CDAD

Clostridium-difficile-assoziierte
Diarrh

Inhalt
1.Definitionen

6. Diagnostik

2. Erreger

7. Therapie

3.Infektionsweg,Risikofa
ktoren, Pathogenese

8. Prvalenz
9. Prventiv- und
Bekmpfungsmanahmen

4. Klinische
Symptomatik
5. Proben und Transport
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1.Definitionen

Diarrh = mehr als 3 Entleerungen eines

flssigen Stuhls pro Tag; Das Stuhlgewicht-ber
250 Gramm

Die Diarrh ist ein Symptom und keine

eigenstndige Krankheit.
CDAD = Die Clostridium-difficile-assoziierte
Diarrh ist eine Durchfallerkrankung, die durch
den Erreger Cl.diff. hervorgerufen wird.
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2.Clostridium difficile (C. difficile)

Vorkommen: ubiquitr in der Umwelt
C. difficile Toleranz: gegen Wrme und
Austrocknung, verschiedener chemischer
Substanzen

obligat anaerob wachsendes, grampositives

Stbchenbakterium mit Fhigkeit zur Bildung Sporen
1935 als Kommensale Flora im Darm gesunder Kinder
entdeckt
C. difficile wurde Ende der 1970er Jahre als Erreger von
Durchfallerkrankungen in Zusammenhang mit
Antibiotikabehandlung identifiziert

fakultativ pathogener Keim

2.Clostridium difficile (C. difficile)

- Beim Menschen ist der Erreger hufig im Darm von

Kleinkindern (bis zu 80%) aber vergleichsweise selten im
Darm von Erwachsenen ( 5% ) zu finden.
- Nach Aufnahme in ein Krankenhaus kommt es relativ
schnell zu einem Anstieg der Besiedlung auf ca. 20-40%,
wobei aber der berwiegende Anteil der Patienten
asymptomatisch bleibt

3. Infektionsweg,Pathogenese,Risikofaktoren

3.1. Infektionsweg

orale Aufnahme der Bakterien

3. Infektionsweg,Pathogenese,Risikofaktoren

3.2. Risikofaktoren
1. Antibiotikatherapie - Hauptrisikofaktor
CDAD Risikoeinschtzung von Antibiotika
a). Hohes Risiko
Clindamycin, Zweit- und Dritt-Generations
Cephalosporine, Fluorochoinolone (Ciprofloxacin,
Gatifloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin), Ampicillin und
Amoxicillin
b). Mittleres Risiko
Trimethoprim, Tetrazykline, Imipenem und Meropenem
c). Geringes Risiko
Aminoglycoside, Macrolide (vor allem Clarithromycin und
Azithromacin), Breitspektrum-Penicilline-Ticarcillin,
Mezlocillin und Piperacillin, Vancomycin
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3. Infektionsweg,Pathogenese,Risikofaktoren

3.2. Risikofaktoren
2. Protonenpumpen-Hemmer und/oder H2Rezeptor-Antagonisten
3. nichtsteroidale Entzndungshemmer
4. Hheres Lebensalter
5. Lngerer Klinikaufenthalt
6. gastrointestinale Grundkrankheiten
7. Immunsuppression
8. Sondenernrung

3. Infektionsweg,Pathogenese,Risikofaktoren

3.2. RisikofaktorenAltersgruppe

3. Infektionsweg,Pathogenese,Risikofaktoren

3.3. Pathogenese

Besiedlung/Krankh

3. Infektionsweg,Pathogenese,Risikofaktoren
3.3. Pathogenese - Virulenzfaktoren

Toxin A, (TcdA): Enterotoxin

Toxin B, (TcdB): Zytotoxin

binres Toxin (CDT A/B) hypervirulente
epidemische Stamm Ribotyp 027, NAP 1/2,
Toxinotyp III

4. Klinische Symptomatik

Krampfartigen abdominale Schmerzen

Fieber

Diarrh
Leichte, wssrige Durchflle, faulig riechende, schwere
Diarrhoen
blutige Collitis, pseudomembranse Enterocolitis
toxisches Megacolon und Kolonperforation
Multiorganversagen
Tod - Letalitt 5-10%

Infektionen mit schwerem

Verlauf

Infektionen mit schwerem

Verlauf

5. Proben und Transport

frische Sthle, max. 2 Stunden Transportzeit
ungeformte, wssrige, formlose oder flssige Sthle (keine
Rektalabstriche)
bei negativem Ergebnis, fortbestehendem Verdacht und
fehlendem Nachweis eines anderen Erregers Wiederholung
der Untersuchung
so schnell wie mglich verarbeitet werden
das Toxin zerfllt bei Raumtemperatur und kann innerhalb
von 2 Stunden nach Stuhlprobennahme nicht mehr
nachweisbar sein
bei 28C knnen die Proben maximal 3 Tage gelagert
werden; ist die Verarbeitung erst fr einen spteren
Zeitpunkt vorgesehen, sollte die Lagerung bei -80C
erfolgen. Ein Einfrieren der Proben bei -20C und mehrere
Auftau- und Einfrierzyklen sollten vermieden werden
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6.Diagnostik

Wann?

GLDH-Nachweis
Toxin-Nachweis
Kultur
Diagnostikstufenschema
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6.Diagnostik
Wann?
Folgende Kriterien sollten zu einer mikrobiologischen
Diagnostik Anlass geben:
Symptome vereinbar mit einer nosokomialen C.-difficileInfektion bei
Patienten, die in den letzten 60 Tagen Antibiotika eingenommen
haben
Patienten, die zu den Risikogruppen gehren (z.B. ber 65
Jahre, immunsupprimiert, schwere Grundkrankheit,
gastrointestinale Grunderkrankung) unabhngig davon, ob sie
sich innerhalb oder auerhalb des Krankenhauses befinden.
Jede mehr als drei Tage andauernde Diarrh ohne andere
bekannte Erreger (mit oder ohne vorherige Antibiotikatherapie;
auch auerhalb des Krankenhauses erworben)

6.Diagnostik
Nachweis des Common Antigens (Glutamat
Dehydrogenase) GLDH
Enzymimmunoassays (EIA) fr den Nachweis des
Glutamat-Dehydrogenase-Enzyms sind
schnell und hochsensitiv, hnliche Sensitivitt aufweist
wie die Kultur
aber wenig spezifisch, da auch nichttoxinbildende
Stmme und andere Clostridienspezies detektiert werden
Sie eignen sich wegen des hohen negativen prdiktiven
Wertes als Screeningverfahren.Der negative prdiktive
Wert des GDH-Tests betrgt 99,8%
erfordern aber bei einem positiven Ergebnis die
Durchfhrung eines weiteren Testes (z.B.
Cytotoxizittsassay, PCR) zur Absicherung der Spezifitt.
=Besttigung
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6.Diagnostik- Toxin-Nachweise
Zytotoxizittstest in Zellkultur
Goldstandard fr den Toxin-Nachweis
Zeit- und arbeitsaufwndig - Schwer standardisierbar wird kaum
noch eingesetzt

Toxin-Antigen-Nachweise
EIA
miger Sensitivitt (50-70%) - nicht als Screening Test geeignet
die Sensitivitt kann erhht werden durch die Testung mehrerer
Proben
Sie dienen als Besttigungstest nach positivem Suchtest
(z.B.GLDH/Kultur) zum Nachweis der toxigenen Infektion
innerhalb von wenigen Stunden ein Ergebnis
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6.Diagnostik
Kultureller Nachweis
die Anzucht erfordet strikt anaerobe
Bedingungen
ermglicht eine Differenzierung bzw.
Typisierung sowie eine antimikrobielle
Empfindlichkeitsbestimmung des Isolats.

auch nichttoxigene Stmme werden angezchtet - muss bei

einem positiven Kulturergebnis auch hier in einer zweiten
Teststufe der Nachweis der Toxinbildung bzw. der Toxingene
erfolgen

Toxin-Nachweis aus der Kultur gilt als Goldstandard fr den

Erregernachweis (toxigene Kultur)

Nachteil ist die relativ lange Zeitdauer bis ein Ergebnis zur
Verfgung steht

.
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6.Diagnostik
Stufenschema
Ag-ELISA
GLDH

Kultur

Negativ

Positiv

Negativ

Positiv

Endbefund

Toxin A/B ELISA

Endbefund

Bei positivem Toxin A/B

ELISA aus Stuhl

Negativer Toxin A/B aus Stuhl

Positiv

Negativ

Screening Moxifloxacin+
Erythromycin

Toxin A/B ELISA aus

Kulturberstand

Endbefund

Kultur

Negativ

Positiv

Negativ

Positiv

Endbefund

Anruf

Endbefund:
Kein
Toxinbildner

Anruf

Ggf.Ribotyp.

Ggf.Ribotyp

Endbefund

Endbefund

7.Therapie

Regeln

Medikamentse Therapie
Stuhltransplantation
Chirurgische Therapie

7.Therapie
allgemeine Regeln
Das Absetzen der vorbestehenden
Antibiotikatherapie ist, wenn mglich, anzustreben
Normalisierung des Wasser- Electrolythaushalts
! Asymptomatische Patienten mit einem
toxinbildendeden Stamm mssen nicht behandelt
werden
First line: Metronidazol, oral

500 mg/3x tgl. oder 250 mg/4x tgl. ber 10 Tage bei
Patienten mit einem nichtschweren Verlauf bevorzugt
- hohe Rckfallquote (29%)
- Risiko fr VRE
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7.Therapie
medicamentse Therapie
Second line: Vancomycin, oral

125 mg /4x tgl ber 10 Tage

Vancomycin wegen
Schwangerschaft
Stillen
unter 10 Jahre alt
Metronidazol-Unvertrglichkeit
Kein Ansprechen auf Metronidazol nach
3-5 Tagen Therapie
- Risiko fr VRE
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7.Therapie
medicamentse TherapieRegeln
kombinierte Therapie mit Vancomycin (oral oder ber

enterale Sonden) und Metronidazol (i.v.)

lebensbedrohlichen Krankheitsbildern (PMC, toxisches
Megakolon)
Rezidive nach antibiotischer Behandlung von CDI
erste Rezidiv - in gleicher Weise wie bei der Ersterkrankung
wiederkehrende Rezidive sollten mit einer antimikrobiellen
Intervalltherapie in Kombination mit Probiotika behandelt
werden (Perenterol)
Weitere Therapieoptionen bei Rezidiven
Intravenses Immunglobulin (IVIG) oder
moderner und spezifischer monoklonale Antikrper gegen
das Toxin A
das nicht resorbierbare Makrocyclin Fidaxomicin
allogene Stuhl-Transplantation
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7.Therapie
medicamentse Therapie

7.Therapie
medicamentse Therapie
neue Medikamente
Tigecyclin, Rifaximin und Nitazoxanid zeigen in
kleineren Fallserien bei refraktren Clostridium-difficileInfektionen Ansprechraten von 86%, 79%
beziehungsweise 7489%
Das neue makrozyklische Antibiotikum Fidaxomicin
erwies sich als nichtunterlegen im Vergleich zu
Vancomycin bezglich der Heilungsrate, war aber mit
einer signifikant geringeren Rezidivrate assoziiert, was
auf einen geringeren Einfluss auf die physiologische
Darmflora zurckzufhren sein knnte

7.Therapie
medicamentse Therapie neue
Medikamente

Fidaxomicin - neues makrozyklisches Antibiotikum

Fermentationsprodukt des Aktinomyceten Dactylosporangium aurantiacum
Bakterizid gegen C. difficile in vitro
Inhibiert die RNA-Synthese durch Hemmung der DNA-abhngigen RNAPolymerase (RNAP)
Spezifitt: Hemmung der C. diff. RNA-Polymerase mit 1M, die von E. coli
mit 20M

7.Therapie
medicamentse Therapie neue Medikamente

Fidaxomicin - neues
makrozyklisches Antibiotikum
Sehr geringe systemische Absorption
Fast komplette fkale Ausscheidung,
fast 70% als Metabolit (aktiver
Metabolit
)
OP1118

7.Therapie
medicamentse Therapie neue Medikamente

Fidaxomicin - neues makrozyklisches

Antibiotikum
signifikant bessere Heilungsraten
Rezidivrisiko signifikant reduziert
Spezifische Wirkung auf C. difficile
Keine Selektion von VRE
inhibiert die Sporen- und Toxinbildung
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7. Therapie
Stuhltransplantat
ionbei therapierefraktrer
Stuhltransplantation
Clostridium-difficile-assoziierter Kolitis

bertragung der Darmflora - der Stuhl eines gesunden

Spenders wird zusammen mit physiologischer Kochsalzlsung
vermischt und transplantiert
Die Wiederherstellung der Darmflora durch eine
Stuhltransplantation knnte daher eine sichere,
hocheffiziente und schnell wirksame alternative
Therapiemethode zur konventionellen Antibiotikatherapie bei
Clostridium-difficile-assoziierter Enterokolitis
Eine Metaanalyse, unter Bercksichtigung von insgesamt 17
Studien (Fallberichte und Fallserien) mit 166 Patienten, gibt
Heilungsraten von circa 87% bei rezidivierender Clostridiumdifficile-Kolitis an.Damit sind die Ergebnisse der
Stuhltransplantation der
antimikrobiellen Therapie im Falle von Rezidiven deutlich
berlegen.
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7. Therapie
StuhltransplantationTherapieansprechrate

7. Therapie
Stuhltransplantation - Wie
luft?

Vorbereitung:
Spendersuche - Familienangehrige oder nicht verwandte Spender

- in den vorangegangenen drei bis sechs Monaten Keine

Antibiotika

- Blut und Stuhluntersuchungen

Darmreinigung
PPI absetzen
probiotisch-supportive Therapie
Die Applikation
50 bis 200 Gramm frischer Stuhl eines gesunden Spenders - in
Kochsalzlsung aufgelst-- wird filtriert = Suspension
Einlauf mit einer Stuhlsuspension, ber eine nasogastrale Sonde/
Koloskopisch !Neu-Kapsel
Nachsorge:
Loperamid (nur fr die erstensechs Stunden nach Stuhltransplantation)
Stationre Uberwachung 2-3 Tage
klinischen und mikrobiologischen Kontrollen 14 Tage, vier Wochen, drei
Monate und sechs Monate nach der Stuhltransplantation
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7. Therapie
StuhltransplantationUntersuchungen beim
Spender

 7. Therapie
Chirugische Therapie

ein chirurgisches Eingreifen (Kolektomie) wird notwendig

einer Darmperforation und schweren therapierefraktren
Verlufen, die mit einem toxischem Megakolon oder einem
Ileus
verbunden sein knnen.

8. Prvalenz
Weltweite Verteilung Clostridium difficile
Rybotyp 027

8. Prvalenz
Verteilung Clostridium difficile Rybotyp 027 - Europa

9. Prventiv- und Bekmpfungsmanahmen

Wichtige Punkte fr die Prvention und den Umgang
mit C. difficile

Allgemeine Manahmen:
weniger Antibiotika (Dispositionsprophylaxe)
bertragung durch rektales Fiebermessen vermeiden
so frh wie mglich - Diagnose und Isolierung (in der
akuten Phase der CDI sowie 2-3 Tage ber die
Durchfallerkrankung )
typischer Anamnese und Klinik, kein Labor frhzeitigeTherapie (empirische Therapie)
Mittel der Wahl - fr die mittelschwere CDI ist
Metronidazol (3x500 mg p.o. fr
10-14 Tage)
- fr schwerere klinische Verlufe
Vancomycin (4x125(-250) mg
p.o. fr 10-14 Tage)
asymptomatischen Patienten ohne Durchflle keine
Weiterfhrung der spezifischen Therapie , kein Grund fr
weitere Isolierungsmanahmen, keine
Kontrolluntersuchungen
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9. Prventiv- und Bekmpfungsmanahmen

Wichtige Punkte fr die Prvention und den Umgang mit C.
difficile

Auch bei Rezidiven gelten dieselben

Regeln fr die initiale Diagnostik,
Therapie und Hygiene wie bei der
Erstinfektion: frhzeitige Diagnostik,
frhzeitigeTherapie, frhzeitige
Isolierung. Isoliermanahmen
werden ebenfalls 2-3 Tage nach
erfolgreicher Behandlung der
Durchflle
aufgehoben.
so frh wie mglich Diagnose,Isolierung, Therapie
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