THC ALS ANALGETIKUM BEI

TUMORSCHMERZEN

Bachelorarbeit

zur Erlangung des akademischen Grades Bachelor of Science (Bsc.) an der Karl-Franzens-
Universität Graz

vorgelegt von

Gloria Abd El Malak

Matrikelnummer: 01631613

Graz, Oktober 2021

Betreut/Beurteilt von:

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Dr.h.c Rudolf Bauer

Institut für Pharmazeutische Wissenschaften

Universität Graz
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne fremde Hilfe verfasst,
andere als die angegebenen Quellen nicht benützt und die benutzten Quellen wörtlich zitiert, sowie
inhaltlich entnommenen Stellen als solche erkenntlich gemacht habe.

Unterschrift:

I
Kurzfassung
Ein häufiges Begleitsymptom von Krebserkrankungen sind chronische und neuropathische Schmerzen,
welche aus der Invasion des Tumors in benachbarte Gewebe oder durch das Drücken auf einen Nerv
resultieren. Dabei kann auch die Chemotherapie selbst Ursache für Schmerzen sein oder auch die
Schmerzintensität steigern. Bislang stehen hauptsächlich opioidbasierte Medikamente zur Behandlung
dieser Schmerzen zur Verfügung. Diese sind für die meisten Krebspatienten mit schweren
Nebenwirkungen verbunden, weshalb der Wunsch nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten
größer wird.

Der psychotrop wirkende Inhaltstoff der Cannabispflanze, Delta-9-Tetrahydrocannabinol, zeigt nicht nur
eine Appetitstimulation und Minderung von Brechreiz und Übelkeit, sondern auch eine
Schmerzlinderung bei Krebspatienten. Daher liegt der Fokus medizinischer Forschungsarbeiten auf
dem Behandeln und der Linderung der typischen Begleitsymptome, welche bei einer Chemotherapie
hervorgerufen werden.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage der Evidenz, inwieweit THC eine analgetische Wirkung
besitzt und ob es zur Therapie von Tumorschmerzen eingesetzt werden kann. Zu diesem Zweck wird
zunächst die Cannabispflanze näher dargestellt und anschließend die Biosynthese,
Wechselwirkungen, Applikationsarten und Pharmakologie von THC beschrieben. Verschiedene
klinische Studien wurden zum Thema THC als Analgetikum bei tumorbedingten Schmerzen
miteinander verglichen und beurteilt.

Als Ergebnis zeigte THC in den meisten Studien eine analgetische Wirkung, welche in Kombination mit
Opioiden stärker war. Dies zeigt, dass eine synergistische Wechselwirkung zwischen den beiden
Wirkstoffgruppen vorhanden sein könnte. Jedoch ist es zum heutigem Standpunkt nicht möglich eine
klare Empfehlung auszusprechen, da die Studienlage insgesamt noch nicht ausreichend ist. Bisherige
Ergebnisse sind vielversprechend und können als Grundlage für zukünftige Forschungsarbeiten
dienen, die nötig sind, um die analgetische Wirkung in der Krebstherapie auf eine evidenzbasierte Stufe
zu bringen.

I
Abstract
A frequent accompanying symptom of cancer is chronic and neuropathic pain, which results from the
invasion of the tumor into neighboring tissues or from pressure on a nerve. In this context,
chemotherapy itself may also be the cause of pain, or it may simply increase pain intensity. To date,
mainly opioid-based drugs are used to treat this pain. For most cancer patients, these are associated
with severe side effects, which is why voices are growing louder for alternative treatment options.

The psychotropic constituent of the cannabis plant, delta-9-tetrahydrocannabinol, shows not only
appetite stimulation and reduction of nausea and vomiting, but also pain relief in cancer patients.
Therefore, the focus of medical research is on treating and alleviating the typical accompanying
symptoms caused by chemotherapy.

This thesis deals with the question about the evidence whether THC has an analgesic effect and
whether this therapy can be used for tumor pain. For this purpose, first the cannabis plant is analyzed
in more detail and then the biosynthesis, interactions, modes of application and pharmacology of THC
are outlined. Various clinical studies were compared and assessed on the topic of THC as an analgesic
for tumor-related pain.

As a result, THC showed analgesic effects in most studies, which became stronger when combined
with opioids. This indicates a synergistic interaction between the two drug groups. However, from
today's point of view it is not possible to give a clear recommendation, because the study situation is
not sufficient. Results to date are promising and can serve as a basis for future research, which is
absolutely necessary to justifiably demonstrate the analgesic effect of THC in cancer therapy.

II
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung............................................................................................................................. 1
2 Cannabis ............................................................................................................................. 2
2.1 Cannabisarten ............................................................................................................ 2
2.1.1 Cannabis sativa L. ...................................................................................... 2
2.1.2 Cannabis indica Lam. ................................................................................. 3
2.1.3 Cannabis ruderalis Janisch. ........................................................................ 4
2.2 Cannabinoid-Hauptklassen......................................................................................... 5
3 𝚫9 - Tetrahydrocannabinol .................................................................................................... 8
3.1 Biosynthese ................................................................................................................ 8
3.2 Synthetische Cannabinoide und Cannabimimetika ................................................... 10
3.3 Fertigarzneimittel ...................................................................................................... 11
3.4 Wechselwirkungen ................................................................................................... 12
3.5 Toxizität und Abhängigkeit........................................................................................ 12
3.6 Art der Anwendung ................................................................................................... 13
4 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von THC ............................................................ 13
4.1 Pharmakokinetik ....................................................................................................... 13
4.1.1 Absorption ................................................................................................ 14
4.1.2 Verteilung ................................................................................................. 14
4.1.3 Metabolisierung ........................................................................................ 15
4.1.4 Ausscheidung ........................................................................................... 15
4.2 Pharmakodynamik .................................................................................................... 16
5 Verwendung von THC bei Tumorschmerzen ..................................................................... 17
5.1 Studienlage zum Thema THC bei Tumorschmerzen ................................................ 18
5.1.1 Sativex versus Delta-9-THC ..................................................................... 18
5.1.2 Sativex und THC – Langzeitfolgen............................................................ 19
5.1.3 Dosierungsbereich.................................................................................... 20
5.1.4 THC versus Codein .................................................................................. 20
5.1.5 Nabiximol klinische Studie ........................................................................ 21
5.1.6 Beobachtungsstudie ................................................................................. 21
5.1.7 Kombinationsstudie .................................................................................. 23
5.1.8 Nabiximol gegen Opioidresistenz ............................................................. 23
5.1.9 Nabiximol-Derivat ..................................................................................... 24
5.2 Wirkweise als Analgetikum bei Tumorschmerzen ..................................................... 25
5.2.1 Signaltransduktionsweg ............................................................................ 27
5.2.2 Mechanismus der THC und Opioid Synergie ............................................ 28
5.2.3 Mechanismen von chronischen Schmerzen und die Behandlung mit
Dronabinol ................................................................................................ 29
6 Neuropathische Schmerzen verursacht durch Chemotherapie .......................................... 30
6.1 Pilotstudie zu Nabiximol ........................................................................................... 31
6.2 Vaporisiertes THC .................................................................................................... 31
6.3 Kohortenstudie ......................................................................................................... 32
7 Schlussbemerkung ............................................................................................................ 34
8 Literaturverzeichnis ........................................................................................................... 35
9 Abbildungsverzeichnis ....................................................................................................... 40

III
1 Einleitung

Cannabis ist einer der ältesten Kultur- und Nutzpflanzen der Welt und die medizinische Verwendung
existiert schon seit Jahrhunderten. Im alten China wurde es als Schmerzmittel und chirurgisches
Narkosemittel verwendet und in Israel galt es als schmerzlinderndes Mittel bei Geburten. Bis ins 19.
Jahrhundert galt die Wirkung von Cannabis als Schmerzmittel als anerkannt. Erst später wurde der
medizinische Nutzen in den Hintergrund gestellt, da sie sich allmählich zu einer illegalen Rauschdroge
entwickelte. Eine Weiterentwicklung in Technologie und Wissenschaft bewirkten die Entdeckung des
wichtigsten psychotropen Inhaltstoffes der Cannabispflanze, dem Δ-9-Tetrahydrocannabinol und damit
schließlich die Entdeckung des Endocannabinoidsystems, seinen Rezeptoren und Liganden. [1]

In Österreich werden jährlich ungefähr 42 000 Menschen mit Krebs diagnostiziert, die in Folge an
schweren chronischen und neuropathischen Schmerzen leiden. Die zurzeit verfügbaren Schmerzmittel
zur Behandlung derartiger Schmerzen bewirken schwere Nebenwirkungen und zeigen nach längerer
Einnahme geringere Effizienz und ein Risiko, abhängig zu werden.[1,2]

Zu den Wirkungen von Δ-9-Tetrahydrocannabinol zählt seine antiemetische, appetitsteigernde,

antiepileptische, muskelrelaxierende, beruhigende und schmerzlindernde Eigenschaft. Deshalb wird
THC als zuverlässiges Antiemetikum im Rahmen einer HIV/AIDS-Erkrankung verschrieben.[3]

Mehrere klinische Studien wurden durchgeführt, um die analgetische Wirkung von THC-basierten
Medikamenten näher zu untersuchen. Daher war das Ziel dieser Arbeit, einen Überblick über Studien
zu geben, die hauptsächlich die Linderung chronischer Tumorschmerzen und neuropathischer
Schmerzen mit THC-basierten Medikamenten untersuchen und den Stand der aktuellen Wissenschaft
der pharmazeutischen Verwendung von THC zu recherchieren. Zu diesem Zweck wird erst die
Cannabispflanze mit ihren Inhaltsstoffen vorgestellt. Anschließend wird das Cannabinoid THC, sowie
dessen Biosynthese, Toxizität und seine Applikationsarten näher erklärt. Daraufhin werden die
Pharmakodynamik und Pharmakokinetik genauer beschrieben, um im Weiteren auf die klinischen
Studien zur Verwendung von THC als Tumorschmerzen und seiner Wirkweise einzugehen. Im
Speziellen wird ein Ansatz zur Beurteilung der therapeutischen Eignung von Delta-9-THC untersucht,
vor allem zur Schmerzlinderung und verringerten Schmerzempfindlichkeit.

1
2 Cannabis

Die Cannabis-Pflanze (Hanf) ist eine der ältesten Nutzpflanzen. Vermutlich liegt ihr Ursprung in der
Himalaya-Region. In Regionen wie Europa und Ostasien hatte der THC-Gehalt keine große Bedeutung,
jedoch wurde auf die Fasergewinnung und Samenproduktion besonders Wert gelegt. Andererseits war
die psychoaktive Wirkung der Cannabis-Pflanze in Gebieten wie Afrika, Südasien, Indien und dem
mittleren Osten von größerer Bedeutung, da sie als Heilmittel galt.[4,5]

Die Cannabis Pflanze zählt zur Familie der Hanfgewächse (Cannabaceae), zu der auch der in
Österreich bekannte Hopfen (Humulus lupulus L.) gehört. Da der Nutzen der Pflanze recht früh erkannt
wurde und sie sich als wertvoll bewies, fand sie Anwendung in vielen Regionen der Welt und verbreitete
sich dementsprechend schnell in den entsprechenden Klimazonen.[6]

Cannabis besitzt zwei Geschlechter, weibliche und männliche Blüten, wobei bei den weiblichen
Blütenständen die Cannabinoid-Konzentration höher ist und jene daher von größerem Nutzen sind. Um
einen gesteigerten Cannabinoidertrag zu erreichen, wird ein sogenanntes Sinsemilla-Verfahren
verwendet. Dieses beinhaltet ein frühes Entfernen der männlichen Blütenstände. Infolgedessen kann
es zu keiner Bestäubung und Samenausbildung kommen und damit verdoppeln sich die weiblichen
Blütenstände und gleichzeitig auch die Ausbeute an Cannabinoiden.[7]

2.1 Cannabisarten
Bis heute ist man sich über die Taxonomie der Gattung Cannabis uneinig. Typischerweise wird
zwischen drei verschiedenen Cannabisarten im populärwissenschaftlichen Bereich unterschieden.
Einerseits wird diese Unterscheidung durch die verschiedenen Erscheinungsbilder und dem
geografischen Vorkommen begründet. Andererseits existiert die Meinung, dass die Gattung Cannabis
eine monotypische Pflanze ist und lediglich aus der Art Cannabis sativa L. mit mehreren Unterarten
besteht.[4,8]

2.1.1 Cannabis sativa L.

Die berühmteste und am meisten verwendete Art ist Cannabis sativa L. Sie ist in Asien und Osteuropa
anzutreffen und wird bis zu 7 Meter groß.[3,8] Ihre Blätter sind schmal und gezackt, ihr Grünton ist
verglichen mit den anderen zwei Arten heller. [9] Der Sativa-Typ enthält allgemein weniger THC als der
Indica-Typ. Dennoch beschreiben Konsumenten ein „High“-Gefühl. Unter den berauschenden
Wirkungen zählen unter anderem ein Anstieg an Kreativität und Konzentration. Ungefähr 2-5% THC
enthalten die Blütenstände des Drogenhanfs, im Gegensatz zur THC-Konzentration des Faserhanfs,
die weniger als 0,3% beträgt. [3,8,10]

2
 Abbildung 1: Cannabis sativa L. [9]

2.1.2 Cannabis indica Lam.

Die in Indien beheimatete Cannabis indica Lam. wurde erstmals vom Botaniker Lamarck beschrieben.
Anders als C. sativa erreicht diese eine maximale Größe von nur zwei Metern. Sie ist dichter gebaut,
besitzt breitere Blätter und einen kräftigeren Stiel. Bisher wurde diese Art zur Gewinnung von Haschisch
genützt.[8] Die Indica-Art bewirkt ein entspannendes, beruhigendes und stressreduzierendes Gefühl.
[7] Zuerst schrieb man diese Wirkung dem relativ hohen Gehalt an Cannabidiolen zu. Heute vermutet
man, dass eine Wirkungsverstärkung durch Terpene die Ursache ist.[8]

Abbildung 2: Cannabis indica Lam. [9]

3
2.1.3 Cannabis ruderalis Janisch.

Cannabis ruderalis Janisch. stammt aus kälteren Gegenden wie Russland oder Zentralasien und ist
daher ein kälteres Klima gewohnt. Diese Art ist hat eine maximale Wuchshöhe von 80 cm. Sie besitzt
nur wenige Zweige und breitere Blätter. Ein besonderes Merkmal dieser Art ist das Auto-Flowering. Der
Begriff beschreibt die Fähigkeit der Pflanze, unabhängig von der Fotoperiode zu blühen. Die Bildung
von THC bei C. ruderalis ist sehr gering. Medizinisch gesehen werden Ruderalis-Hybriden genützt, um
die psychotrope Wirkung des THC zu vermeiden.[8,9]

Abbildung 3: Cannabis ruderalis Janisch. [9]

Der Gehalt an THC und CBD ist von Sorte zu Sorte unterschiedlich und daher werden die drei
Cannabisarten drei verschiedenen Chemotypen zugeordnet.[4]

• Chemotyp I ist durch einen THC-Gehalt von über 0,3% und einem CBD-Gehalt von unter 0,5%
charakterisiert und wird als Drogenhanf verwendet.
• Chemotyp II ist gekennzeichnet durch ein THC/CBD-Verhältnis von etwa 1 mit einem THC-
Gehalt von > 0,3% und einem CBD-Gehalt von > 0,5%.
• Chemotyp III besitzt einen besonders niedrigen THC-Gehalt von < 0,3% und einem CBD-Gehalt
von > 0,5%. Dieser wird als Faserhanf verwendet. [4]

4
2.2 Cannabinoid-Hauptklassen
Zurzeit sind aus den verschiedenen Cannabissorten ungefähr 600 chemische Verbindungen bekannt.
Von erheblicher Bedeutung ist zweifellos die Klasse der Cannabinoide. Grundsätzlich bestehen sie alle
aus einem C-21 Grundgerüst, Sauerstoff und Wasserstoff. Verglichen mit anderen
bewusstseinsverändernden Substanzen, wie Opioiden oder Nikotin, weisen Cannabinoide keinen
Stickstoff auf und sind daher keine Alkaloide. Obwohl 120 verschiedene Cannabinoide bekannt sind,
kommen in einer Pflanze nur eine limitierte Anzahl an Cannabinoiden vor. Die fünf wichtigsten sind
Delta-9-Tetrahydrocannabinol, Cannabigerol, Cannabidiol, Cannabichromen und Cannabinol. [7]

Delta-9-Tetrahydrocannabinol, auch Delta-9-THC, Dronabinol oder THC genannt, ist der am meisten
vorhandene Inhaltsstoff in Cannabis sativa L. Die psychotrope Verbindung ist für einige medizinisch
relevante Wirkungen, zum Beispiel Appetitstimulation, Muskelrelaxation oder Schmerzhemmung
verantwortlich. Auf die genaue Wirkungsweise, Herstellung und Verwendung wird später genauer
eingegangen. [3,7]

Abbildung 4: Strukturformel von Delta-9-Tetrahydrocannabinol (C31H30O2) [11]

Cannabidiol, kurz CBD, ist das wichtigste nicht bewusstseinsverändernde Cannabinoid und der
Antagonist von THC, weil es dessen psychotrope Wirkung unterdrückt. Neben seinem Vorkommen in
Faserhanf, kann es in großem Spektrum medizinisch angewandt werden, da es schmerzhemmende
und sedierende Wirkungen besitzt. [3,7]

5
 Abbildung 5: Strukturformel von Cannabidiol [12]

Cannabigerol, kurz CBG, wirkt nicht psychoaktiv und ist in der Regel in Hanfpflanzen
niedrigkonzentriert. Dennoch konnte man Cannabispflanzen mit einem hohen CBG-Anteil züchten.
CBG aktiviert, ähnlich wie CBD, eine vielfältige Anzahl an Rezeptoren. Außerdem weist CBG eine
antibiotische, sedierende und augeninnendrucksenkende Wirkung auf. Bei einer Studie im Jahr 2020,
die bei Mäusen mit einer Antibiotikaresistenz durchgeführt wurde, erwies sich CBG gleich effizient wie
Vancomycin, das üblicherweise als letztes Mittel bei resistenten Bakterien angewandt wird. Allerdings
gibt es keine am Menschen durchgeführte klinische Studien zur Wirksamkeit von CBG.[3,7]

Abbildung 6: Strukturformel von Cannabigerol [13]

Cannabichromen, kurz CBC, verstärkt die schmerzlindernde Wirkung von THC. Außerdem zeigte CBC
bei in-vivo Studien positive Ergebnisse zur Lebensfähigkeit der Stammzellen von Nervenzellen, die bei
der Gehirnfunktion von Gesunden und Kranken eine Rolle spielen könnte. [3,7]

6
 Abbildung 7: Strukturformel von Cannabichromen [14]

Cannabinol, kurz CBN, entsteht bei der Oxidation von THC, welches durch Wärme beschleunigt werden
kann. Daher kann man CBN nach langer Lagerung unter Wärmeeinwirkung in Cannabisprodukten
finden. Das als erstes Cannabinoid identifizierte Cannabinol führt zu einer mäßigen Steigerung des
psychoaktiven Effektes von THC. Außerdem zeigt es eine antiepileptische und
augeninnendrucksenkende Wirkung. [3,7]

Abbildung 8: Strukturformel von Cannabinol [15]

7
3 𝚫9 - Tetrahydrocannabinol

Die wichtigste psychoaktive Komponente von Cannabis wird als Δ9-Tetrahydrocannabinol, kurz Delta-
9-THC, bezeichnet. THC wurde isoliert, synthetisiert und viel untersucht. THC ist nicht nur psychoaktiv,
sondern auch für viele weitere pharmakologische Wirkungen verantwortlich. Zu seinen wesentlichen
pharmakologischen Wirkungen zählen die analgetische, muskelrelaxierende, antiemetische,
appetitanregende und psychotrope Wirkung. Die Wirkung von THC ist von Person zu Person
unterschiedlich, und hängt auch von der Dosis ab. [10,16,17]

Das primär gebildete Phytocannabinoid ist die Delta-9-Tetrahydrocannabinol-Säure (THCA).

Ausschließlich weibliche Blütenstände produzieren THCA, und im allgemeinen Cannabinoide in
größerer Menge. [4,5] Zu den chemischen Eigenschaften von THC zählen seine hohe Lipophilie und
die damit verbundene Wasserunlöslichkeit.[18]

Abbildung 9: Struktur von Delta-9-THC [11]

3.1 Biosynthese
Bis heute ist die Biosynthese der Cannabinoide auf molekularer Ebene nicht vollständig aufgeklärt. Sie
werden typischerweise in den Drüßentrichomen bzw. Marihuanaknospen synthetisiert. Der
gemeinsame Ausgangspunkt, den die Cannabinolsäuren haben, ist die Tetraketid-Synthase (TKS).
Damit man 3,5,7-Trioxododecanoyl-CoA erhält, muss zuerst eine Kondensation von Hexanoyl-CoA mit
3 Molekülen Malonyl-CoA durch TKS erfolgen. Anschließend entsteht die Olivetolsäure (OLA) indem
die Olivetolsäurecyclase (OAC) zyklisiert aromatisiert wird. Daraufhin wird eine Prenylgruppe durch
eine Prenyltransferase angehängt, um die Cannabigerolsäure (CBGA) zu erhalten. Im nächsten Schritt
werden durch Abspaltung dieses Kernzwischenproduktes die Cannabinolsäuren THCA, CBDA und
CBCA gebildet. Abschließend wird eine Decarboxylierung durch Wärme oder Strahlung in Gang
gesetzt, bei der aus der Delta-9-THC-Säure Delta-9-THC entsteht. [19]

8
Abbildung 10: Die Biosynthese von THC [15]

9
3.2 Synthetische Cannabinoide und Cannabimimetika
Man unterscheidet zwischen zwei verschiedenen Klassen von synthetischen Cannabinoiden. Eine
Klasse beinhaltet Präparate wie Dronabinol und Nabilon, die durch chemische Methoden produziert
wurden und eine Arzneimittelzulassung haben. Seit 1985 sind Dronabinol und Nabilon im Handel
verfügbar. Dronabinol weist die gleiche Struktur wie THC auf, Nabilon weist jedoch lediglich Ähnlichkeit
zur THC-Struktur auf, zeigt aber eine höhere Wirksamkeit als Dronabinol. [20]

Abbildung 11: Strukturformel von Nabilon [21]

Dronabinol wird zur Behandlung von Anorexia nervosa bei AIDS-Patienten angewandt. Sind die bei
einer Chemotherapie klassisch eingesetzten Medikamente im Rahmen der Behandlung von schwerer
Übelkeit und Erbrechen unwirksam, können Dronabinol oder Nabilon angewandt werden. [20]

Die andere Klasse wird als Cannabimimetika bezeichnet und alternativ zu Marihuana verwendet. Diese
Klasse ist durch die pharmazeutische Forschung, deren Ziel es war, medizinisch nützliche Präparate
zu suchen, zustande gekommen. Dabei wurden Substanzen untersucht, die beispielsweise eine
Schmerzlinderung hervorrufen, jedoch ohne die psychoaktiven Wirkungen von THC. Mittlerweile sollen
diese Produkte zwar wie THC wirken, sind aber aufgrund ihrer Toxizität als riskant einzustufen. In einer
Studie, die eine Reihe solcher Cannabimimetika spektroskopisch untersucht, konnte kein THC
gefunden werden.[20]

Zu den bekanntesten Verbindungen der Cannabimimetika gehören Aminoalkylindole, wie WIN55,212-

2 (CB1- und CB2-Agonist) und JWH-015 (CB2-Agonist). Eine weitere bekannte Gruppe ist die der
Arylprazole. Dazu gehören SR141716A und AM251, welche beide CB1-Antagonisten sind. Das Indol-
2-Carboxamid ORG27569 gehört ebenfalls dazu und wurde als allosterischer CB1-Modulator
identifiziert. Das bedeutet, dass er die Form des Rezeptors ändert und somit ein übermitteltes Signal
verbessern oder verschlechtern kann.[22]

10
 Abbildung 12: Strukturformeln einiger Cannabimimetika[22]

3.3 Fertigarzneimittel
In Österreich gibt es das zugelassene Fertigarzneimittel Sativex ®, oft Nabiximol genannt. Dieses wird
durch einen Pumpstoß in den Mundraum verabreicht, bei dem 2,7 mg THC und 2,5 mg CBD
ausgestoßen werden. Sativex ® enthält sowohl das gewonnene Dickextrakt aus Cannabis sativa L. als
auch Ethanol, Propylenglykol und Pfefferminzöl. Letzteres gilt als geschmacksverbessender Zusatz.
Seit geraumer Zeit werden 1 mg Kapseln (Handelsname: Canemes ®), die als Wirkstoff das THC-
Derivat Nabilon enthalten, angeboten. Außerdem kann THC in unterschiedlichen Zubereitungen, wie
Tropfen oder alkoholische Lösungen aus der Apotheke verschrieben werden.[7,8,23]

Insbesondere am Beginn einer Behandlung mit Dronabinol gibt es derzeit keine einheitliche Vorgabe
zur Dosierung der verfügbaren Medikamente. Um dem Patienten einen angenehmen Start mit
möglichst wenig Nebenwirkungen zu gewährleisten, muss am Anfang langsam dosiert werden. Ärzte
meinen, dass diese Anfangsphase nicht mehr als 2 Wochen dauern sollte. THC-basierte Substanzen
sind dabei nicht anders als herkömmliche Arzneimittel, bei denen es ebenso sein kann, dass der Patient
die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbricht. Nichtsdestotrotz können bei Patienten, auch bei
geringer Dosierung, Nebenwirkungen auftreten. Andererseits gibt es Patienten, die mit einer hohen
Dosierung zurechtkommen. Dadurch entsteht eine große Spannbreite, bei der es relevant ist, ob der
Patient mit Cannabis schon Erfahrungen hat. [8]

Im Regelfall fängt man mit einer 2,5 mg Einzeldosis Dronabinol pro Tag an, optimalerweise am Morgen
wegen des sedierenden Effektes von THC. Dabei ist eine genaue Kontrolle wichtig, um auf
unerwünschte Wirkungen schnell reagieren zu können und danach die Dosis wieder anzupassen. [8]

11
3.4 Wechselwirkungen
THC wird in der Leber durch das Enzym Cytochrom-P450 verstoffwechselt. Dadurch kann es zu
Wechselwirkungen mit Medikamenten kommen, die auf dieselbe Weise in der Leber metabolisiert
werden. [7]

Wenn Sativex® zusammen mit den Antimykotika Ketoconazol, Itraconazol oder Miconazol genommen
wird, können die Wirkungen von THC und CBD verstärkt werden. Folglich muss in Zuge dessen, die
Dosis neu titriert werden. Weiters gilt es auch bei der Einnahme des Antibiotikums Clarithromycin Acht
zu geben, da dieses die Wirkung der beiden genannten Cannabinoide verstärkt. [5,8]

Bei einer häufigen Anwendung von THC und CBD zur Appetitsteigerung und Gewichtszunahme im
Rahmen einer HIV-Therapie ist zu beachten, dass neben dem HIV-Proteaseinhibitor Ritonavir, die HIV-
Wirkstoffe Nelfinavir und Indinavir zu Wechselwirkungen führen können. [8]

Substanzen, die die Wirkung von THC vermindern, beispielsweise Alkohol oder Benzodiazepine, sind
psychotrop wirkende Stoffe. Dabei nehmen die Koordinationsfähigkeit, Konzentration und
Reaktionsfähigkeit ab. Bei Gabe von sedierenden Substanzen, wie Hypnotika und Sedativa führt es zu
einer zusätzlichen Schläfrigkeit und Muskelrelaxierung. Antispastika führen nicht zu mehreren
Nebenwirkungen. Es ist jedoch zu bedenken, dass die Muskelkraft und der Muskeltonus weiter gesenkt
werden, und dadurch das Risiko zu stürzen erhöht wird. [8]

Besonders wichtig erscheint in diesem Zusammenhang die Wechselwirkung mit Opiaten, bei denen
THC die Wirkung verstärkt. Dieser therapeutische Effekt kann nützlich sein, um die Opiatdosis zu
verringern.[8]

3.5 Toxizität und Abhängigkeit

THC besitzt nur eine niedrige akute und chronische Toxizität. Bei Studien mit Hunden und Affen gab
es beispielsweise bei einer Dosis von bis zu 9000 mg/kg Körpergewicht keine Todesfälle. Für die
Anwendung über einen längeren Zeitraum von 2 Jahren zeigte sich bei Tierversuchen keine erhöhte
Mortalität. Überraschenderweise zeigten die mit THC behandelten Tiere keine erhöhte Mortalität. [8]
Bei jahrelanger Einnahme von THC-haltigen Präparaten konnten keine körperlichen Langzeitschäden
bei Menschen festgestellt werden. Dies bedeutet, dass THC über Jahre hinweg keine negativen
Auswirkungen auf Organe, wie Leber, Niere oder Magen hat. [7]

Obwohl keine Organschäden nachgewiesen wurden, konnte eine Down-Regulation des CB1-
Rezeptors, an dem THC wirkt, bestätigt werden. Dies bedeutet, dass die Rezeptorendichte vermindert
wird. Das ist der Grund für die Toleranzentwicklung und die Gewöhnung an die Wirkungen von THC.
Diese neurobiologischen Veränderungen konnten nach einmonatigem Entzug wiederhergestellt
werden.[24]

12
Eine Abhängigkeit von THC-basierter Therapie wird durch zwei Bedingungen charakterisiert: die
Toleranzentwicklung und die Entzugserscheinungen danach. Bei einer Toleranzentwicklung muss oft
die Dosis gesteigert werden, um denselben therapeutischen Effekt zu erzielen. Im Zuge dessen
nehmen die Nebenwirkungen ab. Dies kommt nicht nur bei THC-haltigen Substanzen vor, sondern
auch bei Opiaten. Dennoch brauchen die meisten Patienten über etliche Monate und Jahre keine
signifikante Dosisanpassung. Eine langjährige und hochdosierte THC-Medikation plötzlich abzusetzen,
wird nicht als riskant für eine Abhängigkeit gesehen. Dennoch sind danach Symptome, wie
beispielsweise Appetitmangel, Reizbarkeit, Schlafstörungen und Unruhe möglich. Diese klingen nach
einigen Tagen wieder ab. [25]

Im Großen und Ganzen gibt es bei einer ärztlich überwachten Behandlung mit THC-basierten
Medikamenten kein erhöhtes Risiko für eine Abhängigkeit.[25]

3.6 Art der Anwendung

THC kann sowohl oral als auch oromucosal appliziert werden. Oral wird es relativ langsam und
ungleichmäßig resorbiert. Nach 1 bis 5 Stunden wird die maximale Plasmakonzentration erreicht. THC
ist bis zu 25 Stunden im Plasma aufzufinden. Aufgrund des signifikanten First-Pass-Effekts beträgt die
Bioverfügbarkeit zwischen 4 und 20%. Diese kann durch eine gleichzeitige Gabe von Hanf- oder
Sesamöl gesteigert werden.[4]

Im Gegensatz dazu zeigt das synthetische THC-Derivat Nabilon eine fast 100%ige orale
Bioverfügbarkeit. Hier erreicht man die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 2 Stunden. Dabei
entstehen viele aktive Metaboliten, wie etwa 11-Hydroxy-THC.[4,25]

Da das Rauchen von THC keine angemessene Anwendungsform ist und die orale Bioverfügbarkeit
dabei nicht sonderlich hoch ist, beschloss der Hersteller von Sativex® ein Oromucosal-Spray als
Applikationsart zu verwenden. Dabei zeigte eine Vergleichsstudie keine signifikanten Unterschiede
zwischen oraler und oromucosaler Anwendung hinsichtlich der maximalen Plasmakonzentration und
Bioverfügbarkeit von THC. [4,25]

4 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von THC

4.1 Pharmakokinetik
Das Wissen um die Pharmakokinetik von THC ist im Bezug auf Wirkeintritt, Wirkdauer und dessen
Intensität von erheblicher Bedeutung. Diese Kenntnisse und die jeweils passende Applikationsart
optimieren den therapeutischen Effekt und minimieren unerwünschte Nebenwirkungen. Dabei ist zu
beachten, dass die Resorptionsrate- und geschwindigkeit abhängig von der Art der Applikation und
Formulierung schwankt. [4]

13
4.1.1 Absorption

Typischerweise wird THC inhaliert. Dies geht unter anderem durch Rauchen einer Cannabiszigarette
oder durch einen Verdampfer. Diese Form der Absorption ist durch eine rapide Wirkstofffreisetzung
charakterisiert. Hierbei spielt eine wesentliche Rolle, dass THC über die Lunge direkt in das ZNS
angeflutet wird. Die Effekte sind innerhalb von weniger Minuten erkennbar. Für die Bioverfügbarkeit
entscheidend ist, wie oft und wie lange geraucht wird. Zudem ist die Art der Züge relevant, da ein langes
Anhalten des Atems die THC-Resorption verbessert. Deshalb variiert die Bioverfügbarkeit in einem
Bereich von 2% und 56%. Ein Vorteil der Inhalation ist nicht nur die verbesserte Bioverfügbarkeit,
sondern auch die verminderte Aufnahme von giftigen Verbrennungsprodukten, vorausgesetzt es
handelt sich um einen hochwertigen Vaporisator. [4,16,25]

Neben den schon in Punkt 3.6 beschriebenen Applikationsformen sind noch eine rektale, transdermale
und intravenöse Anwendung möglich. Dabei ist die maximale Plasmakonzentration der erwähnten
Anwendungen ähnlich zur oralen Applikation. Andererseits ist die Bioverfügbarkeit höher, was dem
verminderten First-Pass-Effekt der Leber zugrunde liegt. [4]

Die transdermale Applikation ist überlegenswert, da THC, wie alle Cannabinoide, hydrophob ist. Durch
ein Wirkstoffpflaster ist der maximale Plasmaspiegel nach 1,4 Stunden 4,4 ng/ml und nicht länger als
48 Stunden an. Durch die langsame Aufnahme sinkt das Missbrauchspotenzial. [4]

Die intravenöse Anwendung ist der inhalativen sehr ähnlich. Jedoch stellte sich die akute Verträglichkeit
in einer Studie als ungünstig dar, da die rapide Wirkstoffverfügbarkeit zu Paranoia, Panik und
gesenktem Blutdruck führte. [4]

Die Pharmakokinetik unterscheidet sich bei Frauen und Männer nicht, und variiert nicht zwischen
Menschen mit regelmäßiger oder unregelmäßiger THC-Einnahme. [25]

4.1.2 Verteilung

THC wird sehr schnell im Körper verteilt und erreicht die gut vaskularisierten Gewebe, wie Leber,
Lunge, Herz und Niere zuerst. Weil es in die Gewebe gut eindringt und in der Leber eine starke
Metabolisierung stattfindet, kommt es zu einer raschen Abnahme der THC-Plasmakonzentration. Nur
etwa 1% des THCs erreicht das Gehirn. Der Grund dafür ist die hohe Perfusionsrate im Gehirn, die es
erlaubt das THC in und aus dem Gehirn herauszuperforieren. Dabei zeigte sich, dass der primäre
Metabolit 11-Hydroxy-THC schneller in das Gehirn eindringt als THC. Deshalb ist möglich, dass bei
oraler Gabe von THC 11-Hydroxy-THC eine wesentliche Rolle für die zentralnervösen Wirkungen spielt.
Folglich wird THC in weniger durchbluteten Geweben stark akkumuliert, wo es über einen langen
Zeitraum nachgewiesen werden kann. [4,16,25]

14
Aufgrund der Tatsache, dass THC sehr lipophil ist, gelangt es mühelos in die Plazenta zum Fetus. Es
befindet sich auch in der Muttermilch eine höhere Konzentration von THC als im Plasma, und daher
sind THC-haltige Substanzen in der Schwangerschaft und Stillzeit auf jeden Fall zu meiden.[4]

4.1.3 Metabolisierung

THC wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Im ersten Schritt wird der Kohlenstoff C-9 durch das
Leberenzym Cytochrom P450 zu 11-Hydroxy-Delta-9-Tetrahydrocannabinol (11-OH-THC) hydroxyliert.
Dabei spielen CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 eine wesentliche Rolle. Im nächsten Schritt wird 11-
OH-THC durch die genannten Enzyme zu THC-COOH (11-Nor-9-carboxy-Delta-9-
tetrahydrocannabinol) oxidiert. Dieser Metabolit ist unwirksam, 11-OH-THC wirkt hingegen auf
pharmakologisch gleich wie THC. Nach einigen Minuten ist 11-OH-THC im Plasma nachweisbar und
dessen Plasmaspiegel nach oraler Applikation sogar höher als nach inhalativer Applikation. Der
Plasmaspiegel von THC-COOH zeigt zuerst einen langsamen Anstieg, ist aber nach ungefähr 30-40
Minuten über dem THC Plasmaspiegel. Abschließend kommt es zur Glucuronidierung von THC-COOH.

Außer den genannten Hauptmetaboliten, entstehen noch viele weitere Metabolite, wie beispielsweise
Ketone, Aldehyde, Di- und Trihydroxyverbindungen, sowie weitere Carbonsäuren. [4]

4.1.4 Ausscheidung

Ungefähr 80%-90% von THC werden im Laufe von 5 Tagen, größtenteils als saure Metabolite
ausgeschieden. Dabei erfolgt die Ausscheidung größtenteils über die Faeces und ein relativ kleiner Teil
über den Urin. Zwei Faktoren erschweren den Verlauf der Elimination: die hohe Fettlöslichkeit von THC
und der enterohepatische Kreislauf. Die Aufnahme von THC ins Fettgewebe verläuft relativ schnell,
wohingegen die Freigabe aus diesen Speichern langsam erfolgt. Bei chronischer Einnahme von THC
beträgt die Eliminationshalbwertszeit mehrere Tage. Bei THC-COOH ergab die Plasma-
Eliminationshalbwertszeit 12,6 Tage.[4]

15
 Abbildung 13: Metabolisierungsweg von THC [4]

4.2 Pharmakodynamik
Unser Körper besitzt ein interessantes Endocannabinoid-System. Die Aufgabe dieses Systems ist das
Gleichgewicht der physiologischen Körperfunktionen wiederherzustellen bzw. aufrechtzuerhalten.
Sogenannte Cannabinoid-Rezeptoren, genannt CB-Rezeptoren, findet man in zahlreichen Gebieten im
Körper, beispielsweise in Arealen der Bewegungskontrolle (Basalganglien und Cerebellum), des
Gedächtnisses und der Wahrnehmung (Zerebralcortex und Hippocampus), der Gefühle (Amygdala),
der sensorischen Wahrnehmung (Thalamus) und der autonomen und endokrinen Funktionen
(Hypothalamus, Pons, Medulla). Der Körper besitzt ein natürlich vorkommendes Cannabinoid, das
sogenannte Anandamid, welches appetitsteigernd, Übelkeit verringernd, schmerzlindernd und
entzündungshemmend wirkt. Anandamid besitzt eine völlig andere chemische Struktur als THC und ist
ein Derivat der Arachidonsäure. CB1 und CB2 sind die bedeutendsten Cannabinoidrezeptoren im
Körper. Diese sind an G-Proteine gekoppelt und bei der Umwandlung von AMP in cAMP relevant.
Während CB1 Rezeptoren überwiegend im ZNS und im peripheren Nervensystem liegen, findet man
CB2 Rezeptoren hauptsächlich in Makrophagen (Immunzellen) und in der Milz. CB2 Rezeptor-
Agonisten werden zunehmend wichtiger für die Forschung, weil sie durch ihre womöglich
schmerzlindernde und antiinflammatorische Charakteristik einen Weg für neue Arzneimittel ebnen
können. Im Gegensatz zu CB1 Rezeptoren, die sich vorwiegend im Nervensystem befinden, sind CB2
Rezeptoren überall im Körper verteilt. Diese peripheren CB Rezeptoren spielen eine wesentliche Rolle
bei der Regulation unterschiedlicher physiologischer Reaktionen im Körper. Das macht sie zu einem
wichtigen Target für neue Behandlungs- und Therapiemöglichkeiten. [16,20]

Die CB2 Rezeptoren werden bei einer Entzündung im Körper aktiviert und zeigten keine unerwünschten
Nebenwirkungen hinsichtlich Abhängigkeit und keine psychoaktive Wirkung. Sie gelten als ein neues

16
Target bei Therapien für neuropathischen Schmerzen oder neurodegenerative Erkrankungen wie
Morbus Alzheimer. Jedoch muss noch in großangelegten klinischen Studien die Effizienz eines CB2-
Rezeptor selektiven Arzneimittels und dessen genauer Wirkmechanismus untersucht werden.[26]

THC wirkt sowohl an CB1 Rezeptoren als auch an CB2 Rezeptoren als Partialagonist mit einer höheren
Affinität dem CB1 Rezeptor gegenüber. Die Ki-Werte sind einstellig und im Bereich von wenigen
Nanogramm. Neben den genannten Rezeptoren wirkt THC an einer Reihe weiterer Rezeptoren bzw.
Ionenkanäle in mikromolaren Konzentrationen. Diese sind: TRP-Kationenkanäle (TRPA1, TRPV2 und
TRPM8), Orphan-G-Proteingekoppelten Rezeptor GPR55, Serotonin-Rezeptor 5-HT, Peroxisom-
Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma PPAR γ, β-Adrenorezeptor, spannungsabhängige
Ionenkanäle und die δ- und μ-Opioid-Rezeptoren. Was nach Aktivierung dieser Rezeptoren passiert,
ist bis dato nicht vollständig aufgeklärt. [4]

5 Verwendung von THC bei Tumorschmerzen

Im Jahr 2018 waren es 18 Millionen Menschen, die mit der Diagnose Krebs konfrontiert wurden. Man
prognostiziert, dass die Zahl bis ins Jahr 2040 auf 29.5 Millionen steigen wird.[27]

Eine häufige Begleiterscheinung von Krebserkrankungen sind chronische Schmerzen. Aus sämtlichen
Studien ergibt sich, dass etwa 80% aller Krebspatienten an direkten tumorbedingten Schmerzen
leiden.[28] Diese resultieren aus der Invasion des Tumors in das benachbarte Gewebe oder aus Druck
auf Nerven. Die Schmerzstelle hängt von der Position des Tumors ab. Es gibt auch fortgeleitete
Schmerzen, bei denen der Schmerz an einem anderen Ort im Körper wahrgenommen wird. Zum
Beispiel drückt der Tumor auf einen Nerv, der eine gewisse Körperregion innerviert und dies an das
Gehirn weiterleitet.[29] Begleiterkrankungen sowie die Tumortherapie selbst sind Ursachen, die
Schmerzen und das körperliche Schmerzempfinden steigern können.[30] Dementsprechend ist es nicht
nur für die behandelnden Ärzte, sondern auch für die betroffenen Patienten von großer Bedeutung
schmerzhemmende Arzneimittel zu kennen und einzusetzen.

Angesichts der Tatsache, dass die Lebensqualität von Krebspatienten durch die chronischen
Schmerzen eingeschränkt ist, wird die Suche nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten immer
wichtiger. In der Regel beruht die gegenwärtige Therapie von chronischen und neuropathischen
Schmerzen auf Opioid-Analgetika. Diese sind leider für Krebspatienten mit unzähligen, teilweise
unzumutbaren Nebenwirkungen behaftet. Dazu zählt etwa eine Obstipation, die sich aus einer zu hohen
Dosierung ergibt. Weiters kann es zu einer Abhängigkeit kommen.

Weitere Möglichkeiten neben den Opioiden sind rezeptpflichtige nichtsteroidale Entzündungshemmer,

beispielsweise Ibuprofen. Zu den nichtmedikamentösen Behandlungsmöglichkeiten zählen
Akupunktur, physiotherapeutische und psychologische Therapien.[31]

17
THC bewirkt nicht nur eine Linderung der chronischen Schmerzen, sondern kann auch andere
Symptome, so wie Übelkeit und Appetitlosigkeit bei Krebs und HIV-Patienten beeinflussen. Obwohl es
auch Tierversuchs-Studien gibt, die eine potenzielle antikanzerogene Eigenschaft vermuten lassen,
liegt der Hauptfokus der Forschungen auf der Linderung der typischen Krankheitssymptome von
Krebs.[7,10]

Trotz ihres jahrzehntelangen Einsatzes als therapeutisches Mittel hängt an Cannabis ein gewisses
Drogen-Stigma. Cannabis-Arzneimittel unterliegen einem strengen und aufwendigen
Zulassungsverfahren. Auf der einen Seite berichten Patienten und ihre behandelnden Ärzte über
vielversprechende Ergebnisse, auf der anderen Seite gibt es nicht für alle Indikationen einen
verlässlichen Nachweis der Wirksamkeit in kontrollierten, randomisierten klinischen Studien.[10]

Anschließend werden die Studien zu THC als schmerzlinderndes Medikament bei Tumorschmerzen
angeführt und die Anwendung als solches kritisch beleuchtet.

5.1 Studienlage zum Thema THC bei Tumorschmerzen

5.1.1 Sativex versus Delta-9-THC

In dieser zweiwöchigen Studie wurde bei 177 Krebspatienten, die an mittelschweren bis schweren
Schmerzen litten und zumindest eine Woche starke Opioide einnahmen, die analgetische Wirksamkeit
von einem THC-CBD und einem THC-Präparat untersucht. Die Patienten wurden gebeten, ihre
Schmerzen auf einer Skala von 0 bis 10 zu beschreiben, wobei fast alle die Schmerzintensität 4 oder
mehr angaben. Diese Ergebnisse wurden nach einem zweitägigen Baseline-Zeitraum bewertet und in
drei gleich große Gruppen aufgeteilt: eine THC-CBD -Gruppe, eine THC-Gruppe und eine Placebo-
Gruppe. Es handelte sich dabei um einen oromukosalen Pumpspray mit 2,7 mg THC bzw. 2,5 mg CBD
pro Pumpstoß. [32]

Innerhalb der ersten sieben Tage passten die Patienten die Anzahl an Sprühstößen selbst an. Dabei
wurde die maximal erlaubte Dosis beachtet. Wenn der Patient die passende für ihn verträgliche Dosis,
die gleichzeitig schmerzlindernd wirkte, fand, wurde diese tägliche Anzahl an Sprühstößen für den
restlichen Verlauf der Studie fortgesetzt. Dabei musste die Dosierung im Verlauf der Studie weder
gesteigert noch gesenkt werden, und es kam auch zu keiner Toleranz. [32]

43% aller Patienten, die das THC-CBD-Präparat erhielten, zeigten eine ausgesprochen große
Verringerung der Schmerzen. Die Patienten konnten ihre Schmerzwerte um ungefähr 30% verbessern.
Dabei wurde beobachtet, dass THC in Kombination mit CBD eine bessere Wirksamkeit zeigt als THC
allein. Zu beachten ist, dass über den gesamten Zeitraum der Studie die bestehenden anderen
Medikamente, wie in etwa Opiate, weiterhin eingenommen wurden. Es konnte jedoch keine
Beeinflussung von THC mit Morphinen festgestellt werden. [32]

18
Von besonderer Wichtigkeit erscheint hier die Tatsache, dass CBD die schmerzlindernde Wirkung von
THC intensiviert. Es liegt nahe, dass die Verstärkung der Wirkung durch den inversen Agonismus des
CB2-Rezeptors resultiert. In weiterer Folge führt das eventuell zur Produktion von
antiinflammatorischen wirkenden Mediatoren, wodurch Immunzellen an der Migration gehindert
werden. Des Weiteren zeigt CBD eine antagonistische Wirkung am CB1 Rezeptor. Dies resultiert in
einer Verminderung der Nebenwirkungen von THC, was bei chronischem Konsum eines THC-CBD
Extraktes gegenüber THC allein vorteilhaft ist. [32]

5.1.2 Sativex und THC – Langzeitfolgen

In einer folgenden Studie wurden insgesamt 43 Patienten, die an der oben genannten Studie schon
teilgenommen hatten, auf die Langzeitfolgen von Sativex® und THC untersucht. Ziel dieser Studie war
es aufzuklären, ob und inwieweit das THC-CBD Präparat sicher ist und ob es zu einer
Toleranzentwicklung kommt. Hierbei entschieden sich 39 Patienten für das THC-CBD Spray und 4 für
das THC-Spray. Wiederum wurden sie gebeten, die individuelle wirksamste Dosis zu finden und durften
diese bis zur schmerzlindernden bzw. maximal verträglichen Dosis nehmen. Sie wurden regelmäßig
auf Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutischen Nutzen untersucht.[17]

Die THC-CBD-Gruppe wurde durchschnittlich 25 Tage behandelt mit einem Minimum von zwei und
einem Maximum von 579 Tagen. Die THC Gruppe hatte eine durchschnittliche Behandlungsdauer von
151,5 Tagen. Als Minimum wurden vier und als Maximum 657 Tage aufgezeichnet.[17]

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die häufigsten Nebenwirkungen Schwindel,
Mundtrockenheit und eine leichte Übelkeit waren. Außerdem zeigte die THC-Gruppe zwei weitere
Nebenwirkungen, und zwar Kopfschmerzen und geistige Verwirrtheit. Ungefähr 60% der THC-CBD
Gruppe und 25% der THC Gruppe unterbrachen die Medikation infolge der Nebenwirkungen.[17]

Grundsätzlich berichtete die Mehrheit bei unveränderter Dosierung von einer insgesamt guten
Schmerzreduzierung. Allerdings zeigte wiederum auch hier die THC-CBD Gruppe bessere Ergebnisse
hinsichtlich der schmerzlindernden Wirkung als die THC Gruppe.[17]

Man kam zu dem Ergebnis, dass Sativex® bis zu 5 Wochen eine gute Verträglichkeit zeigt. Des
Weiteren entschieden sich mehrere Patienten, ohne Unterbrechung, weiterhin das Studienmedikament
einzunehmen und profitierten nichtsdestotrotz von derselben Wirksamkeit. Erstaunlicherweise zeigte
THC auch nach einer längeren Einnahme als sechs Monate bzw. ein Jahr die gleiche Effizienz, ohne
dass eine Dosissteigerung erforderlich war. Auch die Dosis anderer Analgetika musste nicht über einen
längeren Zeitraum angepasst werden. Dies lässt vermuten, dass die Einnahme von THC-CBD Spray
über einen längeren Zeitraum bei Tumorschmerzen zu keiner Toleranz führt.[17]

19
5.1.3 Dosierungsbereich

In einer Studie der Universität Iowa wurden zehn Patienten in fortgeschrittenem Krebsstadium und mit
dauerhaften mittelschweren Tumorschmerzen untersucht. Unter den zehn Patienten waren acht
Frauen und zwei Männer, die durchschnittlich 51 Jahre alt und 62kg schwer waren. Davon litten fünf
an Brustkrebs, zwei unter Lymphdrüßenkrebs, einer unter Darmkrebs und einer unter Lymphotheliom.
Ziel der Studien war es, herauszufinden, bei welcher Dosis THC eine schmerzstillende Wirkung ohne
Nebenwirkungen auftrat.[33]

THC wurde in einer Dosis von 5, 10, 15 oder 20 mg dosiert sowie ein Placebo. Um die
Schmerzreduktion zu messen, bewerteten die Probanden stündlich die Schmerzintensität anhand einer
Analogskala.[33]

Eine starke Schmerzlinderung wurde bei den höheren Dosen von 15 und 20 mg THC im Vergleich zum
Placebo nachgewiesen. Außerdem zeigten die Patienten eine Appetitsteigerung und weniger Übelkeit.
Zu den Nebenwirkungen zählen ein benommener Geisteszustand, erhöhte Müdigkeit,
verschwommenes Sehen und Schwindel. Jedoch zeigten 10 mg THC eine bessere Verträglichkeit bei
den Patienten trotz der sedierenden Wirkung ein Potenzial als Analgetikum.[33]

5.1.4 THC versus Codein

In einer weiteren Studie wurde die Wirksamkeit von THC mit Codein verglichen. Zu den
Studienteilnehmern gehörten 36 Person, davon 10 Männer und 26 Frauen, die durchschnittlich 51
Jahre alt waren und an einer fortgeschrittenen Krebserkrankung litten. Diese nahmen nach
Zufallsprinzip 10 und 20 mg THC und 60 und 120 mg Codein, sowie Placebo ein.[34]

Dabei wurden die Probanden nach der Einnahme für einen Zeitraum von sieben Stunden beaufsichtigt.
Auch hier wurden die Patienten gebeten, ihre Schmerzintensität und mögliche Nebenwirkungen zu
dokumentieren. [34]

Die Gabe von 20 mg THC war für die Mehrheit von einer verzerrten Wahrnehmung,
Reaktionsstörungen, Orientierungs- und Erinnerungslücken und Bewegungsstörungen geprägt. Die
Gabe von 10 mg war besser verträglich, wenn auch leicht sedierend.[34]

Hinsichtlich der analgetischen Wirkung zeigte die Einnahme von 10 mg THC in etwa denselben Effekt
wie 60 mg Codein. Ähnliches stellte sich auch bei der doppelten Menge, nämlich 20 mg THC und 120
mg Codein, heraus. Jedoch zeigte THC eine viel stärkere sedierende Wirkung als Codein auf. Der
therapeutische Nutzen zeigt, dass eine Gabe von 10 mg THC aufgrund der geringen Nebenwirkungen
besser ist als 20 mg THC.[34]

20
5.1.5 Nabiximol klinische Studie

In einer randomisierten und placebokontrollierten Phase III Studie im Jahre 2018 beteiligten sich
insgesamt 114 Kliniken weltweit. Dabei wurden 380 Patienten mit chronischen Krebsschmerzen über
eine zweiwöchige Selbsttitrationsphase und einer anschließenden dreiwöchigen Behandlungsphase
bezüglich der Wirkung von Nabiximol untersucht.[35,36]

Sie erhielten das oromucosale Spray Nabiximol oder ein Placebo. Zu Beginn wurde ein einziger
Sprühstoß am Abend eingenommen. In den darauffolgenden Tagen wurde täglich die Dosis gesteigert
bis sie eine schmerzlindernde Wirkung spürten, ohne die maximal erlaubte Dosis von 10 Sprühstößen
pro Tag zu überschreiten. Es wurden andere schmerzlindernde Medikamente während der Studie in
gleichbleibender Dosierung weiterhin eingenommen.[36]

Durchschnittlich wurden täglich 3,7 Sprühstöße in der Nabiximol-Gruppe und 3,8 in der Placebo-
Gruppe während der ersten Woche verabreicht. Diese Dosierung blieb über den restlichen
Studienzeitraum gleich, wobei die Placebo-Gruppe im Schnitt ein Sprühstoß mehr pro Tag einnahm als
die Nabiximol-Gruppe.[36]

Alles in allem lässt sich mit dieser Studie zeigen, dass Nabiximol verglichen mit Placebo keine
eindeutige Verbesserung bezüglich Schmerzlinderung zeigt. Interessanterweise ergab eine Analyse,
dass Nabiximol für US-Patienten eine bessere Wirksamkeit hat. Man geht davon aus, dass dies an dem
um 25% niedrigeren Opioidkonsum zu Studienbeginn liegen könne. [35,36]

5.1.6 Beobachtungsstudie

In einer großangelegten Beobachtungsstudie in Israel wurde an insgesamt 3619 Krebspatienten mit

mäßigen bis schweren chronischen Schmerzen die Effizienz der analgetischen Wirkung von THC
untersucht. Dabei wurde den Probanden 16 verschiedene THC-CBD Präparate angeboten, die sich in
ihrer Konzentration unterschieden. Diese wurden in Form von Blüten oder Kapseln eingenommen oder
inhaliert.[35,37]

Über 50% der Patienten gaben vor Beginn der Studie eine sehr hohe Schmerzintensität an. Nach sechs
Monaten meldeten nur noch 5% eine solch hohe Schmerzintensität. Neben einer ausgesprochenen
Schmerzlinderung berichteten die Patienten von der Verbesserung einer Reihe anderer Symptome,
aber auch über Übelkeit, Erbrechen, Schlafstörungen, Unruhe, Kopfschmerzen und Depressionen.[37]

21
 Abbildung 14: Schmerzintensität [29]

Weiters wurde der Konsum von Opioiden und anderen Schmerzmitteln bei 36% der Probanden
abgesetzt. Im Vergleich dazu reduzierten 10% der Probanden die Opioiddosis, während nur 1% die
Dosis erhöhte.[35]

Rund 30% der Patienten zeigten relativ milde Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit,
Mundtrockenheit oder psychotrope Wirkungen. Die Patienten wurden gebeten, diese Nebenwirkung
mit den Nebenwirkungen der Opioide zu vergleichen. Hierbei ergab sich, dass die Nebenwirkungen
opioidhaltiger Medikamente schwerwiegender waren. Hinsichtlich der Tatsache, dass es bei Opioiden
zu schwierigen Nebenwirkungen und einer Abhängigkeit kommen kann, erscheinen THC-CBD
Präparate als gute Alternative.[35,37]

In Puncto Lebensqualität berichteten rund 70% der Probanden von einer Verbesserung, im Gegensatz
zum Anfang der Studie, wo nur 18,7% von einer „guten“ Lebensqualität berichteten.[35,37]

Abbildung 15: Lebensqualität [29]

22
Angesichts dieser Ergebnisse scheint das THC-CBD-Gemisch ein sinnvolles Medikament bei der
Schmerzlinderung von Krebspatienten zu sein und sollte bei der Bewältigung von Begleitsymptomen
in Betracht gezogen werden. [37]

5.1.7 Kombinationsstudie

In einer Kombinationsstudie wurde die synergistische Wirkung zwischen Opioiden und Cannabinoiden
näher untersucht, weil sich beide in ihrer Pharmakologie ähneln. Die genaue Pharmakokinetik und
Sicherheit sind weitgehend nicht bekannt, daher wurde in der Studie die Beziehung zwischen THC und
Opioiden genauer studiert.[38]

In einem fünftägigen stationären Aufenthalt wurde 21 Krebspatienten mit chronischen Schmerzen

zweimal täglich Morphin oder Oxycodon mit Retardierung verabreicht. Zusätzlich wurden sie
aufgefordert, dreimal vom zweiten bis zum vierten Tag THC zu inhalieren, wobei in der Studie unklar
war, ob es sich bei der Verabreichung um Blütenstände oder reines THC handelte. Schließlich wurde
am ersten und fünften Tag in einem 12 Stunden Intervall Blut abgenommen und nur eine Dosis
Cannabis in der Früh inhaliert. Die Probanden wurden täglich nach ihren Schmerzen befragt.[38]

Es konnten keine Änderungen in der Fläche unter der Plasmakonzentration und Zeit bei den Opioiden
nach der THC Einnahme festgestellt werden. Die Schmerzintensität der Patienten reduzierte sich
deutlich. Es liegt nahe, dass vaporisiertes Cannabis die schmerzlindernde Wirkung von Morphin und
Oxycodon erhöht. Dabei kommt es zu keiner Änderung des Opoioidplasmaspiegels.[38]

Die Ergebnisse ergaben eine Senkung der Schmerzintensität bei Patienten, die THC zusammen mit
Morphin nahmen. Die Gruppe, die ausschließlich Oxycodon einnahm, berichtete zwar von weniger
Schmerzen, dennoch zeigte die andere Gruppe eine bessere Schmerzreduktion. Außerdem zeigte die
Studie, dass die Kombination aus Opioiden und THC nicht nur weniger Nebenwirkungen hervorruft,
sondern auch in weiterer Folge eine verminderte Opioiddosis verabreicht werden kann. [38]

5.1.8 Nabiximol gegen Opioidresistenz

Krebspatienten, die an chronischen Schmerzen leiden und schlecht auf Opioide ansprechen, stellen
ein klinisches Problem in der Palliativmedizin dar. Es gibt zwar andere Alternativen, wie beispielsweise
die Einstellung auf ein anderes Opioid. Eine andere Alternative ist die Gabe eines weiteren
unterstützenden Medikamentes, welches die Opioidwirkung steigert. Daher wurde in einer
randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie die Frage, ob ein THC Präparat bei
solchen Resistenzen helfen könnte, näher untersucht.[39]

23
Hierbei wurden insgesamt 360 Probanden, die schlecht oder gar nicht auf Opioide reagierten, in drei
Gruppen unterteilt. Der ersten Gruppe wurde eine kleine Dosis, 1-4 Sprühstöße täglich, verabreicht,
die zweite Gruppe bekam eine mittlere Dosis, 6-10 Sprühstöße täglich. Und der dritten Gruppe wurde
eine hohe Dosis von 11-16 Sprühstößen täglich oder ein Placebo gegeben. In den fünf Wochen der
Behandlung wurden sowohl Schmerzintensität, etwaige Schlafstörungen und Lebensqualität
anamnestisch erhoben.[39]

Hinsichtlich der Schmerzintensität, der Schlafstörungen und der Stimmung konnte eine deutliche
Besserung in der Gruppe mit den niedrigen und mittleren Dosierungen verglichen mit der Placebo-
Gruppe festgestellt werden. Nebenwirkungen zeigten sich am ehesten in der Gruppe mit der höchsten
Dosierung, weshalb die Dosierung für zukünftige Patienten eher niedrig angesetzt werden sollte.[39]

Die Studie liefert sowohl einen guten Dosisbereich für Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung
und chronischen Schmerzen als auch die Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit THC-basierter
Präparate in niedrigeren Dosierungen.[39]

5.1.9 Nabiximol-Derivat

In dieser Studie wurde ein stickstoffhaltiges Benzopyran-Derivat von THC, kurz NIB, auf seine
schmerzlindernde Wirksamkeit untersucht. In Tierversuchen erwies sich das THC-Derivat effizienter
als Codein. In der ersten Studie verglich man 4 mg THC-Derivat bei 30 Patienten mit 50 mg Codein
und einem Placebo. In der zweiten Studie verglich man bei 15 Patienten 50 mg Secobarbital mit 4 mg
THC-Derivat und einem Placebo.[40]

Die Studie testete Krebspatienten mit mittleren bis starken Schmerzen. Dabei wurden den Patienten
die drei Präparate in identischen Kapseln in einer Reihenfolge, die für jeden Patienten unterschiedlich
war, verabreicht. Wenn die Patienten an Schmerzen litten, wurde die Behandlung abgebrochen und
ein bekanntes Analgetikum verabreicht. Da die Patienten zwischen den Tests ihre bekannten
Analgetika einnahmen, besteht die Chance einer Wechselwirkung mit den Studienmedikamenten.[40]

Weder die erste noch die zweite Studie zeigten Unterschiede zwischen dem THC-Derivat und Codein
bzw. Secobarbital. Aufgrund der doch heftigen Nebenwirkungen lieferte das THC-Derivat jedoch keine
guten Ergebnisse in den Phase I Studien. Die Ergebnisse zeigen lediglich, dass weitere untoxische
Derivate von Tetrahydrocannabinol für eine Schmerzbehandlung im Rahmen einer Krebstherapie von
Bedeutung sein könnten.[40]

24
5.2 Wirkweise als Analgetikum bei Tumorschmerzen
Delta-9-Tetrahydrocannabinol ist der bedeutendste psychotrope Inhaltsstoff der Cannabispflanze.
Seine Wirkweise ist von essentieller Bedeutung, um die therapeutische Wirkung zu verstehen und
zielführende Behandlungsmöglichkeiten zu schaffen.[4]

Wie zuvor erwähnt, wirkt THC als partieller Agonist am CB1 und CB2 Rezeptor. Die CB Rezeptoren
sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Es wird vermutet, dass dies der hauptsächliche
Wirkungsmechanismus ist.[4]

Die zwei Endocannabinoide Anandamid und 2-Arachidonoylglycerin wirken als Neurotransmitter bzw.
Neuromodulatoren, welche stimulusabhängig nach Spaltung von Membranlipidvorläufern aus den
Zellen abgegeben werden. Nachdem diese freigesetzt werden, werden sie in die Zellen durch einen
Carrier-vermittelten Transport aufgenommen und dann durch das Enzym Fettsäureamidhydrolase
(FAAH) inaktiviert.[41]

Zu den Aufgaben des Endocannabinoidsystems zählen neben der Homöostase auch zahlreiche
neuronale Aktivitäten, wie die Neurogenese und Differenzierung. Außerdem reguliert das ECS die
Freisetzung von Dopamin und die glutamatergen und GABAergen Neuronen hauptsächlich über CB1-
Rezeptoren.[22,41,42]

Der CB1 Rezeptor ist in allen Arealen des Gehirns vorhanden. Besonders hoch ist die
Rezeptorendichte in den Basalganglien, genauer gesagt der Amygdala, im Hippokampus und im
Zerebellum. Diese Areale des Gehirns spielen eine große Rolle bei der Verarbeitung von Gefühlen und
kognitiven Reaktionen. Die Amygdala reguliert Gefühle wie Angst und Entspannung, der Hippokampus
ist verantwortlich für das Gedächtnis. Euphorie bzw. Rausch wird im frontalen und präfrontalen Kortex
verarbeitet. [22]

Der CB2 Rezeptor findet sich einerseits im Gehirn und andererseits in peripheren Organen und
menschlichen Immunzellen. Zwar ergaben frühere Studien, dass CB2 Rezeptoren im zentralen
Nervensystem existieren, jedoch konnten diese nicht in gesunden Gehirnen nachgewiesen werden.
Mittlerweile weiß man, dass sie bei einer Neuroinflammation in den Mikroglia des Gehirns beteiligt sind.
[43]

25
 Abbildung 16: Das Endocannabinoidsystem und seine Rezeptoren [1]

Δ9-THC zeigt ähnliche Affinitäten für den CB1- und dem CB2-Rezeptor, im Gegensatz zu Anandamid,
dem endogenen Liganden, der eine höhere Affinität für CB1 besitzt. Sowohl THC als auch Anandamid
zeigen eine höhere intrinsische Aktivität bzw. Effizienz am CB1 Rezeptor als am CB2 Rezeptor. Dies
bedeutet, dass die Stärke des Effekts, die aus dieser Bindung resultiert, größer ist. Weil THC ein
partieller Agonist ist, kann er an CB2 Rezeptoren sowohl eine agonistische als auch antagonistische
Wirkung auslösen. [41]

Offensichtlich sind CB Rezeptoren dicht in Bereichen zu finden, die die Schmerzempfindung

mitregulieren. So zeigen sie eine hohe Dichte im sogenannten PAG, dem periäquaduktalen Grau, und
der rostralen ventrolateralen Medulla, die beide in den absteigenden Schmerzbahnen eine Rolle
spielen. Deshalb kann die analgetische Wirkung von THC mit zentralen Mechanismen hervorgerufen
werden, beispielsweise wenn absteigende Projektionsbahnen aktiviert werden. Oder die
schmerzlindernde Wirkung von THC wird durch periphere Mechanismen verursacht. Hierbei wird die
Freisetzung von Neurotransmittern aus primären afferenten nozizeptiven Neuronen gehemmt.[43]

In einer Studie von 2013 wurde untersucht, welche Auswirkungen THC auf die Aktivität des Gehirns
bei chronischen Schmerzen hat. Es wurde herausgefunden, dass THC zwar das unangenehme Gefühl
der Schmerzen senkt, jedoch nicht die Schmerzintensität selbst. Außerdem ergab sich, dass die
Aktivität der Amygdala mit dem dissoziativen Einfluss von THC für die analgetische Wirkung und
Schmerzwahrnehmung eine wesentliche Rolle spielt.[44]

Zu den Andockstellen von THC gehören nicht nur CB1 und CB2 Rezeptoren, denn THC zeigte auch
die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ (PPARγ) und des Kationenkanals

26
mit transientem Rezeptorpotenzial Ankyrin 1 (TRPA1). Diese sind ebenfalls für seine analgetische und
neuroprotektive Wirkung verantwortlich. [22]

Außerdem erwies sich THC als das wirksamste Cannabinoid, das TRPV2 aktiviert. TRPV2 zählt mit
TRPV1 zu der Vanilloid-Unterfamilie der Ionenkanäle. Dabei dockt THC nicht selektiv an TRPV2,
sondern auch an TRPA1 an. Besonders relevant ist TRPV2 bei chronischen Schmerzen. Der primäre
Metabolit 11-OH-THC zeigte geringe Aktivität an TRPV2. Unter den synthetischen Cannabinoiden
aktiviert Nabilon den TRPV2 am effizientesten. Bisherige Daten zeigen, dass THC und seine Derivate
von allen Cannabinoiden, bis auf 11-OH-THC, am effektivsten auf TRPV2 wirken. Dies deutet darauf
hin, dass die Entwicklung selektiver TRPV2-Agonisten für eine effizientere Schmerztherapie in Zukunft
von Bedeutung sein kann.[45]

Weitere Targets von THC sind die GPR18 und GPR55 Rezeptoren, welche hauptsächlich im zentralen
und peripheren Nervensystem, beispielsweise im Gehirn und Gefäßsystem verteilt sind. Diese sind
zuständig für diverse Signalwege, die bei der Krebsentstehung und weiteren Stoffwechselstörungen
eine Rolle spielen. [46]

5.2.1 Signaltransduktionsweg

Unter Signaltransduktion versteht man eine Zellkommunikation, bei der eine Übertragung von Signalen
stattfindet. Gelangt ein bestimmter Signalstoff zu seiner Zielzelle, wird eine Reaktion ausgelöst.
Intrazellulär, sowie extrazellulär unterscheidet man zwischen verschiedenen Reaktionswegen, die alle
durch eine Proteinphosphorylierung charakterisiert sind. Die Proteinkinase ist für die Übertragung von
Phosphatresten von ATP auf die Proteine zuständig. Diese führt entweder zu einer
Konformationsänderung oder Bindung eines anderen Proteins an die phosphorylierte Stelle.[47,48]

Nachdem die CB1 und CB2 Rezeptoren aktiviert werden, koppeln diese an die Adenylatcyclase, an die
mitogenaktivierte Proteinkinase (MAP) bzw. an Ionenkanäle, welche den Signaltransduktionsweg
darstellen. Nach der Aktivierung des CB1 oder CB2 Rezeptors durch die entsprechenden Liganden
kommt es zur Kopplung an ein Gi-Protein. In weiterer Folge kommt es zur Stimulation der MAP-Kinase,
was in einer Hemmung der Adenylatcyclase (AC) resultiert. Dadurch wird die Bildung von cyclischem
Adenosinmonophosphat (cAMP) und in weiterer Folge die Proteinkinase A (PKA) inaktiviert. [42]

Derartige intrazellulären Prozesse bewirken darüber hinaus eine Regulierung der Genexpression. Es
liegt nahe, dass insbesondere nach Aktivierung des CB1 Rezeptors eine kompliziertere
Proteinphosphorylierungskaskade hervorgerufen wird, bei der die Phosphoinositid-3-Kinase und die
Proteinkinase B wesentlich sind.[1]

Außerdem wurde eine gelegentliche Stimulierung der Adenylatcyclase über den CB1 Rezeptor durch
Gs - Proteine nachgewiesen.[1]

27
Bei der Stimulierung von Gi/o-Proteinen nach Aktivierung von CB1 Rezeptoren kommt es zur
Hemmung spannungsabhängiger Ca2+ - Kanäle und in die Zelle einströmenden K+-Kanälen, was als
Konsequenz zu einer Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung führt.[1]

Welcher dieser Wege eingeschaltet wird, ist von der Aktivierung des jeweiligen Cannabinoidrezeptors
und vom entsprechenden Agonisten abhängig.[1]

Abbildung 17: Signalweg im Zusammenhang mit der Aktivierung von Cannabinoiden

durch Agonisten [1]

5.2.2 Mechanismus der THC und Opioid Synergie

Ein wesentlicher Punkt bei der analgetischen Wirkung von THC ist das Zusammenspiel mit
opioidbasierten Schmerzmitteln. THC zeigte in sämtlichen präklinischen sowie klinischen Studien, dass
es in der Lage ist, wirksame Opioiddosen zu reduzieren und damit eine Opioidabhängigkeit sowie
unerwünschte Nebenwirkungen, beispielsweise Verstopfung oder Atemdepression, zu verhindern.[49]

Das Cannabinoid THC steht im Zentrum der meisten präklinischen Forschungsarbeiten, bei denen es
das Ziel ist, die synergistische Beeinflussung von Opioiden genauer zu untersuchen. Bei einer dieser
Studien zeigte sich, dass die Gabe von THC die Antinozizeption bei sämtlichen opioidbasierten
Medikamenten hinsichtlich akuter Schmerzen verstärkt.[49]

Als potenzieller Wirkungsort, der für die Verstärkung der antinozizeptiven Wirkung bei Opioiden mit
THC verantwortlich ist, gilt das periaqueduktale Grau (PAG) im Gehirn. Es stellte sich auch heraus,

28
dass Enzyme, die den Endocannabinoid-Abbau hemmen, eine Verstärkung der Antinozizeption von
Opioiden hervorrufen. Zusätzlich zeigten zwei Fettsäureamidhydrolase-Inhibitoren bei Kombination mit
Morphin eine verstärkte schmerzlindernde Wirkung im Rattenmodell.[49]

Zwar beweisen präklinische Studien, dass Opioide mit THC gut wirken, jedoch werden in präklinischen
Studien Tiere verwendet, die keine Opioide allein über langen Zeitraum verabreicht werden. Im
Gegensatz zu Patienten in klinischen Studien, die meistens eine besonders hohe Opioideinnahme
gewohnt sind. Deshalb wäre es durchaus sinnvoll und gerechtfertigt, in zukünftigen klinischen Studien
eine THC Behandlung bei Patienten mit tumorbedingten Schmerzen vor einer Opioidbehandlung zu
beginnen.[49]

5.2.3 Mechanismen von chronischen Schmerzen und die Behandlung mit Dronabinol

Es wird zwischen zwei Hauptmechanismen der chronischen Schmerzen unterschieden. Einerseits gibt
es den Mechanismus der zentrale Sensibilisierung und andererseits kann die zentrale kognitive und
autonome Verarbeitung verändert werden.[43]

Klinische Daten weisen auf einen Zusammenhang zwischen chronischen Schmerzen und synaptischer
Plastizität hin. Dabei kommt es zu einer Erhöhung der Erregbarkeit und der synaptischen Wirksamkeit
von Neuronen in den zentralen nozizeptiven Bahnen. Die synaptische Wirksamkeit bezeichnet die
Stärke der Kommunikation zwischen Neuronen und ist abhängig von der Menge an freigesetzten
Neurotransmittern und von der Anzahl an aktivierten postsynaptischen Rezeptoren.[43,50]

Außerdem wurde eine verminderte Funktion hemmender Bahnen festgestellt. Wenn diese Plastizität
bei Patienten diagnostiziert wird, kann eine effizientere Behandlung der Schmerzen stattfinden. Diese
kann entweder durch eine Verstärkung der absteigenden hemmenden Bahnen oder durch normalisierte
Erregbarkeit erzielt werden.[43]

Studien zeigten, dass chronische Schmerzpatienten eine gesteigerte Hirnaktivität in Arealen haben, die
für Emotionen verantwortlich sind. Man hat festgestellt, dass im Laufe der Zeit die nozizeptive
Sensibilisierung zu einer kognitiven und affektiven übergeht. Das bedeutet, dass die Folgen von
Schmerzen auf das Gehirn nicht gleich bleiben, sondern sich je nach Länge und Ausmaß der
Schmerzen unterscheiden. Der Wirkstoff Dronabinol wirkt insbesondere bei kognitiven-emotionalen
chronischen Schmerzen und kann daher eine höhere Wirksamkeit bei Patienten zeigen, die eine solche
Neuroplastizität aufweisen.[43]

29
6 Neuropathische Schmerzen verursacht durch Chemotherapie

Im Zuge von Krebserkrankungen kann es zur Entwicklung von neuropathischen Schmerzen kommen.
Diese können direkt tumorbedingt ausgelöst werden, beispielsweise durch Drücken des Tumors auf
einen Nerv, einem Nervengeflecht, einem Nervenwurzel oder Rückenmark. Eine weitere Möglichkeit
der Entstehung neuropathischer Schmerzen ist eine paraneoplastische bzw. zytostatikainduzierte
sowie eine durch strahleninduzierte Polyneuropathie, welche alle im ursächlichen Zusammenhang mit
einer partiellen oder vollständigen Nervenläsion stehen. Die sogenannte chemotherapieinduzierte
Neuropathie (CIPN) tritt bei ungefähr 70% aller Patienten einen Monat nach der ersten Behandlung
auf.[35,51]

Darüber hinaus entstehen bei Tumorerkrankungen ebenfalls Nozizeptorschmerzen, bei welchen die
funktionsfähigen nozizeptiven Endigungen von Geweben durch Mechanismen, die durch den Tumor
hervorgerufen werden. Unter solchen Mechanismen fallen eine pH-Wert-Änderung oder
Prostaglandinfreisetzung. Bei diesem physiologischen Prozess kommt es jedoch zu keiner
Nervenläsion. Dennoch ist zu beachten, dass bei vielen Patienten eine Kombination aus
neuropathischen Schmerzen und Nozizeptorschmerzen entsteht und im weiteren Verlauf beide
therapeutisch behandelt werden müssen. [51]

Krebspatienten, die an neuropathischen Schmerzen leiden, berichten nicht nur von stärkeren
Schmerzen, sondern auch von einer wesentlichen Einschränkung im täglichen Leben und einer
niedrigeren Lebensqualität verglichen mit Patienten, die an keinen neuropathischen Schmerzen leiden.
Bedauerlicherweise gibt es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten, welche in ihrer Effizienz zudem
eingeschränkt sind.[35]

Da Cannabinoide, allen voran THC, sich als äußerst wirksam hinsichtlich der Linderung von
Schmerzsymptomen erwiesen, wurde die Anwendung von THC-haltigen Präparaten in einigen
präklinischen Studien sowie Meta-Analysen untersucht. [35]

Eine präklinische Studie zeigte im Tierversuch an Ratten die Schmerzlinderung nach einer von Cisplatin
(ein Chemotherapeutikum mit hoher Neurotoxizität, über die die meisten Patienten klagen)
hervorgerufenen Neuropathie durch das THC-CBD-Präparat Sativex®. Es wurden keine
Nebenwirkungen auf das ZNS oder den Verlauf der Chemotherapie festgestellt. In einem anderen
Tierversuch wurde den mit Paclitaxel behandelten Mäuse ein THC-CBD Präparat verabreicht. Die
Anwendung beider Cannabinoide zusammen zeigte eine erfolgreiche Unterdrückung der peripheren
Chemotherapie-induzierten Neuropathie. [52,53]

30
6.1 Pilotstudie zu Nabiximol
Nabiximol stand bei einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Pilotstudie im Zentrum der
Forschungsarbeiten. Dabei stand die Frage im Vordergrund, ob die Einnahme von Nabiximol zu einer
Reduzierung der neuropathischen Schmerzen führt.[54]

Es wurden 16 Krebspatienten, die entweder mit dem Taxan Paclitaxel, dem Vincaalkaloid Vincristin
oder dem Chemotherapeutikum Cisplatin behandelt wurden und an neuropathischen Schmerzen durch
die Chemotherapie litten, in die Studie aufgenommen.[54]

Sie wurden dabei angewiesen, am ersten Tag einen Sprühstoß des oromukosalen Sprays Nabiximol,
das THC und CBD enthält, einzunehmen. An den darauffolgenden Tagen war eine Erhöhung um zwei
Sprühstöße pro Tag erlaubt, bis die schmerzlindernde Dosis erreicht wurde. Dabei durfte die maximale
Dosis von 12 Sprühstößen täglich nicht überstiegen werden.[54]

Durchschnittlich wurden in der THC-CBD-Gruppe acht Sprühstöße und in der Placebo-Gruppe 11

Sprühstöße täglich eingenommen. Hinsichtlich der Nebenwirkungen wurden keine neuen
Nebenwirkungen, neben Müdigkeit, Schwindel oder Mundtrockenheit beobachtet. Diese
Nebenwirkungen konnten nach Anpassung der Dosis sogar vermindert werden.[54]

Es wurde eine Richtskala mit 10 Punkten verwendet, in die Patienten ihre Schmerzintensität anhand
ihrer empfunden Schmerzintensität eintragen.[54]

Interessanterweise zeigte sich statistisch kein relevanter Unterschied zwischen THC-CBD-Gruppe und
Placebo-Gruppe. Allerdings zeigten fünf Probanden eine gesenkte Schmerzintensität um zwei Punkte.
Nach einer Verlängerung der Studie, die mit 10 Studienteilnehmern durchgeführt wurde, sanken nach
drei Monaten die Schmerzwerte von 6,9 auf 5,0 und nach sechs Monaten auf 4,2. Man kam zu dem
Entschluss, dass wegen der beobachteten Schmerzreduzierung eine größere Studie unter dieser
Bevölkerungsgruppe auf jeden Fall sinnvoll und gerechtfertigt wäre. Weiters konnte die Sicherheit von
Nabiximol nochmals bestätigt werden. Dabei kam es auch zu keinen schwerwiegenden
Nebenwirkungen.[54]

6.2 Vaporisiertes THC

Bei einer doppelblinden und placebokontrollierten Crossover-Studie wurde die schmerzlindernde
Wirkung von vaporisiertem THC bei 39 Patienten, die auch mit herkömmlichen Schmerzmitteln über
starke neuropathische Schmerzen klagen, untersucht.[55]

Hierbei wurde entweder ein niedriges (1,29%), ein mitteldosiertes (3,53%) THC-Präparat oder ein
Placebo verabreicht. Neben der Messung der Schmerzintensität wurden auch psychotrope
Nebenwirkungen sowie neuropsychologische Leistungen untersucht.[55]

31
Man fand heraus, dass die schmerzlindernde Wirkung von THC der von konventionellen Medikamenten
gegen neuropathische Schmerzen ähnlich ist. Interessanterweise ergab die niedrigere Dosierung von
inhaliertem THC dieselbe Wirkung wie die mittlere Dosierung, die verglichen mit Placebo um 30%
wirksamer war. Das niedrig und mitteldosierte THC-Studienmedikament ergab zu jedem Zeitpunkt
dieselbe Antinozizeption.[55]

Die Probanden mit dem mitteldosierten vaporisierten THC schnitten bei Lern- und Gedächtnistests
schlechter ab als die Probanden mit dem niedrigdosierten Studienmedikament, wobei sich keine
Unterschiede in Puncto Gedächtnis zwischen der niederdosierten und Placebo Gruppe zeigten. In
weiteren kognitiven Tests schnitt die Placebo-Gruppe besser ab als die mit THC behandelten
Gruppen.[55]

Es wurden milde psychoaktive Wirkungen festgestellt, die gut von Studienteilnehmern vertragen
wurden. Die neuropsychologischen Auswirkungen waren zeitlich begrenzt und nach ein bzw. zwei
Stunden reversibel.[55]

Verdampftes THC stellte sogar in niedriger Dosierung eine wirksame Möglichkeit für Patienten dar, die
resistent auf herkömmliche schmerzlindernde Medikamente reagieren. [55]

6.3 Kohortenstudie
In einer Kohortenstudie mit 2431 Teilnehmern versuchte man herauszufinden, inwieweit ein THC-CBD
Präparat neben den neuropathischen Schmerzen, auch Depressionen, Schlafstörungen,
Angststörungen und posttraumatische Belastungsstörungen lindern kann.[56]

Bei dieser Studie wurde verdampftes THC-CBD benutzt, da Verdampfer eine standardisierte Dosis
abgeben, ungleich wie beim Rauchen, bei dem die Menge vom Konsumenten beeinflusst wird. Man
hat sich bewusst nicht für eine orale oder submuköse Gabe entschieden, da dann die Absorption
verzögert und der Metabolismus individuell unterschiedlich ist. Infolgedessen wäre ein Vergleich
dementsprechend schwieriger.[56]

Eine höhere Konzentration an THC und CBD konnte eine Verbesserung von 19,3% auf 51,3%
hinsichtlich der neuropathischen Schmerzen bewirken. Da es mehrere Beweise dafür gibt, dass reine
CBD-Präparate bei der Behandlung von Neuropathien besonders wirksam sind, war das Ergebnis der
Studie unerwartet.[56]

32
Abbildung 18: Statistische Auswertung von sechs häufigen Symptomen
in der Palliativmedizin [56]

33
7 Schlussbemerkung

Krebspatienten, die im Endstadium ihrer Erkrankung sind, leiden häufig an starken Schmerzen. THC
bietet neben einem Beruhigungseffekt auf die Psyche auch synergistische Wirkung in Kombination mit
unterschiedlichen opioidbasierten Medikamenten. Insbesondere für Patienten, die auf Opioide schlecht
ansprechen, stellt die Kombination beider Wirkstoffklassen eine gute Alternative dar. Aufgrund der
Tatsache, dass die Plasmawerte von THC und seinem primär aktiven Metaboliten 11-Hydroxy-THC
über mehrere Stunden einstellig und im nanomolaren Bereich sind, ist es möglich, die Opioiddosis bei
gleichbleibender Schmerzintensität zu reduzieren.

Im Allgemeinen werden THC-haltige Präparate als relativ sicher angesehen und die Nebenwirkungen
lassen sich bei richtiger Dosisanpassung minimieren. Im Rahmen einer Krebserkrankung können THC-
haltige Präparate nicht nur zur Schmerzbekämpfung, sondern auch zur Behandlung von Übelkeit und
Brechreiz verwendet werden.

Die Forschung an THC-haltigen Arzneimitteln befindet sich dennoch in der Anfangsphase. Obwohl
vielversprechende Ergebnisse aus Studien geliefert wurden, sind diese noch nicht sehr zahlreich. Das
liegt einerseits an einer kleinen Anzahl von Probanden und andererseits an teilweise widersprüchlichen
Ergebnissen. Dadurch ist es schwierig, zu einer eindeutigen Bewertung zu kommen. Weiters ist
auffällig, dass es hauptsächlich Beobachtungsstudien gibt. In der Zukunft sind daher fokussierte
Zulassungsstudien sowie weitere Forschungen notwendig.

Heutzutage fällt es den meisten behandelnden Ärzten schwer, eine Therapie auf pflanzlicher Basis zu
verschreiben und diese im Zuge dessen wissenschaftlich zu rechtfertigen. Die heute verfügbaren Daten
geben dennoch Hoffnung, dass THC-basierte Präparate zukünftig eine nützliche Begleittherapie für
tumorbedingte und neuropathische Schmerzen sein werden.

34
8 Literaturverzeichnis

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39
9 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Cannabis sativa L. [9] ................................................................................................. 3

Abbildung 2: Cannabis indica Lam. [9] ............................................................................................ 3
Abbildung 3: Cannabis ruderalis Janisch. [9]................................................................................... 4
Abbildung 4: Strukturformel von Delta-9-Tetrahydrocannabinol (C31H30O2) [11] .............................. 5
Abbildung 5: Strukturformel von Cannabidiol [12]............................................................................ 6
Abbildung 6: Strukturformel von Cannabigerol [13] ......................................................................... 6
Abbildung 7: Strukturformel von Cannabichromen [14] ................................................................... 7
Abbildung 8: Strukturformel von Cannabinol [15] ............................................................................ 7
Abbildung 9: Struktur von Delta-9-THC [11] .................................................................................... 8
Abbildung 10: Die Biosynthese von THC [15].................................................................................. 9
Abbildung 11: Strukturformel von Nabilon [21] .............................................................................. 10
Abbildung 12: Strukturformeln einiger Cannabimimetika[22] ......................................................... 11
Abbildung 13: Metabolisierungsweg von THC [4] .......................................................................... 16
Abbildung 14: Schmerzintensität [29] ............................................................................................ 22
Abbildung 15: Lebensqualität [29] ................................................................................................. 22
Abbildung 16: Das Endocannabinoidsystem und seine Rezeptoren [1] ......................................... 26
Abbildung 17: Signalweg im Zusammenhang mit der Aktivierung von Cannabinoiden .................. 28
Abbildung 18: Statistische Auswertung von sechs häufigen Symptomen ...................................... 33

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