen, Villingen-Schwenningen, Deutschland
2
Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, TU Dresden, Dresden, Deutschland
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
3
Springer Nature 2019 Nephropathologische Abteilung, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen,
Deutschland
4
Redaktion Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover,
H. Haller, Hannover Deutschland

Membranoproliferative
Glomerulonephritis
und C3-Glomerulopathie

Definitionen
Aufgrund der gewachsenen Erkenntnis,
dass es sich bei der membranoproliferati-
ven Glomerulonephritis (MPGN) weni-
ger um eine Erkrankungsentität als viel-
mehr um ähnliche histopathologische
Erscheinungsformen unterschiedlicher
Nierenerkrankungen handelt, erfolgte
im Jahr 2010 eine neue Klassifikation in
immunkomplex- und komplementver-
mittelte Formen [4]. Entsprechend dem
aktuell gültigen internationalen Konsen-
sus ist bei Letzteren der Oberbegriff einer
Glomerulonephritis mit dominanten C3-
Ablagerungen zu wählen (. Abb. 1; [17]).
dieser Krankheitsbilder, die dann ent-
sprechend der vorherrschenden histo-
logischen Ablagerungsmuster in weite-
re Untergruppen gegliedert werden kön-
nen, beispielsweise membranoprolifera-
tive C3G, mesangiale C3G und mem-
branöse C3G („dense deposit disease“
[DDD]; [2]). Basierend auf diesen Enti-
täten finden sich nachfolgend in der his-
topathologischen, insbesondere aber in
der elektronenmikroskopischen Begut-
achtung unterschiedliche Erscheinungs-
formen der MPGN mit variablen Kom-
binationen von subendothelialen, mem-
branösen oder subepithelialen Ablage-
rungen.
Finden sich im Rahmen der immun-
histochemischen Diagnostik dagegen
keine dominanten Ablagerungen von
Komplement C3, sondern überwiegend
IgG, so ist von einer immunkomplexver-
mittelten MPGN auszugehen (. Abb. 3).
Hierin finden sich wiederum primäre
und sekundäre Formen, deren häufigs-
te Ursache in chronischen Infektionen,
insbesondere einer chronischen Hepati-
tis C zu suchen ist, die mit oder ohne
Kryoglobulinämie – typischerweise ist
dann auch der Rheumafaktor positiv
und der C4-Wert erniedrigt – auftre-
ten kann. Daneben finden sich auch
in Mitteleuropa weitere Ursachen der

»immunkomplexvermittelten
Häufigste Ursache einer C3-dominante Glomerulonephritis

MPGN sind chronische C3-Glomerulopathie

Postinfektiöse
Infektionen GN
Immunkomplex-
vermittelte
membranoproliferative
Dense deposit disease

GN
Zentrales diagnostisches Kriterium die-
ser komplementvermittelten Formen ist
C3-GN

Sekundäre Formen
nun die alleinige oder dominante Abla-
u.a. Kryoglobulinämie
gerung von Komplement C3 in der im-
munhistochemischen bzw. Immunfluo-
reszenzdiagnostik (. Abb. 2); eine domi-
nante C3-Ablagerung ist dabei definiert
Andere
als über 2-fach stärker ausgeprägt als
für Immunglobuline (Ig). Neben nicht Histologisch weiter beschrieben als
membranoproliferativ; mesangial; endokapillär; exsudativ;
näher definierten anderen Formen und nekrotisierend; mit Halbmonden oder sklerosierend
der postinfektiösen Glomerulonephritis
(GN) ist die sogenannte C3-Glomerulo-
pathie (C3G) der wesentliche Vertreter Abb. 1 8 Einteilung der C3-Glomerulopathie. GN Glomerulonephritis. (Adaptiert nach [17, 29])

Der Internist
Schwerpunkt: Nephritiden

Abb. 2 9 Typische licht-

mikroskopische und
immunhistologische
sowie elektronenmikro-
skopische Befunde bei
C3-Glomerulonephritis.
(Aus [29]). a–d „Dense
deposit disease“: a Licht-
mikroskopisch leichte
mesangiale Zell- und Ma-
trixvermehrung sowie
deutlich verdickte und
starr imponierende glome-
ruläre Basalmembranen.
Zellreiche extrakapillä-
re Proliferation in einem
Glomerulus (Periodic-
acid-Schiff-Färbung, Vergr.
20:1). b Immunhistolo-
gisch diskontinuierliche
C3c-Positivität entlang
der glomerulären Basal-
membranen (Vergr. 40:1).
c, d Charakteristische band-
artige dichte osmiophile
Ablagerungen in der Elek-
tronenmikroskopie (c Ver-
gr. 4000:1, d Vergr. 5300:1).
e–h Mesangioproliferative
C3-Glomerulonephritis
(C3-GN): e, f Mesangiale
C3c-Ablagerungen in der
immunhistologischen (e)
und Immunfluoreszenzun-
tersuchung (f) bei C3c-GN
(Vergr. 40:1). g Mesangia-
le C5b-9-Ablagerungen
bei C3c-GN (Vergr. 40:1).
h Mesangiale osmiophile
Ablagerungen in der Elek-
tronenmikroskopie (Vergr.
6300:1)

Der Internist

immunkomplexvermittelten MPGN, die
in . Tab. 1 zusammengefasst werden.
Im Hinblick auf die Anwendung der
neu geschaffenen Einteilung lässt sich
heute festhalten, dass das Ziel einer klare-
ren Kategorisierung für das Verständnis
der Erkrankungen dahingehend hilfreich
war, dass es zu einem größeren Interesse
an diesen Krankheitsbildern geführt hat.
Auch die zunehmenden Erkenntnisse im
Bereich der Komplementerkrankungen
und eine breitere Verfügbarkeit spezifi-
scher Methoden wie die genetische Diag-
nostik unter Einsatz des „next generation
sequencing“ (NGS) und der „multiplex
ligation-dependent probe amplification“
(MLPA) haben Anteil daran.
Mit den Erkenntnissen der letzten
Jahre öffnet sich zwischen einem sehr
klar definierten Krankheitsbild wie der
DDD, welche die klassische durch eine
Dysregulation des Komplementsystems
getriebene Unterform der C3-dominan-
ten GN bzw. C3G repräsentiert, und
der MPGN auf Basis einer Immun-
komplexerkrankung (IC-MPGN) heute
ein breites Spektrum unterschiedlichster
Konstellationen.
Komplementsystem und
Pathophysiologie der C3-
Glomerulopathie
Zentrale Voraussetzung für die Ent-
stehung einer C3G ist nach heutigem
Verständnis eine starke und gegebe-
nenfalls chronische Aktivierung oder
die durch eine Prädisposition begüns-
tigte Dysregulation des alternativen
Komplementwegs, der dadurch ständig
übermäßig stark aktiviert wird. Die ge-
störte Regulation führt zur vermehrten
Bildung und Aktivierung der C3-Kon-
vertase und/oder der C5-Konvertase mit
einem vermehrten Anfall biologisch ak-
tiver Komplementfragmente (beispiels-
weise C3a, iC3b, C5a) sowie zu einer
vermehrten Aktivierung des termina-
len Komplementwegs mit Produktion
des zytotoxischen C5b-9-Komplexes. So-
wohl der Ausfall einzelner oder mehrerer
regulatorischer Komponenten als auch
eine Stabilisierung der aktivierten C3-
oder C5-Konvertase kann der initiieren-
de Mechanismus sein. Pathogenetisch
sind dafür einerseits Mutationen im Be-
Zusammenfassung · Abstract
Internist https://doi.org/10.1007/s00108-019-0572-0
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019
B. Hohenstein · K. Amann · J. Menne
Membranoproliferative Glomerulonephritis
und C3-Glomerulopathie
Zusammenfassung
Basierend auf dem zunehmend besseren
pathophysiologischen Verständnis der
vergangenen 10 Jahre wurde im Jahr 2010 die
neue Klassifikation einer Glomerulonephritis
mit dominanten oder kodominanten C3-
Ablagerungen eingeführt, deren wesentliche
Untergruppe die C3-Glomerulopathie (C3G)
darstellt. Nach derzeitigem Verständnis bildet
die Erkrankungsgruppe aus immunkom-
plexvermittelter membranoproliferativer
Glomerulonephritis (IC-MPGN) und C3G ein
Erkrankungsspektrum ab, das im Hinblick
auf Pathophysiologie und klinischen Verlauf
sehr heterogen ist. Jüngere Erkenntnisse
legen nahe, dass sich IC-MPGN und C3G
mehr pathophysiologische Aspekte bezüglich
sekundärer Ursachen, Autoantikörper
und genetischer Aspekte teilen, als dies
mit Schaffung der neuen Klassifikation
vermutet worden war. Die Kenntnis der
Membranoproliferative glomerulonephritis and C3
glomerulopathy
Abstract
Based on an increasingly better patho-
physiological understanding over the last
10 years, in 2010 a new classification of
glomerulonephritis with dominant or
codominant C3 deposits was introduced
and the predominant subgoup was termed
C3 glomerulopathy (C3G). In the current
classification, immune complex mediated
membranoproliferative glomerulonephritis
(IC-MPGN) and C3 glomerulopathy (C3G)
form a disease spectrum which is very
heterogeneous in terms of pathophysiology
and the clinical course. Recent evidence
suggests that IC-MPGN and C3G share more
pathophysiological aspects with respect to
secondary causes, autoantibodies and genetic
aspects than had been suggested with the
creation of the new classification. Knowledge
reich einzelner Komponenten und ande-
rerseits Autoantikörper verantwortlich,
die zur Dysregulation des alternativen
Komplementwegs führen [10, 12].
Im Gegensatz zum atypischen hämoly-
tisch-urämischen Syndrom (aHUS), einer
Form der thrombotischen Mikroangiopa-
thie, bei der ebenfalls eine Dysregulation
zugrunde liegenden Pathophysiologie
ist für die weiterführende diagnostische
Abklärung sekundärer Ursachen wegweisend.
Eine umfassende Komplementanalytik
begleitet von Antikörperscreening und
humangenetischer Analyse sollte konsequent
erfolgen. Wenn auch bis heute durch Studien
nicht systematisch validiert, bieten die
vorliegenden Erkenntnisse doch eine robuste
Grundlage für die Anwendung verfügbarer
Therapieansätze auf diese Krankheitsbilder,
die häufig rasch progredient sind und nach
Nierentransplantation oftmals wiederkehren.
Schlüsselwörter
Proteine des Komplementsystems · Medizini-
sche Genetik · „Dense deposit disease“ · C3-
Glomerulonephritis · Mit Komplementfaktor H
verwandte Proteine (CFHR)
of the underlying pathophysiology is
important for guiding the diagnostic steps
for clarification of secondary causes. Compre-
hensive complement analysis, accompanied
by antibody screening and genetic analysis,
should be consistently carried out. Although
not systematically validated in clinical trials,
the published evidence provides a robust
foundation for the use of available treatment
approaches for these diseases that are often
rapidly progressive and often return after
renal transplantation.
Keywords
Complement system proteins · Genetics,
medical · „Dense deposit disease“ · C3 Glome-
rulonephritis · „Complement factor H-related
proteins“ (CFHR)
des alternativen Komplementwegs vorliegt
und die Komplementaktivierung in erster
Linie auf der Oberfläche der Zellmem-
bran stattfindet, handelt es sich bei der
C3G vermutlich primär um eine Kom-
plementstörung in der Flüssigphase des
Serums [23].
Der Internist
 Schwerpunkt: Nephritiden
Bedeutung von Mutationen
Mutationen in verschiedenen für Kom-
plementkomponenten codierenden Ge-
nen lassen sich in etwa 20–25 % der C3G-
Fälle, aber auch in nahezu der gleichen
Zahl der Fälle einer IC-MPGN nachwei-
sen [3, 11, 25]. Am häufigsten betreffen
sie die regulatorischen Proteine Kom-
plementfaktor H (CFH), Komplement-
faktor I (CFI) und „cluster of differenti-
ation 46“ (CD46)/„membrane cofactor
protein“ (MCP) sowie die „comple-
Der Internist
ment factor H-related proteins“ CFHR1,
CFHR2, CFHR3 und CFHR5, aber auch
einzelne Komplementkomponenten wie
Faktor C3. Neben typischen Punktmu-
tationen in diesen Genen spielen auch
genomische Umbauten und Deletionen
eine bedeutende Rolle, vor allem im
Bereich des Regulators-of-complement-
activation(RCA)-Genclusters [24], auf
dem sich neben dem Gen für Fak-
tor H auch die nahezu homologen Gene
für CFHR1–CFHR5 befinden. Durch
nichtallele homologe Rekombination
Abb. 3 9 Typische licht-
mikroskopische und im-
munhistologische sowie
elektronenmikroskopische
Befunde bei immunkom-
plexvermittelter membra-
noproliferativer Glome-
rulonephritis. (Aus [29]).
a, b Charakteristische Lo-
bulierung des Kapillarkon-
voluts mit mesangialer und
endothelialer Zellvermeh-
rung und verdickten und
angedeutet doppelkon-
turierten glomerulären
Basalmembranen (a Peri-
odic-acid-Schiff-Färbung,
Vergr. 20:1; b Silber, Vergr.
40:1). c, d Typische immun-
histologische Befunde mit
Positivität von Immunglo-
bulin G (c) und C3c (d) ent-
lang den verdickten glo-
merulären Basalmembra-
nen sowie im Mesangium
(Vergr. 40:1). e, f Ultrastruk-
turell finden sich verdick-
te und doppelkonturierte
glomeruläre Basalmembra-
nen mit subendothelialen
osmiophilen Ablagerun-
gen, die von geschwolle-
nen Endothelien und inter-
ponierten Mesangialzel-
len umgeben sind (e Vergr.
5000:1, f Vergr. 6300:1)
und „microhomology-mediated end joi-
ning“ kann es daher zur Bildung von
Fusionsproteinen kommen.
»führtEinein dereinzelne Veränderung
Regel nicht dazu, dass
sich die Erkrankung manifestiert
Nicht betroffene Anlageträger in den Fa-
milien legen eine komplexe, multifakto-
rielle Pathogenese nahe. So gilt als sicher,
dass eine einzelne Veränderung („single
hit“) in der Regel nicht ausreicht und wei-
tere Faktoren („second“ oder „additional
hits“), wie Infektionen oder Mutationen
in weiteren Genen, notwendig sind, dass
sich die Erkrankung manifestiert (soge-
nanntes Schwellenwertmodell).
Autoantikörper
Bei 50–80 % der Patienten mit einer C3G
gelingt der Nachweis von Autoantikör-
pern [17]. Seit vielen Jahren bekannt
ist der C3-Nephritisfaktor (C3NeF), ein
IgG-Antikörper, der die C3-Konvertase
stabilisiert. In jüngerer Zeit wurden da-
neben weitere Antikörper identifiziert,
unter anderem gegen Faktor H und Fak-
tor B sowie Antikörper, welche die C3-
Konvertase des klassischen Wegs C4b2b
bzw. die C5-Konvertase funktionell sta-
bilisieren; Letztere werden als C4- bzw.
C5-Nephritisfaktor (C4NeF bzw. C5NeF)
bezeichnet [13, 27]. C4NeF scheint da-
bei mit der Dysregulation der C3- und
C5-Konvertase im Zusammenhang zu
stehen, während C5NeF eine relevante
Rolle in der Ausprägung des Phänotyps
der Erkrankung zugeschrieben wird,
was mit der Verschiebung hin zu ei-
ner größeren Relevanz des terminalen
Komplementwegs zu tun haben dürfte.
C5NeF tritt vorwiegend zusammen mit
C3NeF auf.
Neben einzelnen Mutationen und
Antikörpern sind auch unterschiedliche
Kombinationen dieser Störungen bei
Patienten beobachtet worden.
Diagnosestellung
Klinische Symptomatik
Die vorrangige paraklinische Symptoma-
tik bei der C3G besteht in einer Protein-
urie, die in mehr als 50 % der Fälle zu ei-
nem nephrotischen Syndrom führt. Kli-
nischfindensichdamitÖdeme/Anasarka
und eine sekundäre Hypertonie. Selten
entsteht ein nephritisches Syndrom, auch
wenn eine Mikrohämaturie ebenso wie
eine leichte Nierenfunktionseinschrän-
kung häufig zu finden ist. Die C3G führt
regelhaft zu einer progredienten Nieren-
funktionsverschlechterung, wobei basie-
rend auf den neuen Einteilungen nur
ungenügende Aussagen zur Langzeitpro-
gnose getroffen werden können.
Histopathologische Begutachtung
Die Diagnose der C3G basiert gemäß
dem derzeitigen Konsensus zunächst auf
histopathologischen Befunden [17]. Die
solitären oder dominanten Ablagerun-
gen von Komplement C3 sollten dabei
in einen Kontext mit der über die Licht-
mikroskopie und Elektronenmikrosko-
pie definierten Erscheinungsform, bei-
spielsweise einerMPGN als häufigste Ma-
nifestation, gestellt werden.
Differenzialdiagnostik von
immunkomplexvermittelter
membranoproliferativer
Glomerulonephritis
und C3-Glomerulopathie
Aufgrund der Komplexität des immuno-
logischen Geschehens erscheint zunächst
die Abgrenzung der C3G von Krank-
heitsbildern aus dem rheumatologischen
Formenkreis und von einer Assoziation
mit chronischen Virusinfektionen not-
wendig (. Tab. 1). Dies beinhaltet insbe-
sondere
4 die Bestimmung von Autoantikör-
pern:
j antinukleäre Antikörper,
j antineutrophile zytoplasmatische
Antikörper und
j Antikörper gegen die glomeruläre
Basalmembran;
4 die Virusserologie für
j „human immunodeficiency virus“,
j Hepatitis B und
j Hepatitis C sowie
4 die gezielte Suche nach Paraprotei-
nen.
Schon lange gehören zu den klassischen
sekundären Ursachen der MPGN häma-
tologische Erkrankungen wie eine Plas-
mazelldyskrasie oder Leichtkettenabla-
gerungen. Aus dieser Sicht ist eine aktuel-
le Studie an der Mayo Clinic in Rochester
von besonderem Interesse. Dabei wurden
114 Patienten mit C3G, davon 12 mit ei-
ner DDD, im Hinblick auf das Vorliegen
einer monoklonalen Gammopathie und
anderer hämatologischer Erkrankungen
untersucht. Die hämatologische Diagno-
se der Patienten lautete in 26 Fällen mo-
noklonale Gammopathie unklarer Signi-
fikanz, in 5 Fällen multiples Myelom, in
2 Fällen „smoldering myeloma“, in einem
Fall chronische lymphatische Leukämie
und in 2 Fällen Kryoglobulinämie. Die-
se Assoziation erscheint ausgesprochen
prägnant. Davon ausgehend wurde die
Hypothese entwickelt, dass das mono-
klonale Ig mit Antikörperfunktion an die
Komplementproteine binden könnte. In
der gleichen Arbeit wurde auch darge-
stellt, dass bei diesen Patienten Autoim-
munerkrankungen (23,7 %) und Infek-
tionen (28,9 %) in der Vorgeschichte in
durchaus relevanter Zahl vorkamen und
damit als mögliche Initiatoren der kom-
plementvermittelten Erkrankung in Be-
tracht zu ziehen sind. Dies widerspricht
dem Versuch, eine klarere und striktere
Trennung der Erkrankungen über die Pa-
thogenese herzustellen.
Analytik des Komplement-
systems und Nachweis von
Autoantikörpern
Beruhend auf der Erkenntnis, dass es
sich bei der C3G um eine Nephropa-
thie mit starker Aktivierung des Kom-
plementsystems in der Flüssigphase
handelt, lassen sich oft pathophysiolo-
gisch relevante Störungen in Serum-
und Plasmaproben der Patienten nach-
weisen [14, 16]. Bei Neudiagnose ist
eine Analyse der Komplementfunk-
tion, wichtiger Komplementproteine,
Aktivierungsfragmente und spezifischer
Faktoren, die an der Entstehung der
C3G und IC-MPGN beteiligt sind, zu
empfehlen (. Tab. 2). Weiterhin sollte
gezielt nach Autoantikörpern gesucht
werden (s. oben, . Tab. 2).
Humangenetische Diagnostik
In den vergangenen Jahren wurden ei-
nige unterschiedliche genetische Defekte
innerhalb des Komplementsystems iden-
tifiziert, die als pathogenetisch relevant
angesehen werden können (. Tab. 2). In
Anbetracht der Erkenntnis, dass bei allen
Formen der C3G und IC-MPGN entspre-
chende genetische Auffälligkeiten vor-
handen sein können, erscheint heute ei-
ne humangenetische Diagnostik bei je-
Der Internist
Schwerpunkt: Nephritiden
Tab. 1 Sekundäre Ursachen bei im-
munkomplexvermittelter membrano-
proliferativer Glomerulonephritis und
C3-Glomerulopathie
Infektiöse Er- Hepatitis C (mit und ohne
krankungen Kryoglobulinämie)a
Hepatitis B, „human im-
munodeficiency virus“,
Epstein-Barr-Virusa
Endokarditis/viszerale
Abszessea
Infizierte ventrikuloatriale
oder ventrikuloperitoneale
Shuntsa
Mykoplasmena
Tuberkulosea
a
Brucellose
Malariaa
Schistosomiasisa
Lepraa
Immunologi- Kryoglobulinämiea
sche Krank- Systemischer Lupus
heitsbilder
erythematodesa
Sjögren-Syndrom
Rheumatoide Arthritis
Hereditäre
Komplementdefektea
X-chromosomale Agam-
maglobulinämie
Neoplasien Plasmazelldyskrasiea
Fibrilläre und immunotak-
toide Glomerulonephritis
Leicht- und/oder Schwer-
kettenablagerungena
Leukämien, Lymphomea
Makroglobulinämie Walden-
ström
Karzinome, Wilms-Tumor,
maligne Melanome
Andere α1-Antitrypsin-Mangel
Sichelzellerkrankung
Thrombotische Mikroangio-
pathie
Transplantatglomerulo-
pathie
Niemann-Pick-Erkrankung
(Typ C)
a
Ursachen und Trigger sowohl bei immun-
komplexvermittelter membranoprolife-
rativer Glomerulonephritis als auch bei
C3-Glomerulopathie
Der Internist
Tab. 2 Komplementanalyse und genetische Diagnostik bei immunkomplexvermittelter mem-
branoproliferativer Glomerulonephritis und C3-Glomerulopathie
Komplementanalytik
Komplementfunktion Autoantikörper Genetische Diagnostika
Bei allen Patienten mit Verdacht auf Glomerulonephritis
CH50, C3, C4 – –
Bei Patienten mit C3G und IC-MPGN
APH50 C3NeF Faktor B, I und H
b
C3d ; sC5b-9 b
C4NeF und C5NeF CFHR1–5 und CFHR-Fusions-
proteine
Faktor H, I und B Anti-Faktor B, Anti-Faktor H, MCP/CD46; C3
Anti-C3b
Anti-C3-Konvertase
APH50 Gesamthämolytische Komplementaktivität, alternativer Weg, C3G C3-Glomerulopathie,
C3NeF C3-Nephritisfaktor, C4NeF C4-Nephritisfaktor, C5NeF C5-Nephritisfaktor, CD46 „cluster
of differentiation 46“, CFHR „complement factor H-related protein“, CH50 gesamthämolytische
Komplementaktivität, klassischer Weg, IC-MPGN immunkomplexvermittelte membranoproliferative
Glomerulonephritis, MCP „membrane cofactor protein“
a
Mittels „next generation sequencing“ und „multiplex ligation-dependent probe amplification“
b
Unter anderem, wenn über eine Therapie mit Eculizumab nachgedacht wird
der dieser Diagnosen sinnvoll, bei einer In einer ersten Arbeit aus dem Jahr
IC-MPGN spätestens dann, wenn eine 2016 wurde zunächst dargestellt, wel-
mögliche kausale Ursache behoben wur- che Faktoren möglicherweise aus klini-
de und keine nachhaltige Restitution zu scher Sicht Einfluss auf die renale Prog-
beobachten ist. nose des Patienten haben [9]. Alle Pati-
enten wurden einer intensiven Aufarbei-
Spezialfall postinfektiöse tung unterzogen, wie dies auch im vor-
liegenden Manuskript dargestellt wird.
Glomerulonephritis
Das Fehlen einer genetischen Auffällig-
Die postinfektiöse GN wurde im Rahmen keit (Hazard Ratio [HR] 7,1; 95 %-Konfi-
der Neuklassifikation ebenfalls der Grup- denzintervall [KI] 1,0–26,3), Vorhanden-
pe der GN mit dominanten C3-Ablage- sein von Halbmonden (HR 39,1; 95 %-KI
rungen zugeordnet. Passend dazu finden 3,3–481), Vorliegen eines nephrotischen
sich immer wieder chronifizierende Ver- Syndroms (HR 10,9; 95 %-KI 2,5–47) und
läufe einer initial als postinfektiös ein- der prozentuale Anteil sklerotischer Glo-
gestuften GN. Vor dem Hintergrund der meruli (HR 69,3; 95 %-KI 3,1–1553) wa-
bereits oben dargestellten Häufung von ren zunächst für das langfristige Out-
Infekten und Autoimmunerkrankungen come maßgeblich.
bei Patienten mit C3G erscheint der Zu- Im Hinblick auf die Diskriminierung
sammenhang rational und sollte im kli- der Erkrankungsgruppen (C3G vs. IC-
nischen Alltag nicht übersehen werden MPGN) oder einzelner Krankheitsbilder
[6]. Der Verdacht muss mithilfe einer (C3GN vs. DDD vs. IC-MPGN) bezüg-
Nierenbiopsie abgeklärt werden. lich des klinischen Verlaufs konnten je-
doch erst in einer Folgearbeit Unterschie-
Klinische Relevanz der aktuellen de gefunden werden. Dazu wurde bei den
173 Patienten eine offene Clusteranalyse
Klassifikation
durchgeführt, um bestimmte einheitliche
In mehreren Arbeiten wurde seit Schaf- Muster von Patienten identifizieren zu
fung der derzeitigen Klassifikation be- können. Letztlich entstanden 4 verschie-
tont, dass eine ganze Reihe von Fällen dene Cluster, die sich aufgrund patho-
nicht adäquat darin zu erfassen ist [7]. physiologischer Mechanismen (unter an-
Hierzu lieferte zuletzt die Aufarbeitung derem Komplementstörungen der Flüs-
eines Patientenregisters aus Bergamo, Ita- sigphase vs. zellgebundene Störungen)
lien, neue Hinweise [8, 9]. wie auch des klinischen Verlaufs ord-
nen. Im Hinblick auf die Verteilung der
 Supportive Therapie über 3–6 Monate
IC-MPGN
vorhanden Suche nach sekundären Ursachen
Therapie der
Grunderkrankung
6 Monate
Remission
funktionell
GFR ↓,
Immunmodulation (z.B. MMF);
nephrotisches Syndrom
Studien; Register: www.C3Gnet.de
Diagnosen IC-MPGN, C3GN und DDD
fand sich mit Ausnahme der DDD, die
nur in den Clustern 1 und 3 vorhan-
den war, jede Erkrankung in jedem der
4 Cluster.
»des Verständnis und Einteilung
Erkrankungsspektrums sind
aus klinischen Gesichtspunkten
unzureichend
Diese Arbeiten zeigen damit recht ein-
drucksvoll, dass das derzeitige Verständ-
nis und die Einteilung des Erkrankungs-
spektrums aus klinischen Gesichtspunk-
ten unzureichend sind. Dies betrifft in
Abwesenheit spezifischer Therapieoptio-
nen zunächst nur prognostische Aspekte,
könnte aber durchaus mit Verfügbarkeit
spezifischer Therapieansätze an Komple-
xität gewinnen. Zugleich wird der Wert
einer systematischen Erfassung der Pati-
enten in einem Register unterstrichen.
C3-Glomerulopathie
vorhanden
Therapie der
Grunderkrankung
Persistierende Aktivität
Remission
Komplementanalyse
Autoantikörper Genetik
- + - +
PEa; IASa; Eculizumaba;
GFR ↓,
nephrotisches Syndrom
Diagnostische und thera-
peutische Abwägungen
Vor dem Hintergrund der teils schwieri-
gen Zuordnung bzw. Klassifikation von
Befunden und verlaufsabhängigen histo-
pathologischen Veränderungen über die
Zeit ergeben sich zwei wesentliche Kon-
sequenzen:
4 Diese Krankheitsbilder sind mehr
als je zuvor als Spektrum von Er-
krankungen mit einem offenbar
fließenden Übergang zu sehen – zu-
mindest mit den derzeit verfügbaren
diagnostischen Mitteln.
4 Es besteht die Notwendigkeit zu
einer analogen Abklärung von C3G
und IC-MPGN im Hinblick auf
funktionelle Analysen, Autoantikör-
perdiagnostik und Genetik (. Tab. 2).
Ein aktueller Vorschlag zum diagnosti-
schen und therapeutischen Vorgehen fin-
det sich in . Abb. 4. Letztlich müssen
die sinnvollsten therapeutischen Schrit-
te in Orientierung an der Diagnose of-
fen bleiben, da weiterhin keine validierte
Therapie existiert. Eine supportive Thera-
Abb. 4 9 Diagnosti-
sches und therapeu-
tisches Vorgehen bei
6 Monate C3-Glomerulopathie und
membranoproliferati-
ver Glomerulonephritis.
a
Plasmaaustausch, Immun-
adsorption, Eculizumab:
nur nach Zusage vom
Kostenträger! GFR Glo-
meruläre Filtrationsrate,
IAS Immunadsorption,
IC-MPGN immunkomplex-
vermittelte membrano-
proliferative Glomerulone-
phritis, MMF Mycopheno-
latmofetil, PE Plasma-
austausch. (Mit freundl.
Genehmigung © B. Ho-
henstein, alle Rechte
vorbehalten)
pie mit Blockade des Renin-Angiotensin-
Systems, Optimierung der Blutdruckein-
stellung, lipidsenkender und diuretischer
Therapie sowie bei schwerem nephroti-
schem Syndrom auch mit Antikoagula-
tion erscheint primär sinnvoll, die Wirk-
samkeit dieser Maßnahmen ist allerdings
nicht spezifisch belegt. Eine Monothe-
rapie mit Steroiden ist nach derzeitiger
Meinung nicht wirksam, diese wäre noch
am ehesten bei Vorhandensein einer pro-
minenten interstitiellen Inflammation zu
erwägen.
Mycophenolatmofetil (MMF) wurde
in Fallserien untersucht, die jüngste Se-
rie dazu aus dem Jahr 2018 [1, 18]. Ins-
besondere die Kombination aus MMF
und Steroiden scheint in beiden Arbei-
ten einen gewissen Erfolg zu bringen und
die Proteinurie günstig zu beeinflussen.
Die Populationen weisen aber teils deut-
liche Unterschiede in Bezug auf das Alter
der Patienten, das klinische Bild und den
nachfolgenden Therapieerfolg auf. Dabei
war das Ansprechen der Patienten auf
diese Therapie in der jüngeren Kohor-
te schlechter (50 % komplette Remission
und 50 % Teilremission vs. 32 % komplet-
Der Internist
 Schwerpunkt: Nephritiden
te Remission und 68 % Teilremission).
Das Erreichen der terminalen Nierenin-
suffizienz wurde in beiden Studien verzö-
gert. Aufgrund der Neutralität in Bezug
auf die Nierenfunktion wird die Gabe
von MMF derzeit von Experten als im-
munsuppressive Intervention favorisiert,
während die unklare Wirksamkeit und
die Langzeitfolgen auf das Immunsystem
meist zu einer großen Zurückhaltung bei
der Gabe von Cyclophosphamid führen.
Am ehesten kommt diese Therapie bei
raschem Progress, starker Inflammation
und hohem Maß an extrakapillärer Pro-
liferation in Betracht.
Der Plasmaaustausch ermöglicht – im
Gegensatz zur alleinigen Plasmainfusion
– auch eine Elimination möglichweiser
dysfunktionaler Komplementkompo-
nenten oder pathogenetischer Antikör-
per. Beide Konzepte wurden bereits als
mögliche Therapieoption genutzt [15].
Zur gezielten Elimination pathogener
Antikörper wäre in Abwesenheit ande-
rer Ursachen auch die Immunadsorption
als therapeutische Option denkbar.
Die Anwendung von Rituximab,
einem gegen das CD20-Molekül auf
B-Zellen gerichteten Antikörper, er-
brachte konträre Resultate [5, 21, 22],
wobei nach erfolgloser Rituximabthera-
pie Eculizumab, ein Antikörper gegen
Komplement C5, eine Remission herbei-
führte. Bei Patienten mit MPGN infolge
einer Kryoglobulinämie ist der Nutzen
einer Rituximabtherapie dagegen durch
viele Fallberichte gut belegt. Ist die Er-
krankung Hepatitis-C-Virus-bedingt,
ist zusätzlich eine antivirale Therapie
indiziert.
Der Fokus publizierter Fallberichte
richtet sich seit 2012 auf den Einsatz von
Eculizumab, das über eine Bindung an C5
direkt den terminalen Komplementweg
blockieren kann [26, 28]. Überwiegend
kam es zu einem Ansprechen auf die
Therapie, wobei sich Parameter wie Pro-
teinurie und Nierenfunktion aber nicht
immer kongruent zueinander verhielten.
Ein früher Therapiebeginn ist vermut-
lich mit einem besseren Ansprechen
assoziiert.
Damit stehen einige ermutigende
Fallberichte zu Behandlungsoptionen
der C3G zur Verfügung, die bei einer
pathophysiologisch orientierten The-
Der Internist
rapieentscheidung sinnvoll erscheinen.
Systematisch erhobene Daten liegen al-
lerdings noch nicht in ausreichendem
Maße vor, sodass derzeit jede Thera-
pieentscheidung individuell getroffen
werden muss.
Für die Abwägung eines therapeuti-
schen Konzepts stellen die hier beschrie-
bene Autoantikörperdiagnostik und die
umfassende Analyse des Komplementsys-
tems eine elementare Basis dar. In . Abb. 4
sind die zentralen diagnostischen Schritte
und möglichen therapeutischen Konse-
quenzen anhand der heute existierenden
Datenlage zusammengestellt.
Ausblick
Die Zukunft der Therapie ist im Bereich
spezifischer Inhibitoren der Komple-
mentkaskade zu sehen. Studien zum
Einsatz des C5a-Rezeptor-Blockers Ava-
copan laufen derzeit (ClinicalTrials.gov
NCT03301467). Neue Therapeutika wie
Inhibitoren der Kofaktoren D und B
(ClinicalTrials.gov NCT03369236), die
bei der Initiierung der alternativen Kom-
plementkaskade eine wesentliche Rolle
spielen, sowie Substanzen, die die Ak-
tivierung von C3 (ClinicalTrials.gov
NCT03316521) verhindern, dürften in
Kenntnis der zugrunde liegenden Kom-
plementstörung eine zielgerichtete In-
tervention auf unterschiedlichen Ebenen
des alternativen Wegs oberhalb von C5
ermöglichen [19, 20].
Bis zur Verfügbarkeit dieser Ansätze
empfiehlt sich zumindest der Thera-
pieversuch mit Eculizumab. Aufgrund
der hohen Kosten sollte zunächst ei-
ne zeitlich begrenzte Therapietestung
beantragt werden, die erfahrungsgemäß
von den Krankenversicherungen leichter
akzeptiert wird. Sicher ist hierbei auch
das Signal hilfreich, dass der Patient als
Teilnehmer im Register für C3G und IC-
MPGN (http://www.C3Gnet.de) einer
systematischen Befunddokumentation
unterliegt.
Fazit für die Praxis
4 IC-MPGN und C3G sind mehr als je
zuvor als Spektrum von Erkrankun-
gen mit einem offenbar fließenden
Übergang zu sehen.
4 Es besteht die Notwendigkeit zu einer
analogen Abklärung von C3G und IC-
MPGN im Hinblick auf funktionelle
Analysen, Autoantikörperdiagnostik
und Genetik.
4 Bei allen Formen der C3G und IC-
MPGN erscheint eine humangeneti-
sche Diagnostik sinnvoll.
4 Derzeit muss jede Therapieent-
scheidung individuell getroffen
werden. Für die Abwägung eines
therapeutischen Konzepts stellen die
Autoantikörperdiagnostik und die
umfassende Analyse des Komple-
mentsystems eine elementare Basis
dar.
4 Aufgrund der Neutralität in Bezug
auf die Nierenfunktion wird die Gabe
von MMF derzeit von Experten als
immunsuppressive Intervention
favorisiert.
4 Der Plasmaaustausch ermöglicht eine
Elimination möglichweiser dysfunk-
tionaler Komplementkomponenten
oder pathogenetischer Antikörper.
4 Bis zur Verfügbarkeit neuer Ansätze
empfiehlt sich zumindest ein Thera-
pieversuch mit Eculizumab. Aufgrund
der hohen Kosten sollte zunächst eine
zeitlich begrenzte Therapietestung
beantragt werden.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med.
B. Hohenstein
Nephrologisches Zentrum
Villingen-Schwenningen
Albert-Schweitzer-Str. 6,
78052 Villingen-Schwennin-
gen, Deutschland
hohenstein@
nephrologie-vs.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. B. Hohenstein: Vortragshono-
rare und Beratertätigkeiten: Alexion, Vifor Fresenius
Medical Care. J. Menne: Vortragshonorare: Alexion.
K. Amann gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren
durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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