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Vetsuisse-Fakultt der Universitten Zrich und Bern

Fachbereich Pharmakologie und Toxikologie







Spezielle Pharmakologie




Ein Begleittext zur Vorlesung
fr die Studierenden der
Veterinrmedizin

Felix R. Althaus Meike Mevissen
Cedric R. Mntener Hanspeter Ngeli
HS 2013 / FS 2014
Pharmakologie II 2

Vorwort

Das vorliegende Manuskript dient als Grundlage fr die Vorlesung. Es ist ein Drehbuch, die
dazugehrige Vorlesung der Film. Das oberste Ziel dieser Lehrveranstaltung ist die
Schulung des pharmakologischen Denkens fr die Therapiegestaltung. Fr die Vorlesung
stehen Ihnen weitere Informationsquellen zur Verfgung:

Tierarzneimittelkompendium der Schweiz
Enthlt die Arzneimittelinformationen zu smtlichen in der Schweiz zugelassenen
Tierarzneimitteln und Immunbiologika; ist auf dem Internet gratis via
http://www.tierarzneimittel.ch abrufbar (diverse Suchfunktionen, Freigabedatumsrechner
fr Absetzfristen, laufende Aktualisierung der Eintrge).
CliniPharm Wirkstoffdatenbank
Enthlt Fachinformationen (diverse Suchfunktionen, inklusive Literaturreferenzen,
laufende Erweiterung) zu veterinrpharmakologisch relevanten therapeutischen Stoffen;
auf dem Internet gratis via http://www.clinipharm.ch abrufbar.
Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren
W. Lscher, F.R. Ungemach & R. Kroker, Enke Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart,
8. Auflage, 691 Seiten, 2010, ISBN: 978-3-8304-1123-9. Nachschlagewerk fr
Arzneimittelinformationen; als Lehrbuch weniger geeignet, da pharmakologische
Ausbildung vorausgesetzt wird.
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie
K. Aktories, U. Frstermann, F. Hofmann & K. Starke, Elsevier Urban & Fischer,
Mnchen, 10. Auflage, 1248 Seiten, 2009, ISBN: 978-3-437-42522-6. Als Lehrbuch sehr
gut geeignet, obwohl humanmedizinisch ausgerichtet.
Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie fr die Veterinrmedizin
H.H Frey & W. Lscher, Enke Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart, 3. Auflage, 624
Seiten, 2009, ISBN: 3-8304-1079-4. Rein veterinrmedizinisch ausgerichtetes Lehrbuch.

Das vorliegende Vorlesungsmanuskript ist als PDF-Datei ber die Instituts-Webseite
http://www.vpt.uzh.ch/teaching/manuscripts.html frei abrufbar.



Zrich und Bern 2013 Felix R. Althaus
Meike Mevissen
Cedric R. Mntener
Hanspeter Ngeli
Pharmakologie II 3
Inhaltsverzeichnis
1 Blutgerinnung ................................................................................................................... 7
1.1 Das plasmatische System ........................................................................................... 8
Thrombin: neue Funktionen und ein Paradox ...................................................................... 9
1.2 Die am hufigsten eingesetzten Therapeutika .......................................................... 10
1.3 Antikoagulantien ........................................................................................................ 12
1.4 Fibrinolyse ................................................................................................................. 13
2 Niere Oedeme .............................................................................................................. 15
2.1 Wasser und seine Verteilung im Krper .................................................................... 15
2.2 Oedeme ..................................................................................................................... 15
2.3 Regulationsmechanismen ......................................................................................... 18
2.4 Wasserrckresorption entlang des Tubulussystems ................................................. 19
3 Diuretika .......................................................................................................................... 20
3.1 Allgemeines ............................................................................................................... 20
3.2 Einteilung der Diuretika ............................................................................................. 20
3.3 Osmotische Diuretika ................................................................................................ 23
3.4 Carboanhydrase-Hemmer ......................................................................................... 24
3.5 Schleifendiuretika ...................................................................................................... 26
3.6 Benzothiadiazine (Thiazide) ...................................................................................... 28
3.7 Kalium sparende Diuretika ........................................................................................ 31
3.8 Aldosteron-Antagonisten ........................................................................................... 33
3.9 Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH) .......................................................... 35
4 Schock ............................................................................................................................. 38
4.1 Definition ................................................................................................................... 38
4.2 Symptome ................................................................................................................. 38
4.3 Aetiologie ................................................................................................................... 39
4.4 Pathogenese ............................................................................................................. 40
4.5 Die Rolle der Adhsionsmolekle ............................................................................. 43
4.6 Therapie .................................................................................................................... 44
4.7 Neue therapeutische Strategien ................................................................................ 56
5 Psychopharmaka ............................................................................................................ 66
Pharmakologie II 4
5.1 Neuroleptika .............................................................................................................. 67
5.2 Ataraktika ("Minor Tranquilizers") .............................................................................. 69
5.3 Alpha-2-Agonisten (Wirkung durch Antagonisten revertiert) ..................................... 71
5.4 Clomipramin Serotonin reuptake inhibitor ............................................................ 73
5.5 Sedativa ! Hypnotika ! Narkotika ! (Euthanasie) ............................................... 73
5.6 Antiepileptika ............................................................................................................. 79
5.7 Zentrale Analeptika ................................................................................................... 81
5.8 Zentrale Muskelrelaxantien (Xylazin, Benzodiazepine u.a., s. dort) .......................... 82
6 Inhalationsnarkotika ...................................................................................................... 84
6.1 Wirkmechanismen ..................................................................................................... 85
6.2 Pharmakokinetik der Inhalationsnarkose (s. Abb. folgende Seite) ............................ 85
6.3 Einzelne Inhalationsnarkotika .................................................................................... 88
7 Analgetika ....................................................................................................................... 92
7.1 Opioidanalgetika (Morphintyp) .................................................................................. 93
8 Entzndungshemmer ..................................................................................................... 99
8.1 Pathophysiologische Grundlagen .............................................................................. 99
8.2 Pharmakologische Grundlagen der Entzndungshemmung ................................... 100
8.3 Pharmakologie der Eikosanoide .............................................................................. 103
8.4 Antiphlogistische Wirkstoffe .................................................................................... 105
8.5 Die nichtsteroidalen Entzndungshemmer - NSAIAs .............................................. 108
9 Lokalansthetika .......................................................................................................... 112
9.1 Wirkmechanismen ................................................................................................... 113
9.2 Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe .................................................................. 115
10 Vegetatives Nervensystem .......................................................................................... 117
10.1 Anatomische und physiologische Grundlagen ...................................................... 117
10.2 Biochemische Grundlagen .................................................................................... 119
10.3 Pharmakologie des Parasympathikus ................................................................... 121
10.4 1.4 Ganglienwirksame Agonisten/Antagonisten .................................................... 124
10.5 Periphere Muskelrelaxantien ................................................................................. 125
10.6 Pharmakologie des Sympathikus .......................................................................... 126
10.7 Antihistaminika ...................................................................................................... 129
11 Herz-Kreislauf ............................................................................................................... 131
Pharmakologie II 5
11.1 Physiologische Aspekte ........................................................................................ 131
11.2 Pathophysiologische Aspekte ............................................................................... 136
11.3 Herzmittel .............................................................................................................. 138
12 Respirationstrakt Ursache von Atemwegserkrankungen .................................... 154
12.1 Expectorantien ...................................................................................................... 154
12.2 Bronchospasmolytika ............................................................................................ 155
12.3 Antihistaminika ...................................................................................................... 158
12.4 Antitussiva (~Hustenmittel; Husten lat. Tussis) .................................................. 160
12.5 Analeptika .............................................................................................................. 162
13 Magen-Darm-Trakt ....................................................................................................... 164
13.1 Antazida ................................................................................................................ 164
13.2 Antitympanika ........................................................................................................ 167
13.3 Emetika ................................................................................................................. 167
13.4 Antiemetika ............................................................................................................ 169
13.5 Laxantien (= Abfhrmittel) ..................................................................................... 172
13.6 Antidiarrhoika ........................................................................................................ 173
13.7 Cholagoga, Choleretika (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) .............................. 175
13.8 Leberschutzmittel (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) ........................................ 175

Pharmakologie II 6






Blutgerinnung
Pharmakologie II 7
1 Blutgerinnung
Die drei beteiligten Hauptkomponenten:
Gefssystem
Thrombozyten
Plasmatisches System



































Gefsswand
Lsion
Blutstillung
Vasokonstriktion
Plttchen
Adhsion
Plttchen
Aggregation
Plttchen
release von
Serotonin, ADP
Freiliegen von
kollagenen Fasern
Thrombin
Kontakt mit
benetzbarer
Oberflche
Freisetzung
von Tissue factor
intrinsic extrinsic
Fibrin
Gefsssystem
Plasmatisches System Thrombozyten

Pharmakologie II 8
1.1 Das plasmatische System















XI
XIa
IX IXa
X
Xa
Prothrombin
Thrombin
Fibrinogen
lsliches Fibrin
X
VIIa VII
Auslsung
Intrinsic
Bsp: Toxine, Stase
(in vitro)
Extrinsic
Bsp: Trauma
Tissue Factor III
Aktivierte Thrombozyten,
neg. geladene Oberflchen
unlsliches Fibrin
VIII VIIIa
XII !XIIa

Pharmakologie II 9
Thrombin: neue Funktionen und ein Paradox
Die plasmatischen Gerinnungsfaktoren sind komplexe Proteine, welche noch andere
Funktionen haben knnen. Die Beteiligung am Gerinnungsgeschehen, die zur Bezeichnung
Gerinnungsfaktor gefhrt hat, war einfach die erste Funktion, die entdeckt worden war.
Thrombin spielt z.B. eine Rolle bei der Wachstumsregulation von Neuriten, bei Adhsion,
Wachstum und Metastasierung von Tumorzellen, bei der Chemotaxis und Proliferation von
Leukozyten, als Mitogen fr glatte Muskelzellen und bei der Aktivierung von spezifischen
Genen in der Endothelzelle. Eine weitere Funktion des Thrombins scheint paradox zu sein:
es kann auch die Gerinnung hemmen. Eine Erklrung fr dieses Phnomen konnte krzlich
gefunden werden. Thrombin hat eine grosse Affinitt fr Thrombomodulin, welches in der
Membran der Endothelzellen sitzt. Schon in kleinen Konzentrationen bildet es einen
Thrombin-Thrombomodulin-Komplex. Dieser aktiviert Protein C, welches die Faktoren Va
und VIIIa hemmt. In kleinen Konzentrationen hemmt Thrombin die Gerinnung, in grsseren
Konzentration frdert es die Gerinnung ber die oben beschriebenen klassischen
Mechanismen. Bei Menschen mit einem angeborenen Protein C Mangel beobachtet man
extensive Thrombosebildung, ebenso bei Musen, bei denen man das Gen fr Protein C
ausgeschalten hat.
1.1.1 Die Therapie von Gerinnungsstrungen
Es ist wichtig, bei Gerinnungstrungen zunchst eine genaue Abklrung der Ursachen
vorzunehmen, damit eine aetiotrope Therapie durchgefhrt werden kann. Die folgende
Uebersichtstabelle zeigt einige mgliche Ursachen, die bei einer aetiotropen Therapie
angegangen werden mssen:

Ursachen von Gerinnungsstrungen:

SYSTEM BLUTUNGEN THROMBOSEN
Vaskulr Vitamin C > Kollagen
Bakt. Toxine: Coli-Sepsis
Allerg. Reaktionen (III)
Sc.equi
Trauma
Sklerosen
Angiostrongylus vasorum
Thrombozyten Leukosen ( T. reduz.)
Toxine (Urmie)
Splenomegalie
starker Blutverlust
B12-Mangel
Folsuremangel


Milzexstirpation
Pharmakologie II 10
SYSTEM BLUTUNGEN THROMBOSEN
Plasmatisch kongenital
Hmophilie
(VIII) > Pferd, Hund
(VII) > Beagle
(IX) > Terriers
Rattengifte (Cumarine)
Hepatopathien
Vitamin K-Mangel
Sepsis
Neoplasien
Postoperativ
Sepsis
Neoplasien
Hmolyse

1.2 Die am hufigsten eingesetzten Therapeutika
1.2.1 Lokale Hmostatika nach chirurgischen Eingriffen
1.2.1.1 Plasmatisches System
Thromboplastin Spray ! lokales Hmostatikum (Chirurgie)
Thrombin Puder, Lsung (1000 u/ml) ! oberflchlich
(cave: i.v., i.m, s.c.: Thrombosen, Embolien, Ischmie)
Indikationen:
Parenchymale Blutungen (Leber, Milz, etc.)
Dentalchirurgie
Gastrointestinaltrakt
Hauttransplantate (Adhsiv)
Fibrinogen 2% Lsung ! Substitution bei Blutverlust
als Spray (Schaum)
Hmorrhagien

Pharmakologie II 11
1.2.1.2 Vaskulres System
Adrenalin, Noradrenalin als Spray
"-adrenerge Rezeptoren
Adrenalin >> NA

1.2.2 Systemische Hmostatika
Frischblut akute Hmorrhagie (Notfall)
Vitamin K Mangel (Hepatopathie, Cumarinvergiftung, Sssklee)
Huhn: Sulfonamidtherapie (Coccidiose)
Mechanismus
Carboxylierung von Prothrombin # und Faktoren II, VII, IX, X.



Decarboxyprothrombin
Cumarine
Vitamine KH
2
Prothrombin
Vitamine K
ox
COO
-
COO
-
COO
-
CH
2
CH
2
CH
2
CH
PRINZIP
Pharmakologie II 12
1.3 Antikoagulantien
In vitro: Transfusionen
Natriumoxalat
Natriumcitrat
EDTA

In vivo: parenteral
1.3.1 Heparin
Mukopolysaccharid
(--) Polyanion
assoziiert mit Antithrombin III: 100 x strkere Hemmung von Thrombin
! hemmt Thrombinwirkung
! hemmt X, (IX, XI, VII)
nur parenteral, wirkt sofort
20 - 40000 u/L 5% Dextrose (1 ml/min)
i.m.: erratische Wirkspiegel
! Gerinnungszeit kontrollieren
! NW: Wundheilung gehemmt

Applikation/Indikation Koagulopathien
Transfusionen
Prvention: Thrombosen/Embolien (postoperativ)
Frostbeulen
Antagonisten Protaminsulfat (Polykation)
i/v. ! 50 mg/10 min
oder: 0.5 mg neutralisieren ~ 1 mg Heparin
Frischblut
1.3.2 Hirudin
Protein mit Mr 7000, aus Hirudo medicinalis
wird neu als Heparinersatz in Betracht gezogen, da Wirkung Antithrombin-III-unabhngig
hemmt Thrombin direkt
bei GI-Trakt Erkrankungen, Endotoxmien und Septikmien bei Pfd, die mit venser
Thrombose, Hufrehe oder einer DIC einhergehen, ist Antithrombin III oft stark reduziert
Ca
2+
- Chelatoren
Pharmakologie II 13
1.4 Fibrinolyse
Plasmin
Plasminogen
Gewebe
Plasminogen-
aktivator (TPA)
Aktivatoren
Corticosteroide
Streptokinase
Adrenalin (Stress)
Fibrinogen
Fibrin
Prothrombin
Neutroph. Granul.
Plasminogen
aktivator
Inhibitoren
!
-
Aminocapronsure
Calcium
Extrinsic Intrinsic
Proteolytische
Abbau-
produkte
Fibrinolyse (Thrombolyse)

1.4.1 Fibrinolytische Agentien
Plasminogenaktivatoren: Streptokinase, Urokinase
#
Plasminogen ! Plasmin

Indikationen

Fibrinse Exsudate (Wunden, Verbrennungen, Drainage)
in Kombination mit Antibiotika
Anwendungsformen als Puder, Infusionen, Lsungen (topikal)
Fibrinolyse in 30 min bis 12 h (!)
i.m., i.v.: 5'000 - 10'000 u/die Kl. T. und 100 - 200 u/kg
KGW Gr. T.
In der Humanmedizin wird ein rekombinantes Produkt eingesetzt: TPA (= Tissue
Plasminogen Activator). In der Veterinrmedizin verfgen wir noch ber keine
entsprechenden Prparate.
Pharmakologie II 14





Niere -
Oedeme
Diuretika
Pharmakologie II 15
2 Niere Oedeme
Krperflssigkeiten und Oedeme
2.1 Wasser und seine Verteilung im Krper


2.2 Oedeme
dem: gr. $%&": Schwellung: schmerzlose Schwellung infolge Ansammlung wssriger
(serser) Flssigkeit in den Gewebespalten
2.2.1 Iatrogene und toxische deme
Iatrogen z.B. Glukokortikoide: Erhhte Retention von NaCl und H
2
O in
Nierentubuli
! isotone Hyperhydratation im Extrazellulrraum
Toxisch Allergene, Toxine, " ! Erhhte Kapillarenpermeabilitt

60%
40%
60% der Krpermasse besteht aus Wasser
Intrazellulre Flssigkeit Extracellulre Flssigkeit
57%
32%
8%
3%
Transzellulres
Plasmatisches
Interstitielles
Wasser
Pharmakologie II 16

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m
e

Pharmakologie II 17
2.2.2 Stauungsdeme
Beispiel Herzinsuffizienz
Ungengende Entleerung des vensen Kapillarraums
Erhhung des vensen Druckes
Verminderter Rckfluss von Interstitialflssigkeit
Zunahme des EZR-Volumens
Verminderte Nierendurchblutung
Reduktion der glomerulren Filtrationsrate
Aldosteronsekretion
Erhhung der Na
+
-Rckresorption

Beispiel Tumore: lokale Stauungsdeme

2.2.3 Eiweissmangeldeme
Hungerdem Abbau der Proteine zur Energiegewinnung
! Reduzierte Plasmaproteinkonzentration
! Verminderung des kolloidosmotischen Druckes
Nephrotisches dem Proteinurie
! Reduzierte Plasmaproteinkonzentration
! Verminderung des kolloidosmotischen Druckes
! Flssigkeitsbertritt ins Interstitium

Pharmakologie II 18
2.3 Regulationsmechanismen

EZR-Volumen
Renin
Renale Durchblutung
ADH
Renale Wasserresorption
Osmolalitt
Wasserresorption Na
+
Resorption
Plasma-Na
+
Osmolalitt EZR
Angiotensin I
Angiotensin II
Aldosteron
Juxtaglomerulrer Apparat*
Leber, als Angiotensinogen*
Blut u.Lunge, Spaltprodukt aus Angiotensin I*
Hypothalamus, Speicherung im Hypophysenhinterlappen*
Barorezeptoren in Aortenbogen,
Pulmonalvenen, linkem Atrium
und Sinus caroticus.
Osmorezeptoren in Leber
und Hypothalamus*
*: Blidungsorte der verschiedenen Substanzen, bzw. Lokalisierung der zustndigen Rezeptoren
Nebenniere, Zona glomerulosa

Pharmakologie II 19
2.4 Wasserrckresorption entlang des Tubulussystems






Der Wasseranteil im Urin im Verhltnis zur primrfiltrierten Menge





Einige Zahlen...
Beim Mensch betrgt die filtrierte Menge 180 l Plasma/Tag
Der Blutfluss durch die Niere betrgt ~ 25% des Herzminutenvolumens
Nur ~ 1% vom Primrfiltrat wird ausgeschieden
Der Primrharn ist isotonisch mit dem Plasma (300 mOsm/kg H
2
O)
Die Osmolalitt des Endharns variiert zwischen 50 und 1200 nOsm/kg H
2
O
100%
30%
12%
7%
0.5%
7%
Pharmakologie II 20
3 Diuretika
3.1 Allgemeines
Diuretika: von Sptlatein: diureticus
Gr. diouretikos, von diurein: Urinieren

3.1.1 Geschichtliche bersicht
- 440 Hippokrates benutzt Quecksilber als Arzneimittel
bis 1920 Theophyllin als einzig brauchbares synthetisches Diuretikum
1921 Diuretische Wirkung von Quecksilberverbindungen (Novasurol

)
1950 Synthese der ersten spezifischen Carboanhydrase-Hemmer (Acetazolamid)
1957 Synthese von Chlorthiazid
3.2 Einteilung der Diuretika

Typ Name
Osmotische Diuretika Mannitol
Sorbitol
Glycerol
Carboanhydrase-Hemmer Acetazolamid
Dichlorphenamid
Benzothiadiazine Hydrochlorothiazid
Trichlormethiazid
Bendroflumethiazid
Schleifendiuretika Furosemid
Etacrynsure
Bumetanid
Etosolin
Muzolimin
Kaliumsparende Diuretika Triamteren
Amilorid
Aldosteron-Antagonisten Spironolacton
Eplerenon
Pharmakologie II 21
N
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+
K
+
K
+ N
a
+
N
a
+
C
l
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C
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-
C
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-
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H
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2
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2
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H
2
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3
H
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H
C
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3
-
H
C
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3
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H
2
C
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3
C
O
2
H
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3.2.1 bersicht ber die meistverwendeten Diuretika, ihre Mechanismen und
Wirkungsorte
Pharmakologie II 22
3.2.2 Effekte verschiedener Diuretika auf Elektrolytausscheidung im Harn

Diuretikum Na
+
Cl
-
K
+
HCO
3
-

Acetazolamid ' O ' '
Amilorid ' O # '
Chlorothiazid ' ' ' #
Furosemid ' ' ' O
Spironolactone, Eplerenon ' O # '
Triamteren ' O # '

Effekte der verschiedenen Diuretika auf die Elektrolytausscheidung im Harn.
': erhhte, #: verminderte Ausscheidung. O: kein Effekt, oder inkonsistente Resultate.
Modifiziert nach Crabtree, B.J., Action of diuretic agents, in Canine Nephrology, pp 707-721, Media,
PA, USA, 1984


3.2.3 Wirkung verschiedener Diuretika auf einige Harnwerte


Volumen
(ml/h)
pH Na
+

K
+
(nmol/h)
HCO3
Physiologisch 60 6.0 4.2 0.9 0.1
Osmodiuretika 600 6.5 30.0 9.0 2.4
CA-Hemmer 180 8.5 14.4 10.8 21.6
Schleifendiuretika 600 6.0 84.0 9.0 0.6
Thiazide 200 6.5 28.0 4.0 3.0
Kalium sparende D. 120 7.0 14.4 0.6 1.2
markierte Werte: weichen am meisten von der Norm ab

Ein Vergleich verschiedener Eckdaten zwischen physiologischem Zustand und Be-
handlung mit verschiedenen Diuretikaklassen. CA-Hemmer: Hemmer der Carboanhydrase.
Modifiziert nach Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., Frstermann, D., Starke, K., Allgemeine
und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban&Fischer, Mnchen Jena, 8. Auflage, 2001

Pharmakologie II 23
3.3 Osmotische Diuretika



Wirkmechanismus Freie Filtration, keine Rckresorption
Erhhung des renalen Blutflusses
Verhinderung der Rckresorption von Na
+
und Wasser durch
Erhhung der Osmolalitt im proximalen Tubulus (Kollaps des
osmotischen Gradienten)
Steigerung der Ausscheidung aller Elektrolyte
Indikationen Hirndem (perioperativ)
Senkung des Augeninnendruckes bei Glaukom
Rckenmarkstrauma
Forcierte Diurese bei Vergiftungen (Metaldehyd etc.)
Anwendung Mannitol muss intravens verabreicht werden, da es nach oraler
Verabreichung nicht resorbiert wird und daher abfhrend wirkt!
Injektion soll in ein zentralvenses Gefss erfolgen
(Jugularkatheter), da hypertone Lsungen Irritationen und
Schwellungen verursachen knnen
Dosierung Generell: 10 - 20% Lsung, 1 g/kg, langsam zentral-iv
Nebenwirkungen Hyponatrimie
Serum Hyperosmolalitt (mehrere Std nach Administration)
Reaktivierung von Hirnblutungen
Osmotische Diuretika
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Sorbitol, Glycerol
Wirkungsort
Ganzes Tubulussystem
Kollaps des osmotischen Gradienten
HO
OH
OH
OH
OH
OH
Mannitol
Pharmakologie II 24
Kontraindikationen Herzinsuffizienz
Akute zerebrale Blutung!
Anurie

3.4 Carboanhydrase-Hemmer



Wirkmechanismus Hemmung des Enzyms Carboanhydrase im proximalen Tubulus
Selbstlimitierung der Wirkung nach 2 - 3 Tagen














Die Wirkung der Carboanhydrase-Hemmer in Zellen
des proximalen Tubulus. CA: Carboanhydrase.
CA
Na
+
H
+
CO2 + H2O
H2CO3
H
+
HCO3
-
HCO3
-
H2CO3
CO2
HCO3
-
Harn Blut Proximale Tubuluszellen
CA-Hemmer
Saluretika, Hemmer der Carboanhydrase
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Dichlorphenamid
Wirkungsort
Proximaler Tubulus
Hemmung der Carboanhydrase
Acetazolamid
S
O
O
NH2
N
S
N
H
N
O
Pharmakologie II 25
Indikationen Glaukom, Hydrocephalus
Alkalose, hyperkalimische periodische Paralyse (Hd, Pfd)
Akute Pankreatitis
Euterdem (Rd)
Dosierung Beispiel Acetazolamid, Hd, Glaukom: 5 - 10 mg/kg, 2 - 3x/die
Nebenwirkungen Durchfall, Erbrechen
Allergische Reaktionen (Sulfonamidderivate)
Alkalisierung des Harnes (Erhhte Neigung zur Steinbildung)
Hypokalimie
Azidose (! Hyperventilation, Arrhythmien)
Kontraindikationen Hepatische Enzephalopathie (HEP)
Hyperchlormische Azidose, Hyponatrimie, Hypokalimie
Trchtigkeit
Chronisch-obstruktive Lungenkrankheiten
Digitalis-Therapie
Diabetes, Hyperadrenokortizismus
Grsste Vorsicht falls kombiniert mit Anaesthetika !

Pharmakologie II 26
3.5 Schleifendiuretika




Wirkmechanismus Kompetitive Hemmung des Na
+
/2Cl
-
/K
+
-Cotransportsystems in
der dicken aufsteigenden Ast der Henleschen Schleife
Sehr starke diuretische Wirkung
Wirkung bei reduzierter GFR, sowie Azidose und Alkalose
erhalten!








Die Hemmung des Na/K/2Cl-Symports in den Zellen des
dicken aufsteigenden Astes der Henlesche Schleife
Na
+
Cl
-
Cl
-
Cl
-
K
+
K
+
Na
+
K
+
K
+
Cl
-
Harn Blut
Furosemid
Henlesche Schleife
Schleifendiuretika
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Etacrynsure, Bumetanid
Wirkungsort
Aufsteigende Henlesche Schleife
Geringere Aktivitt im proximalen Tubulus
Hemmt das Na
+
/2Cl
-
/K
+
-Cotransportsystem
Furosemid
N
H
Cl
S NH2
HO
O
O
O
O
Pharmakologie II 27
Indikationen Akute, chronische Herzinsuffizienz, kardiogenes/nicht-
kardiogenes Lungendem
Hypertension
Akute Niereninsuffizienz
Hirndem, Aszites, pleurale Effusion, Hydrothorax
Forcierte Diurese bei Vergiftungsfllen
Harngewinnung (Rd, Pfd)
Hyperkalzmie, Pseudo-, Hyperparathyreoidismus
EIPH (exercise-induced pulmonary hemorrhage, Pfd)
Euterdem (Rd)
Ausschwemmung von Dopingmittel im Pferdesport ist obsolet!
Anwendung Furosemid: Rang 6 der 200 meistverschriebenen Substanzen in
den USA (2000)
Furosemid kann auf dem intravensen, subkutanen,
intramuskulren und oralen Weg verabreicht werden
Die gleichzeitige Einnahme von Futter vermindert die Absorption
von Furosemid
Bei einer Langzeittherapie mit Furosemid mssen die
Elektrolytspiegel, insbesondere der Kaliumspiegel, sorgfltig
berwacht werden
Dosierung Allgemein, Furosemid: 1 - 5 mg/kg, 2 3 x/die
Nebenwirkungen Elektrolytverluste: Hyponatrimie, -kalimie, -kalzmie, -
magnesimie
Metabolische Alkalose, Azotmie
Dehydrierung, Hypotension
Ototoxizitt
Kontraindikationen Elektrolytimbalancen, Hypokalimie, Hyponatrimie,
Hypokalzmie
Schwere Hypovolmie, Niereninsuffizienz mit Anurie
Schwere Leberfunktionsstrungen
Metabolische Alkalose
Allergie gegen Sulfonamidderivate
Pharmakologie II 28
Interaktionen Furosemid darf nicht gleichzeitig mit Aminoglykosiden
verabreicht werden, da es die Ototoxizitt dieser Antibiotika
potenziert!
Antikoagulantien
Digitalis (erhhte Arrhythmieneigung)
Propranolol (erhhter Serumspiegel)

3.6 Benzothiadiazine (Thiazide)


Benzothiadiazine (Thiazide)
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Hydrochlorothiazid, Trichlormethiazid, Bendroflumethiazid
Wirkungsort
Chlorothiazid
N
NH
S
O O
S
O
O
H2N
Cl
Frhdistaler Tubulus
Hemmung des Na
+
/Cl
-
-Cotransport-
systems
Pharmakologie II 29
Wirkmechanismus Mittelstarke chloretische und natriuretische Wirkung durch
Hemmung des Na
+
/Cl
-
- Cotransports









Die Hemmung des Na
+
/Cl
-
-Cotransports auf der luminalen Seite
der Zellen am Anfang des distalen Tubulus
Indikationen Hydrochlorothiazid: Rang 17 der 200 meistverschriebenen
Substanzen in den USA (2000)
Oedeme, Hypertension, Herzinsuffizienz, Lungenhypermie
Nephrotisches Syndrom
Leberzirrhose
Diabetes insipidus renalis und centralis
Glomerulonephritis
Euterdem (Rd, Schf)
Dosierung Allgemein: 10 - 40 mg/kg, 2x/T (Hd, Ktz), 4 - 8 mg/kg, 1 - 2x/T
(Rd)
Nebenwirkungen Hypokalimie, Hyponatrimie, Hypomagnesimie,
Hyperkalzmie
Hypochlormische Alkalose
Herabgesetzte Glukosetoleranz (diabetogene Wirkung),
Hyperglykmie
Verzgerte Harnsureausscheidung (nur Dalmatiner betroffen)
Allergien (Sulfonamidderivate)
Kontraindikationen Zustnde, die zu Elektrolytimbalancen fhren (Durchfall,
Erbrechen)
Schwere Hypokalimie, Hyponatrimie, Hyperkalzmie
Schwere Nierenfunktionsstrungen, Anurie
Diabetes mellitus, Pseudohyperparathyreoidismus
Sulfonamidallergie
Na
+
Cl
-
Cl
-
Cl
-
Na
+
K
+
K
+
Cl
-
Harn Blut Frhdistaler Tubulus
Thiazide
Pharmakologie II 30
Interaktionen Amphotericin B (verstrkter Kaliumverlust)
Kalziumsalze (verschrfte Hyperkalzmie)
Kortisol (erniedrigte renale Exkretion)
Digitalis-Glykoside (Potenzierung der Wirkung, erfordert
Elektrolytenmonitoring!)
Glukokortikoide (verstrkter Kaliumverlust)
Insulin (abgeschwchte Wirkung)
Laxantien (verstrkter Kaliumverlust)
Quinidin (Verlngerung der Halbwertszeit)
Nicht-depolarisierende neuromuskulre Blocker (Potenzierung
der Wirkung)
Vitamin D (Verschrfung der Hyperkalzmie)
Referenzen CliniPharm Chlorothiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/8946__F.htm
CliniPharm Hydrochlorothiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/8935__F.htm
CliniPharm Trichlormethiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000013/3675__F.htm

Pharmakologie II 31
3.7 Kalium sparende Diuretika




Wirkmechanismus Erniedrigt Natrium-Rckresorption durch Blockierung der
Natriumkanle in Endabschnitten des distalen Tubulus
Genauer Mechanismus ist noch nicht vollstndig bekannt









Kalium-sparende Diuretika entfalten ihre Wirkung durch Blockierung
der Natriumkanle im Endteil des distalen Tubulus
Na
+
K
+
Harn Blut Sptdistaler Tubulus
K
+
Na
+
Amilorid
Kalium-sparende Diuretika
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Triamteren
Wirkungsort
Amilorid
N
N
N
H
O NH
NH2
NH2
Cl
H2N
Sptdistaler Tubulus
Blockierung der Na-Kanle (?)
Pharmakologie II 32
Indikationen Allgemein: Nutzung des Kalium-sparenden Effektes
Triamteren: Rang 23 der 200 meistverschriebenen Substanzen
in den USA (2000)
Fast bedeutungslos als Monotherapie
Meistens in Kombination mit Thiaziden oder Schleifendiuretika
zur Verminderung der
Kaliumverluste
Herzglykosidintoxikation
Dosierung Nur bei Hd oder Ktz angewendet, noch nicht ausreichend
klinisch belegt
Vorsicht: sehr geringe therapeutische Breite: Amilorid: 2 beim
Hd!
Allgemein: Amilorid: 0.1 - 0.5 mg/kg
Nebenwirkungen Hyperkalimie
Verminderung der Filtration von Kreatinin und Harnstoff
Azidose
Erbrechen
Blutdruckabfall, Erhhung der Herzfrequenz
(bei einer Ktz beobachtet)
Kontraindikationen Anurie, nur mit Vorsicht bei Niereninsuffizienz!
Bestehende Hyperkalimie
Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz!
Diabetes mellitus (Risiko der Hyperkalimie)
Interaktionen Nicht mit anderen Kalium-sparenden Diuretika, oder
Spironolacton, einsetzen!
Kaliumsupplementen (kann zur Hyperkalimie fhren)
ACE-Hemmer (Risiko einer Hyperkalimie)
Vorsicht bei Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln
Nicht-steroidale Entzndungshemmer (Verringerung der
Amilorid-Wirkung)
Referenzen CliniPharm Amilorid
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000260/9463__F.htm
CliniPharm Triamteren
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000039/6010__F.htm

Pharmakologie II 33
3.8 Aldosteron-Antagonisten



Wirkmechanismus Spironolacton ist ein Steroid-Analog des Aldosterons
Wirkt nur in Zustnden, in denen die Wirkung des Aldosterons
fr die Wasserretention zustndig ist
Besetzt die Aldosteron Rezeptoren in der Niere und verhindert
die Bildung von aldosteronabhngigem Protein
! Hemmung der Natriumrckresorption










Die Wirkung des Spironolactons in Zellen des distalen
Tubulus und des Sammelrohres. A: Aldosteron

Spironolacton gehrt zu den Kalium-sparenden Diuretika,
obwohl sein Wirkmechanismus von Amilorid vllig verschieden
ist
Relativ schwache Wirkung
Aldosteron-Antagonisten
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Kaliumcanrenoat
Wirkungsort
Spironolacton
O
H
H H
O
S
O
O
Distaler Tubulus und Sammelrohr
Kompetitiver Aldosteron-Antagonist
Na
+
K
+
Harn Blut Sptdistaler Tubulus
K
+
Na
+
Na
+
H
+
A
A
A
mRNA
Aldosteron-induzierte
Proteine
Spironolacton
Zellkern
Pharmakologie II 34
Indikationen V.a. in Zustnden, wenn Aldosteronspiegel im Blut erhht ist wie
z.B.kongestive Herzinsuffizienz, Leberversagen (Aszites),
adrenale Tumoren und bei verlngerter diuretischer Therapie
Herzinsuffizienz, Hypertension
Aszites
Hydrothorax
Primrer und sekundrer Hyperaldosteronisums
Anwendung Hauptschlich in Kombination mit anderen Diuretika wie
Thiaziden oder Schleifendiuretika
Aldosteron-Antagonisten vermindern Kaliumverluste
Dosierung Allgemein: 1 - 2 mg/kg, 1 - 2x/T
Nebenwirkungen Normalerweise schwach und reversibel
Hyperkalimie, Hyponatrimie
Azidose
Dehydratation
Antiandrogene und gestagene Wirkungen
Senkung des Kortisolspiegels
Positiv inotrope Wirkung bei der Katze
Kontraindikationen Hyperkalimie, nicht gleichzeitig mit Kaliumsupplementen
anwenden!
Azidose
Anurie, schwere Niereninsuffizienz
Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz
Nicht als alleiniges Diuretikum bei Herzinsuffizienz anwenden!
Interaktionen ACE-Hemmer (Risiko der Hyperkalimie)
Anti-hypertensive Mittel (verstrkte Wirkung)
Digoxin (reduziert clearance, verlngert Halbwertszeit)
Andere Kalium-sparende Diuretika (Hyperkalimie!)
Referenz CliniPharm Spironolacton:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/2017__F.htm

Pharmakologie II 35
3.9 Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH)



Wirkmechanismus ADH ist ein Polypeptid mit 9 Aminosuren: Glycin-Arginin-Prolin-
Cystein-Cystein-Tyrosin-Phenylalanin-Glutamin-Asparaginsure
Die Struktur ist mit Oxytocin sehr hnlich
Interagiert mit zwei Rezeptoren: V1 (glatte Muskelzellen !
Vasokonstriktion) und V2 (renale Tubuluszellen ! Antidiurese)
Indikationen Diagnostisch zur Unterscheidung zwischen Diabetes insipidus
renalis und centralis
Diabetes insipidus centralis
Bei D. insipidus renalis sind die Zellen nicht auf Vasopressin
ansprechbar, und der Einsatz des letzteren deshalb sinnlos
Induktion des Schlundrinnenreflexes (Rd)
Anwendung Als Peptidhormon wird Vasopressin gastrointestinal inaktiviert
! intranasale, konjunktivale oder parenterale Applikation
Anwendung von Lysin-Vasopressin nicht empfohlen (kurze
Wirkungsdauer, milder Effekt)
Dosierung Allgemein 0.2 - 0.5 IE/kg
Dosierung muss individuell angepasst werden (sehr variabel)
Vasopressin, antidiuretisches Hormon
Wirkungsort
Distaler Tubulus und Sammelrohr
Vasokonstriktion und Antidiurese
Vasopressin
Tyr
Phe
Gln
Asp
Cys
Cys
Pro
Arg
Gly
Pharmakologie II 36
Nebenwirkungen Wasserintoxikation: zerebrales Oedem -> Depression,
Erbrechen, Salivation, Ataxie,
Muskeltremor, Konvulsionen
Hyponatrimie, Oedeme
Hmaturie
Darm-, Uteruskrmpfe
Bronchiale Konstriktion
Myokardischmie
Kontraindikationen Kardiorenale Insuffizienz mit Hypertension
Hypotone Dehydratation
Epileptische Anflle
Allergie auf Vasopressin
Trchtigkeit
Interaktionen Hemmung der ADH-Wirkung: Heparin, Adrenalin (hohe Dosen),
Lithium, (Alkohol)
Potenzierung der ADH-Wirkung: Carbamazepin, Fludrocortison
Referenz CliniPharm Vasopressin:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00001100/0172__F.htm

Pharmakologie II 37


Schock
Pharmakologie II 38
4 Schock
4.1 Definition
Schock: Syndrom, das durch akute Verminderung der Sauerstoffversorgung lebenswichtiger
Gewebe gekennzeichnet ist.

Die Letalitt des Schocks ist auch in der Humanmedizin immer noch sehr hoch:
sie betrgt 40 60% bei septischem und ber 80% bei kardiogenem Schock!

Unsere pathophysiologischen Kenntnisse ber das Phnomen Schock sind also immer noch
ungengend. Deshalb wird in diesem Kapitel auf die neuesten Erkenntnisse an der
Forschungsfront eingegangen (siehe ab Kapitel 6) und auf einschlgige Literatur verwiesen.
Es ist anzunehmen, dass verschiedene dieser experimentellen Therapien in die
Routinepraxis Eingang finden werden.

4.2 Symptome

Parameter Hypovolmischer S. Kardiogener S. Septischer S.
Hauttemperatur Kalt Kalt Warm
Peripherer Kreislauf Vasokonstriktion Vasokonstriktion Vasodilatation
Periphere Zyanose Hufig Hufig Eher selten
Puls Schwach,
fadenfrmig
Schwach,
fadenfrmig
Gespannt
Zentraler Venenpuls Erniedrigt Erhht Meist normal
Herzauskultation Normal Galopp,
Gerusche
Normal

Tabelle 1: Die verschiedenen Schockformen und ihre Symptome
Pharmakologie II 39
4.3 Aetiologie













































Figur 1: Die multifaktorielle Ursache des Schocks

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Pharmakologie II 40
4.4 Pathogenese
4.4.1 Die verschiedenen Schockformen

Schockform HMV Blutvolumen Pathogenese
Hypovolmischer
Schock
## ## Reduzierter venser Rckfluss
Kardiogener
Schock
# # bis normal Drastisch reduzierte
Herzleistung
Septischer
Schock
#, normal, ' #, normal, ' Zellschaden gefolgt von
Verminderung des vensen
Rckflusses
Toxischer
Schock
# # Sequestration des Blutes,
Extravasation
Endokriner
Schock
# # bis normal Reduzierter venser Rckfluss
(Addison, coma diabeticum)
oder reduzierte Herzleistung
(Thyreotoxikose)

Tabelle 2: Die verschiedenen Schockformen und ihre Effekte auf Herzminutenvolumen und Blutvolumen.
HMV: Herzminutenvolumen (s. auch Fig.2)




















Figur 2: Die zwei circuli viciosi des Schocks
HMV
Venulenkonstriktion
(Sequestration)
Hypotonie
Nach initialer
Konstriktion
Herzfunktion
Dilatation
Venses pooling
Hypovolmie
Sympathoadrenale
Stimulation der
Barorezeptoren
Hypoxie, Azidose,
Zytotoxizitt
Organperfusion
Venser Reflux
Pharmakologie II 41
4.4.2 Die Phasen des Schocks
1. Kompensationsphase
Volumenverlust ! reduzierte Nierendurchblutung ! Renin (juxtaglomerulre Zone)
! Angiotensin I ! Angiotensin II ! Aldosteron (RAAS-System)
Blutdruckabfall ! Barorezeptoren (Pulmonalvenen, Aortenbogen) ! N. vagus
! ADH-Ausschttung
Blutdruckabfall ! Kreislaufzentrum (Medulla oblongata) ! Nebennierenrinde
! Adrenalin, Noradrenalin, Cortisol (Ansprechbarkeit der adrenergen Gefssrezeptoren
erhht)
! Zentralisation des Kreislaufes (! Herz , Leber, Gehirn)

2. Dekompensationsphase bei Weiterbestehen der Hypovolmie
Vasokonstriktorische Wirkung wirkt strker auf Venulen als auf Arteriolen, da die
entstehende Azidose die Ansprechbarkeit der Arteriolen auf A und NA reduziert
Freisetzung von Zytokinen (z.B. IL-8)
Stase, venses pooling, Plasmaextravasation, Verstrkung der Hypovolmie
! Hypotonie

3. Multiorganversagen
Das Multiorganversagen ist eine gefrchtete (letale) Sptfolge des Schocks. Die Patho-
physiologie des Multiorganversagens steht heute im Zentrum der Forschung. Die
nachfolgende Darstellung fasst die Ergebnisse dieser Forschung zusammen.

Das Multiorganversagen ist im Prinzip auf eine Entzndungsreaktion in Gefssendothel
zurckzufhren, die wie folgt ablauft (vgl. Fig. 3)
Auslser ist eine massive Freisetzung von NO in den sog. Schockorganen nach
Reperfusion. NO wird vom Enzym iNOS synthetisiert und lst die Freisetzung von
Zytokinen aus, wie z.B. Interleukin-8 (Il-8)
Neutrophile Granulozyten werden durch IL-8 chemotaktisch angelockt
Die Neutrophilen binden an spezifische Zelladhsionsmolekle, wie z.B. Selektine.
Durch Kontakt mit Integrinen und Immunoglobulinen (vgl. Tab. 3) wird die Bindung
verstrkt und die transendotheliale Migration eingeleitet.
Dabei schtten die Neutrophilen grosse Mengen von aggressiven Sauerstoffradikalen
aus (z.B. HO

), also Sauerstoffmolekle mit ungepaarten Elektronen in der ussersten


Schale
Experimentell ist es gelungen, das Multiorganversagen auf allen 3 Stufen (IL-8,
Adhsionsmolekle und Sauerstoffradikale) therapeutisch auszunutzen und ganz oder
teilweise zu verhindern (vgl. Tab. 4)
Trotzdem ist noch mehr Forschung ntig, bis praxistaugliche Arzneimittel entwickelt
werden knnen
Pharmakologie II 42










































Figur 3: IL-8 rekrutiert die Neutrophilen an Gefsswand; Integrine und Selektine sind fr Adhsion und
Transmigration zustndig (modifiziert von: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and
hemorrhagic shock, J. Trauma, 51: 408-415, 2001)
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Pharmakologie II 43
4.5 Die Rolle der Adhsionsmolekle
Adhsionsmolekle sind Glykoproteine, die in 3 Klassen unterteilt werden: Integrine,
Selektine und Immunoglobuline
Diese Molekle sind massgeblich an der Migration der Neutrophilen beteiligt, die
Rekrutierung der Neutrophilen ist biphasich:
Kontakt und Adhsion: Selektine und Liganden
Feste Anhaftung und transendotheliale Migration: (-Integrine und Immunoglobuline


Tabelle 3: Die Rolle der verschiedenen Adhsionsmolekle im hmorrhagischen Schock. ICAM: intercellular cell
adhesion molecules, VCAM: vascular CAM, PECAM: platelet endothelial CAM
Die Hemmung der Interaktionen zwischen Adhsionsmolekle kann therapeutisch
genutzt werden"













Tabelle 4: Therapeutische Wirkung der Blockierung von Adhsionsmoleklen mit Antikrpern
(bei Versuchstieren). mAb: monoklonaler Antikrper

Tab. 3 und 4 aus: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and hemorrhagic
shock, J. Trauma, 51: 408-415, 2001
Pharmakologie II 44
Zudem bewirkten verschiedene kleinmolekulare Inhibitoren der Selektine eine drastische
Verminderung zweier wichtiger chemoattraktiver Substanzen: macrophage inflammatory
protein-2 und cytokine-induced neutrophil chemoattractant (s. 6. Neue therapeutische
Strategien)

4.6 Therapie

Schock ist ein absoluter NOTFALL!
Irreversible Vernderungen sind schon innert 60 Minuten mglich!



Therapeutische Optionen beim Schock:
Volumenersatz
Vasoaktive Substanzen
Sauerstoff
Herzwirksame Substanzen
Glukokortikoide
Antibiotika
NSAIAs

4.6.1 Volumenersatz
4.6.1.1 Bluttransfusionen
Indikation: ausgedehnte Hmorrhagie/Hmolyse
Blutung gestoppt
Transfusionsblut in 3.8% Natriumcitrat
Mglichst frisch
Zuerst 50 ml langsam, Atmung beobachten
Nicht bertransfundieren (CAVE: Viskositt!)
Ev. in Kombination mit Elektrolytlsungen bei fortgeschritte-
nem Schockstadium (Verhltnis Blut:Elektrolytvolumen #1:3)

Pharmakologie II 45
4.6.1.2 Plasmaexpander (kolloidale Lsungen)
Indikation: Volumenersatz bei normaler Zellzahl
Anforderungen
an Plasmaexpander:

Gleicher onkotischer Druck wie Plasma
Ausreichend lange Verweildauer
Harngngig, oder mindestens metabolisierbar
Pharmakologisch inert, d.h. keine biologische Wirkung
Keine Erhhung der Blutviskositt
Temperaturunempfindlich, lange lagerfhig
... billig!






























Tabelle 5: Die wichtigsten Charakteristika einiger Plasmaexpander

Stoffgruppe
Mittlere
Molekularmasse
iv Verweildauer
(Std)
Volumeneffekt
Dextran 40
Dextran 70
Hydroxyethylstrke (HES)
Hydroxyethylstrke (HES)
Hydroxyethylstrke (HES)
Gelatine 3-5%
Plasmaprotein-Lsungen
Polyvinylpyrrolidon (PVP)
40000
70000
450000
200000
40000
30000 - 35000
66000
30000 - 50000
2 - 4
6 - 8
6 - 8
4
3 - 4
3
6 - 8
Std bis Tage
1.5
1
1
1.3
0.7
0.8
1
>1
Pharmakologie II 46
Bemerkungen zu einigen Plasmaexpandern

Dextran 70 Aus Bakterien gewonnenes Polysaccharid (Leuconostoc
mesenteroides)
Getrimmt auf 70000 MG
Als 6 - 10% Lsung in Elektrolyt oder 5% Glukose
Eliminiert durch Abbau zur Glukose ! Urin
Dosierung: 4 - 40 ml/kg KGW
Dextran 40 Indikation: Fortgeschrittener septischer Schock mit massiven
Mikrozirkulationsstrungen
Vorteile:
Rasche Senkung der Blutviskositt mit 10% Dextran 40
Lsungen (hyperonkotische Wirkung)
Verminderung der Erythrozytenaggregation
Dosierung: 10 - 15 ml/kg, Maximum: 20 ml/kg pro 24 Std,
kombiniert mit Elektrolytlsungen







Figur 4: Die chemische Struktur eines Dextranpolymers
Polyvinylpyrrolidon
(PVP)
Das erste am Menschen verwendete Plasmaersatzmittel
(Deutsche Armee im 2. Weltkrieg)
Organisches, synthetisch hergestelltes, Polymer
Nachteile: Enzymatisch unangreifbar, hochmolekulare Anteile
(>25000) nicht nierengngig, langfristige Speicherung in
Zellen des RES
Hund: ev. Histaminfreisetzung
Hydroxyethylstrke
(HES)
Besteht aus Amylopektin mit angehngten Hydroxyethylresten
(verlangsamen Abbau durch Serumamylasen)
Vorteil: nur halb so hufige anaphylaktische Reaktionen
verglichen mit Dextranen
Nachteil: keine antithrombotische Wirkung
Restliche Eigenschaften sind mit Dextranen vergleichbar

O
C
O
O
O
O C
n
Pharmakologie II 47
4.6.1.3 Elektrolytlsungen (kristalloide Lsungen)
Therapeutische Ziele Korrektur der Hypovolmie ! Normotonie
Renale Funktion erhalten
Periphere Mikrozirkulation verbessern
Korrektur der Azidose
Faustregel Falls Blutverlust x ml betrgt, dann ...
Ringer-Laktat 4 x
Blut 0.5 x

Bei schwerer Azidose: 7.5% Natriumbikarbonat, ev. Tris-Lsungen


Kristalloide Lsungen sind in den meisten Fllen
genau so effektiv wie kolloidale Lsungen!!

Pharmakologie II 48






















Tabelle 6: Tageshchstmengen und maximale Infusionsgeschwindigkeiten einiger Glukoselsungen

NB: 5% Glukoselsung ...
Ist v.a. osmotisch und weniger energetisch wirksam
Eine energetische Versorgung eines Kalbes bentigte 120 l/Tag!!!!
40% Glukose Lsung: hypertonisch!!, verursacht Glukosurie

Pharmakologie II 49
4.6.1.4 Hypertone Lsungen
1980 experimenteller Blutverlust von 40% bei Hunden
Reperfusion mittels 7% NaCl Lsungen (2400 mOsm!), 4 ml/kg
Resultat: 100% berleben, dramatische Verbesserung des
Herzminutenvolumens, Normotonie erreicht, Blutgase und pH normalisiert
2000 hypertone Lsungen (7.5% NaCl) alleine, oder in Kombination mit Dextran
Indikationen: hypovolmischer/hmorrhagischer Schock, septischer Schock
Dosierung: Hd: 7% NaCl/6% Dextran 70, 3-5 ml/kg, langsam infundieren




Fakten ber hypertone Lsungen
250 ml 7.5% NaCl wirken wie 2 - 3 Liter isotonischer Lsungen
Eine Infusion mit einer 7.5% NaCl Lsung kann die Plasmaosmolaritt
bis 390 mOsm erhhen!
Eine Infusion mit 7.5% NaCl bewirkt eine drastische Erhhung des
Natriums im Blut (bis 160 mEq/l, n: 140 155)
Eine Infusion mit hypertonen Lsungen beeinflusst die Expression
verschiedener Adhsionsmolekle (Selektine, Integrine)
! Verminderung der Neutrophilenadhsion
! Reduzierte Organschden


Kontraindikationen Hypernatrimie (s. oben)
Hyperosmolaritt (s. oben und vgl. Fig. 5, links)
Schwere Dehydratation
Ketazidose (Coma diabeticum)

Pharmakologie II 50












Figur 5: Links: Effekt von hypertonen Lsungen auf Serumosmolaritt; Rechts: Expression von L-Selektin auf
Neutrophilen ist abhngig von Osmolaritt des Milieus

Ref: Rizoli, S., Kapus, A., Fan, J., Li, Y.H., Marshall, J.C., Rotstein, O.D., Immunomodulatory effects of
hypertonic ressucitation on the development of lung inflammation following hemorrhagic shock, J.
Immunol., 161: 6288-6296, 1998




Pharmakologie II 51
4.6.2 Vasoaktive Substanzen


Richtlinien zum Gebrauch von Katecholaminen:
Hohe Dosen von Katecholaminen sind zur Erhhung der
Sauerstoffversorgung, sowie zur Verbesserung der Herzleistung nicht
empfehlenswert
Adrenalin darf wegen starker vasokonstriktorischer Wirkung im GIT nicht
eingesetzt werden. Nur im anaphylaktischen Schock ist Adrenalin das
Mittel der Wahl, und erst nach Volumenersatz!
Wirkungen:
Inotrop auf Herz
Broncholytisch
Stimulation der (
2
-Rezeptoren ! Hemmung der Histaminfreisetzung
durch Mastzellen
Noradrenaln ist Katecholamin der ersten Wahl zur Schocktherapie.
Dobutamin darf, erst nach Normalisierung des Blutvolumens, zur
Verbesserung der Herzleistung eingesetzt werden.


Isoproterenol (-adrenerge Wirkung
! positiv inotrop, Vasodilatation
Inhibitoren der
Phosphodiesterase
z.B. Milrinone, Amrinone," (cf. Kapitel Herz)
Vorteile:
Positiv inotrop, Vasodilatation
Erhhung der Herzleistung
Verminderung des pulmonalen sowie systemischen
Gefsswiderstands
Nachteile:
Induktion einer Thrombozytopenie
Relativ lange Halbwertzeit (20 bis 45 min)
Indikation:
Sollten zur Therapie eines gravierenden Herzfehlers (v.a. wenn
Katecholamine keine Wirkung zeigen) reserviert werden!
CAVE:
Einsatz erfordert sorgfltiges Monitoring wegen des markanten
Einflusses dieser Substanzen auf dem Vasotonus!


Pharmakologie II 52

4.6.3 Sauerstoff
Initial 40 - 100% O
2

CAVE: Bei gestrter Mikrozirkulation wird O
2
-Versorgung nicht wesentlich verbessert!
Beseitigung der hmodynamischen Strungen ist wirksamer zur Verbesserung der
O
2
-Versorgung!

4.6.4 Herzwirksame Substanzen
s. Kapitel Herz

Digoxin Rasche Wirkung durch i.v. Applikation
Indikation: kardiogener Schock
Glukagon Vorteile
Positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkungen
Verminderung der Mucosa-Schden im Darmbereich
Keine Arrhythmien
Wirkt auch wenn $-Rezeptoren blockiert sind
Indikationen
Hmorrhagischer Schock
(Toxisch-induzierter) Kardiogener Schock, insb. infolge
berdosierung von $-Blocker oder Ca-Kanal-Blocker (z.B.
Verapamil)
Dosierung
50 %g/kg, iv, Hd
Msch: 1-10 mg/h als Dauerinfusion, bis ber 100 mg total
ev. ntig

Pharmakologie II 53

















Figur 6: Die Wirkung des Glukagons ber Adenylatzyklase und cAMP in einer Herzmuskelzelle. Aktivierung der
Adenylatzyklase bildet den Link zwischen $-Rezeptor und Glukagon-Rezeptor.

Modifiziert von: Joye, F., Orrillard, M., Marion, F., Michoux, I., Parisot, R., Intoxication svre par olanzapine
(Zyprexa

). Effet bnfique du glucagon, Ann. Fr. Anesth. Ranim., 18: 686-690, 1999

4.6.5 Glukokortikoide

Vorteile der Kortikosteroide im Schock.
Hemmung der Phospholipase A
2

! Hemmung der Plttchenaggregation
! Verbesserung der Mikrozirkulation
! Hemmung der Freisetzung vasoaktiver Substanzen
Palliative Wirkung
Erhhte Ansprechbarkeit adrenerger Rezeptoren


Indikationen Septischer, kardiogener und anaphylaktischer Schock
Dosierung Folgende Angaben stammen aus der Humanmedizin

cAMP ATP
5AMP
Rezeptor-Komplex
Agonist
Glukagon
Rezeptor
G-Protein
Adenylat-
Zyklase
Z
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n
Intrazellular
Muskelkontraktion
Ca
2+
-Freisetzung
Pharmakologie II 54


















Behandlung mit hheren Dosen fhrt meistens zum Verschwinden der positiven Effekten
nach Ende der Therapie, deshalb"

Die positive Wirkung von Kortikosteoriden im septischen
Schock manifestiert sich nach neusten Erkenntnissen (2001)
nur im niedrigen Dosisbereich

Dosierung Referenz Substanz
Hydrocortison
Hydrocortison
Hydrocortison
Hydrocortison
Hydrocortison
100 mg, po
Bhagat, K., Collier, J., Vallance, P., Local venous responses to endotoxin
in humans, Circulation, 94: 490-497, 1996
50 mg, iv
Bellissant, A., Annane, D., Effect of hydrocortisone on phenylephrine-
mean arterial pressure dose-response relationship in septic shock, Clin.
Pharmacol. Ther., 68: 293-303, 2000
300 mg/T, iv
Briegel, J., Forst, H., Haller, M., et al., Stress doses of hydrocortisone
reverse hyperdynamic septic shock: A prospective, randomized,
double-blind, single center study, Crit. Care Med., 27: 723-732, 1999
Chawla, K., Kupfer, Y., Tessler, S., Hydrocortisone reverses refractory
septic shock, Crit. Care Med., 27: A33, 1999
100 mg, iv, 2x/T
McKee, J.I., Finlay, W.E.I., Cortisol replacement in severely stressed
patients, Lancet, 1: 284, 1983
100 mg, iv, 3x/T
Bollaert, P.E., Charpentier, C., Levy, B., et al., reversal of late septic shock
with supraphysiologic doses of hydrocortisone, Crit. Care Med.,
26: 645-650, 19-98
Pharmakologie II 55
4.6.6 Antibiotika
Indikationen Sepsis, canine streptococcal toxic shock syndrome (nekrotisierende
Fasciitis, hnlich S. aureus bei Msch), Trauma
! Bakterizide Antibiotika
CAVE Vermeide Aminoglykoside (Nephro-, Ototoxizitt, Mikrozirkulation)


4.6.7 NSAIAs
z.B. Ibuprofen: 12.5 mg/kg (Hd)
Hemmung der Synthese von Thromboxan A
2
, antithrombotisch
Erhhung des art. Blutdruckes, Verbesserung der Nierendurchblutung
Verminderung der Sauerstoffradikalproduktion, Verminderung der Azidose
Verbesserung der mesenterischen Perfusion
Kettelhut et al.: eine einzige Injektion von Ibuprofen schtzt Ratten gegen TNF-induzierten
Schock










Figur 7: Die kumulierte Letalitt von Ratten die entweder mit TNF alleine (4%g/g)
oder TNF und 20 mg/kg Ibuprofen behandelt wurden

Ref: Kettelhut, I.C., Fiers, W., Goldberg, A.L., The toxic effects of tumor necrosis factor in vivo and their
prevention by cyclooxygenase inhibitors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 4273-4277, 1987

Pharmakologie II 56
4.7 Neue therapeutische Strategien
4.7.1 Antikrper gegen IL-8

berlegung
Der Organschaden ist grsser nach Reperfusion als whrend der
eigentlichen Schockphase
Neutrophile Granulozyten sind massgeblich an der
Schadenentstehung beteiligt
IL-8 ist das wichtigste chemoattraktive Zytokin fr neutrophile
Granulozyten
Ziel: Hemmung der IL-8 Aktivitt














Figur 8: Mikroskopische Untersuchungen der Effekte von Anti-IL-8 Antikrper im Lungengewebe von
Kanninchen. Links: Anti-IL-8, rechts: Kontrollantikrper. Vergrsserung: 92x















Ref.: Sekido, N., Mukaida, N., Harada, A., Nakanishi, I., Watanabe, Y., Matsushima, K., Prevention of lung
reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8, Nature, 365: 654-657, 1993
Figur 9: Die Effekte der Anti-IL-8 Antikrper
auf der Zellenzusammensetzung in
Bronchioalveolarlavage.
Anti-IL-8 bewirkt eine drastische
Herunterregulierung der
Neutrophilenzahlen.
Pharmakologie II 57
4.7.2 Antikrper gegen Selektine
! Monoklonaler Antikrper gegen E-Selektin im Verlauf von septischem Schock

Resultate: Multiorganversagen aufgehoben in 8 von 9 Patienten
Verminderung der Schocksymptome
Alle Patienten mit Antikrper gegen Museantikrper am Ende der
Behandlung

Ref.: Friedman, G., Jankowski, S., Shahla, M., Goldman, M., Rose, R.M., Kahn, R.J., Vincent, J.L.
Administration of an antibody to E-Selectin in patients wit septic shock, Crit. Care Med., 24: 229-233,
1996

4.7.3 Neutralisierung der macrophage migration inhibitory factor (MIF)

berlegung
MIF von Hypophysenzellen, Monozyten und Makrophagen im
Verlauf einer Infektion freigesetzt
MIF verursacht Produktion von Entzndungsmediatoren
MIF ist ein Gegenspieler der Glukokortikoide
und...
Ausschalten des MIF-Gens ini Musen verursacht Resistenz gegen
Endotoxmie oder toxischen Schock nach S.aureus Infektion













Ref.: Calandra, T., Echtenacher, B., Le Roy, D., Pugin, J., Metz, C.N., Hltner, L., Heumann, D., Mnnel, D.,
Bucala, R., Glauser, M.P., Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory
factor, Nat. Med., 6: 164-170, 2000
Figur 10: In einer Studie mit Muse zeigte
der anti-MIF Antikrper eine Schutzwirkung
gegen E. coli-Peritonitis. Die Muse zeigten
eine signifikant hhere berlebensrate mit
Anti-MIF Behandlung.
Pharmakologie II 58
4.7.4 Perfluorocarbons
Mgliche Anwendungen:
Blutersatz (Oxygent

) in elektiven Operationen
Partiell Flssige Ventilation (PLV): Sauerstoff gelst in Flssigkeit in die Lunge
transportiert (LiquiVent

)

Beide Medikamente durch Fa. Alliance Pharmaceurical Corp (San Diego, CA, USA)
vermarktet
Basieren auf Perfluorooctylbromid (Perflubron, C
8
F
17
Br)















Figur 12: Die 3D-Struktur des Perflubrons (Spiralig aufgerolltes Molekl).
Brom- und Fluor-Atome sind angezeigt

Figur 11: Die Linearstruktur des Perflubrons
3-D Struktur des Perflubrons
F
F
C
Br
F
F
Br
F
Br
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
Pharmakologie II 59
Chemische Eigenschaften eines Perfluorocarbons
Hoch hydrophob (Octanol / Wasser ) 7 / 1)
* doppelt so visks wie Wasser (Dichte: 1.8 g/ml)
Ideales Milieu zum Sauerstofftransport
53 ml O
2
per 100 ml Perflubron (20 x mehr als in NaCl)
Surfactant-hnliche Eigenschaften
Verminderung der Oberflchenspannung in den Alveolen
Positiver Verteilungskoeffizient auf einer Oberflche
Anwendungsmglichkeit: Carrier-Substanz fr Medikamente
Nicht metabolisiert, durch Ausdnstung eliminiert

Oxygent

/Liquivent


60% Gewicht/Volumen Emulsion mit Phospholipid als Surfactant












Indikationen Oxygent

: Temporrer Blutersatz, Ersatz zur Transfusion


Neu, Liquivent

: sog. partial liquid ventilation (PLV) nach akutem


Lungentrauma
Partial liquid ventilation (PLV):
Lunge mit einem Volumen PFC gefllt, Patient mechanisch mit
Luft ventiliert
Alveolen bleiben durch PFC-Fllung offen ! Vermeidung von
Atelektasen

Phospholipid
Perflubron
Figur 13: Ein Molekl
Oxygent

/Liquivent

besteht aus
einem Perfluorocarbon-Kern zum
Sauerstofftransport und einer
Schicht Phospholipid (surfactant) zur
Verbesserung der Wasserlslichkeit
Pharmakologie II 60










Indikationen fr PLV:
Schock (insb. Folgeschden des septischen Schocks),
Aspiration,
Verbrennungen, Pneumonie,
versch. Traumata





Vorteile der PLV mit Perfluorocarbon
Entzndungshemmende Wirkung
Verminderung der Sauerstoffradikalfreisetzung
Verminderte Neutrophilenadhsion
! Reduzierte Transmigration ! Reduzierter Schaden
Reduktion der TNF-"-Freisetzung

A
1.1.1.1 B
1.1.1.2 B
1.1.1.3 B
Figur 14: Schematische Darstellung der PLV.
A: Luft,
B: Perfluorocarbon
Pharmakologie II 61















Figur 15: Histologische Bilder des Lungengewebes von Kanninchen (A: 100x, B: 500x) 4.5 Std nach intravenser
Injektion von LPS. Links: konventionelle Ventilation, Rechts: PLV












Figur 16: Anzahl Neutrophilen pro mikroskopischen Gesichtsfeld (hpf) in Lungen von mit LPS intravens
injizierten Kanninchen. CMV: konventionelle Ventilation, PLV: partial liquid ventilation.

Ref (Fig. 15 und 16): Rotta, A.T., Steinhorn, D.M., Partial liquid ventilation reduces pulmonary neutrophil
accumulation in an experimental model of systemic endotoxemia and acute lung injury, Crit. Care Med., 26:
1707-1715, 1998
Oxygent

: http://www.allp.com/Oxygent/OX.HTM
Liquivent

: http://www.allp.com/LiquiVent/lv.htm

Pharmakologie II 62
4.7.5 Inhibitoren der Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
Das Enzym Poly (ADP-Ribose) Polymerase
Hohe Expression im Kern jeder eukaryontischen Zelle
Bindet an DNA-Schden, bevorzugt Einzelstrangbrche
Produziert Nukleinsure-hnliche Polymeren nach Bindung
Braucht NAD
+
als Ausgangssubstanz fr die Polymersynthese
ber 95% der Polymeren werden an das Enzym selber gebunden
Die durchschnittliche Halbwertszeit der Polymeren ist ca. 2 Minuten












Hinweis auf einer Rolle von PARP in septischem Schock
PARP knockout Muse sind gegen extrem hohe Dosen von LPS geschtzt:
90% der Tiere berlebten eine intraperitoneale Injektion von 40 mg/kg LPS













Die Struktur eines von PARP produzierten Polymers
Enzym
Ribose
Di-Phosphat Adenosine
OH OH
N
N
N
N
NH
2
OH O
O
H
2
C O P O P O
H
2
C
O
O O
O O
OH OH
N
N
N
N
NH
2
OH O
O
H
2
C O P O P O
H
2
C
O
O
O O
O
CH
2
CH
2
C
O
O
_ _
PARP
Figur 17: Die Anzahl der berlebenden
Tiere nach einer einmaligen
intraperitonealen Injektion von 40
mg/kg LPS. PARP-1 +/+: Wildtiere,
PARP-1 -/-: knockout Muse
Pharmakologie II 63






















N
e
k
r
o
t
i
s
c
h
e
r
Z
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l
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-
1
,

-
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,

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-
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8
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E
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t
z

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d
u
n
g
.
Pharmakologie II 64



















Figur 19: Einige der verwendeten PARP-Inhibitoren

Ref. (Fig. 17 und 18): Oliver, F.J., Mnissier-de Murcia, J., Nacci, C., Decker, P., Andriantsitohaina, R., Muller, S.,
de la Rubia, G., Stoclet, J.-C., de Murcia, G., Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NF-
&B activation in poly(ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice, EMBO J., 18: 4446-4454, 1999
NH
2
NH
2
O
N
NH
2
O
Inhibitoren der PARP
NH
O
(H
3
C)
2
NH
2
COCHN
NH
O
NH
3
Nicotinamide
3-Aminobenzamide
5-Aminoisoquinolinone
PJ34 (Inotek

, 2001): der neueste Inhibitor


Pharmakologie II 65



ZNS
Psycho-
pharmaka
Pharmakologie II 66
5 Psychopharmaka
im engeren Sinne....

Neuroleptika
("Major
Tranquilizers")
antipsychotisch*, sedativ, anxiolytisch, kein Schlaf
Phenothiazine
Butyrophenone
*) beim Tier: vegetative Folgen: Defkation, Tachykardie, Mydriasis, Piloerektion etc.
Ataraktika
("Minor
Tranquilizers")
nicht antipsychotisch, sedativ, anxiolytisch, kein Schlaf
Benzodiazepine (mit zugehrigen Antagonisten)
Alpha-
2
-
Agonisten
sedativ, analgetisch, muskelrelaxierend
Xylazin
Medetomidin (mit Antagonist Atipamezol)
Detomidin (mit Antagonist Atipamezol)
Clomipramin
(Serotoninwieder-
aufnahmehemmer)
gegen obsessives, stereotypes Verhalten

im weiteren Sinne...

Sedativa + Hypnotika + Narkotika
Barbiturate
Propofol
Metomidat
Antiepileptika Barbiturate
Phenytoin
Zentrale
Analeptika
Pentetrazol
Doxapram
Lobelin
Amphetamin
Zentrale Muskel-
relaxantien
Guaifenesin

Pharmakologie II 67
5.1 Neuroleptika
Neurolepsie: "psychophysiologische Umstimmung"
Zhmung
Anxiolyse
Emotionen/Aggressionen #
Spontanaktivitt #
Ausdrucksmotorik #
Antriebsminderung
Verharren: Katalepsie, "Flexibilitas cerea"
aber: Denkfhigkeit i.o., Ansprechbarkeit i.o. und Stell- und Haltereflexe i.o.
5.1.1 Die Wirkstoffe
Phenothiazine: Chlorpromazin, Acepromazin
Butyrophenone: Azaperon
5.1.2 Wirkmechanismen
Interferenz mit aromatischen Aminen (Dopamin, Adrenalin, Serotonin, auch Histamin) Re-
zeptorblockade/verminderte Aufnahme von Dopamin in die Vesikel
5.1.3 Wirkungseintritt erkennbar an....
Ptosis (Senkung der oberen Augenlider)
Nickhautvorfall
Penisvorfall
Trockenheit der Nase/Flotzmaul
Verminderte Abwehrreaktionen (Innenseite des Ohres)
Ringelschwanz bei Schweinen wird gerade, schlaff.
5.1.4 Indikationen
allein Zhmung
Beruhigung
Stress (Transport)
Reisekrankheit, Autokrankheit (antiemetisch)
Ferkelfressen
Vorbereitung zur klin. Untersuchung
chron. Juckreiz
kombiniert Narkosevorbereitung
Neuroleptanalgesie, in Kombination mit Opioidanalgetika
Pharmakologie II 68
NB: Neuroleptika sind keine Analgetika, Hypnotika oder Narkotika!
Pharmakologie II 69
5.1.5 Nebenwirkungen
zentrale Poikilothermie
Strungen der Kreislaufregulation (Puls ', Blutdruck #)
verstrkt Morphinwirkung (erwnscht bei Neuroleptanalgesie)
verstrkt Wirkung von Sedativa, Neurotoxinen sowie Alkohol (Msch.)
antiemetisch (cave: Vergiftung!)
periphere antihistaminerg
antiserotonerg (Vasokonstriktion)
antiadrenerg (Vasodilatation, peripher)
antidopaminerg (Tremor, Dyskinesie, Rigiditt der Mm.)

NB: Neuroleptika nicht bei Vergiftungen, weil ...
Kreislauf weiter destabilisiert
Emesis verhindert
Wirkung von Neurotoxinen verstrkt wird.

5.2 Ataraktika ("Minor Tranquilizers")
5.2.1 Wirkungen
Die Wirkungen sind abhngig von Spezies, Alter und Krankheitszustand.
sedativ
anxiolytisch
zentral muskelrelaxierend
krampflsend (Vergiftungen)
nicht antipsychotisch
nicht hypnotisch

5.2.2 Wirkstoffe
Benzodiazepine
Diazepam (Valium)
Climazolam
Benzodiazepinantagonist: Sarmazenil (wirkt innert 1-2 min!)

Pharmakologie II 70
Cl
-
Kanal
Nervenzellmembran
Picrotoxinin
Bindungsstelle
Ethanol
Bindungsstelle
Barbiturat
Bindungsstelle
GABA
Bindungsstelle
Benzodiazepin
Bindungsstelle
"
(
(
,
"
5.2.3 Wirkmechanismen
verstrken die GABAerge (inhibitorische Wirkung) im limbischen System

GABA
A
Rezeptor-Komplex:

























5.2.4 Indikationen fr Benzodiazepine
Tetanus
Krampfzustnde bei Vergiftungen
Epilepsie (Status epilepticus)
Behebung von Luxationen
Rheumatische Schmerzen
Kombinationsnarkose (Pfd, Hd, Ktz)
Krankheitsbedingte Inappetenz (bei allen Spezies appetitsteigernd)

5.2.5 Nebenwirkungen
Erregungszustnde bei Ktz
Paradoxe Wirkung bei Erregungszustnden anderer Spezies
nach hohen i.v. Dosen ev. Atemdepression

Pharmakologie II 71
5.3 Alpha-2-Agonisten (Wirkung durch Antagonisten revertiert)

Xylazin
5.3.1 Wirkungen (je nach Spezies)
Rd: sedativ, muskelrelaxierend, analgetisch
Hd: sedativ, muskelrelaxierend
Pfd: sedativ
Ktz: emetisch (innert 5 min)
alle: sekretionshemmend (Narkoseprmedikation)

5.3.2 Wirkmechanismus
"
2
-adrenerger Agonist
Polysynapsenhemmstoff im ZNS
Zustand zw. Schlaf und Narkose
zentrale Muskelrelaxation, Analgesie
lokalansthetisch
antiadrenerg, anticholinerg ("vegetative Dmpfung")
NB: chron. Schmerz reduziert analgetische Potenz von Xylazin; Minderwirkung hlt ber 3
Wochen nach Beseitigung der chronischen Schmerzen an.

5.3.3 Nebenwirkungen
leichte Atemdmpfung
Herzfrequenz #
Blutdruck, Temp. eher #
Emesis (Empfindlichkeit: Schwein < Hund < Katze*)
bei Schaf: paradoxe Stimulation: Speicheln

* Xylazin bei Katze als Emetikum (vgl. Kapitel Magen-Darm-Trakt)

Pharmakologie II 72
5.3.4 Anwendungsbeispiele

RIND
i.m. Dosis Analgesie Mm.relax. Sedation
0.05 mg/kg 20 min (+) 20 min 50 min*)
0.10 mg/kg 30 min (++) 30 min 90 min**)
0.20 mg/kg 40 min (++) 50 min 180 min***)

*) Leitungsansthesie, Klauenverband, rektale Untersuchung
**) Klauenbehandlung, Strichkanal, oberflchliche Wundnhte
***) Zitzenamputation, Hornamputation, Kaiserschnitt (liegend), zustzlich Leitungsansthesie!


PFERD
0.5 - 1 mg/kg i.v., 0.5 mg/kg i.m.
fr schmerzhafte Eingriffe: Kombination mit Acepromazin, Ketamin,
Inhalationsnarkotika
Injektionsansthesie "Zrich": Xylazin-Ketamin-Climazolam (Sarmazenil als
Antagonist, bis zu 60 - 80 min Ansthesiedauer)


HUND
1 mg/kg i.v., 2 mg/kg i.m.
v.a. Sedation, leichte Analgesie im Kopf/Nackenbereich (nicht an Extremitten)
als Narkoseprmedikation (Intubation etc.)
fr schmerzhafte Eingriffe: Kombination mit Ketamin (siehe unten)
cave: Erbrechen als Nebenwirkung


SCHWEIN
Xylazin unbrauchbar, bentigt toxische (20 - 30 mg/kg) Dosen


ZOOTIERE
Spezies Sedation (mg/kg) Immobilisation (mg/kg)
Gazelle 1.0 2 - 4
Bison 0.1 (!) 0.6 (!)
Lwe ? 8.0
Zebra 3 - 5.0 ?
Giraffe Cave: Blutdruck!

Pharmakologie II 73
5.3.5 Andere Alpha-2 Agonisten
Medetomidin, Detomidin ("-2-adrenerge Agonisten wie Xylazin)
Medetomidin: Hd, Ktz, Detomidin: Rd, Pfd
viel potenter als Xylazin (Dosis bis 100x kleiner!)
sedativ, analgetisch, in hohen Dosen: muskelrelaxierend
analgetische Wirkung: speziesabhngig, besser wenn Tier ruhig gestellt
Nebenwirkungen: wie bei Xylazin, aber lnger anhaltend
Wirkung reversierbar durch "-2-Antagonisten: Atipamezol (Antisedan
-
)

5.4 Clomipramin Serotonin reuptake inhibitor
Clomicalm
R

aus der Humanmedizin eingefhrt (tricyclische Antidepressiva)
hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin in die synaptischhen Vesikel
serotoninerge Neurone in den Raph-Kernen (Kleinhirn, Vorderhirn), beinflussen
Stimmung und Vigilanz
Indikation: obsessive, kompulsive Verhaltensstrungen, rekurrente Gedanken,
Stereotypien (Msch)
Beim Hund: separation anxiety, stereotypisches Schwanzjagen, Selbstzerstmmelung
Clomipraminanwendung immer in Kombination mit Verhaltenstraining (inkl.
Hundebesitzer !)

5.5 Sedativa ! Hypnotika ! Narkotika ! (Euthanasie)
Barbiturate: Wirkung je nach Dosis!
Beispiel Katze: Pentobarbital
3 mg/kg i.v.: ! Sedation
> 3 < 20 mg/kg i.v.: ! Hypnose
ab 25 mg/kg i.v.: ! Ansthesie

5.5.1 Wirkmechanismus
Binden an Barbituratrezeptor, welcher mit GABA-Rezeptor assoziiert ist.
Verstrken GABA-Bindung am Rezeptor und verlngern damit Oeffnung des Cl-Kanals (hn-
lich Benzodiazepine, aber andere Bindungsstelle und Kanalwirkung etwas anders)
Pharmakologie II 74

Wirkort Formatio reticularis ("Wachsystem")
(. Benzodiazepine, welche im limbischen System wirken)


Sensible Bahn
hemmt
hemmt
stimuliert
Formatio reticularis
("Wach-System")
Raphe nuclei
("Schlaf-System")
Limbisches System
BENZODIAZEPINE
BARBITURATE
Kortex
LOKALISATION DER BARBITURAT- BZW. DER BENZODIAZEPIN WIRKUNG

Pharmakologie II 75
5.5.2 Eigenschaften
Langwirkende "klassische" Barbiturate: Barbital, Phenobarbital als Antiepileptika
(s. dort), fr Narkose ungeeignet.
Kurzwirkende Barbiturate: Hexobarbital, Amobarbital (als Ansthetika)
Ultrakurzwirkende B.: Thiobarbiturate: Thiopental zur Ansthesieeinleitung
Anwendung strikt i.v. (paravense Schden); Bewusstseinsausschaltung whrend der
Injektion. Intubationsbereit nach 1 min, Wirkdauer ca. 15 min.



GABA
A
Rezeptor-Komplex:
Cl
-
Kanal
Nervenzellmembran
Picrotoxinin
Bindungsstelle
Ethanol
Bindungsstelle
Barbiturat
Bindungsstelle
GABA
Bindungsstelle
Benzodiazepin
Bindungsstelle
"
(
(
,
"
Pharmakologie II 76
Kurz- und ultrakurzwirkende Barbiturate

Vorteile: antikonvulsiv
senken Sauerstoffverbrauch im ZNS
wirken rasch (keine Wartezeit)
Nachteile: nur i.v. injizierbar
Atemdepression (initiale Apnoe)
Blutdruckabfall
arrhythmogen
z.T. unzureichende Analgesie
unruhige Aufwachphase
ev. Kumulationseffekt
N.B. Bezglich narkotischer Wirkung von Barbituraten: vgl. Uebersicht Narkosestadien
im Kapitel Inhalationsnarkotika.


5.5.2.1 Propofol
chemisch . Barbiturate
sehr schnell und kurz wirksam: wirkt 4 - 5 min
Erholungszeit: nur 20 - 40 min
keine Gewebsreizung bei paravenser Injektion
Pharmakokinetik sehr rasch biotransformiert: keine Kumulation (Nachinjektion
mglich!)
sehr lipophil (V
D
bei Hd 41 l/kg!)
Applikation: i.v.
Nebenwirkungen Blutdruckabfall
leichte Tachykardie
Apnoe (bei zu rascher Injektion)
Kontraindikationen Herz-, Leber-, Nieren-, Atemfunktionsstrungen
Interaktionen nach Prmedikation mit Benzodiazepinen oder Neuroleptika:
! Wirkungsverstrkung, Dosisreduktion bis zu 40%

Pharmakologie II 77
5.5.2.2 Metomidat (Hypnodil
!
- nicht mehr im Handel)
fr Schweine (und Vgel)
Wirkmechanismus hnlich wie Barbiturate
tiefe, relative kurze Hypnose (Schweine 20 - 60 min, Vgel 70 - 170 min)
wenig analgetisch, kombiniert mit Neuroleptikum (Azaperon, Stresnil
-
)
aber operationsreife Ansthesie (Schweine)
Applikation: i.v. bei Schwein, i.m. bei Vgeln
Nebenwirkungen Tremor
Kreislauf/Atemdepression
starke Venenreizung
lange Absetzfrist: 5 Tage

5.5.2.3 Ketamin
. andere Injektionsnarkotika: "Dissoziative Ansthesie"
Wirkmechanismus Bindung an NMDA-Rezeptor ! blockiert assoziierten Na
+
, K
+
,
Mg
++
-Ionenkanal
NB: N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor: Agonist: Glutamat, d.h. der erregende
Neurotransmittor!)

Wirkeigenschaften starke Analgesie
oberflchlicher Schlaf
Katalepsie
Cave: Katalepsie ! verhindert Schmerzreaktion, unbedingt Dosis einhalten
- Applikation: i.m., i.v. (bei Hund und Pferd immer mit Sedativum)
- nach i.m.: Wirkung nach 3 - 10 min Wirkdauer: 15 - 45 min

Vorteile untersttzt Herz-/Kreislauffunktion: inotrop!
antiarrhymthmisch
Larynx-/Pharynxreflexe erhalten
gute somatische Analgesie
leicht kombinierbar
Pharmakologie II 78
Nachteile
viszerale Analgesie ungengend
keine Muskelrelaxation
erhhte Sekretion im Respirationstrakt
leichte Atemdepression
Lid-/Korneareflexe erhalten: Augen mit Salbe schtzen
Hyperakusis (durch Sedativum verhindert)
bei Ueberdosierung: zentrale Erregung/Krmpfe
bei Pferd und Hund initiale Erregung/Krmpfe auch bei
Normaldosis, deshalb Prmedikation mit Xylazin oder
Benzodiazepin
Herz: positiv inotrop/chronotrop
Kontraindikationen
Nierenpatienten
Schdeltrauma
Tachykardie

Pharmakologie II 79
5.6 Antiepileptika
Epilepsie
Gekennzeichnet durch anfallsweises Auftreten von Bewusstseinsstrungen und abnormer
motorischer Aktivitt (Stereotypien, Zuckungen, tonisch-klonische Krmpfe).

Pathogenetisch
Extreme Synchronisation von Neuronenaktivitt: Schrittmacherfunktion.

Ursachen beim Tier
Entzndliche Herde, Tumoren, Vergiftungen: vor allem beim Hund, ev. Katze.

Verlauf
Fokaler (einseitiger) Anfall: Schrittmacher in Cortex
Generalisierter Anfall: Schrittmacher in Formation reticularis;
Ausfall vegetativer Zentren: "grand mal"; Anflle ohne Pausen: Status epilepticus (Notfall:
Erstickungsgefahr!).



ANTIEPILEPTIKA "Antikonvulsiva" (Uebersicht)

Antiepileptikum Epilepsieform Geeignet fr
Generalisierte Anflle Fokale (partielle)
Anflle
Hund Katze
Kleine generalisierte
Anflle (petit mal)
Grosse generalisierte
Anflle (grand mal)

Phenobarbital
Primidon
Phenytoin
Carbamazepin
Ethosuximid
Valproinsure
Diazepam
Clonazepam
Nitrazepam

-
-
-
+++
+++
++
++
++
+++
+++
+++
+++
-
++
+
+
+
+++
+++
+++
+++
-
++
+
+
+
ja
ja
nein
nein
nein
nein
ja*
ja*
?
ja
?
ja
?
nein
?
ja
?
?

* Wegen Toleranzentwicklung nur zur Statusbehandlung.

Pharmakologie II 80
5.6.1 Medikamente fr Dauertherapie










Primidon ist das "-deoxy-Analog von Phenobarbital; wird im Organismus zu Phenobarbital
und einem anderen schwach wirksamen Metaboliten umgewandelt. Wirkmechanismus: redu-
zieren Erregbarkeit der Neuronenmembranen; verstrken Wirkung des (hemmenden) Trans-
mittor GABA.

Pharmakokinetik Eliminationshalbwertszeit von Phenobarbital: 25-90 h bei Hund, 34-
43 h bei Katze. Wegen Enzyminduktion verkrzt sich die
Halbwertszeit bei Dauerbehandlung.
Indikationen Generalisierte und fokale Anflle.
Applikation Oral: 5 - 6 mg/kg/Tag Phenobarbital, 3 x 12 - 16 mg/kg/Tag
Primidon.
Wichtig Besitzerinformation: in der ersten Woche noch Anflle mglich; bei
Initialdosis: sedative Wirkung unangenehm.

Phenytoin
Bei Hund wegen zu kurzer Eliminationshalbwertszeit (2 - 6h) nicht fr Dauerbehandlung
geeignet.
Bei Katze 24 - 108 h, 3 - 5 mg/kg/Tag, p.o. ab 10 mg/kg toxisch.


5.6.2 Medikamente zur Unterbrechung eines Status epilepticus
Benzodiazepine
Indikation: rasche Unterbindung eines Status epilepticus. Beispiel: Diazepam, i.v. 0.5 - 1.0
mg/kg. Wirkung tritt sehr rasch ein, hlt aber beim Hund nur kurz an (Wiederholung, nachher
Einstellen mit Phenobarbital).
Phenobarbital Primidon
Pharmakologie II 81
5.7 Zentrale Analeptika

Stammhirnanaleptika
wirken v.a. auf das Atem- und Kreislaufzentrum erregend (Formatio reticularis)
in hohen Dosen: neuromuskulre Krmpfe ("Stammhirnkonvulsiva")

Somatoanaleptika
5.7.1 Pentetrazol (Cardiazol
-
)
bei Narkosezwischenfllen mit Atemdepression, bei Vergiftungen mit
Narkotika/Hypnotika: bis zur Einleitung wirksamerer Massnahmen wie z.B. knstliche
Beatmung, O2/CO2, forcierte Diurese, Urin-pH etc.
Applikation: i.v., Dosierung nach Wirkung (5 - 10 mg/kg)
Wirkdauer: kurz (Halbwertszeit Hund: 1.5 h)

5.7.2 Doxapram
schwache Wirkung auf Atemzentrum, wirkt v.a. auf Chemorezeptoren des Aortenbogens
bei postnarkotische Atemstrungen, Asphyxie des Neugeborenen
bei Hund und Katze: 1 - 2 mg/kg i.v.

5.7.3 Weitere Atemstimulantien
Lobelin Wirkt auf Chemorezeptoren des Aortenbogens, wird zur
diagnostischen Atemstimulation (Pferd) eingesetzt; ebenso bei
Asphyxia neonatorum.
Nalorphin Als Antagonist bei Morphin-induzierter Atemdepression
Psychoanaleptika Coffein, Amphetamin (Todesflle, Sucht)

5.7.4 Coffein
Bestandteil zahlreicher Kombinationsprparate (z.B. mit Ephedrin)
[indirektes Sympathomimetikum und zentral erregend] und Digitalisprparaten (vide infra).
Indikation Herz- und Kreislaufschwche bei Infektionskrankheiten
Applikation 5 - 10 mg/kg, 3 x die, i.v., s.c.
Wirkdauer Hund kurz (Halbwertszeit ca. 3 h)
Pferd lnger (Halbwertszeit ca. 20 h)
Pharmakologie II 82
5.7.5 Amphetamin
abgesehen von zentraler Wirkung v.a. periphere Kreislaufwirkung (s. dort)
Suchtpotential (Betubungsmittelgesetz)
zentrale Wirkung auf Cortex (Dopaminfreisetzung)
Appetitzgler! Atemstimulation schwach
peripher: Blutdruckanstieg

Applikation 0,1 - 0,3 mg/kg i.m.
Wirkdauer ber 5 h (Kreislaufwirkung)

D O P I N G!

5.8 Zentrale Muskelrelaxantien (Xylazin, Benzodiazepine u.a., s. dort)
5.8.1 Guaifenesin (Myolaxin)
Hemmung polysynaptischer Reflexbahnen im Stammhirn und Rckenmark
wirkt auch sedativ/hypnotisch, analgetisch

Indikationen Prmedikation von Inhalationsnarkosen
Applikation Pferd/Rind: 100 mg/kg, i.v. langsam
Wirkdauer ca. 15 min
Nebenwirkungen Hmolyse

Pharmakologie II 83




Inhalations-
narkotika

Pharmakologie II 84
6 Inhalationsnarkotika
Substanzen
Gase Stickoxydul
Dmpfe ther, Halothan, Methoxyfluran, Enfluran

G
Na
+
G
N
N
N
N
N
N
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
N
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
G
G
Sol-Form Gel-Form
Na
+
Na
+
Na
+
G
G
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
A
B
C


Pharmakologie II 85
6.1 Wirkmechanismen
(s. Abb. auf vorgngiger Seite)
kontrovers, jedenfalls scheinen spezifische Bindungen/chem. Reaktionen ausgeschlossen
(Xenon, ein reaktionstrges Edelgas, induziert Narkose!)

Lipidtheorie physikalische Wirkung
Narkosewirkung ~ Lipidlslichkeit (=Voraussetzung)
Wirkung bei 0.04-0.07 mol/L Lipidphase
Lipidphase = Synapsenmembranen


6.2 Pharmakokinetik der Inhalationsnarkose (s. Abb. folgende Seite)
6.2.1 Lipidlslichkeit
Je hher Lipidlslichkeit, desto geringer bentigte Konzentration im Inhalationsgemisch!

Narkotikum Oel/H2O Flchtigkeit
(Siedepunkt) C
Blutlslichkeit
(H
2
O)
Lachgas 3.2 - 89 0.44
ther 13.1 + 35 13.10
Halothan 303 + 50 0.74
Methoxyfluran 400 + 104 4.5

Abklingphase msste bei hoher Lipidlslichkeit lnger dauern (Rckflutung aus Geweben!).
Beispiel: Lachgas vs. Halothan.
Zwei weitere Faktoren bestimmen aber das Ausmass des Rckflutungsphnomens:
a) Die Durchblutungsrate der lipophilen Kompartimente: Gehirn: 10 - 20 mal mehr als
Muskulatur bzw. 50 mal mehr als Fettgewebe, Halothan reichert sich also zuerst im
Gehirn und dann im Fettgewebe an.
b) Die Narkosedauer: erst nach lngerer Narkosedauer ist mit einem signifikanten
Rckflutungseffekt zu rechnen.

6.2.2 Blutlslichkeit
Abklingphase wird aber auch von Blutlslichkeit bestimmt (Minuten fr Lachgas, Stun-
den/Tage fr ther!)

Pharmakologie II 86
6.2.3 Flchtigkeit
Je flchtiger ein Narkosemittel, umso hher muss die Konzentration im Inhalationsgemisch
sein: Beispiel: Lachgas: bei 80% N2O wird narkotische Konzentration nicht erreicht. Bei
hheren %, Gefahr der Hypoxie! Zur Analgesie reichen niedrigere %, zur Narkose ist
Beimischung von Halothan ntig.






Einleitung
Narkose,
Verteilungs-
Gleichgewicht
Narkose
Abklingphase


Gehirn
Skelett-
muskel
Fett-
gewebe
Lunge


Gehirn
Skelett-
muskel
Fett-
gewebe
Lunge

Gehirn
Skelett-
muskel
Fett-
gewebe
Lunge

Gehirn
Skelett-
muskel
Fett-
gewebe
Lunge
Pharmakologie II 87

NARKOSESTADIEN
(Einleitung 1-4 / Abklingen 4-1)
I. Analgesie
IV. Paralyse
(Asphyxie)
III. Toleranz
II. Exzitation
sensorische
Hirnrinde,
aszendierende
Bahnen
Mittelhirn
Medulla obl.
Rckenmark
Hirnstamm
Rckenmark
motorische
Hirnrinde,
Mittelhirn
Medulla obl.
++
(+)
-
+
1
3
2
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(+) (+)
(+)
(+) (+) (+)
+ +
+ + + + + +
++++ +
+
+ + + +
- - -
-
- -


Pharmakologie II 88
6.3 Einzelne Inhalationsnarkotika
6.3.1 Stickoxydul (N2O, Lachgas)
farbloses Gas, 1.5 mal schwerer als Luft
nicht reizend
nicht brennbar, nicht explosiv
stark analgetisch (50% im Atemgemisch, Zahnmedizin, Geburtshilfe)
keine Muskelrelaxation
erfordert fr Narkose (Toleranzphase) ca. 80% Anteil in Atemluft
(Problem: zu niedriger O
2
-Partialdruck)

Kombination mit anderen Narkotika: Halothan, Methoxyfluran:
z.B.: 70% Lachgas und 1% Halothan, 29% O
2


Vorteile sehr geringe Blutlslichkeit
schnelle Elimination
gute Steuerbarkeit
keine NW auf Blutdruck und Herzfrequenz
Nachteile ev. Gewebshypoxie, Aufgasung im Darm (Pfd: nicht bei Ileus
und Kolikern anwenden)

6.3.2 ther (Diethylther)
leicht flchtig, brennbar, explosiv (Dmpfe schwerer als Luft)
Reizwirkung (Bronchialsekretion: Atropin )
hohe Blutlslichkeit (Einleitung/Abflutung langsam)

Vorteile sehr wenig toxisch
gute Muskelrelaxation (curarehnliche Wirkung an motorischen
Endplatten, vide Muskelrelaxantien)
gute Analgesie
keine NW auf Blutdruck, Atmung, Pulsfrequenz
Nachteile langsame Abflutung (Krperfett: 24 h)
Gastrointestinale Motilittshemmung
stimuliert ADH (Anurie b. lteren Hunden)
postoperatives Erbrechen
Aufbewahrung lichtgeschtzt

Pharmakologie II 89
6.3.3 Halothan
bei allen Spezies einsetzbar, wird aber nicht mehr hufig verwendet
nicht brennbar, nicht explosiv, nicht reizend, lichtempfindlich
ssslicher Geruch (Thymolzusatz)
nur 0.8 - 1.2% ntig in Atemluft (ther: 3.5 - 4.5%)
Abflutphase kurz, gute Aufwachphase (10 - 20 min)
relativ schwache Muskelrelaxation/Analgesie

Nebenwirkungen Atemdepression bei tiefer Narkose (knstl. Beatmung)
Hemmung des Vasomotorenzenrums im Hirnstamm und der
Noradrenalinfreisetzung in Peripherie
Idiosynkrasie: Maligne Hyperthermie bei Schw, Windhunden,
(Msch)
bei tiefen/langen Halothannarkosen: Leberschdigung

6.3.4 Methoxyfluran
v.a. bei Kleintieren
weder brennbar noch explosiv noch reizend
Lipidlslichkeit etwa wie die von Halothan, aber wesentlich hhere Blutlslichkeit:
Einleitungs-/Abflutphase lang: bis zu 2 h Nachschlaf
sehr gute analgetische und muskelrelaxierende Wirkung

Nachteile Bradykardie (mit Atropin-Prmedikation kontrollieren)
Blutdruckabfall (nicht so stark wie bei Halothan)
Herzsensibilisierung gegen NA/A
Nephrotoxizitt (weniger als bei Msch. wo es durch Enfluran
abgelst wurde): Nephrotoxizitt wird durch gleichzeitige
Tetrazyklinanwendung verstrkt

Pharmakologie II 90
6.3.5 Enfluran
wesentlich weniger blutlslich: Wirkungseintritt/Abflutung rascher!
weniger toxisch als Methoxyfluran
gute Muskelrelaxation/Analgesie
nicht arrhythmogen (keine NA/A-Sensibilisierung)

Nachteile bei tiefer Narkose: Atemdepression
blutdrucksenkend
Bradykardie

6.3.6 Isofluran (am Tierspital verwendet)
noch gnstigere physikalisch-chemische Eigenschaften als Enfluran
geringere Nebenwirkungen auf Herz-Kreislauf
geringere Nephro- und hepatotoxizitt
von der Maus bis zum Pferd einsetzbar, inkl. Reptilien, Ziervgel und kleine Sugetiere
Pharmakologie II 91







Analgetika
Pharmakologie II 92
7 Analgetika
Physiologie der Schmerzempfindung (Nociceptives System)
Peripherie: Nociceptoren ! Erregungsleitung in Rckenmark ! Nocizeptive Reflexe
! Aufsteigende Bahnen: Formatio reticularis ! Beeinflussung von vegetativen Neuronen:
Steigerung von Atmung, Herzfrequenz, Blutdruck, Schweissekretion ! Thalamus
! limbisches System ! Gyrus postcentralis der Cortex.


Rckenmark
Gyrus
postcentr.
Raphe magna
Nucl.reticularis
Periaquduktales Grau
Formatio reticularis
mesencephalica
medullae obl.
pontis
NRGC
NRPG
Nuclei
ventrobasales
Mittellinien
Kerne
Thalamus
Grosshirn-Rinde
Motorische Abwehr
Diffuse
Rindenprojektion
Narkotika
N. pallidus
Schmerzgefhl
Neuroleptika
Tr
Kreislauf- und
Ventilationsreflexe
Opiate
Tractus palaeospinothalamicus
Tractus spinoreticularis
NL
Tractus
neospinothalamicus
Vorder-
Seitenstrang
Eintritt der
Schmerzfasern
Nozizeptive
Reflexefferenzen
Neuroleptika
Tranquilizer
Lokalansthetika
Schmerz-Empfindung
und Erlebnis




Pharmakologie II 93
7.1 Opioidanalgetika (Morphintyp)

Natrliche Opium (getrockneter Milchsaft von Papaver somniferum).
Opiumalkaloide: Morphin, Codein etc.
Halbsynthetische Beispiel Hydromorphin
Synthetische
Fentanyl, Methadon (Polamivet
-
, Polamidon
-
), Pethidin,
Dextromoramid (Palfium
-
), Etorphin (Immobilon
-
),
Butorphanol, Buprenorphin.


Wirkmechanismus ber spezifische Rezeptoren: Opiatrezeptoren
-Rezeptoren
Analgesie, Euphorie, Sucht, Atemdepression
/-Rezeptoren
Analgesie, Miosis, Sedation (Endorphinbindung)
&-Rezeptoren
v.a. limb. System (Endorphinbindung): Euphorie und Halluzinationen
im ZNS hohe Opiatrezeptorendichte an Orten der Schmerzverarbeitung:
Beispiel Thalamus, limbisches System, Hirnstamm.

Pharmakologie II 94
7.1.1 Morphin
Hemmt im Rckenmark via Opiatrezeptoren die polysynaptischen Reflexe des nociceptiven
Systems (= Hemmung des "Protektiven Systems")

durch Morphin und
Verwandte beeinflusste
Teilfunktion
auslsender Reiz Reizantwort psychisches Korrelat
Schmerz Zell-Alteration
und/oder -Schdigung
Fluchtreflex
vegetative Reaktionen
Schmerzempfindung
Husten Fremdkrper, Entzndung Hustenreflex Kitzelgefhl,
"Hustenreiz"
Niesen Fremdkrper, Entzndung Niesreflex Kitzelgefhl, "Niesreiz"
Lidschluss und
Trnenfluss
Fremdkrper Cornealreflex
Trnensekretion
Fremdkrpergefhl
Atmung CO
2
-Ueberladung bzw.
pH-Verschiebung
Steigerung der Atem-
motorik (Atemfrequenz
und -tiefe)
Atemnot,
Erstickungsgefhl
Kreislauf Ueberlastung des Herzens
Blutdrucknderungen
Bezold-Jarischreflex,
Carotissinusreflex
Herzklopfen,
"Todesangst"
Krpertemperatur Klte Vasokonstriktion,
Wrmeproduktion
durch Kltezittern
Frsteln
Magenttigkeit Blutzucker- bzw.
Glykogenmangel
Saftfluss, Motilitt Hunger
schdlicher Mageninhalt Erbrechen
(beachte Frheffekt von
Morphin auf Brechzentrum)
Uebelkeit
Darmttigkeit Fllung,
pathologische Reize
Peristaltikreflex,
Defkationsreflex
Stuhlgang
Harnblasenttigkeit Fllung,
pathologische Reize
Miktionsreflex Harndrang


Pharmakologie II 95
7.1.1.1 Zentrale Wirkungen von Morphin
Bindet an , /, &-Rezeptoren im ZNS, (ent)hemmender Einfluss auf Neuronen: Dmpfung
und Erregung.

Dmpfung Erregung
Thalamus-thalamokortikale Areale (Lobus
frontalis): Analgesie
Med. oblongata: Analgesie descendierende
Bahnen: Hemmung von Fluchtreflexen
Limb. System: Dysphorie ! Euphorie
Stammhirn: sedativ, hypnotisch,
narkotisch
Brechzentrum: Emesis (Frhwirkung),
Apomorphin als Emetikum bei
Vergiftungen (s. Kapitel Magen-Darm-
Trakt sowie Vorlesung Toxikologie II)

vegetative Zentren der Medulla oblongata
Atemzentrum: Depression Okkulomotoriuskern: Miosis
Hustenzentrum: antitussiv
Brechzentrum: antiemetisch (Spteffekt)
Sympathikus: Hemmung reflektorischer
Aktivierbarkeit


7.1.1.2 Periphere Wirkung von Morphin
Steigerung des Tonus der glatten Muskulatur an...

Magen: Pyloruskonstriktion (verzgerte Magenentleerung)
Darm: Segmentale Einschnrungen (Obstipation)
Ureteren: Konstriktion
Harnblase: Konstriktion Sphincter vesicae, Harnverhalten
Herz: Bradykardie (Vagusstimulation)
Bei Hd/Ktz: Speicheln, Bronchokonstriktion (Atropinprmedikation ist
empfehlenswert)

Pharmakologie II 96
7.1.1.3 Therapeutische Anwendung von Morphin
strenge Indikationsstellung (Betubungsmittelgesetz!)
bei schweren, postoperativen Schmerzen
zur Narkoseprmedikation (Kombinationsnarkose)
parenteral i.m., s.c. (oral: hhere Dosen wegen First-Pass-Effekt)
bei Wdk nicht indiziert: Erregungserscheinungen!!

Wirkungsdauer 1 - 3 Stunden
Nebenwirkungen Nausea, Erbrechen, Kot-, Harnabsatz, Salivation, Bronchospasmen,
Bradykardie, Atemdepression, Miosis, ev. Erregung (siehe oben).
Ueberdosierung Morphinantagonisten: Levallorphan und Naloxon, i.v., nach Wirkung
(rasch) dosieren, Wirkdauer kurz, wiederholen.


7.1.2 Codein (Methylmorphin)
Gebrauchslsungen vom Betubungsmittelgesetz ausgenommen
(Indikation: Hustendmpfung)
hnliches Wirkspektrum wie Morphin, antitussive Wirkung relativ strker.

Indikation Unproduktiver trockener Reizhusten
Nebenwirkungen Sehr viel geringere Atemdmpfung als Morphin!


7.1.3 Vollsynthetische Morphinderivate
haben Morphin in der Praxis ersetzt
z.T. rezeptorselektive Wirkung

Indikation Analgesie
Eigenschaften starke viszerale Analgesie
leichte Sedation
minimal hemmend auf Herz/Atmung
antiemetisch, antitussiv
fr Neuroleptanalgesie
Pharmakologie II 97
Nebenwirkung leichter Blutdruckabfall
leichte Bradykardie
leichte Erregung


7.1.3.1 Beispiele
Fentanyl wesentlich potenter als Morphin, reiner -Agonist
krzere Wirkungsdauer
atemdepressiv (knstliche Beatmung)
zur Narkoseprmedikation, Neuroleptanalgesie, bzw.
Immobilisierung
D O P I N G: zur motorischen Stimulation von Pferden
Levomethadon
(Polamivet
-
)
Agonist auf -Rezeptoren
geringeres Suchtpotential als Morphin
strker analgetisch als Morphin
Etorphin
(Immobilon
-
)
Immobilisierung von Wildtieren
bis zu 10'000 x strker als Morphin (gefhrliche Handhabung,
Antagonist bereithalten!)
Butorphanol
(duales Wirkprinzip)
Agonist auf /-Rezeptoren, Antagonist auf %-Rezeptoren
Buprenorphin wirkt als Agonist an -Rezeptoren, als Antagonist an
/-Rezeptoren
klinisch pharmakologisch hnlich wie Butorphanol


7.1.3.2 Suchtpotential von morphinartigen Analgetika: "Morphinismus"
bei Morphin (und Diacetylmorphin = Heroin) ausgeprgt
WHO Kriterien fr Dependenz:
psychische Dependenz +++
physische Dependenz +++
Toleranz (Rezeptoren) +++
Pharmakologie II 98










Entzndungs-
hemmer
Pharmakologie II 99
8 Entzndungshemmer
8.1 Pathophysiologische Grundlagen
8.1.1 Entzndung
Abwehrreaktion eines Gewebes auf schdigende Reize

8.1.2 Auslser
Fremdkrper, Hitze, UV-Licht, Ionisierende Strahlen, chemische Reizstoffe, Viren, Bakterien,
Pilze, Parasiten, Antigen-Antikrper- Reaktion

8.1.3 Ablauf
Pathophysiologisch: Die Bildung eines akuten Entzndungsherdes ist gekennzeichnet durch
rtliche Vernderungen der Durchblutung mit Verlangsamung der Zirkulation und Austritt von
Plasma, Granulozyten und spter mononukleren Zellen (Lymphozyten, Monozyten). Diesen
Zellen wird durch lsliche Mediatoren (biogene Amine, Kinine, Prostaglandine,
Komplementfaktoren, Lymphokine, Cytokine) der Weg ins Gewebe gebahnt. Die
kleinmolekularen Fragmente der Komplementfaktoren C3 und C5 bewirken eine
Histaminfreisetzung aus Mastzellen und erhhen dadurch die Gefsspermeabilitt.
Chemotaktisch wirkende Komplement-faktoren (C5a) oder Lymphokine locken die Zellen ins
Gewebe, migrationshemmende Lymphokine (Makrophagen- [MIF] und Lymphozyten- [LIF]
inhibitorische Faktoren) knnen die ausgewanderten Zellen im Entzndungsgebiet
zurckhalten. Lokal prsentiert sich die Entzndung als calor, rubor, tumor, dolor und functio
laesa. Systemisch werden Fieber, Leukozytose, erhhte Blutsenkungsreaktion, Erhhung
von a
1
-Antitrypsin, a
2
-Globulin etc. beobachtet. Im Entzndungsgebiet zielen
Regenerationsvorgnge auf die Elimination der Entzndungsursache und die Wieder-
instandstellung des Gewebes, die beteiligten Mechanismen sind zur Zeit nur lckenhaft
bekannt. Wichtig ist, dass diese sehr komplexen Regulationsmechanismen die
Entzndungsreaktion zum Stillstand bringen. Aus akuten Entzndungen knnen sich aber
auch chronische Entzndungen (Bsp. Arthritis rheumatica) entwickeln, bei denen andere
Mediatorenmuster auftreten und die einen destruktiven Verlauf nehmen knnen. Dabei wird
das "normale" Gewebe durch eingewanderte Zellen (Bsp. Chondro- und Osteoklasten)
zerstrt und allmhlich durch funktions-unfhiges Narbengewebe ersetzt.
Biochemisch: bei den Entzndungsmediatoren handelt es sich um sogenannte Autakoide
("Selbstheilende"), die chemisch sehr unterschiedlich sind:
Biogene Amine: Serotonin, Histamin
Peptide: Bradykinin, Angiotensin, VIP (vasoactive intestinal peptide), Interleukine,
Interferon etc.
Fettsurederivate: Prostaglandine, Leukotriene
Pharmakologie II 100
Diese Mediatoren weisen sehr unterschiedliche, z.T. aber auch berlappende Wirkungen
(Redundanz !) auf. Die nachfolgende Liste vermittelt einen Einblick in die Wirkspektren.
Wichtig ist die Tatsache, dass die Autakoide in der Regel sehr rasch abgebaut werden und
deshalb ihre Wirkung nur sehr kurz und lokal entfalten. Sie sind aber auch in der Lage,
nachfolgende Schritte in der Entzndungskaskade auszulsen (Amplifikations-
mechanismen!). Therapeutisch stehen die Fettsurederivate im Vordergrund, da deren
Bildung durch zahlreiche Substanzen beeinflusst werden kann.

8.2 Pharmakologische Grundlagen der Entzndungshemmung
8.2.1 Angriffspunkte
Enzndungshemmer (Antiphlogistika) und antipyretische Analgetika hemmen verschiedene
Schritte der Prostaglandin-Synthese. Die Prostaglandine werden kontinuierlich in allen
Organen gebildet, bei Aktivierung der Zellen durch Trauma und/oder Mediatoren (z.B.
Interleukin-1) wird ihre Synthese jedoch dramatisch stimuliert. Prostaglandine entstehen
durch Abspaltung eines C
20
-Fettsurerestes aus Zellmembran-phospholipiden, eine
Reaktion die durch das Enzym Phospholipase A
2
katalysiert wird. Dabei entsteht zunchst
Arachidonsure, welche sehr rasch zu weiteren Metaboliten verarbeitet wird. Die
Phospholipase A
2
ist zugleich der Angriffspunkt einer wichtigen Klasse von Antiphlogistika,
nmlich der Corticosteroide (Bsp. Dexamethason, Prednison, Betamethason,
Flumethason). Corticosteroide wirken aber nicht direkt auf die Phospholipase A
2
, vielmehr
induzieren sie die Bildung eines Hemmproteins (Lipocortin), welches dieses Enzym inhibiert.
Dieser indirekte Mechanismus erklrt auch, wieso die antiphlogistische Wirkung dieser
Wirkstoffe nicht innert Minuten sondern erst mit einiger Verzgerung eintritt.
Die zweite wichtige Gruppe von Antiphlogistika wird summarisch als die NSAIAs bezeichnet
(Nicht-Steroidale-Anti-Inflammatorische-Agenzien). Sie hemmen die Cyclooxygenase, den
ersten enzymatischen Schritt im Metabolismus der Arachidonsure zu den verschiedenen
Prostaglandinen. Deshalb werden die NSAIAs oft auch unter dem Begriff der
Cyclooxygenase-Hemmer zusammengefasst. Zu den NSAIAs gehren chemisch sehr
unterschiedliche Substanzen. Prototyp dieser Gruppe ist die Acetylsalicylsure, welche
antiphlogistische, analgetische und anti-pyretische Wirkungen aufweist. Je nach Ausprgung
dieser einzelnen Wirkkomponenten werden die NSAIAs in Antiphlogistika (Bsp. Indometacin)
oder in vornehmlich zentral wirkende antipyretische Analgetika (Bsp. Metamizol) eingeteilt.
Zahlreiche Wirkstoffe nehmen eine intermedire Stellung ein, sodass diese Einteilung
(obwohl in verschiedenen Formen in Lehrbchern prsentiert) fr die therapeutische Praxis
nicht allzuviel taugt.

Pharmakologie II 101
8.2.2 Nebenwirkungen
Die Hemmung der Cyclooxygenase ist auch verantwortlich fr die gastrointestinalen
(ulzerogenen) Nebenwirkungen von NSAIAs, die auf die unterdrckte Synthese des
gastrozytoprotektiven Prostaglandins PGE
2
zurckgefhrt werden. Neuere Untersuchungen
haben ergeben, dass der Arachidonsure-Metabolismus durch zwei Cyclooxygenasen
initiiert wird, nmlich durch die COX
1
, welche als "housekeeping enzyme" fr die
ausreichende Synthese des gastrozytoprotektiven PGE
2
sorgt, sowie die durch
Entzndungsauslser induzierbare COX
2
, welche zur Bildung der inflammatorischen
Prostaglandin-Mediatoren fhrt. In den letzten Jahren konzentrierte sich die Forschung
darauf, spezifische COX
2
-Hemmer zu finden, welche keine gastrointestinalen
Nebenwirkungen aufweisen sollten. Auch in der Veterinrmedizin sind spezifische COX
2
-
Hemmer verfgbar: Firocoxib, Robenacoxib, Mavacoxib und Cimicoxib.

Wirkungen von Entzndungsmediatoren

Gefss-
tonus
Gefssper-
meabilitt
Plttchen-
aggregation
Leukozyten Bronchien Magen Uterus Schmerz
Histamin Dilatation
*

Konstriktion
*

Zunahme Konstriktion Zunahme d.
Sureprod.
Kontraktion
**

Relaxation
**

Auslsung
5-Hydroxy-
tryptamin
Dilatation
*

Konstriktion
*

Zunahme
**
Frderung Konstriktion** Kontraktion
*
Auslsung
Brady-
kinin
Dilatation Zunahme Konstriktion Kontraktion
*
Auslsung
C5a Kontraktion Zunahme Frderung Chemotaxis Konstriktion Auslsung
PGE2 Dilatation Zunahme
+
Hemmung Dilatation Schutz Auslsung
+

PGF2a Kontraktion Konstriktion Kontraktion
PGD2 Kontraktion Hemmung Chemotaxis Konstriktion Auslsung
+

PGI2 Dilatation Zunahme
+
Hemmung Auslsung
+

TXA2 Kontraktion Frderung Konstriktion
LTB4 Zunahme
***
Chemotaxis
LTC4 Kontraktion Zunahme
+
Konstriktion
LTD4 Kontraktion Zunahme
+
Konstriktion
PAF Kontraktion
*
Dilatation
Zunahme Frderung
**
Chemotaxis Konstriktion
**
Ulcerogene
Wirkung

O2 Dilatation Zunahme
***
Chemotaxis

*
In Abhngigkeit vom Kreislaufabschnitt und der Tierspezies
**
In Abhngigkeit von der Tierspezies
***
Bei Gegenwart von neutrophilen Granulocyten
+
Bei Gegenwart anderer Mediatoren (z.B. Bradykinin, C5a)
Nur in hohen Konzentrationen
Pharmakologie II 102



Pharmakologie II 103
8.3 Pharmakologie der Eikosanoide

System Funktion Eikosanoid
1. Kreislauf Vasodilatation
Vasokonstriktion
PGI
2
, PGE
2
, PGD
2
TXA
2
, PGF
2a
, LT
2. Thrombocyten Segregation
Aggregation
PGI
2
, PGD
2
, 6KPGE
1

TXA
2

3. Leukocyten Chemotaxis LTB
4

4. Lunge Relaxation
Kontraktion
Schleimbildung
PGE
2
TXA
2
, PGF
2a
, LT
LT
5. Uterus Kontraktion (gravid)
Relaxation (nicht gravid)
PGE
2
, PGE
2a
, LT
PGE
2

6. Darmmotilitt Longit. Muskel, kontrahierend
Circ. Muskel, kontrahierend
Circ. Muskel, relaxierend
PGE
2
, PGF
2a
, LT
PGF
2a
PGE
2

7. Magensaft Stimulation
Hemmung
LT
PGE
2
, PGI
2

8. Niere Diurese, Natriurese
Kaliurese, Reninfreisetzung
PGI
2
PGI
2

9. ZNS Sedation/Schlaf
Fieber
PGE
2
, PGD
2
PGE
2

10. Afferente Nerven Sensibilisierung PGE
2
, PGI
2

11. Autonome Nerven NA Freisetz., Stimulation
NA Freisetz., Hemmung
NA Wirkung, Hemmung
PGF
2a
PGE
2
PGI
2

12. Ovar Luteolyse PGF
2a


Abkrzungen:
PG = Prostaglandin
PGI
2
= Prostacyclin
TX = Thromboxan
LT = Leukotrien(e)
NA = Noradrenalin
Pharmakologie II 104
Therapeutische Angriffspunkte
Phospholipase A2
Phospholipide
Arachidonsure
Cyclooxygenase (COX) Lipoxygenase
Leukotriene Prostaglandine
Thromboxane
Corticosteroide
NSAIAs



Pharmakologie II 105
8.4 Antiphlogistische Wirkstoffe
8.4.1 Glucocorticoide
Die meisten synthetischen Glucocorticoide leiten sich vom Prednisolon ab, welches sich
vom Cortisol nur durch eine zustzliche Doppelbindung im Ring A des Steroidgerstes
unterscheidet. Die glucocorticoide Wirkung des Prednisolons ist etwa 4 mal strker, die
mineralocorticoide Wirkung etwa gleich wie beim Cortisol. Durch weitere synthetische
Vernderungen (Methylierung, Fluorierung) kann die glucocorticoide Wirkung bis zu 700-fach
verstrkt und die mineralocorticoide Wirkung ganz zum Verschwinden gebracht werden.

Glucocorticoid GC-Wirkung
(Cortisol = 1)
MC-Wirkung Vergleichsdosis
(Hund, mg/kg)
Dauer der NNR-
Suppression (h)
kurz wirksame
Cortisol 1 1 2 <12

mittellang wirksame
Prednisolon 4-5 0.8 0.5 12-36
6'-Methylprednisolon 5 0.5 0.4 12-36

lang wirksame
Triamcinolon 5 0 0.4 36-72
Dexamethason 30 0 0.1 36-72
Betamethason 30-40 0 0.07 36-72
Flumethason 700 0 0.01 36-72

8.4.1.1 Wirkprofil
Die Glucocorticoide weisen eine strkere und unfassendere antiinflammatorische Wirkung
auf als die NSAIAs. Abgesehen von der antiphlogistischen Wirkung zeigen die steroidalen
Entzndungshemmer auch antiproliferative und immunsuppressive Effekte. Sie
unterdrcken die Symptome akuter, chronischer, immunogener sowie auch idiopathischer
Entzndungen. Im Gegensatz zu den NSAIAs hemmen sie einen frheren Schritt der
Arachidonsurekaskade (Phopholipase A
2
), was zur Folge hat, dass sowohl die Bildung der
Prostaglandine als auch jene der Leukotriene verhindert wird. Leukotriene spielen v.a. eine
Rolle in der Sptphase von chronischen Entzndungen sowie bei bei allergischen
Atemwegserkankungen (bronchokonstriktorische Wirkung). Die antiproliferative Wirkung
verhindert ein exzessives Fibroblastenwachstum und Vaskularisation im Entzndungsherd.
Pharmakologie II 106
Ferner wird die Kollagensynthese gehemmt. Die immunsuppressive Wirkung verhindert die
Bildung von Zytokinen und die Aktivierung von T-Lymphozyten, und die Rekrutierung von
Entzndungszellen (Makrophagen) wird gehemmt. Es entsteht das typische Blutbild einer
iatrogenen Eosinopenie, welche schon nach einmaliger Behandlung auftritt und >7 Tage
persistieren kann.
8.4.1.2 Indikationen
Abgesehen von der Substitutionstherapie bei der NNR-Insuffizienz (vgl. auch
Nebenwirkungen: Addison Krise) knnen die Glucocorticoide bei Allergien und
Autoimmunkrankheiten entweder allein oder als untersttzende Therapie eingesetzt
werden. Dazu gehren: Anaphylaktischer Schock, Endotoxinschock, Bronchialasthma
(Zusatztherapie), Lupus erythematosus, allergische Hauterkrankungen, Polyarthritis,
ulzerse Colitis etc.
akute Entzndungen:
traumatische Arthritis, Osteoarthritis, Tendovaginitis, Periostitis, Diskopathien,
interstitielle Pneumonie, Hufrehe usw.
(vgl. Lehrbcher der Inneren Medizin). Bei lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen
immer mit lckenloser antibiotischer Behandlung!

Tumore:
lymphatische Tumore (Leukose Ktz, chron. lymphat. Leukose Hd) und Lymphosarkome,
in Kombination mit Zytostatika. Bei andern Tumoren: palliativer Einsatz (euphorisierende
Wirkung, antiemetisch, antiinflammatorisch und Hemmung der toxischen Wirkung von
Tumorzerfallsprodukten).

Eine weitere Indikation ist die
krankheitsbedingte Inappetenz:
Glucocorticoide verbessern das subjektive Wohlbefinden und auch schwerkranke Tiere
(v.a. Rinder) beginnen wieder zu fressen, ohne dass sich der zugrundeliegende
Krankheitszustand verbessert. Ob dies mit der Anhebung des Blutglukosespiegels oder
mit der von menschlichen Patienten berichteten euphorisierenden Wirkung
zusammenhngt, ist schwer zu entscheiden. Bei Kleintieren kann sich diese
vitalisierende Eigenschaft auch als Aggression manifestieren.
Pharmakologie II 107
8.4.1.3 Nebenwirkungen
Addison Krise:
Akute Nebenniereninsuffizienz, ausgelst durch das pltzliche Absetzen einer lnger
dauernden Therapie. Ursache: negative Rckkoppelung auf die Hypothalamus-
Hypophysen-NNR-Achse. Therapie: Substitutionstherapie mit langsamem Absetzen.

Iatrogener Cushing:
Nach Langzeitanwendung hoher GC-Dosen, entsteht whrend der Therapie;
Massnahme: Reduktion der Dosierung. Mechanismen/Symptome: Stimulation der
Glukoneogenese, Abbau von Proteinen (Muskelatrophie, Hautatrophie, Alopezie,
Oedeme), Stammfettsucht (Umverteilung der Fettdepots, Hngebauch), Osteoporose,
Polyphagie, Polydipsie, Polyurie (diabetogene Wirkung, Auslsung eines latenten
Diabetes).

Immunsuppression:
Erhhte Infektionsanflligkeit, Mobilisierung latenter Infektionen, Superinfektionen.

Hemmung der Wundheilung

8.4.1.4 Kontraindikationen
Virale Infektionen, bestehende Magen-Darm-Ulzera, Trchtigkeit (3. Trimester) beim Rind,
schlecht heilende Wunden, Glaukom, Diabetes mellitus, Osteoporose, Sepsis, laufende
Immunisierung.
Anmerkung: fixe Antibiotika-Glucocorticoid-Kombinationen sind zu vermeiden!

Pharmakologie II 108
8.5 Die nichtsteroidalen Entzndungshemmer - NSAIAs
Sie gehren zu den weltweit am meisten gebrauchten Arzneimitteln mit einer grossen Zahl
von Wirkstoffen. Wir konzentrieren uns auf die folgenden:
(Acetyl-)salicylsure
Phenacetin, Paracetamol
Pyrazolone: Phenylbutazon, Metamizol
Flunixin
Spezifische COX
2
-Hemmstoffe : Coxibe

8.5.1 Eigenschaften
Die Cyclooxygenasehemmung, die allen NSAIAs gemein ist, vermindert im
Entzndungsgebiet die Bildung der inflammatorischen Mediatoren Prostaglandin E
2
,
Prostacylin und Thromboxan A
2
. Dies reduziert die Vasodilatation, die Kapillarpermeabilitt,
die Chemotaxis und die Sensibilisierung von Nociceptoren (Schmerzrezeptoren) gegenber
Histamin und anderen Mediatoren. Die analgetische Wirkung beschrnkt sich vorwiegend
auf entzndungsbedingte Schmerzen, ausser bei Metamizol und Flunixin, welche eine
beachtliche (zentrale) Analgesiewirkung bei viszeralen Schmerzen (Kolik) ausweisen. Die
Hemmung der Cyclooxygenase scheint nicht alle Wirkungen zu erklren, auf eine Diskussion
weiterer (vermuteter) Mechanismen wird hier verzichtet.
Einige pharmakokinetische Besonderheiten sind von klinischer Bedeutung: die meisten
NSAIAs sind schwache Suren mit guter Penetration in entzndetes Gewebe. Die v.a.
peripher und antiphlogistisch wirkenden Stoffe zeigen eine starke Proteinbindung, sie
akkumulieren im Entzndungsgebiet und persistieren dort lngere Zeit. Dies erklrt auch,
das die antiphlogistische Wirkung lnger anhlt, als man aufgrund der
Eliminationshalbwertszeiten vermuten wrde. Die v.a. zentral und analgetisch (antipyretisch)
wirksamen Vertreter haben eine schwache Proteinbindung.

8.5.2 Indikationen
Schmerzhafte Entzndungsprozesse am Bewegungsapparat, v.a. beim Pferd. Bei
chronischen Entzndungsprozessen kann hchsten eine palliative (aber keine kurative)
Wirkung erzielt werden. In vielen Lndern werden Sportpferde mit NSAIAs (v.a.
Phenylbutazon) "sportfhig" gemacht und deshalb gehrt dieser Wirkstoff zu den am
hufigsten gefundenen Dopingmitteln.

Pharmakologie II 109
8.5.3 Nebenwirkungen
NSAIAs verursachen gastrointestinale Ulzerationen, da sie auch die konstitutive Synthese
des gastrozytoprotektiven Prostaglandins E
2
hemmen. PGE
2
stimuliert in Mukosazellen die
Mukusbildung, in Belegzellen hemmt es die HCl- und Pepsin-Produktion. Experimentell
konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von PGE
2
die gastrointestinalen
Nebenwirkungen von NSAIAs verhten kann.
Shetland-Ponies sind besonders empfindlich auf Phenylbutazon, es kommt zur tdlich
ausgehenden Idiosynkrasie.

8.5.4 Dosierungen
NSAIAs sollten sehr sorgfltig dosiert werden, da sie eine dosisabhngige Pharmakokinetik
aufweisen. Das bedeutet, dass Vernderungen der Dosierung zu vllig erratischen
Wirkspiegeln fhren knnen. Fr die Applikation von Phenylbutazon bei Pferden hat die
AAEP sehr strikte Dosierungsempfehlungen erlassen und auch die Therapiedauer
spezifiziert.

8.5.5 Verschiedene NSAIAs
Acetylsalicylsure:
ursprnglich aus der Rinde von Salixarten gewonnen ("Salicin" ! Salicylsure). Acetyl-
salicylsure wird bei der ersten Leberpassage zu Salicylsure deacetyliert, der Metabolit ist
etwa gleich potent bezglich Cyclooxygenase-Hemmung wie die Muttersubstanz. Wirkt
sowohl peripher antiphlogistisch also auch zentral antipyretisch-analgetisch. Grosse Unter-
schiede in der Eliminationshalbwertszeit bei verschiedenen Spezies, z.B. bei Pferd 1 h, bei
Katzen 22 - 45 h. Die lange Halbwertszeit bei der Katze ergibt sich aus der schlechten
Glukuronidierungsfhigkeit, Katzen sind deshalb besonders empfindlich auf
Nebenwirkungen.
Anwendung: p.o. Indikationen: schmerzhafte Zustnde des Bewegungsapparates
(Arthrosen, Myalgien, rheumatische Schmerzen). Bei Ferkeln als
untersttzende Therapie bei Colienterotoxmie.

Phenacetin und Paracetamol:
Die Anwendung von Phenacetin wurde in der Humanmedizin wegen der nephrotoxischen
Nebenwirkungen nach lngerer Applikation stark eingeschrnkt bzw. das Prparat vom
Markt genommen. Paracetamol und Phenacetin haben eine ausgesprochen zentrale
analgetische, antipyretische Wirkung, die antiphlogistische Wirkung ist zu vernachlssigen.
Nebenwirkungen: Katzen sind wegen der schlechten Glukuronidierungsfhigkeit sehr
empfindlich auf diese Stoffe (Lebertoxizitt). Bei zu hoher Dosierung knnen leicht
Vergiftungen auftreten: Methmoglobinmie, Anmie, Hmoglobubinmie,
Leberschdigungen, Tachykardie.

Pharmakologie II 110
Phenylbutazon:
Ausgeprgt antiphlogistische Wirkung, wird in der Veterinrmedizin am hufigsten beim
Pferd eingesetzt. Indikationen: Schmerzhafte, entzndliche Zustnde im Bewegungsapparat.
Applikation: p.o. oder strikt i.v.; die lokale Reizwirkung erlaubt keine s.c. oder i.m.
Anwendung. Pharmakokinetik: wie bei allen NSAIAs dosisabhngig; starke
Plasmaproteinbindung, starke Akkumulation im Entzndungsgebiet.

Metamizol:
Strker analgetisch-antipyretisch als Salicylate, spasmolytisch: sehr gute Wirkung bei
viszeralen Schmerzen. Indikationen: v.a. bei viszeralen Schmerzen, Kolikzustnden (oft als
Kombinationsprparat mit dem Spasmolytikum Buscopan). Applikation: i.m., oder langsam
i.v., bei Kl.T. auch p.o. Nebenwirkungen: bei Pferd Leukozytopenie, bei andern Spezies nicht
beobachtet.

Flunixin:
Einer der potentesten Cyclooxygenasehemmer mit analgetischer und antiphlogistischer
Wirkung. Indikationen: schmerzhafte Entzndungen des Bewegungsapparates, viszerale
Schmerzzustnde, Koliken, untersttzende Behandlung bei Colienterotoxmie. Applikation:
p.o., oder i.v. zur raschen Analgesieeinleitung bei Koliken

Spezifische COX-2-Hemmstoffe:
Firocoxib kam 2004 als erstes COX
2
selektives NSAIA fr Hunde (und Pferde in der EU) auf
den Markt.. Seither sind 3 weitere Wirkstoffe hinzugekommen, die fr den Hund (und
teilweise fr die Katze) zugelassen sind. Die selektive Blockade der COX
2
(und nicht der
konstitutiven COX
1
) hat zum Ziel, bei gleichbleibender pharmakologischer Wirksamkeit die
unerwnschten Wirkungen der NSAIAs auf den GIT und die Nieren zu reduzieren. Es ist
jedoch bisher nicht gelungen, die unerwnschten Wirkungen vollstndig zu eliminieren.
Mehrere in der Humanmedizin angewendete COX
2
selektive NSAIAs wurden aufgrund
lebensgefhrlicher Nebenwirkungen vom Markt genommen.
Indikationen: Schmerzbekmpfung bei chronischer Osteoarthritis/Arthrose, akute
Entzndungen und Gelenkschmerzen, postoperative Schmerzbehandlung,
Pharmakologie II 111




Lokal-
ansthetika

Pharmakologie II 112
9 Lokalansthetika
Ausschaltung der Schmerzempfindung ohne Ausschaltung des Bewusstseins.
Cocain: Alkaloid aus Erythroxylum coca


Lokal-
ansthe-
tikum
Lipid-
lslich-
keit
1
pKa Typ Protein-
bindung
%
Ester
O
Aromatischer Rest
(lipophiler Anteil)
Zwischenkette
Aminogruppe
(hydrophiler Anteil)
H
Cocain
H
3
CO
H
N CH
3
8,5 - - O
C
C
O
Tetracain N N CH
2
O CH
2
CH
3
CH
3
C
O
Ester
H
H
9
C
6
8,4 5822 76
2
Ester Procain 8,9 100 6
2
H
2
N N CH
2
O CH
2
C
2
H
5
C
2
H
5
C
O
Amid Bupivacain 8,1 3420 96
3
H
CH
3
CH
3
C
O
CH
3
N
N
C
4
H
9
Amid Lidocain 7,8 366 64
3
CH
2
N
H
N
C
2
H
5
C
2
H
5
CH
3
C
O
Amid Etidocain 7,9 7320 94
3
N
C
2
H
5
C
3
H
7
CH
3
C
O
N
H
C
C
2
H
5
H
1
Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizient der freien Base;
2
Bindung an Nervenhomogenat;
3
Bindung an Plasmaprotein.
CH
3



Pharmakologie II 113
9.1 Wirkmechanismen
lipophile, nicht-ionisierte Substanzen, welche sich in der Lipidphase der Membranen der
Nervenfasern anreichern
Blockade des Natriumkanals in der Nervenmembran, hemmt Ausbreitung der
Depolarisationswelle
Empfindungsverlust: zuerst Schmerz, dann Klte, Wrme, Berhrung, Druck.
Abklingen: umgekehrte Reihenfolge
Wirkdauer bestimmt durch Verweildauer
Bindung an Gewebeproteine
lokale Hydrolyse (Substanzen v. Estertyp, Blutesterase)
Durchblutungsrate: ! sogen. Sperrkrper Adrenalin/Noradrenalin
Wirkungsverlngerung: Faktor 2, reduziert lokale Blutungsgefahr

9.1.1 Wirkdauer:
30 bis 400 min
30 - 60 min: Procain
60 - 20 min: Lidocain
bis 400 min: Bupivacain

Pharmakologie II 114
9.1.2 Relative Wirksamkeit, Toxizitt sowie gebruchliche Konzentrationen von
Lokalansthetika

Lokalan-
sthetikum
Wirksamkeit
(Procain = 1) Toxizitt Gebruchliche Konzentrationen fr
Oberflchen-
ansthesie
Infintrations-
ansthesie
Leitungs-
ansthesie
Estertyp
Cocain 2.0 3.0 - 4.0 2.0 - 4.0% - -
Procain 1.0 1.0 -
-
0.5 - 1.0% K
1.0 - 2.0% G
1.0 - 2.0% K
2.0 - 4.0% G
Tetracain 10.0 10.0 0.5 - 2.0% 0.1% K
0.2% G
0.1-0.2
Benzocain

5.0 - 20.0%
(nicht fr operative Zwecke)

Amidtyp

Lidocain 1.5 - 2.0 1.5 - 2.0 (5.0%) 0.5 - 1.0% 1.0 - 2.0%
Butanilicain 1.0 1.0 - 0.5 - 1.0% K
1.0 - 2.0% G
1.0 - 2.0%
1.0 - 2.0%
Mepivacain 1.5 - 2.0 1.5 - 2.0 - 0.5 - 1.0% 1.0 - 2.0%
Bupivacain 5.0 - 10.0 5.0 - 10.0 - (0.25 - 0.5%) 0.25 - 0.5%

K = Kleintiere; G = Grosstiere


Pharmakologie II 115
9.1.3 Nebenwirkungen
bei versehentlicher intravasaler Injektion
abnorme Resorptionsverhltnisse (hypermische Schleimhaut)
bei Injektion von Prparaten fr Oberflchenansthesie
knnen letal sein

ZNS-Symptome Erbrechen, Unruhe, Erregung, Atemdepression, Krmpfe
(Hemmung inhibitorischer Neurone), Blutdruckabfall
Herz-Symptome Bradykardie bis Herzstillstand (Blockade des Natriumkanals
am Erregungsleitungssystem)
Allergisierung am hufigsten mit Procain
Sperrkrper-
Nebenwirkungen
(Adrenalin/Noradrenalin)
Tachykardie, ventrikulre Arrhythmien, Kammerflimmern


9.2 Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe
9.2.1 Estertyp
Cocain: nur fr Oberflchenansthesie am Auge, weniger reizend als synthetische
Mittel; nicht lsungsstabil, muss frisch angemacht werden als 2-4% Lsung: Wirkdauer:
ca. 30 min.
Procain: z.T. durch lnger wirkende Mittel abgelst
Nebenwirkungen: zentral stimulierend, Pferd ist 20 mal empfindlicher! Missbruchlich i.v.
als Pferdedoping.
Tetracain: Wirkung strker und lnger als bei Procain; oft mit Adrenalin als Sperrkrper,
als Oberflchenansthetikum an Auge oder Schleimhuten; Toxizitt wesentlich grsser
als bei Procain, fhrt direkt zu Lhmungsstadium.

9.2.2 Amidtyp
Lidocain: als 2% Lsung ev. mit Adrenalinzusatz; potenter als Procain; fr Infiltrations-,
Oberflchen- und Leitungsansthesie das meist gebrauchte Mittel; auch als Anti-
arrhythmikum eingesetzt (s. Herz-/Kreislauf-Vorlesung).
Wartezeiten: Milch und essbares Gewebe: 5 Tage!
Butanilicain: Eigenschaften etwa wie Procain, aber sehr viel krzere Wartezeiten:
Milch: 1 Tag.
Bupivacain: sehr potent, lang wirkend, v.a. zur Leitungsansthesie im Rckenmark.
Pharmakologie II 116







Vegetatives
Nervensystem
Pharmakologie II 117
10 Vegetatives Nervensystem
10.1 Anatomische und physiologische Grundlagen
Das vegetative (oder autonome) Nervensystem regelt lebenswichtige Organfunktionen wie
Atmung, Herz-Kreislauf, Verdauung, Stoffwechsel, Ausscheidung, die Steuerung der
Krpertemperatur und Sinnesorgane sowie die Reproduktion. Es beruht auf einem dualen
Prinzip: Sympathicus und Parasympathicus. Beide Teilsysteme sind aus zwei hintereinander
geschalteten Neuronen aufgebaut. Der Zellkrper des ersten (oder prganglionren)
Neurons liegt im ZNS (Gehirn oder Rckenmark) und sendet sein Axon bis zum vegetativen
Ganglion in der Peripherie, wo es eine Synapse mit dem Zellkrper des zweiten (oder
postganglionren) Neurons bildet.

Der Parasympathicus ist der kraniosakrale Teil des vegetativen Nervensystems. Die
Zellkrper der prganglionren Neurone des Parasympathicus liegen im Hirnstamm und in
den Sakralsegmenten des Rckenmarks, wobei die entsprechenden Ganglien in der Nhe
der Erfolgsorgane oder in deren Wand liegen. Die parasympathischen Fasern aus dem
Hirnstamm laufen im N. vagus zu Brust- und Bauchhhle und in anderen Hirnnerven (N.
oculomotorius, N. facialis, N. glossopharyngeus) zu den Organen im Kopfbereich. Die
Fasern aus dem Kreuzmark (sakral 2 bis 4) laufen in den Beckennerven zu den
entsprechenden Organen. Alle parasympathisch versorgten Zielzellen werden auch von
sympathischen Fasern innerviert und funktionell zumeist entgegengesetzt (antagonistisch)
beeinflusst.

Der Sympathicus ist der thorakolumbale Teil des vegetativen Nervensystems. Die
Zellkrper der prganglionren Neurone des Sympathicus befinden sich im Brustmark und
vorderen Lendenmark (thorakal 1 bis lumbal 3). Die sympathischen Ganglien sind paarweise
entlang der Wirbelsule angeordnet und durch Nervenstrnge miteinander verbunden (linker
und rechter Grenzstrang). Daneben gibt es im Bauch- und Beckenbereich unpaare Ganglien
(z.B. Ggl. coeliacum), in denen die prganglionren Axone aus beiden Rckenmarkshlften
enden.

Das Nebennierenmark ist ein umgewandeltes sympathisches Ganglion. Bei Stimulation
durch prganglionre Neurone setzen die chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks
hauptschlich Adrenalin (weniger Noradrenalin, tierartlich unterschiedlich) in den Kreislauf.

Eine anatomische bersicht des vegetativen Nervensystems und der verschiedenen
Zielorgane ist auf der nchsten Seite dargestellt.
Pharmakologie II 118








Pharmakologie II 119
10.2 Biochemische Grundlagen
Die synaptische bertragung von pr- auf postganglionre Neurone ist sowohl im
Parasympathicus wie auch im Sympathicus cholinerg, das heisst durch Acetylcholin
vermittelt. Die bertragung von postganglionren Neuronen auf die Organe ist dagegen
unterschiedlich (siehe Abbildung unten). Diese erfolgt im Parasympathicus ber Acetylcholin,
im Sympathicus ber die Freisetzung von Noradrenalin (die Rezeptoraustattung der Organe
ist auf der nchsten Seite zu finden). Daneben dient Acetylcholin der Erregungsbertragung
an der neuromuskulren Endplatte.
Die postsynaptischen Effekte des Acetylcholins werden ber zwei Rezeptortypen vermittelt:
muskarinartige m-Cholinozeptoren (5 Subtypen) und nikotinartige n-Cholinozeptoren. Die m-
Cholinozeptoren sind G-Protein-gekoppelt, whrend die n-Cholinozeptoren direkt mit
Ionenkanlen (Na
+
, K
+
) verbunden sind. Nikotinartige Rezeptoren sind gegenber
Acetylcholin weniger empfindlich als die muskarinartigen Gegenspieler. Zustzlich wirkt
vasoactive intestinal peptide (VIP) z.T. als Cotransmitter auf postganglionre Neuronen des
Parasympathicus. Die Aktivitt von Noradrenalin und Adrenalin wird ber verschiedene
adrenerge Rezeptor-Subtypen vermittelt: hauptschlich "-, (
1
- und (
2
-Adrenozeptoren.
Intrazellulr fhrt die Stimulation der (-Adrenozeptoren ber G-Proteine zur Aktivierung, die
Anregung der "-Adreno-zeptoren zur Hemmung der Adenylatcyclase. Ferner aktivieren "-
Adrenozeptoren die Phospholipase C oder wirken ber eine G-Protein-gesteuerte Steigerung
des Ca
2+
-Influx sowie des K
+
-Ausstroms. Zum Teil werden die Effekte des Sympathicus
durch ATP oder Neuropeptid Y (NPY) als Cotransmitter vermittelt, die beispielsweise
vasokonstriktiv wirken.


Pharmakologie II 120
ORGAN PARA-
SYMPATHIKUS
CHOLINO-
ZEPTOR
SYMPATHIKUS ADRENO-
ZEPTOR
Herz
Herzfrequenz
Kontraktionskraft
Leitungsgeschwindigkeit
Automatie
Abnahme
Abnahme
Abnahme
Abnahme
m
m
m
m
Chronotrop
Inotrop
Dromotrop
Bathmotrop
(
1

(
1

(
1

(
1

Gefsse
(v.a. Arteriolen)
Dilatation
Bedeut. unklar
m Konstriktion
Dilatation
"
(
2

Lunge
Bronchialmuskulatur
Bronchialdrsen
Kontraktion
Sekretion
m
m
Relaxation
Sekretion
(
2

(
2

Magen-Darmtrakt
Motilitt und Tonus
Sphinkteren
Sekretion
Steigerung
Relaxation
Steigerung
m
m
m
Abnahme
Kontraktion
Abnahme
", (
2

"
"
Uterus Kontraktion m Relaxation
Kontraktion
(
2

"
Harnblase
Detrusor
Sphincter
Kontraktion
Relaxation
m
m
Relaxation
Kontraktion
(
2

'
Mnnl. Geschl.organe Erektion m Ejakulation "
Speicheldrsen Serser Speichel m Mukser Speichel "
Schweissdrsen Sekretion m Sekretion ", (
2

Auge
M. sphincter pupillae
M. dilatator pupillae
M. ciliaris
Kontrakt. (Miosis)

Kontraktion
m

m

Kontrakt. (Mydriasis)
Relaxation

"
(
2

Stoffwechsel
Leber Glykogen-
Synthese
m Glykogenolyse,
Gluconeogenese
", (
2

Fettgewebe Lipolyse (
1
, (
2
*
Pankreas (Insulinsekretion) - - Erhht
Erniedrigt
(
2
"
Vegetative Ganglien Erregung n



Nebennierenmark Sympathikuserregung (via n-Rezeptoren) fhrt zur Sekretion von
Adrenalin und Noradrenalin
*Tierartspezifisch sind unterschiedliche (-Rezeptor-Subtypen an der Lipolyse beteiligt




Pharmakologie II 121
10.3 Pharmakologie des Parasympathikus
Substanzen, die wie Acetylcholin zu einer Stimulation cholinerger m-Rezeptoren fhren,
werden als Parasympathomimetika bezeichnet. Auf Grund ihres Wirkmechanismus sind
diese in direkt wirkende (Rezeptoragonisten) und indirekt wirkende Stoffe (Hemmer der
Acetylcholinesterase) eingeteilt. Parasympatholytika hingegen sind kompetitive Antagonisten
des Acetycholins an m-Rezeptoren.


Direkte Parasympathomimetika Indirekte Parasympathomimetika
Carbachol, Bethanechol Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin
Pilocarpin Organophosphate (Insektizide)


10.3.1 Direkt wirkende Parasympathomimetika
Arzneimittel mit direkter Wirkung auf den Parasympathicus sind Cholinester oder Alkaloide.
Zu den Cholinestern gehrt Acetylcholin, das aber nicht fr die Pharmakotherapie geeignet
ist (sehr schneller Metabolismus, starke kreislauf- und herzdepressive Wirkung nach
parenteraler Applikation). Im Gegensatz zu Acetylcholin wird das Carbaminsurederivat
Carbachol nur langsam hydrolysiert (Wirkdauer 1-2 Stunden). Carbachol stimuliert sowohl
muskarinartige wie auch nikotinartige Rezeptoren und bleibt dabei in seiner Wirkung auf die
Peripherie beschrnkt. Bethanechol ist auf Grund der sehr langsamen Hydrolysierung auch
nach oraler Applikation systemisch aktiv. Nachteile dieser direkt wirkenden
Parasympathomimetika sind ihre zahlreichen Nebenwirkungen sowie hohe Wirkungspotenz,
so dass ausser fr die lokale Anwendung am Auge indirekt wirksamen
Parasympathomimetika der Vorzug gegeben wird.

Pilocarpin, ein Alkaloid aus den Blttern des sdamerikanischen Strauches Pilocarpus
jaborandi, geht im Gegensatz zu Acetylcholin und Carbachol durch die Blut-Hirn-Schranke.
Auf Grund seiner starken muskarinartigen Wirkungen auf Herz und Kreislauf (Bradykardie,
Vasodilatation) wird Pilocarpin nur lokal am Auge (als Lsung oder Salbe) zur
Glaukombehandlung angewendet (siehe Abbildung auf nchster Seite).

Pharmakologie II 122
Innerhalb von 15 Minuten fhrt Pilocarpin zu einer Miosis, die 12-24 Stunden anhlt.
Nebenwirkungen: Sehstrungen zu Beginn der Therapie.


Glaukombehandlung (Pilocarpin, Carbachol, Physostigmin, Neostigmin, Timolol): Die
Kontraktion des M. ciliaris und M. sphincter pupillae fhrt zur Erweiterung des
Kammerwinkels, Erffnung des Schlemmschen Kanals (beim Tier = Plexus venosus slerae)
und damit zum Abfluss des Kammerwassers.
Spiegelung des Augenhintergrundes (Atropin, Phenylephrin) Die Kontraktion des M.
dilatator pupillae und Erschlaffung des M. ciliaris fhrt zur Pupillendilatation. Die lange
Wirkung von Atropin am Auge (Mydriasis ber mehrere Tage) erklrt sich mit der Bindung
des Wirkstoffes an das Melanin der Iris und kontinuierlicher Abgabe aus diesem Speicher.


Pharmakologie II 123
10.3.2 Indirekt wirkende Parasympathomimetika
Diese Wirkstoffe verstrken die Acetylcholin-Wirkung durch Hemmung der Acetylcholin-
Esterase. Nach der Art der Wechselwirkung mit ihrem Zielenzym lassen sie sich in zwei
Gruppen unterteilen: reversible und irreversible Hemmstoffe.
Zu den reversiblen Cholinesterase-Inhibitoren gehren Physostigmin, Neostigmin und
Pyridostigmin. Diese Wirkstoffe werden auch als Carbaminsureester oder Carbamate
bezeichnet. Physostigmin, ein Alkaloid aus der Kalabarbohne (Physostigma venenosum) ist
der lteste Vertreter dieser Gruppe und wurde schon im neunzehnten Jahrhundert zur
Glaukombehandlung eingesetzt. Weitere Indikation: Atropinvergiftung (systemische
Anwendung), Auflsung von Trichobezoare bei der Katze (orale Verabreichung).
Nebenwirkungen bei systemischer Applikation: vor allem muskarinartige Effekte, nikotinartige
Wirkung bei berdosierung. Als einziger Vertreter der Gruppe kann Physostigmin auch die
Blut-Hirn-Schranke penetrieren, wo es eine zentral stimulierende Wirkung entfaltet. Die
anderen Vertreter knnen wegen ihrer quaternren Ammoniumstruktur nicht ins zentrale
Nervensystem gelangen.
Neostigmin und Pyridostigmin besitzen eine ausgeprgte Wirkung auf die Darm- und
Blasenmuskulatur. Im Vergleich zu Physostigmin sind die Wirkungen auf das Herz (z.B.
Bradykardie) geringer. Indikationen: Glaukombehandlung (Nachteil gegenber Pilocarpin ist,
dass die Wirkung am Auge langsamer einsetzt), Magen-, Darm- und Blasenatonien,
Myasthenia gravis (in Kombination mit Immunsuppressiva). Nebenwirkungen bei
systemischer Applikation: vor allem muskarinartige Effekte, nikotinartige Wirkung bei
berdosierung.
Organophosphate hemmen die Acetylcholinesterase ber eine irreversible Bindung. Auf
Grund der schwer kontrollierbaren Wirkung dieser Substanzen werden Organophosphate
heute nicht mehr als Arzneimittel sondern vorwiegend als Pestizide, vor allem zur
Insektenbekmpfung im Pflanzenschutz angewendet. Nur wenige Vertreter dieser
Substanzgruppe (z.B. Dimpylat = Diazinon) spielen noch eine Rolle in der Behandlung von
Ektoparasiten. Dank ihrer hohen Lipophilie durchdringen Organophosphate die Haut und
verteilen sich in allen Geweben, wobei sie auch die Blut-Hirn-Schranke penetrieren. Bei
Vergiftungen kommt es zum Bild der Acetylcholin-berschwemmung (Vorlesung
Toxikologie). Muskarinartige Symptome der Vergiftung: siehe Tabelle. Nikotinartige
Symptome: Muskelfascikulationen, Muskelsteife und schliesslich Paralyse. Zentralnervse
Wirkungen: Ataxie, Tremor, Krmpfe, Koma mit Atemlhmung. Therapie der Vergiftung:
Beatmung, Absaugen des Bronchialsekrets, Atropin (vide infra).
10.3.3 Parasympatholytika
Die Antagonisten des Parasympathicus blockieren kompetitiv die Wirkung von Acetylcholin
an den postganglionren muskarinartigen Cholinozeptoren. Erst in toxischen Dosen wird
auch die bertragung an vegetativen Ganglien und an der motorischen Endplatte durch eine
Blockierung der nikotinartigen Rezeptoren gehemmt.

Prototyp der Gruppe ist Atropin, ein pflanzliches Alkaloid, das neben Scopolamin in
Nachtschattengewchsen (bekanntestes Beispiel ist die Atropa belladonna) vor-


Pharmakologie II 124
kommt. Am empfindlichsten reagiert die Schweiss- und Speichelsekretion. Mit steigender
Dosis von Atropin folgen Mydriasis, Tachykardie, Schluckbeschwerden, verminderte
gastrointestinale Peristaltik, Pansenatonie und Harnverhalten. Indikationen:
Narkoseprmedikation (Schutz vor Speicheln, Bronchialsekretion und anderen vagalen
Reflexen), Bronchospasmen, bradykarde Herzrhythmusstrungen, Mydriasis in der
Augendiagnostik, Carbamat- oder Organophosphatvergiftung. Antidot bei Atropinvergiftung:
Physostigmin.
Aus den natrlich vorkommenden Alkaloiden wurden durch Derivatisierung bzw.
Neusynthese N-Butylscopolamin und Prifiniumbromid entwickelt, die auf Grund ihrer
quaternren Ammoniumstruktur im Gegensatz zu Atropin und Scopolamin die Blut-Hirn-
Schranke nicht passieren und auch geringere Wirkung auf die Speichelsekretion und das
Auge vorweisen. Indikationen: spastische Koliken (in Kombination mit Metamizol). ber
weitere synthetische Verbindungen wurde versucht, eine selektive Wirkung auf bestimmte
Zielorgane zu erreichen. So entfaltet z.B. Pirenzepin (als selektiver m
1
-Rezeptorblocker)
eine Prferenz fr den Magen-Darm-Trakt. Indikation fr Pirenzepin: Hemmung der
Magensaftsekretion und Aufhebung gastrointestinaler Spasmen.

10.4 1.4 Ganglienwirksame Agonisten/Antagonisten
Dieser Abschnitt beschreibt Wirkstoffe, die nikotinartige Cholinozeptoren an vegetativen
Ganglien stimulieren oder blockieren.
10.4.1 Ganglien-stimulierende Substanzen
Prototyp dieser Gruppe ist Nikotin, das wegen seiner zu engen therapeutischen Breite
pharmakologisch nicht genutzt werden kann. Zur Atemstimulation nach Narkose bzw.
zentraler Atemlhmung bei Narkosezwischenfllen kann Lobelin eingesetzt werden. Dieses
Alkaloid (aus Lobelia inflata) wirkt ber Anregung der Chemorezeptoren im Aortenbogen,
jedoch sind zur Zeit in der Schweiz keine Tierarzneimittel zugelassen, die diesen Wirkstoff
enthalten.
10.4.2 Ganglien-hemmende Substanzen
Diese Antagonisten der n-Cholinozeptoren (Ganglioplegika) wurden frher in der
Humanmedizin als Blutdrucksenker eingesetzt, spielen heute wegen den schweren
Nebenwirkungen (Ausfall der vegetativen Regulation des Kreislaufes, Kollapsgefahr) keine
Rolle mehr.
Pharmakologie II 125
10.5 Periphere Muskelrelaxantien
Diese Stoffgruppe hemmt die Wirkung von Acetylcholin an den nikotinartigen Rezeptoren der
neuromuskulren Endplatte.
10.5.1 Depolarisierende Muskelrelaxantien
Die Vertreter dieser Gruppe fhren zu einer langanhaltenden Depolarisation der Endplatte
und damit zu fibrillren Zuckungen der Muskulatur (Muskelfaszikulationen) und einem
Acetylcholin-refraktren Zustand. Durch Dauerdepolarisation wird der Muskel erschlafft und
diese Wirkung kann nicht durch Parasympatholytika aufgehoben werden!
Prototyp der Wirkstoffgruppe ist Succinylcholin (= Suxamethonium). Indikation: temporre
Muskelrelaxierung zur Intubation vor Inhalationsnarkosen. Kurze Wirkdauer wegen
Cholinesterasen im Blut: Mensch 2 Min., Katze 3 Min., Pferd 10 Min., Hund 10-30 Min. Der
Einsatz bei Nutztieren ist wegen unbekannten Rckstandsverhaltens nicht erlaubt (siehe
Vorlesung Rechtliche Grundlagen). Nebenwirkungen: Brady- oder Tachykardien (abhngig
von Spezies und individuellen Unterschieden), Arrhythmien, maligne Hyperthermie bei
Schweinen, parasympathomimetische Effekte, Atemlhmung bei berdosierung.
1.5.2 Nicht-Depolarisierende Muskelrelaxantien
Die Vertreter dieser Stoffgruppe besitzen wie Acetylcholin eine hohe Affinitt fr die
nikotinartigen Cholinorezeptoren der motorischen Endplatte, entfalten aber keine intrinsische
Aktivitt. Ausgangslage der Entwicklung dieser Wirkstoffgruppe ist Curare, ein Gemisch
verschiedener Alkaloide aus Strychnos- und Chondodendronarten, das von
sdamerikanischen Indianern als Pfeilgift verwendet wurde. Das wichtigste Alkaloid in
Curare ist d-Tubocurarin (nicht mehr im Handel).
Nachfolgeprodukte wie Pancuronium besitzen eine hhere Wirkpotenz und sind
spezifischer, das heisst sie entfalten keine oder verminderte ganglioplegische und
parasympatholytische Wirkungen und fhren im Gegensatz zu d-Tubocurarin nur in
Ausnahmefllen zur Histaminfreisetzung (Anaphylaxie). Indikation: Relaxierung der
Skelettmuskulatur und Erleichterung der knstlichen Beatmung bei Narkosen (Wirkdauer
beim Hund 40-50 Min.). Nebenwirkung: Atemlhmung. Antidot: Neostigmin in Kombination
mit Atropin. Wechselwirkungen: Zahlreiche andere Arzneimittel verstrken die Wirkung von
peripheren Muskelrelaxantien. Dazu gehren z.B. Aminoglykoside, Polypeptidantibiotika,
Schleifendiuretika, Procainamid (Gefahr der postoperativen Recurarisierung).
Pharmakologie II 126
10.6 Pharmakologie des Sympathikus
Sympathomimetika frdern, Sympatholytika antagonisieren die Effekte des Sympathicus auf
Zielorgane. Je nach Wirkmechanismus lassen sich diese Stoffe in folgende Gruppen
einteilen.
10.6.1 Direkt wirkende Sympathomimetika
Die direkten Sympathomimetika wirken als Agonisten an "- und/oder (-Adrenozeptoren. Sie
lassen sich nach ihrer Selektivitt fr die verschiedenen Rezeptortypen unterscheiden. Die
Catecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin sind als Prototypen dieser Stoffgruppe
zu betrachten, besitzen jedoch eine nur kurz anhaltende Wirkung. Wirkungsverlngerungen
knnen mittels Infusion erzielt werden.
Adrenalin (Epinephrin) ist ein Agonist sowohl an "- wie auch (-Adrenozeptoren, entfaltet
aber die hchste Affinitt fr (-Rezeptoren an Gefssen. In niedrigen Dosen (< 1 %g/kg i.v.)
kommt es ber eine (
2
-Wirkung zur Vasodilatation, in hohen Dosen (1-3 %g/kg i.v.) durch
Stimulation der "-Adrenozeptoren zur Vasokonstriktion. Das Herz wird in beiden
Dosisbereichen durch Erregung der (
1
-Rezeptoren stimuliert. Indikationen: anaphylaktischer
Schock (Hemmung der Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren durch (
2
-
agonistische Wirkung an Mastzellen), Sperrkrper bei Lokalansthetika (Vasokonstriktion),
lokale Abschwellung von Schleimhuten (z.B. Nase), lokale Hmostase bei extensiven
Schleimhautblutungen. Interaktionen: Halothan (nicht mehr erhltlich) sensibilisiert das Herz
fr (-wirksame Agonisten, Vorbehandlungen mit "-Adrenolytika (z.B. Phentolamin) fhren
zur Adrenalinumkehr.
Im Vergleich zu Adrenalin ist Noradrenalin (Norepinephrin) bei gleicher Wirkung auf "-
Adrenozeptoren schwcher wirksam auf (-Rezeptoren. Indikationen: Blutdruckerhhung bei
Schock, Sperrkrper in Lokalansthetika.
Dopamin ist eine Vorstufe bei der Synthese von Adrenalin und Noradrenalin (Tyrosin
! Dopa ! Dopamin ! Noradrenalin ! Adrenalin) und ein eigenstndiger Transmitter im
Gehirn wie in der Peripherie. Dopamin wirkt ber spezifische Dopamin-Rezeptoren hat aber
auch sympathomimetische Effekte auf "- und schwcher auf (-Rezeptoren. ber Dopamin-
Rezeptoren fhrt Dopamin zu einer selektiven Vasodilatation im Bereich der mesenterialen
und renalen Arterien. Indikation: Therapie von Schockzustnden. Vorteil gegenber
Adrenalin/Noradrenalin: Gewhrleistung der Durchblutung von Nieren und
Mesenterialgefssen. Wegen der kurzen Halbwertszeit (2-3 Min) muss Dopamin infundiert
werden. Nebenwirkung: in hheren Dosen Tachykardie und bei Wiederkuern reduzierte
Pansenmobilitt.
Dobutamin ist ein Derivat des Dopamins, das die Kontraktionskraft des Herzens steigert
ohne Tachykardie auszulsen. Diese selektive Wirkung kommt durch gleichzeitige
Stimulation von "- und (-Adrenozeptoren zustande. Indikation: Erhhung des
Schlagvolumens bei Herzversagen, der Wirkstoff muss wegen seiner kurzen Wirkdauer
(etwa 2 Min) infundiert werden.




Pharmakologie II 127
Etilefrin (humanmedizinisches Prparat: Effortil) ist ein synthetisches Sympathomimetikum
mit "- und (-agonistischer Wirkung. Es ist schwcher jedoch lnger (bis 3 Stunden) wirksam
als Adrenalin und kann peroral appliziert werden. Indikation: Kreislaufschwche bei allen
Spezies.
10.6.2 "-selektive Sympathomimetika
Darunter finden sich synthetische Derivate mit selektiver "-agonistischer Wirkung und
unterschiedlichen Einsatzgebieten, z.B. als Nasensprays zur lokalen Gefsskonstriktion in
der Humanmedizin (Wirkstoffe: Oxy- oder Xylometazolin, Tetryzolin etc.). Breiter Einsatz in
der Veterinrmedizin finden "
2
-Agonisten wie Xylazin, Detomidin oder Medetomidin, die
zentral sedativ und analgetisch wirken. Weitere Beispiele liefert die Gruppe der Mutterkorn-
oder Sekale-Alkaloide, die in unterschiedlicher Strke folgende Wirkungen besitzen.
Vasokonstriktion durch Stimulation der "-Adrenozeptoren an Blutgefssen
Uteruskontraktion durch Anregung von "-Adrenozeptoren und Serotonin-rezeptoren
Unterdrckung der Prolaktinsekretion durch Stimulation von Dopaminrezeptoren im
zentralen Nervensystem
Indikationen: Ergometrin und Methylergometrin werden gegen Uterusatonie post partum,
Blutungen in der Nachgeburtsphase, Lochialstauungen und mangelnde Involution
angewendet. Das Mutterkornalkaloid Ergotamin wird in der Humanmedizin zur Therapie der
Migrne, weitere Derivate wie z.B. Bromocriptin zur Laktationshemmung eingesetzt.
Fr eine Blutdrucksteigerung, ohne das Herz zu beeinflussen, wird die "-selektive Wirkung
von Norfenefrin genutzt. Indikationen: Blutdruckkrisen, Kreislauf-zwischenflle mit
Neuroleptika (kann auch oral verabreicht werden). Phenylephrin besitzt hnliche
Eigenschaften wie Norfenefrin, ist aber nur noch in Form von Augentropfen im Handel.
Indikationen: Mydriasis, hypermische Reize der Konjunktiva, allergische Konjunktivitis.
10.6.3 (-selektive Sympathomimetika
Prototyp dieser Gruppe ist das synthetische Isoproterenol (Isoprenalin), das (
1
- (Herz) und
(
2
-Adrenozeptoren (Vasodilatation, Abnahme des peripheren Widerstandes) stimuliert,
jedoch praktisch keine Wirkung auf "-Rezeptoren besitzt. Die kurze Wirkdauer (1 Stunde),
kann mittels Infusion verlngert werden. Indikationen: transiente bradykarde Arrhythmien
(zur Dauertherapie ist Atropin geeigneter), AV-berleitungsstrungen, Kreislaufkollaps,
Herzstillstand (evtl. direkt intrakardial), Bronchokonstriktion bei Pferden (Applikation via
Aerosol zur Vermeidung der Herzwirkung). Orciprenalin stimuliert wie Isoproterenol sowohl
(
1
- wie auch und (
2
-Rezeptoren, die Wirkungsdauer betrgt etwa 2 Stunden. Indikationen:
siehe oben. Interaktionen: Halothan sensibilisiert das Herz gegenber der Effekte von (-
Sympathomimetika. Zur Zeit sind diese (-Sympathomimetika nur in Form von
humanmedizinischen Prparaten erhltlich.
Pharmakologie II 128
10.6.4 (
2
-selektive Sympathomimetika (Broncholytika, Tokolytika)
Nach ihren Indikationen werden die Vertreter dieser Gruppe auch als Broncholytika und/oder
Tokolytika (Wehenhemmer) bezeichnet. Das einzige fr Tiere zugelassenes Broncholytikum
ist Clenbuterol. Indikationen: Atemwegserkrankungen mit Bronchospasmen bei Pferd und
Rind (z.B. recurrent airway obstruction beim Pferd), Hemmung der Histaminfreisetzung von
Mastzellen. Applikation: oral als Granulat, parenteral als Injektionslsung (Wirkdauer 1-2
Tage). Nebenwirkungen: Tachykardie, periphere Vasodilatation, Schweissausbrche bei
Pferden; beim Hund (mglicherweise auch bei anderen Spezies) kann Clenbuterol
Herzmuskelnekrosen auslsen.
Neben Clenbuterol (Indikationen: Geburtsverzgerung, Erweiterung der Geburts-wege) wird
v.a. Isoxsuprin, das im Vergleich zu Clenbuterol deutlich krzere Wirkdauer und
Absetzfristen aufweist, als Tokolytikum eingesetzt. Indikationen von Isoxsuprin: Cervix- und
Uterusspasmen, Kaiserschnitt, Nachgeburtsablsung, Erschlaffung des Uterus bei
Ausrumung eines Mazerates. Applikation: nur als Injektionslsung.
In hoher Dosierung verndern alle (
2
-Agonisten den Fett- und Muskelstoffwechsel zu einem
wachstumsfrdernden Effekt: strkerer Muskel- bei geringerem Fettanbau
(Repartitionsagens). Der Einsatz dieser Stoffe zur Mast- oder Leistungssteigerung, wie
auch zu Dopingzwecken, ist jedoch illegal.
10.6.5 Indirekt wirkende Sympathomimetika
Diese Substanzen fhren zu einer erhhten Freisetzung von Noradrenalin aus
noradrenergen Varikositten und hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin vom
synaptischen Spalt. Bei wiederholter Verabreichung der indirekten Sympathomimetika nimmt
deren Wirkung durch Entleerung der Noradrenalinspeicher schnell ab (Tachyphylaxie).
Ephedrin weist zustzlich direkte Adrenalin-hnliche Wirkungen auf. Im Gegensatz zu
Adrenalin kann Ephedrin peroral verabreicht werden und hat auch zentrale Effekte
(Erregungserscheinungen bei berdosierung). Indikationen: Bronchospasmen (Kommentar:
(
2
-Agonisten sind wegen ihrer grsseren Selektivitt besser geeignet), Harninkontinenz,
akute Kreislaufschwche. In Kombinationsprparaten mit zentralen Analeptika (z.B.
Pentetrazol) ist Ephedrin wirksam bei Narkosezwischenfllen. Der Einsatz von Ephedrin bei
Nutztieren ist wegen fehlenden Informationen ber das Rckstandsverhalten nicht erlaubt.
Gegen Harninkontinenz bei der Hndin ist Phenylpropanolamin auf Grund der geringeren
zentralen Wirkung vorzuziehen. Auf Grund seiner stimulierenden und bronchodilatatorischen
Wirkung wird Ephedrin missbruchlich beim Pferde-Doping eingesetzt.

Amphetamine (so genannte Weckamine) weisen neben der peripher indirekten
sympathomimetischen Wirkung eine ausgeprgte zentral analeptische (stimulierende)
Wirkkomponente auf. Dieser analeptische Effekt kommt durch Freisetzung von Dopamin in
der Kortex zustande. Auf Grund ihrer Suchtpotenz unterliegen die Amphetamine dem
Betubungsmittelgesetz und deren Einsatz ist nur mit einer Aus-






Pharmakologie II 129
nahmebewilligung mglich (siehe Vorlesung rechtliche Grundlagen). Indikation:
Blutdruckerhhung bei operativen Eingriffen (Wirkung hlt ber Stunden an).
10.6.6 Sympatholytika
Hierbei handelt es sich um Wirkstoffe, die zu einer Blockierung der "- oder (-
Adrenozeptoren fhren. Der vasodilatatorische Effekt des "-Rezeptorblockers Phentolamin
ist bei erhhtem Sympathicustonus besonders ausgeprgt. Anwendungsgebiet ist daher die
Sptphase des Schocks, um nach Volumenauffllung die Perfusion lebenswichtiger Organe
zu gewhrleisten. Wegen der kurzen Wirkdauer erfolgt die Anwendung von Phentolamin
mittels Infusion. Nebenwirkungen: Tachykardie (gesteigerte Freisetzung von Noradrenalin),
Miosis.
Prototypen der Gruppe der nicht-selektiven (-Rezeptorblocker sind Propanolol und
Carazolol. Indikationen: tachykarde Arrhythmien, arterielle Hypertonie, Prophylaxe des
pltzlichen Herztodes beim Schwein. Einige (-Rezeptorblocker wie Timolol werden zur
Behandlung des Glaukoms eingesetzt. Weil es bei systemischer Anwendung dieser (-
Adrenolytika ber die Blockierung von (
2
-Rezeptoren an den Bronchien zur unerwnschten
Bronchokonstriktion kommt, wurden (
1
-selektive Derivate (mit herzselektiver Wirkung im
tieferen Dosisbereich) wie z.B. Atenolol entwickelt
10.7 Antihistaminika
Histamin ist ein Entzndungsmediator, der sich in hohen Konzentrationen in
Gewebemastzellen und basophilen Leukozyten findet. Mediatoren werden i.d.R. im Gewebe
gebildet und freigesetzt und wirken meist in der nheren Umgebung (Unterschied zu
Transmittern und Hormonen). Bei der schwersten Form der Allergie (dem anaphylaktischen
Schock) wird Histamin allerdings in grossen Mengen ins Blut abgegeben. Adrenalin
antagonisiert die Histaminfreisetzung und ist deshalb das am raschesten wirksame Mittel
beim anaphylaktischen Schock. Antihistaminika und Glukokortikoide sind als flankierende
Therapie zu betrachten.
Nach ihrer Selektivitt fr H
1
- und H
2
-Rezeptoren werden Antihistaminika in H
1
- und H
2
-
Blocker unterteilt. H
2
-Antihistaminika wie Cimetidin oder Ranitidin werden auf Grund ihrer
sekretionshemmenden Wirkung bei Gastritis und Magenulzera eingesetzt. Aus der grossen
Gruppe der H
1
-Antihistaminika soll nur beispielhaft das Wirk- und Anwendungsprofil von
Diphenhydramin erlutert werden. Indikationen: allergische Dermatitis, allergische Rhinitis,
Urtikaria, Bronchialasthma. Ferner eignet sich Diphenhydramin auf Grund seiner sedativen
und antiemetischen Wirkung zum Transport von Tieren (insbesondere Hunden).
Nebenwirkungen: zentrale Dmpfung, Glaukom-auslsend (durch anticholinerge Wirkung),
gastrointestinale Strungen. Der Einsatz von Diphenhydramin ist bei Nutztieren, ausser bei
Pferden, wegen fehlenden Informationen ber das Rckstandsverhalten nicht erlaubt.


Pharmakologie II 130





Herz-Kreislauf
Pharmakologie II 131
11 Herz-Kreislauf
11.1 Physiologische Aspekte
11.1.1 Herzfunktion
Die Hauptaufgabe des Herz- Kreislaufsystems ist die Umwlzung von Energie, Sauerstoff
und CO2 im Krper. Funktionell kann das System in drei Einheiten aufgeteilt werden.

Herz
Vense Gefsse (Preload)
Arterielle Gefsse (Afterload)

11.1.1.1 Herz
Die Herzfrequenz wird durch die Spontanaktivitat des Sinusknotens bestimmt. Unter Nor-
malbedingungen kommt es beispielsweise beim Hund zwischen 50 und 250 mal pro Minute
zu Herzkontraktionen. Die grosse Variabilitt der Frequenz kommt unter dem Einfluss von
Azetylcholin, Adrenalin und Noradrenalin zustande, da Rezeptoren (Azetylcholin-, $1-Re-
zeptoren) fr diese Transmitter im Sinusknoten vorhanden sind. Das Vorhandensein dieser
Rezeptoren ermglicht somit den Einsatz von Medikamenten, welche die Herzfrequenz be-
einflussen knnen ($-Blocker, Atropin etc.). Eine Zunahme der Herzfrequenz ist der wich-
tigste Anpassungsmechanismus zur Steigerung des Herzminutenvolumens (= Schlagvolu-
men x Frequenz) bei Belastung. Zwangslufig werden bei einer Herzfrequenzzunahme
sowohl Systole als auch Diastole (whrend der die Durchblutung des Myokardes stattfindet)
verkrzt. Aus Abbildung 1 geht hervor, dass aber v.a. die Diastole bei einer Herzfrequenz-
zunahme krzer wird.



Pharmakologie II 132
Das Schlagvolumen kann am besten graphisch erklrt werden. In Abbildung 2 ist das Ar-
beitsdiagramm des Herzens (A, B, C, D) dargestellt und stellt das Produkt aus Druck mal
Volumen dar. Bei zunehmender Ventrikelfllung nimmt die Ruhedehnung und das Schlag-
volumen zu, wobei ein hheres enddiastolisches Volumen zurckbleibt (A
1
, B
1
, C
1
, D
1
). Die-
ser Mechanismus (vergl. Abb. 4) wiederspiegelt die Anpassungsfhigkeit des Herzens an
vernderte Fllungsvolumina.


200
150
100
50
0
100 200
U =
Untersttzungskurve
U1
R =
Ruhedehnungskurve
ml
Ventrikelfllung
A
C
B
D
A1
B1
C1
D1
Abbildung 2
mmHg
Ventrikeldruck


Unter dem Begriff Kontraktilitt versteht man die Fhigkeit des Herzens eine definierte
Kontraktionskraft bei bestimmter Vordehnung zu entwickeln. Eine Kontraktilittszunahme hat
z.B. eine Zunahme des Auswurfvolumens zur Folge und kommt unter Einfluss des
Sympathikus oder von Herzglykosiden zustande. Sie ussert sich entweder als
vergrssertes Schlagvolumen oder als Anpassung gegenber grsserem Druck dasselbe
Volumen zu befrdern. Im Arbeitsdiagramm ussert sich eine Kontraktilittszunahme als
steilere U-Kurve (Abbildung 3).

Pharmakologie II 133
Abbildung 3
200
150
100
50
0
100 200
U
ml
Ventrikelfllung
A
C
R
mmHg
Ventrikeldruck
B
D



11.1.1.2 Vense Gefsse (Vorlast = Preload)
Die Vorlast umschreibt die am Ende der Diastole herrschende Wandspannung (T) in der
Herzkammer; diese hngt von verschiedenen Faktoren ab. Sie wird beeinflusst vom enddia-
stolischen Druck (p) im Ventrikel, vom Radius (r) des Ventrikels, sowie von der Ventrikel-
wanddicke (d). Das Gesetz von La Place verbindet diese Grssen in der Formel

p x r
2 x d
T =
.
Pharmakologie II 134
Die Spannung des Ventrikels nimmt dabei nicht linear mit der Dehnung zu (siehe Ruhedeh-
nungskurven in Abbildung 2 und 3). Durch die Grsse der Vorlast wird beim gesunden Her-
zen die Kontraktionskraft des Herzens determiniert. Diese Beziehung wurde von Frank und
Starling beschrieben (Abbildung 4).

80
100
60
40
20
0
1.5 2.5 2.0 3.0 Abbildung 4
Sarkomerlnge m
Herzmuskel
% der maximalen
isometrischen Kraft


Die Entwicklung einer maximalen Kontraktionskraft wird beim Herzmuskel bei einer Vor-
dehnung auf 2,2 %m Sarkomerlnge erreicht, whrend krzere oder lngere Sarkomere zu
geringerer Kraftentwicklung fhren. Die "Optimaldehnung" entspricht einem enddiastolischen
Druck von ungefhr 10 mm Hg. Beim insuffizientem Herzen ist die Vorlast typischerweise
erhht.

11.1.1.3 Arterielle Gefsse (Nachlast = Afterload)
Der Gesamtwiderstand der vom Herzmuskel whrend der Systole zu berwinden ist, ent-
spricht der Nachlast. Auch die Nachlast kann wie die Vorlast mit der Wandspannung T um-
schrieben werden. Das bedeutet, dass durch eine Abnahme des totalen peripheren Wider-
standes einerseits oder einer Verkleinerung des Ventrikeldurchmessers andererseits die
Nachlast reduziert werden kann. Vor- und Nachlast sind direkt korreliert, indem nmlich eine
grosse Vorlast direkt zu einer Zunahme der Nachlast fhrt. Bei zunehmender
Wandspannung nimmt dabei der Sauerstoffverbrauch im Myokard zu. Vasodilatatoren fhren
damit nebst einer Reduktion der Vor- und oder Nachlast zustzlich zu einem reduzierten O2-
Verbrauch im Myokard.

Pharmakologie II 135
11.1.2 Herzmuskelkontraktion
Der Herzmuskel zeigt - im Gegensatz zur "nicht spezialisierten" quergestreiften Muskulatur -
eine autonome Erregungsbildung. Auch die elektrochemischen Ablufe sind unterschiedlich.
Die Schrittmacherfunktion wird im Normalfall durch Zellen des Sinusknotens erbracht,
whrend die Zellen des Erregunsleitungssystems diese weiterleiten. Der Ablauf eines
Aktionspotentiales in einer Purkinjefaser ist in Abbildung 5 dargestellt.


Abbildung 5
0
20
40
-20
-40
-60
-80
-100
Membranruhepotential
mV
0
1
2
3
Cl
Schwellenpotential
E
E
K
Na
E
4


Der Beginn einer Erregung ist durch die Abnahme der K
+
-Permeabilitat der Zellmembran
gekennzeichnet (Phase 4), whrend die Na
+
- und Ca
+
-Permeabilitt zu dieser Zeit bereits
gering sind (sogenannte langsame diastolische Depolarisation). Beim Erreichen des
Schwellenpotentiales nimmt die Na
+
-Permeabilitt sehr stark aber kurzfristig zu (Phase 0).
Fr die Aufrechterhaltung des Plateaus (Phase 2) ist eine Zunahme der Na
+
- und Ca
2+
-Per-
meabilitt verantwortlich. Die Kontraktion der Muskelzelle tritt ab einem Schwellenwert von
ca. -35 mV auf. Zur Repolarisation, ab ca. 0 mV, steigt die K
+
-Permeabilitt an (Phase 3). Die
Steilheit des Anstieges der Na
+
-Leitfhigkeit ist ein Mass fr die Leitungsgeschwindigkeit. Die
Phase 4 ist in den Zellen des Sinus- und AV-Knotens am ausgeprgtesten, kann aber auch
in den Zellen des ERL-Systems gemessen werden. Die Steilheit der Phase 4 bestimmt den
Abstand zweier Erregungen und steht unter dem Einfluss des Vagus (Abflachung) respektive
Sympathikus (Zunahme der Steilheit).

Fr das Verstndnis der inotropen Medikamente ist eine genaue Betrachtung der aktiven
Ionentransportvorgnge unumgnglich. Nach einem erfolgreichen Aktionspotential ist die
Ionenkonzentration in den Zellen leichtgradig verndert: die Na
+
- und Ca
2+
-Konzentrationen
haben um einige pmol zugenommen, whrend die K
+
-Konzentration etwas tiefer geworden
ist. Ohne aktive Ausgleichsmechanismen wrden sich diese Verschiebungen nach krzer
Zeit zu kritischen Werten aufaddieren. Eine Kationenpumpe.(Na
+
-/K
+
-ATPase) tauscht unter
Verwendung von Energie Na
+
und K
+
ber die Zellmembran aus. Ca
+
wird im Austausch mit
Na
+
aus der Muskelzelle enffernt.
Pharmakologie II 136
11.2 Pathophysiologische Aspekte
11.2.1 Herzinsuffizienz
Bei einer Herzinsuffizienz ist die Auswurfleistung des Herzens infolge einer der aufgefhrten
Ursachen ungengend:
erhhte Druckbelastung: z.B bei einer Aortenstenose
erhhte Volumenbelastung: z.B. bei Mitralinsuffizienz oder AV-Shunts
eingeschrnkte ventrikulre Fllung: z.B. bei Mitralstenose oder konstriktiven perikar-
dialen Prozessen
Kardiomyopathien primrer oder sekundrer Natur
Die klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz stellt im allgemeinen keine grossen Probleme
dar.

Unabhngig von der genauen Ursache kann das Arbeitsdiagramm fr das insuffiziente Herz
folgendermassen dargestellt werden (Abbildung 6).

Abbildung 6
200
150
100
50
0
100 200
ml
Ventrikelfllung
A
C
mmHg
Ventrikeldruck
B
D
U normal / positiv inotrop
R insuffizient
R normal
U insuffizient
A1
C1
B1
D1

Die wichtigsten Unterschiede zum normalen Herzen (Abbildung 2) sind die steilere Ruhedeh-
nungskurve sowie die abgeflachte U-Linie. Die gestrte Herzfunktion entsteht im Zu-
sammenspiel zwischen einer bestimmten tiologischen Ursache und den dadurch verur-
sachten kardialen (Hypertrophie, Tachykardie) und extrakardialen (Vasokonstriktion der
Arteriolen und Venen) kompensatorischen Mechanismen.

Pharmakologie II 137
Bei ausgeschpften Kompensationsmechanismen kann das insuffiziente Herz nur noch ei-
nen kleinen Teil seines enddiastolischen Volumens entleeren und das Schlagvolumen ist
deutlich kleiner geworden (A, B, C, D, Abbildung 6).
Ziel der Therapie mit einem inotropen Mittel ist die Wiederherstellung der physiologischen
Bedingungen. Ein positiv inotropes Mittel (siehe spter) fhrt zu einer steileren U-Linie (durch
Steigerung der Kontraktilitt), wodurch das Schlagvolumen vergrssert wird und die
Vordehnung des Ventrikels reduziert wird (A
1
, B
1
, C
1
, D
1
, Abbildung 6).

Eine bermssige Flssigkeitsretention ist ein wichtiges Symptom bei Herzinsuffizienz. Die
dazu fhrenden Mechanismen sind dieselben, welche physiologischerweise z.B. bei dehy-
drierten Tieren zur Volumensubstitution und Blutdruckregulation zum Zuge kommen (vgl.
Abbildung 9). Eine verminderte renale Perfusion fhrt zu einer reduzierten Filtrationsrate in
die Glomerula unter anderm also auch von Natrium. Dadurch wird die Sekretion von Renin
aus dem juxtaglomerulren Apparat stimuliert. Ueber die Aktivation von Angiotensinogen
wird Angiotensin I gebildet, welches durch ACE (Angiotensin Converting Enzyme) in das
aktive Angiotensin II gespalten wird. Angiotensin II wirkt einerseits vasokonstriktorisch und
fhrt andererseits direkt zu einer vermehrten Sekretion von Aldosteron aus der Neben-
nierenrinde. Diese Mechanismen normalisieren beim hypovolamischen Patienten die Druck-
und Volumenverhltnisse, whrend sie beim Herzpatienten zu einer das Herz stark bela-
stenden Zunahme der Vorlast fhrt. Dies verschiebt das Arbeitsdiagramm weiter nach rechts
(Abbildung 6), was beim insuffizienten Herzen schliesslich zur Dekompensation fhren kann.

Zusammenfassend zeigen Patienten mit manifester Herzinsuffizienz folgende pathologisch
vernderten Werte:
erhhtes Blutvolumen
reduziertes Herzminutenvolumen
erhhter Fllungsdruck des/der insuffizienten Ventrikel mit vergrssertem enddiastoli-
schen Volumen
reduzierte Auswurffraktion

Kompensationsmechanismen des Krpers sind:
Frank-Starling Mechanismus
erhhter Sympathikustonus
Herzmuskelhypertrophie
periphere Vasokonstriktion

Pharmakologie II 138
11.2.2 Herzrhythmusstrungen
Herzrhythmusstrungen knnen durch gestrte Erregungsbildung und/oder -leitung zustande
kommen und sowohl ventrikulren als auch supraventrikulren Ursprunges sein.
Eine Erregung tritt dann auf, wenn das kritische Schwellenpotential erreicht ist, welches
durch verschiedene Faktoren verndert werden kann. Herzrhythmusstrungen knnen kar-
diale oder extrakardiale Ursachen haben. Arrhythmien knnen zudem durch verschiedene
Herztherapeutika ausgelst werden (Herzglykoside, Chinidin, Lidocain).
Bei einer Hypokalimie beispielsweise wird die Phase 4 (Abbildung 5) steiler verlaufen und
somit die Entstehung heterotoper Automatien begnstigen. Umgekehrt fhrt eine Hyperka-
limie zu einer Verflachung der Phase 4, was die Erregbarkeit reduziert. Eine Erniedrigung
des Schwellenpotentiales (z.B. durch Absinken der extrazeliularen Ca
2+
-Konzentration) fhrt
zu einer Zunahme der Spontanfrequenz.
Pharmakodynamisch knnen Herzrhythmusstrungen einerseits durch Antiarrhythmika, an-
dererseits aber auch durch Beseitigung von Faktoren, welche die Enstehung von Arrhyth-
mien begnstigen beeinflusst werden (Kompensation von Elektrolytstrungen, Therapie von
Strungen des Sure-Basenhaushaltes etc.).


11.3 Herzmittel

Inotrope Mittel
Antiarrhythmika
Vasodilatatoren

11.3.1 Inotrope Mittel
11.3.1.1 Herzglykoside
Die verschiedenen Herzglykoside haben alle eine gemeinsame Grundstruktur und bestehen
aus einem Steroidgerst und einem glykosidisch gebundenen Zucker. Unterschiedlicher
Methylierungs- oder Acetylierungsgrad des Zuckers sowie eine unterschiedliche OH-Sub-
stitution am Steroidgerst sind fr die pharmakokinetischen Eigenschaften ausschlagge-
bend.
In der Veterinarmedizin am hufigsten eingesetzt ist das Digoxin, ein mittelgradig polares
und mittelgradig lipophiles Molekl.
Herzglykoside werden zur Oekonomisierung und Leistungssteigerung am insuffizienten
Herzen eingesetzt.

Pharmakologie II 139
Wirkmechanismus
Herzglykoside binden unter kompetitiver Verdrngung von K
+
-lonen an die "-Untereinheit
der Na/K-ATPasen. Diese erhalten den transmembranalen Konzentrationsgradienten fr
diese Ionen und somit auch das negative Membranruhepotential aufrecht. Es resultiert ein
verminderter Auswrtstransport von Na
+
-Ionen und ein reduzierter Einwrtsstrom von K
+
-
Ionen. Dies fhrt zu einer intrazellulren Zunahme von Na
+
- resp. Abnahme von K
+
-Ionen
und zu einer Abnahme des Membranruhepotentiales. Die Herzmuskelzelle versucht die
berschssigen Na
+
-Ionen durch Austausch mit extrazellulren Ca
+
-Ionen zu reduzieren.
Dies fhrt zu einer Zunahme der intrazellulren Ca
+
-Konzentration, was die positiv inotrope
Wirkung erklrt.



Abbildung 7
HERZGLYKOSID
ATPase
Ca
2+
K
+
3Na
+
Na
+
K
+
NORMAL
ATPase
Na
+
Ca
2+
Ca
+
2K
+
3Na
+
Na
+
K
+
Ca
2+
elektromechanische
Koppelung


Pharmakologie II 140
Wirkungen
positiv inotrop (Kraftzunahme)
negativ chronotrop (Frequenzabnahme)
negativ dromotrop (Abnahme der Ueberleitungsgeschwindigkeit)
positiv bathmotrop (gesteigerte Erregbarkeit)
Als Folge der verbesserten Herzleistung nimmt das HMV zu und damit die periphere
Durchblutung, z.B. auch in der Niere (! Diurese). Durch die Zunahme der Diurese wird ein
oft bestehender Hyperaldosteronismus durchbrochen und bestehende Oedeme werden aus-
geschwemmt.
In Abbildung 6 ist das Arbeitsdiagramm eines insuffizienten Herzens vor (A, B, C, D) und
nach (A
1
, B
1
, C
1
, D
1
) Therapie mit einem inotropen Medikament dargestellt. Zu beachten ist,
dass die U-Linie steiler wird und somit das Schlagvolumen ohne nderung der Vordehnung
gesteigert werden kann. Mit der abnehmenden Ventrikelfllung geht die Vordehnung auf
physiologische Werte zurck und das Herz arbeitet wieder innerhalb einer Reserve mit ver-
besserter Auswurffraktion (A
1
, B
1
, C
1
, D
1
).

Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Nebenwirkungen treten bei Herzglykosidtherapie hufig auf und sind immer Anzeichen einer
relativen Ueberdosierung. Am hufigsten sind kardiale Nebenwirkungen welche sich in Form
von Herzrhythmusstrungen ussern (alle Formen von Arrhythmien) gefolgt von ga-
strointestinalen Strungen (Anorexie, Nausea, Erbrechen). Am seltensten sind neurotoxische
Erscheinungen (Mdigkeit, Apathie).

Begnstigend fr die Enstehung von kardialen Nebenwirkungen sind Strungen im Elek-
trolythaushalt (Hypokaliaemie und Hyperkalzaemie beispielsweise verstrken die Wirkung
von Herzglykosiden, eine Hyperkaliaemie schwcht diese ab). Solche Elektrolytstrungen
knnen auch medikamentell verursacht sein, beispielsweise durch Schleifendiuretika indu-
zierte Hypokaliaemien.

Therapeutisch wird je nach Art und Strke der Intoxikation ein Absetzen oder eine Dosisre-
duktion des Medikamentes gengen oder es wird bei lebensbedrohlichen Arrhythmien ntig
sein diese zu therapieren.

Besonderes
Das therapeutische Fenster der Herzglykoside ist eng und die Unterschiede der indivi-
duell notwendigen Dosen fr dieselbe Wirkung sind gross. Eine Uberwachung des Se-
rumspiegels wird in der Klinik routinemssig durchgefhrt.
Katzen vertragen Ueberdosierungen wegen ihrer Glukuronidierungsdefizienz schlechter
als Hunde und sind wegen der Krpergrsse schwieriger zu dosieren.
Digoxin wird vorwiegend renal eliminiert; bei schwerer Niereninsuffizienz sollte der
Serumspiegel hufiger berwacht werden.
Pharmakologie II 141
Eine rasche intravense Digitalisierung ist wegen der Intoxikationsgefahr nicht emp-
fehlenswert. Wenn immer mglich sollte auch oral die Therapie mit der Erhaltungsdosis
begonnen werden.
Chinidin, Tetrazyklin, Valium und Kalziumkanalblocker erhhen die Serumspiegel von
Digoxin; diese sollten nicht gleichzeitig appliziert werden, oder die Digoxindosis sollte um
ca. 25% reduziert werden.

Indikationen
Latente oder manifeste Formen von Herzinsuffizienz und supraventrikulre Tachyarrhyth-
mien.

Dosierungen
Die Dosierung ist am sichersten, wenn sie auf das metabolische Krpergewicht bezogen
wird. Herzglykoside in Form von Tropfen werden besser resorbiert als Tabletten. Die Dosis
kann fr dieselbe Wirkung bei der Gabe von Tropfen um ca. 20% reduziert werden.
Hund (Tablette): 0.22 mg/kg resp. 0.0055-0.01 mg/kg 2 x tglich
Katze (Tablette): 0.008 mg/kg 1 x tglich
Pferd (Tablette): 0.01 mg/kg 2 x tglich


11.3.1.2 Dobutamin (Dobutrex)
Wirkmechanismus
Dobutamin ist ein synthetisches Katecholamin (#1-Adrenozeptor Agonist), das bei dekom-
pensierter Herzinsuffizienz fr 1-2 Tage als positiv inotrop wirksame Substanz eingesetzt
wird. Die Besetzung von #1-Rezeptoren durch Dobutamin fhrt zur Aktivation der Adeny-
latcyklase und zur intrazellulren Zunahme von cAMP, was den transmembranren Ca
2+
-
Einstrom erhht (siehe Abbildung 8).

Wirkungen
Dobutamin wirkt positiv inotrop und fhrt zu einer geringen Zunahme von Blutdruck und
Herzfrequenz.

Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Bei hohen Dosierungen knnen Tachyarrhythmien, Erbrechen, Nervositt, "Anflle" (Katze)
oder Blutdruckzunahme beobachtet werden.

Besonderes
Dobutamin ist nur zur intravensen Applikation geeignet (Dauertropfinfusion). Seine Wirkung
tritt unmittelbar nach Applikation ein und geht ca. 10 Minuten nach Absetzen des Me-
dikamentes verloren. Die Eliminaionshalbwertzeit ist sehr kurz. Dobutamin sollte nur dort
eingesetzt werden, wo eine gute Ueberwachung der kardialen Funktionen gewhrleistet ist
(EKG, Blutdruck).
Pharmakologie II 142


Abbbildung 8

Indikationen
Kurzzeitbehandlung von schwerem Myokardversagen.

Dosierungen
Hund: 5-20 %g/kg pro Minute i.v. in Glukoselsung (5%),
NaCl-Lsung (0.9%) Ringerlaktat oder Natriumlaktatlsungen
Katze: 1-5 %g/kg pro Minute i.v. dito


11.3.1.3 Milrinon, Amrinon, Pimobendan
Milrinon und Amrinon sind herzspezifische Phosphodiesterase Hemmstoffe, die zu einer
Akkumulation von cAMP fhren. Zustzlich greifen sie an der peripheren arteriellen Ge-
fssmuskulatur an. Ihre Wirkung am Herzen ist positiv inotrop und sie wirken als arterielle
Vasodilatatoren. Beide Wirkstoffe sind im Versuchsstadium bei kongestiver Kardiomyopathie
erfolgreich eingesetzt worden und werden in der Kleintierkardiologie in nchster Zeit
vermehrt eingesetzt werden.
Pimobendan ist ein sogenannter "Ca-Sensitizer" der die Empfindlichkeit der Myofibrillen
gegenber Ca-Ionen erhht und zudem eine spezifische Phosphodiesterase im Herz und der
glatten Gefssmuskulatur hemmt. Pimobendan wirkt positiv inotrop, vens und arteriell
vasodilatatorisch und hemmt die Plttchenaggregation; zudem scheint es beim Hund eine
negativ chronotrope Wirkung zu haben.
Pharmakologie II 143
11.3.2 Antiarrhythmika
Nach Vaughan Williams werden vier Klassen von Antiarrhythmika unterschieden:
Klasse I: Blockierung von Na
+
-Kanlen
Klasse II: Blockade der !-Adrenozeptoren
Klasse III: Verzgerung des repolarisierenden K
+
-Stroms
Klasse IV: Blockade von L-Typ-Ca
++
-Kanlen
11.3.2.1 Natriumkanalblocker
Die Natriumkanalblocker werden je nach Zeitkonstante fr die Erholung in drei Gruppen
eingeteilt:
I A: mittel 20 auf 1500ms
I B: kurz 20 auf 300ms (Zeitkonstante f. d. Erholung relative Refraktrzeit)
I C: lang 20 auf >1500ms
I A - Antiarrhythmika
Chinidin ist ein Antiarryhthmikum, das v.a. in der Pferdemedizin zur Therapie von
supraventrikulren Tachykardien (Vorhofflimmern/Vorhofflattern) zur Kardio(kon)version
erfolgreich eingesetzt wird.
Wirkungsmechanismus
Chinidin ist ein amphiphiles Molekl, das die Neigung der Na
+
-Kanle, sich auf eine
eletrische Erregung hin zu ffnen, reduziert.
Wirkungen
Pharmkodynamisch wirkt Chinidin membranstabilisierend in der Herzmuskelzelle, ist
vagolytisch und zeigt peripher eine "0sympatholytische Wirkung. Durch die anticholinerge
Wirkung wird der hemmende Einfluss auf die Frequenz im Sinusknoten und die AV-
Ueberleitung aufgehoben. Somit wird die Reizbildung nicht beeinflusst, whrend ektopische
Reize im Vorhofmyokard unterdrckt werden.
Im EKG: QRS-Verbreiterung, PR- QT-Verlngerung. Besonders auf ektopische Reizbildung
im Vorhof wirkend, whrend eine Wirkung auf die Erregungsbildung in den Kammern erst bei
hohen Dosierungen auftritt.
Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen
Chinidin hat ein enges therapeutisches Fenster; unerwnschte Wirkungen knnen bereits im
therapeutischen Dosisbereich auftreten. Das therapeutische Fenster beim Pferd ist
0.5 - 3g/ml, whrend die toxische Grenze ab 5g/ml bereits erreicht ist. Nebenwirkungen
bei einer Chinidintherapie sind kardial (AV-Blcke, ventrikulre Extrasystolen) und/oder
extrakardial (Durchfall, Dyspnoe, Apathie).
Chinidin ist besonders bei Katzen toxisch und sollte daher bei dieser Tierart nicht
angewendet werden. Es knnen paradoxe Tachykardien auftreten, die durch die
anticholinerge Wirkung des Chinidins bedingt sind (hemmender Einfluss des Vagus im
Pharmakologie II 144
Sinus- und AV-Knoten ist aufgehoben). Es berwiegt allgemein eine kardiodepressive
Wirkung. Extrakardial kommt es zu Vasodilatation mit Blutdruckabfall.
Chinidin erhht die Serumkonzentrationen von Herzglykosiden. Bei Hypokalimie ist die
Wirksamkeit verringert.
Leider ist die Reinsubstanz nicht mehr erhltlich, sodass fr die Pferdemedizin Bedarf an
neuen Antiarrhythmika besteht. Alternativen werden zur Zeit in der Pferdeklinik in Bern
getestet.
I B Antiarrhythmika Lidocain Mexiletin (Mexitil)
Lidocain und Mexiletin vorwiegend an den His-Purkinje Fasern.

Wirkmechanismus
Als kationisch amphiphile Molekle lagern sich diese Stoffe mit dem lipophilen Ende in die
Zellmembran, whrend der hydrophile Schwanz in den Na
+
-Kanal hngt und so den Durch-
fluss der Na
+
-Ionen senkt. Der Ausstrom von K
+
-Ionen wird beschleunigt, was die Repolari-
sationsphase verkrzt (vergl. Abbildung 5).

Wirkungen
Lidocain bewirkt eine Verkrzung der Aktionspotentialdauer bei gleichzeitiger Verlngerung
der effektiven Refraktrzeit. Ein Vorteil von Lidocain ist, dass es praktisch nur pathologisch
hohe Frequenzen und Extraerregungen beeinflusst und die "normalen" Erregungsablufe
unbeeinflusst lsst. Lidocain wirkt bevorzugt am Ventrikel und reduziert die Na
+
-Leitfhigkeit
am strksten im depolarisierten Gewebe bei hheren Frequenzen.
Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Bei intravenser Gabe von > 4 mg/kg muss mit Nebenwirkungen gerechnet werden; diese
betreffen kaum das Herz, da Lidocain nur geringgradig kardiodepressiv und kaum negativ
dromotrop wirkt. Zentralnervse Symptome stehen im Vordergrund (dosisabhngige Seda-
tion gefolgt von zentraler Stimulation) sind aber wegen der kurzen Eliminationshalbwertzeit
meist selbstheilend.

Besonderes
Der Unterschied von Lidocain und Mexiletin besteht vor allem darin, dass Lidocain wegen
eines hohen "first-pass" Effektes nicht p.o. verabreicht werden kann, whrend Mexiletin eine
gute p.o. Bioverfgbarkeit besitzt. Lidocain eignet sich daher nur zur Kurzzeittherapie,
whrend Mexiletin auch ber lngere Zeit appliziert werden kann.
Unbedingt muss darauf geachtet werden, dass kein Lidocain mit einem Zusatz (Adrenalin,
Hyaluronidase) zur intravensen Injektion eingesetzt wird. Katzen reagieren besonders
empfindlich auf Lidocain.
Die Erfahrungen mit Mexiletin beim Tier sind noch beschrnkt.

Indikationen
Ventrikulre Arrhythmien, Kammerflimmern und Herzglykosidintoxikation.
Pharmakologie II 145

Dosierungen:
Hund: Lidocain: 2-4(-8) mg/kg langsam i.v. (Bolus); 25-75 %g/kg/Minute (Infusion)
Mexiletin: 5-8 mg/kg p.o. drei mal tglich
Katze: Lidocain: 0.25-0.75 mg/kg i.v. ber 5 Minuten
Pferd: Lidocain: 0.5-1 mg/kg alle 5 Minuten bis zur Erholung
oder bis zu einer Maximaldosis von 4 mg/kg

11.3.2.2 !-Blocker (Klasse II Antiarryhthmika)
Propranolol (Inderal), Atenolol (Tenormin)
Propranolol und Atenolol sind zwei ausgewhlte Wirkstoffe aus einer grossen Palette von $-
Blockern welche alle eine gemeinsame Grundstruktur (die Seitenketten) besitzen und sich
nur im aromatischen Substituenten unterscheiden.

Abbildung 8: -Blocker-Grundstruktur
R: mit aromatischem Ring
HC
OH HC
+
CH
2
CH
3
NH
2
CH
3


Wirkungen
$-Blocker fhren zu einer Sinusfrequenzabnahme, verzgern die AV-Ueberleitung und re-
duzieren die Kontraktilitt und damit die Herzleistung.

Wirkmechanismus
Propranolol und Atenolol sind $-Blocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivitt, d.h.
dass sie keine agonistische $-mimetische Aktivitt aufweisen. $-Blocker sind wie Lidocain
kationisch amphiphile Molekle welche entsprechend ihrer Lipophilie in hoher Konzentration
(> therapeutische Dosen) den Na
+
-Kanal und damit die Erregbarkeit des Herzens hemmen.
Propranolol ist ein unspezifischer $-Blocker, der $1 und $2-Rezeptoren gleich stark blockiert,
whrend Atenolol eine strkere Wirkung auf $1-Rezeptoren aufweist.
$-Blocker fhren zudem zu einer Blutdrucksenkung ber einen nicht klar verstandenen Me-
chanismus. Bei lnger andauernder Therapie kommt es allerdings zu einer Downregulation
der (-Rezeptoren, wodurch ein Wirkungsverlust entsteht.

Pharmakologie II 146

Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Aufgrund der $2-Restwirkung knnen verschiedene Nebenwirkungen auftreten (strker aus-
geprgt fr Propranolol als fr Atenolol): Bronchiale Obstruktion, Hypoglykmie bei Diabetes
mellitus, Auslsen von Wehenttigkeit. Eine latente Herzmuskelinsuffizienz kann durch den
fehlenden sympathomimetischen Antrieb manifest werden.
Zentralnervse Nebenwirkungen (v.a. Propranolol) ussern sich dosisabhngig als Erre-
gungserscheinungen, Krmpfe oder zentrale Dmpfung.

Besonderes
Propranolol reichert sich aufgrund der strkeren Lipophilie strker im Hirn an als Atenolol
und fhrt daher eher zu zentralnervsen Nebenwirkungen.
Beim Hund ist der kardiodepressive Effekt von Propranolol strker ausgeprgt als bei der
Katze.

Indikationen
Atriale Arrhythmien, Hypertrophe Kardiomyopathie, Hypertension.

Dosierungen
Hund: Propranolol: 0.2 - 1,0 mg/kg 3 x tglich p.o.
oder 0.02 - 0.06 mg/kg i.v. ber 5 Minuten
Atenolol: 0.25 - 1.0 mg/kg p.o.1 - 2 x tglich
Katze: Propranolol: < 4.5 kg: 2.5 - 5 mg p.o. 2 - 3 x tglich; i.v. dito Hund
Atenolol: 6.25 - 12.5 mg p.o. 1 x tglich
Pferd: Propranolol: 0.1 - 0.3 mg/kg langsam i.v. 2 x tglich


11.3.2.3 Klasse III Antiarrhythmika
Sotalol ist ein Antiarrhythmikum, das Eigenschaften der Klasse II und der Klasse III besitzt.
Bei niedriger Dosierung berwiegen die (-Rezeptor blockierenden Eigenschaften, whrend
bei hherer Dosierung der K
+
-Auswrtsstrom gehemmt wird und somit die Repolarisation
verzgert wird.
Aufgrund der Verzgerung des K
+
-Auswrtsstromes besteht eine erhhte Wahrscheinlichkeit
einer QT-Verlngerung, welche mit proarrhythmischen Wirkungen verbunden ist.
Indikationen sind supraventrikulre sowie ventrikulre Tachyarrhythmien. Nach oraler
Applikation setzt die Wirkung bereits nach einer Stunde ein. Nebenwirkungen sind Lethargie
und Bradykardie.
Amiodaron blockiert ebenfalls den Na+-Einstrom in die Zelle und hat Effekte auf den Ca++-
Kanal (Blockade) und besitzt somit Eigenschaften aller vier Klassen.
Pharmakologie II 147
Die Halbwertszeit von Amiodaron betrgt 25-110 Tage und es kann Monate bis Jahre
dauern, bis die Substanz komplett aus dem Organismus eliminiert ist. Wirkungen von
Amiodaron am Herzen sind in Abbildung 8c dargestellt.

Amiodaron (elektrophysiologische Eigenschaften)
Sinus-
knoten
AV-Knoten
His-Purkinje-
Fasern
Vorhof-
myokard
Kammer-
myokard
Automatismus
Chronotropie
berleitungsge-
schwindigkeit
Exzitabilitt
Inotropie
Verlangsamung oder Reduktion
Ohne Einfluss
Amiodaron (elektrophysiologische Eigenschaften)
Sinus-
knoten
AV-Knoten
His-Purkinje-
Fasern
Vorhof-
myokard
Kammer-
myokard
Automatismus
Chronotropie
berleitungsge-
schwindigkeit
Exzitabilitt
Inotropie
Verlangsamung oder Reduktion
Ohne Einfluss


Abbildung 8c
11.3.2.4 Kalzium-Kanalblocker (Klasse IV Antiarrhythmika)
Kalzium-Kanalblocker gehren zur Klasse der Antiarrhythmika, knnten aber aufgrund der
klinischen Wirkungen auch zu den "Nachlastsenkern" gezhlt werden. Der in der Veteri-
nrmedizin heute am hufigsten gebrauchte Kalzium-Kanalblocker ist Diltiazem (Dilzem),
wobei auch Verapamil und Nifedipin eingesetzt werden.
Nifedipin wirkt vorwiegend im arteriellen Strombett und schwcher am Herzen, als Verapamil
und Diltiazem, welche dafr ausgeprgtere Wirkungen am Herzen entfalten.

Wirkmechanismus/Wirkungen
Kalzium-Kanalblocker hemmen den Kalzium-Einstrom whrend der Phase 2 (vergl. Abbil-
dung 5) in Herzmuskelzellen und in Zellen der glatten Muskulatur. Die andern whrend eines
Aktionspotentials ablaufenden Ionenstrme werden kaum beeinflusst.

Da der Kalzium-Einwrtsstrom im Herzen wichtig ist fr die Depolarisation (Sinusknoten), die
Ueberleitung (AV-Knoten) und die elektromechanische Koppelung, wirken Ca
2+
-Kanalblocker
negativ chronotrop, negativ dromotrop und negativ inotrop. Durch die negativ inotrope
Wirkung nimmt der Sauerstoffverbrauch im Herzen ab. Auch bei der Kontraktion der glatten
Muskulatur ist ein Ca
2+
-Einstrom fr die Muskelkontraktion essentiell. Ca
2+
-Kanalblocker
fhren damit auch zu einer Vasodilatation vorwiegend im arteriellen Strombett. Aufgrund der
Pharmakologie II 148
beschriebenen Wirkungen eignen sich die Ca
2+
-Kanalblocker als Antiarrhythmika und
Hypotensiva.

Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Aufgrund des Wirkmechanismus kann es zu Hypotension, Sinusbradykardie und AV-Blcken
kommen, ferner Mdigkeit und Anorexie.

Besonderes
Die fr Vasodilatatoren bliche reflektorische Erhhung der Herzfrequenz wird durch die
direkte negativ chronotrope Wirkung von Diltiazem unterbunden.
Bei der Katze sind keine Kinetikstudien vorhanden - die Dosierungsempfehlungen sind daher
mit Vorbehalt anzuwenden.
Ca-Kanalblocker und $-Rezeptor Blocker sind beide negativ chronotrop und negativ inotrop.
Diese Medikamente sollten deshalb nicht kombiniert werden.
Indikationen
Supraventrikulre Arrhythmien, Hypertrophe Kardiomyopathie und Hypertension.

Dosierungen (Diltiazem)
Hund: 0.5 - 1.5 mg/kg p.o. drei mal tglich
Katze: 1.0 - 2.5 mg/kg p.o. drei mal tglich


Pharmakologie II 149
11.3.3 Vasodilatatoren
11.3.3.1 ACE Hemmer
Captopril (Lopirint); Enalapril (Reniten), Benazepril (Fortecor

), Ramipril (Vasotop

)
(Imidapril (Prilium

)

Hemmstoffe des "Angiotensin-Converting-Enzymes" (ACE), Ende der Siebziger Jahre ein-
gefhrt, heute sehr oft eingesetzt. Benazepril, Ramipril und Imidapril sind fr die Anwendung
bei Hund und/oder Katze in der Schweiz registriert.


Wirkmechanismus:
Die Kaskade der Angiotensinbildung und der Wirkort der ACE-Hemmer sind in Abbildung 9
dargestellt.

Abbildung 9
R E N I N - A N G I O T E N S I N - A L D O S T E R O N S Y S T E M
Angiotensinogen
Renin
Angiotensin I
ACE
Aldosteron
Angiotensin II Vasokonstriktion
Bradykininabbauprodukte Bradykinin
b
ACE-Hemmer


Summarisch wird einerseits die Bildung von Angiotensin II gehemmt, wodurch seine vaso-
konstriktorische Wirkung ausbleibt. Andererseits fehlt der Nebennierenrinde der Reiz Aldo-
steron zu sezernieren, wodurch in der Niere weniger K
+
sezerniert und weniger Na
+
rckre-
sorbiert wird. Daraus resultiert eine vermehrte Diurese und eine Blutdruckabnahme.

ACE-Hemmer sind synthetische Analoge des Carboxylendes von Angiotensin I und lagern
sich mit hoher Affinitt an ACE; sie hemmen damit kompetitiv die Bildung von Angiotensin II
Pharmakologie II 150

Wirkungen
Bei gesunden Individuen ohne aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAA) fhrt
die Gabe von ACE-Hemmern nur zu einer geringen Abnahme des systemischen Blut-
druckes. Die Wirkung ist aber ausgeprgt bei Patienten mit aktiviertem RAA-System, was
beispielsweise bei Herzinsuffizienz zutrifft. ACE-Hemmer fhren zu einer vensen und ar-
teriellen Vasodilatation und reduzieren somit Vor- und Nachlast. Auch der Gefsswiderstand
in der Lunge wird reduziert. Das Herzminutenvolumen wird beim insuffizienten Herzen durch
die Reduktion der Nachlast ansteigen, whrend kein direkter Einfluss auf die Herzfrequenz
besteht.

Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Die Blutdruckabnahme kann bedeutend sein, v.a. bei Therapiebeginn und bei Patienten mit
schwerer Hypertension.

Besonderes
Gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Diuretika verstrkt deren Wirkung. Die gleich-
zeitige Gabe von Spironolacton und ACE-Hemmern kann zu Hyperkaliamien fhren.
Die p.o. Bioverfgbarkeit von Captopril wird durch gleichzeitige Futtergabe beim Hund stark
reduziert.

Indikationen
Hypertension: Vasodilatation bei kongestivem Herzversagen

Dosierungen
Hund: Captopril: 0.5 - 1 mg/kg 2 - 3 x tglich
Enalapril: 0.25 - 0.5 mg/kg p.o. 1 - 2 x tglich
Imidapril: 0,25 mg/kg p.o., 1x tglich
Benazepril: 0,25 mg/kg p.o., 1x tglich
Ramipril: 0.125 mg p.o., 1x tglich

Katze: Captopril: 0.5 - 1 mg 2 - 3 x tglich
Enalapril: 0.25 - 0.5 mg/kg p.o. jeden zweiten Tag

Pharmakologie II 151
11.3.3.2 Andere Vasodilatatoren (Hydralazin: Apresoline, Isosorbiddinitrat: Isoket)
Nebst den ACE-Hemmern und den Kalzium-Kanalblockern werden therapeutisch noch ver-
schiedene andere Vasodilatatoren eingesetzt.

In Abbildung 10 sind diese vergleichend dargestellt.

Abbildung 10

In der Veterinrmedizin, v.a. Kleintiermedizin werden davon zustzlich Hydralazin und Ni-
trate verwendet.

Wirkmechanismen/Wirkungen
Hydralazin relaxiert ber noch nicht klar verstandene Mechanismen direkt die glatten Mus-
kelzellen von arteriellen Gefssen. Trotz markanter Senkung der Nachlast nimmt der mittlere
Blutdruck unter Hydralazin nur geringgradig ab. Dies infolge verschiedener Gegenre-
gulationsmechanismen (gesteigerter Sympathikustonus ! Herzfrequenzzunahme und Zu-
nahme des HMV; gesteigerte Freisetzung von Renin ! zunehmende Aldosteron-Sekretion).
Deshalb ist es sinnvoll, Hydralazin nur in Kombination mit einem Diuretikum oder zusammen
mit einem $-Blocker einzusetzen, um so einem schnell einsetzenden Wirkungsverlust
vorzubeugen. Durch die Nachlastsenkung nimmt indirekt das Herzminutenvolumen zu.
Isosorbiddinitrat (ISDN) dilatiert die Gefsse strker im vensen als im arteriellen Bereich.
ISDN fhrt zu einer Erhhung von NO in der Gefssmuskulatur, was zu einer vermehrten
Bildung von cGMP fhrt, welche ihrerseits den Ausfluss von Ca
2+
-Ionen aus den Muskel-
zellen anregt und somit vermutlich zur Relaxation fhrt.
Pharmakologie II 152

Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Blutdruckabnahme und reflektorische Tachykardie.

Besonderes
Die Hydralazin-Bioverfgbarkeit kann durch Futter erhht werden.
ISDN ist in Salbenform zur perkutanen Anwendung oder als Tablette auf dem Markt. Beim
Menschen ist ein Toleranzphnomen gegenber ISDN beschrieben, welches nach wieder-
holten hohen Gaben auftritt, sich aber sehr rasch zurckbildet. Dosierungsempfehlungen in
der Veterinrmedizin bercksichtigen dieses Phnomen.

Indikationen
Hydralazin: Hypertension, kongestive Kardiomyopathie, Mitralinsuffizienz.
ISDN: Kongestives Herzversagen.

Dosierungen
Hund: Hydralazin: 1 - 3 mg/kg p.o. 2 x tglich
ISDN: 0.22 - 1.1 mg/kg p.o. 2 - 3 x tglich
Katze: Hydralazin: 0.5 - 0.8 mg/kg 2 x tglich
Pharmakologie II 153




Respiration
Pharmakologie II 154
12 Respirationstrakt Ursache von
Atemwegserkrankungen
Atemwegserkrankungen wie Bronchitis, Pneumonie, Tracheitis, Laryngitis knnen durch
chemische Irritationen, Allergie, Bakterien, Pilze, Viren oder Parasiten hervorgerufen werden.
In folgenden Kapitel werden lediglich symptomatische Therapiemassnahmen besprochen.
Weiterhin kann eine Dyspnoe durch Atemdepression whrend der Narkose, Erkrankungen
des Herzens sowie Stimulation der Medulla oblongata (Atemzentrum), durch Schmerz oder
Fieber, zustande kommen.
12.1 Expectorantien
Schleim wird von Becherzellen (oberflchlichen Epithelzellen) und submucosalen Drsen
gebildet. Schleimhaut ist mit Cilien versehen + Flimmerepithel.
- Beschaffenheit des Schleims !
- Ttigkeit des Flimmerepithels !
+ alle Bedingungen, die die Bewegung der Cilien beeintrchtigen, wie z.B. Rauchen,
hemmen den Hustenauswurf.
12.1.1 Mucolytika / Sekretolytika
Bromhexin (Alkaloid einer indischen Pflanze) und Ambroxol (Metabolit von Bromhexin).
+ Induktion von lysosomalen Mukopolysaccharid-Hydrolasen.
+ Steigerung der Ttigkeit des Flimmerepithels
+ Depolymerisierung der Mukusfden
Bromhexin ist erhltlich als Lsung oder als Puder, allein oder gemixt mit
Chemotherapeutika.
Dosierung: 1 mg/kg
-1
(2 x /d) Kleintiere und Pfd. 0.1-0,25 mg/kg
-1
oral oder parenteral fr
einen Zeitraum von 7 d.
Dembrexin: neueres Prparat, welches seine Aktion auf die Aktivitt sekretorischer Zellen in
der Mukosa ausbt. Der Schleim hat eine geringere Viskositt.
Dosis: 2-5 mg/kg 2x/d fr 10 Tage.
Indikationen:
COPD, Asthma bronchiale



Pharmakologie II 155
12.1.2 Cystein Derivate
Wirkungsmechanismus
Acetylcystein enthlt eine freie Sulfhydrilgruppe, die mit den Disulfidbindungen der
Mukoproteine reagiert und diese spaltet. Ausserdem wirkt Acetylcystein als Radikalfnger,
hnlich wie DMSO.
Carbocistein
Carbocistein hat keine freie Sulfhydrilgruppe und die Wirkung ist wahrscheinlich intrazellulre
Wirkung, die zur Schleimverflssigung fhrt.
N-Acetylcystein wird inhaliert in Form von Aerosol oder Spray, kann aber auch oral
verabreicht werden. Mehrfache Anwendungen am Tag sind sinnvoll.
12.1.3 Sekretomotorika
Inhalations-Expectorantien:
therische le, wie Menthol oder Eukalyptusl werden bei chronischen Erkrankungen der
Atemwege eingesetzt, stellen aber oft fr das Tier eine Belastung dar. Eine direkte Wirkung
auf die sekretorischen Zellen wird angenommen.
12.1.4 Anorganische Salze
Ammoniumchlorid: eine lokal wirkende Substanz, hnlich wie Kaliumiodid oder
Natriumiodid wird oral verabreicht. Sie erhhen die sekretorische Aktivitt. Ammoniumchlorid
wurde als Expektorans verwendet, aber die Wirksamkeit und der Wirkungsmechanismus
sind unklar.
Kaliumjodid ist heute obsolet, (berempfindlichkeitsreaktionen, Hyperkalimie,
Magenreizungen.
Achtung!! Kombinationen aus Antitussiva und Expectorantien sind nicht sinnvoll und
sogar gefhrlich.
12.2 Bronchospasmolytika
12.2.1 Methylxanthine = Coffein, Theophyllin, Theobromin
Wirkungsmechanismus
Methylxanthine inhibieren Adenosinrezeptoren (A1 und A2) (15-130 Mol) und hemmen
Phosphodieesterasen (400, 700 Mol). Beide Mechanismen erhhen somit die
Konzentrationen von cAMP. Die Phosphodiesterase-Hemmung bedingt einen verminderten
Abbau von cAMP und eine Erhhung der intrazellulren Calciumkonzentration
Pharmakologie II 156
(Konzentrationen ab 3000 Mol) (siehe Abbildung 11). Die Wirkungen sind bei Theophyllin
am strksten ausgeprgt.
Wirkungen
An den Bronchien kommt es zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur durch Blockade
der Adenosinrezeptoren. Zudem frdern die Methylxanthine eine Steigerung des
Cilienschlages und vermindern die Mediatorfreisetzung (Histamin).
Nebenwirkungen
ZNS-Stimulation, diuretische Wirkung, Herzstimulation, Glattmuskelrelaxation.
Strke der Substanzen bezglich ihrer Wirkung siehe Tabelle.
Die HWZ ist relativ kurz (1 h beim Hund) fr Aminophylline wie Etamiphylline.

















Abbildung 11: Rezeptoren und Mechanismen, die eine Bronchokonstriktion oder eine
Bronchodilatation bedingen.

Kontraindikationen
- Epilepsie
- Herzrhythmusstrungen
- Magen-Darm Ulcera




Methylxanthine
Adenosin
Adenosin-Rezeptor
Antihistaminika
Anticholinergika
Methylxanthine
RELAXATION
KONTRAKTION
Adenylcyclase
ATP ! cAMP 5cAMP
Phosphodiesterase
Acetylcholin M
3
" cAMP
Histamine H
1
! cGMP
Ca
2+
#
2
-Agonisten
#
2
$
?
+
+
+
+
_
+
+
+
+
Methylxanthine
Adenosin
Adenosin-Rezeptor
Antihistaminika
Anticholinergika
Methylxanthine
RELAXATION
KONTRAKTION
Adenylcyclase
ATP ! cAMP 5cAMP
Phosphodiesterase
Acetylcholin M
3
" cAMP
Histamine H
1
! cGMP
Ca
2+
#
2
-Agonisten
#
2
$
?
+
+
+
+
_
+
+
+
+

Pharmakologie II 157
Pharmakologische Wikungen von Methylxanthinen

Wirkung Coffein Theophyllin Theobromin
Zentrale Erregung +++ ++ -
Herzstimulation + +++ +++
Broncho- und
Vasodilatation
+ +++ +++
Stimulation der
Skelettmuskulatur
+++ ++ +
Diurese + +++ ++
Abbildung 12: Pharmakologische Wirkungen von Methylxanthinen

12.2.2 (2-Agonisten - Salbutamol, Clenbuterol, (Terbutalin)
Wirkungsmechanismus
Stimulation der (
2
-Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und den Mastzellen.
Es resultiert eine Bronchodilatation und eine Hemmung der Histaminfreisetzung aus den
Mastzellen.
Wirkungen
Hauptwirkungen sind die Bronchospasmolyse, die Hemmung der Histaminfreisetzung aus
den Mastzellen, sowie die Aktivierung des Flimmerepithels. Steigerung der Lipolyse und
Steigerung der Proteinsynthese.
Die IV-Applikation von Clenbuterol / Salbutamol resultiert in einer mehrstndigen
Bronchodilatation (bei Pfd. 0.8 g/kg). Die Herzwirkungen, die bei Isoproterenol zu sehen
sind, treten nicht mehr auf. Eine Tachykardie kann in den ersten 2 min. nach Applikation
beobachtet werden. Neben der bronchodilatatorischen Wirkung tritt ebenfalls eine Cilien-
verstrkende Wirkung auf, die den Mucus in Richtung obere Atemwege befrdert.
Effekte bei Katzen mehr ausgeprgt. Die Inhalation dieser Substanzen ist von Vorteil, um
Nebenwirkungen zu reduzieren.
Indikationen
Chronische Allergien, COPD, Bronchitis
Unerwnschte Wirkungen
Tachykardie (insbesondere bei Terbutalin), ZNS Symtome. Ein Antagonismus mit Beta-
Blockern ist zu beachten (Therapie von Herzinsuffizienz, siehe Kapitel Herz-Kreislauf).
Trchtige Tiere kurz vor der Geburt sollten nicht mit Methylxanthinen behandelt werden, da
die Wehenttigkeit herabgesetzt wird.
Pharmakologie II 158
Nach Langzeitbehandlung mit (2-Agonisten lsst die Wirksamkeit nach, was man auf
Abnahme der Rezeptoren oder eine verminderte Ansprechbarkeit der Rezeptoren
zurckfhrt.
Terbutalin wirkt am strksten auf das Herz. Tachykardie nach Applikation.
Achtung !: Missbrauch bei DOPING und in der Mast. Diese Substanzen drfen bei Klbern
und Rindern nicht eingesetzt werden.
Kombination mit anderen Prparaten
Kombinationen mit Methylxanthinen sind mglich. Diese hemmen die cAMP-
Phosphodiesterase, cAMP steigt und aktiviert die (-Rezeptoren.
Nebenwirkungen:
Tachypnoe, Krmpfe, Diurese, Ruhelosigkeit.
Interaktionen:
Barbiturate und Phenytoin reduzieren die Plasmakonzentration von Theophyllin.
12.3 Antihistaminika
Diphenhydramin
Blockade von Histamin (H1) Rezeptoren
Diphenhydramin hemmt ebenfalls den Mukustransport und stabilisiert die Mastzellen. Ein
milder antitussiver Effekt dieser Substanzen (nicht immer hilfreich da Inhibition des
Mucustransports und Reduktion der Sekretion).
Nebenwirkungen
Parasympatholytische, lokalansthetische, und ZNS-sedative Wirkung !
















Pharmakologie II 159














Abbildung13: Pathophysiologische Ursachen von Asthma
Chromogylcinsure
Hemmt den Histaminrelease von Mastzellen (Pfd. 80 mg/d Maske). Nicht bei akutem Anfall
geeignet.
Corticosteroide (Dexamethason, dann oral Prednisolon): bei COPD, feline und canine
allergische Pneumonie
Flunixin Meglumine: allergische Pneumonie beim Kalb
Mucolytika:
Bromhexidin wie z.Bsp. Sputolysin beim Pferd reduziert die Viskositt des Schleimes und
dieser wird so schneller entfernt.












Immunologische und
nicht-immunologische
Stimuli
Mastzellen
Histamin
Prostaglandin D
2
Leukotriene C
4
, D
4
, E
4
PAF
Bronchokonstriktion
Chemotaktische
Mediatoren
Immigration
Eosinophile
Neutrophile
Makrophagen
Leukotriene C
4
,D
4
,E
4
PAF
O
2
-Radikale
Proteasen
Bronchokonstriktion
Epithelschdigung
Stimulation von
Axonen
Neuropeptide
Entzndung
Bronchiale Hyperrekativitt
Immunologische und
nicht-immunologische
Stimuli
Mastzellen
Histamin
Prostaglandin D
2
Leukotriene C
4
, D
4
, E
4
PAF
Bronchokonstriktion
Chemotaktische
Mediatoren
Immigration
Eosinophile
Neutrophile
Makrophagen
Leukotriene C
4
,D
4
,E
4
PAF
O
2
-Radikale
Proteasen
Bronchokonstriktion
Epithelschdigung
Stimulation von
Axonen
Neuropeptide
Entzndung
Bronchiale Hyperrekativitt

Pharmakologie II 160
12.4 Antitussiva (~Hustenmittel; Husten lat. Tussis)
Husten ist ein Schutzmechanismus des Respirationstraktes und dient zur Entfernung
unphysiologischen Inhalts aus dem Respirationstrakt. Bei frhen Stadien einer Pneumonie
und Entzndungen der oberen Atemwege ist der Mucus zhflssig, die Mucosa entzndet
und trocken. Der Husten ist unproduktiv. In diesem Stadium steht die Frderung der
Sekretolyse sowie eine Hemmung des Hustenreizes im Vordergrund. Eine Kombination von
Antitussivum und Sekretolytikum ist also sinnvoll. Weiterhin soll der Cilienschlag angeregt
werden, der den Mucus aus den Atemwegen befrdert (Reflexsekretolytika wie Kaliumiodid).
Da meist infektise Agentien bei Erkrankungen der Atemwege beteiligt sind, werden auch
Chemotherapeutika (ABCs) eingesetzt (siehe Skript Antibiotika).
















Abbildung 14: Therapie von Asthma und allergisch bedingten Atemwegserkrankungen
Antitussiva haben ihren Wirkungsort entweder zentral, oder lokal an sensorischen
Endigungen des Larynx, Pharynx und der oberen Atemwege. Direkt wirkende Substanzen,
wie Honig berdeckt die entzndete Mukosa fr eine kurze Zeit.
12.4.1 Indikationen
Der Hustenreflex ist sinnvoll und Antitussiva sollen nur dann eingesetzt werden, wenn kein
Sekret in den Atemwegen vorhanden ist
- trockener Reizhusten
- nach abdominalen und thorakalen Operationen




Sofortreaktion Sptreaktion
1. Allergenkontakt
Bronchodilatatoren:
!
2
-Adrenozeptor Antagonisten, M-Antagonisten
Theophyllin
Leukotrienrezeptor-Antagonisten
Antiinflammatorische Medikamente:
Glucocortikoide
Degranulationshemmer
* Nicht immer sind beide Phasen deutlich voneinander zu unterscheiden
Sofortreaktion Sptreaktion
1. Allergenkontakt
Bronchodilatatoren:
!
2
-Adrenozeptor Antagonisten, M-Antagonisten
Theophyllin
Leukotrienrezeptor-Antagonisten
Antiinflammatorische Medikamente:
Glucocortikoide
Degranulationshemmer
* Nicht immer sind beide Phasen deutlich voneinander zu unterscheiden

Pharmakologie II 161
12.4.1.1 Codein (Methylmorphin)




Codein, ein natrliches Morphinderivat, wird nach der Resorption in Morphin umgewandelt,
was die antitussive und analgetische Wirkung untersttzt. Hemmung des Hustenzentrums.
- analgetisch (Wirkstrke ist erheblich geringer als Morphin)
- antitussiv
Nebenwirkungen:
Obstipation (Tonuserhhung der glatten Muskulatur) bei lngerer Anwendung,
Erregungserscheinungen bei der Ktz.
! Gebrauchslsungen sind vom Betubungsmittelgesetz ausgenommen !
12.4.1.2 Dihydrocodein (halbsynthetisches Morphinderivat)
Hemmt zustzlich noch 1 Tonus von Schliessmuskeln (Harnblase und Gallengnge)
Beachte, dass alle Opioide die Plazentaschranke berwinden knnen: sollten daher nicht
whrend der Trchtigkeit eingesetzt werde, um eine Atemdepression des Neugeborenen zu
verhindern; Verlngerung der Geburt durch Inhibition glatter Muskulatur.
12.4.1.3 Dextromethorphan (synthetisches Morphinderivat)
- keine analgetische Wirkung
- im Gegensatz zu anderen Morphinderivaten
kommt es zu keiner Toleranzentwicklung
- first-pass Effekt !












O
N
OH
CH
3
CH
3
O

O C H
3
N CH
3

Pharmakologie II 162
12.5 Analeptika

Respiratorische Stimulantien:
Die zentral erregende Wirkung, im ZNS wirkamer zentraler Analeptika, kann therapeutisch
genutzt werden. Bei Auftreten von Hypoxie, zum Beispiel bei berdosierung von
Ansthestika (Barbiturate) knnen folgende Massnahmen ergriffen werden:
Stimulation der medullren Zentren durch Analeptika, oder knstliche Beatmung.
Kennzeichen ist Cyanose (Schleimhaut !!). Sauerstoffzufuhr bei respiratorischem Kollaps,
Lungendem. blicherweise wird kein reiner Sauerstoff verwendet sondern ein Gemisch mit
5% CO
2
, welches die pulmonale Ventilation erhht durch Stimulation des respiratorischen
Zentrums in der Medulla oblongata. Die Dissoziation von Sauerstoff vom Hmoglobin ist
eingeschrnkt bei Alkalose und wird durch CO
2
erhht. Ebenfalls wird die zerebrale
Perfusion verbessert.
Zentral erregende Stoffe (zentrale Analeptika) (siehe auch Kapitel Zentralnervensystem), die
therapeutisch oder diagnostisch zur Stimulation der Atmung eingesetzt werden.
Zu den zentralen Analeptika gehren:
Stammhirnanaleptika (Pentetrazol, Doxapram)
Methylxanthine (Coffein, Theophyllin)
ad A: Stammhirnanaleptika bewirken in geringen Dosierungen eine Atem- und
Kreislaufstimulation ber die Stimulation von medullren Zentren.
Es ist allerdings zu beachten, dass bei vorliegendem Kreislaufkollaps die Analeptika nur
dann wirken knnen, wenn der Kreislauf durch ein peripher wirkendes Sympathomimetikum
(Bsp. Ephedrin) verbessert wird. Ansonsten ist die Perfusion der Analeptika nicht
ausreichend und sie gelangen nicht zu ihrem Wirkungsort, dem Stammhirn. Weiterhin ist zu
beachten, dass diese Substanzen in hheren Dosen Speicheln, Tremor, Muskelzuckungen
und klonisch-tonische Krmpfe hervorrufen.
Die atemstimulierende Wirkung von Doxapram wird durch Stimulation von Chemorezeptoren
im Carotis- und im Aortenbereich hervorgerufen. Eine Stimulation des Atemzentrums ist
ebenfalls vorhanden, aber deren Bedeutung ist eher untergeordnet.
ad B: Methylxanthine haben ebenfalls eine zentral erregende Wirkung. Ihr Effekt ist
allerdings weitaus geringer, im Vergleich zu den Stammhirnanaleptika. Die Wirkungen der
Methylxanthine sind vielfltig und wurden bereits in diesem Kapitel vorgestellt. Im Vergleich
mit den Stammhirnanaleptika ist zu bemerken, dass sie neben einer Erregung der
Gorsshirnrinde (Steigerung der pychischen und motorischen Funktionen) - vor allem
periphere Wirkungen besitzen. Erst bei hohen Dosierungen kommt es zu einer Stimulation
des Atem- und Kreislaufzentrums.
Weitere Atemstimulantien sind Lobelin (Atemstimulation fr diagnostische Zwecke mit
Wirkung auf n-Cholinozeptoren) und das bereits erwhnte CO
2
.
Pharmakologie II 163




Magen-
Darm-Trakt
Pharmakologie II 164
13 Magen-Darm-Trakt

Antazida: gegen Hyperaziditt des Magens bzw Folgen
derselben wie Gastrititis und Ulzera

Antitympanika: gegen grungsbedingte Gas/Schaumbildung

Emetika: zentral bzw. peripher Erbrechen auslsend

Antiemetika: Verhindern bzw. Hemmen von Emesis

Laxantien: Laxativa bzw. Purgativa bzw. Drastika; Abfhrmittel

Antidiarrhoika: gegen Durchfall

Cholagoga, Choleretika: frdern Gallenblasenentleerung bzw. Gallenfluss

"Leberschutzmittel": prsumptiv! Therapeutische Idee ist die metabolische
Funktion der Leber zu untersttzen

13.1 Antazida
13.1.1 Neutralisierende Antazida:
schwache Basen oder Salze schwacher Suren; unterscheiden sich v.a. in der Wirkdauer
und im Spektrum der Nebenwirkungen ("acid rebound").
Therapeutisches Ziel: pH auf > 6 (Pansenazidose), > 3 (Monogastrier); adjuvante Therapie
bei Gastritis und Ulzera (pH Korrektur vermindert peptische Aktivitt), Antazida knnen
Gallensuren und Lysolecithin adsorbieren, und (Aluminium-hydroxid) durch Proteinfllung
eine oberflchliche Epithelschutzwirkung entfalten ("Adstringentien").
Applikation: am besten ca. 1 h nach Ftterung, alle 4 - 5 h.
Pharmakologie II 165
Mucosa
Parakrine Zelle
Histamin
M
3
H
2
M
1
M
3
H
PGE
+
+
- +
+
Dehnung
Gastrin
HCl
Pepsin
Mucus
Mucus
Vagus
LUMEN

Pharmakologie II 166

SUBSTANZEN WIRKUNG
Eintritt, Dauer
NEBENWIRKUNGEN
Natriumbicarbonat rasch, kurz
system. Resorption!
CO2 ! 2ympanie, Atmung '
Alkalose, "acid rebound"*
Hypernatrimie
Calciumcarbonat rasch, ~ 45 min
Resorption
Hyperkalzmie, ev. Urolithiasis
starker acid rebound, Alkalose,
reduzierte Darmmotilitt,
Obstipation
Magnesiumhydroxid rasch, ~ 90 min
Resorption
acid rebound, laxativ,
Hypermagnesimie
Magnesiumtrisilikat langsam, ~ 1 - 2 h laxativ
Aluminiumhydroxid langsam, ~ 2 - 3 h
adstringierend
ev. Obstipation, hemmt
Phosphatresorption
Sucralfat nur schwach antazid
va. adstringierend, starke
zytoprotektive Wirkung bei
Ulzera
ev. Obstipation

*) acid rebound: tympaniebedingte Dehnung der Magenwand erhht Gastrinsekretion: reaktive
Surefreisetzung

13.1.2 Suresekretionshemmende Antazida
Werden bei Ulzera und Gastritis zusammen mit neutralisierenden Antazida appliziert.
13.1.2.1 Atropin (parasympatholytisch):
ist aber nicht selektiv fr die Gastrin-induzierte basale Suresekretion ber muskarinische
M1-Rezeptoren; selektiver M1-Antagonist: Pirenzepin, wenig parasympatholytische NW.
Weiteres Prinzip (noch nicht in Vet. Med.): Prostaglandin E2-Analog: Misoprostol, hemmt
Suresekretion und steigert Mucinsekretion.
Pharmakologie II 167
13.1.2.2 Cimetidin
(= Histamin H
2
-Rezeptorantagonist an den Belegzellen, hemmt die basale und stimulierte
Sekretion von Sure und Pepsin), reduziert exokrine Pankreasfunktion). Indikationen: Ma-
gen- u. Duodenalulzera, Pankreatitis; Applikation: oral oder i.v.; > 70% orale Bioverfgbar-
keit; Interaktionen: hemmt P450-Enzyme, verzgerte Ausscheidung von vielen andern Arz-
neimitteln.

13.2 Antitympanika
oberflchenaktive Substanzen gegen Schaumbildung
"antiseptische" Substanzen als Grungshemmer
Dimethylpolysiloxane, ev. kombiniert mit Isooctylalkohol, Terpentinl, Olivenl als
schaumbrechende Stoffe bei der kleinschaumigen Grung der Wdk; Applikation: oral,
6 mg/kg als 2 - 5% wssrige Lsung. Olivenl: 1 L oral.

Formaldehyd, als Grungshemmer. Applikation: 3 mg/kg oral als 0.5% Lsung, auch Sali-
cylate, Alkohol etc.: problematisch.

Serotonin-Antagonisten (noch keine vet. med. Prparate), z.B. Ketanserin erhht die Fre-
quenz der Pansenmotorik, was hufigeren Gasruktus ermglicht.

13.3 Emetika
Auslsung von Brechreiz
a) direkt durch Reize aus der Grosshirnrinde oder vagale Afferenzen aus dem Schlund und
Magen-Darm-Trakt (+ Anhangsorganen).
b) durch Reize aus dem Vestibulartrakt (Reisekrankheit, Kinetosen).
c) durch Arzneimittel (Dopamin-D2-Agonisten, 5-HT
3
-(Serotonin)Agonisten: Rezeptoren lie-
gen in der "Chemorezeptor-Trigger-Zone der Area postrema, welche ausserhalb der
Blut-Hirn-Schranke liegt).

Pharmakologie II 168
13.3.1 Zentrale Emetika
13.3.1.1 Apomorphin
stimuliert in kleinen Konzentrationen Dopamin-D
2
Rezeptoren in der Area postrema
(! Emesis)
Indikationen Vergiftungen beim Hd Dosierung: 0.08 mg/kg s.c.; ev. als Tropfen
in Konjunktivae (Dosierung siehe Herstellerangaben).
Nicht i.v. applizieren (zu rasche Anflutung, zentrale
antiemetische Wirkung!).
Wirkungseintritt: < 10 min.
Kontraindiziert bei Ktz u. Schw (zentrale Erregung!), Bewusstlosigkeit, Narkose,
Schock, Atem- und Kreislaufdepression sowie bei Vergiftungen mit
tzstoffen, Detergenzien, org. Lsungsmitteln.
Nebenwirkungen (Hd) Blutdruckabfall (Kollapsgefahr), va. bei zu hochdosierten i.m. oder
auch nach i.v. Applikation. Sedation, Ateminsuffizienz etc. s.
Morphinderivate.
Antidot Naloxon
N.B. Neuroleptika vermindern Apomorphinwirkung.

Emesis bei der Katze: Xylazin 0.5 - 1.0 mg/kg i.m., wirkt ber zentrale "
2
-Rezeptoren.
Bei Schwein keine Emesis im therapeutischen Bereich.

13.3.2 Periphere Emetika ("Reflexemetika")
Wirken ber Reizung der Schleimhautafferenzen; nur einsetzen wenn Magensplung bzw.
zentrale Emetika nicht in Frage kommen bzw. nicht wirksam waren.

13.3.2.1 NaCl
oral, als gesttigte, warme wssrige Lsung, 30 - 60 ml, Wirkung nach < 20 min.
Nebenwirkungen: Kochsalzvergiftung, wenn Emesis ausbleibt; sofort Magensplung
einleiten.
13.3.2.2 CuS0
4

oral, als 1% warme, wssrige Lsung, 10 - 50 ml, Wirkung nach < 45 min.

Pharmakologie II 169
13.3.2.3 Radix Ipecacuanhae
Emetin (Saponin), wirkt vermutlich auch zentral; sehr stark; emetische Wirkung als Sirup,
Wirkungseintritt nach < 20 min.
Nebenwirkungen: expektorierend, deshalb in Hustensirups enthalten; bei Ausbleiben
der Emesis: resorptive Vergiftungen (Ktz sind besonders empfindlich,
kardiale Depression): sofort Magensplung!

13.4 Antiemetika
Zentrale Antiemetika (periphere Wirkungen vorhanden, aber als Wirkprinzip allein ungen-
gend).
Angriffspunkte ergeben sich aus der Betrachtung der physiologischen Afferenzen des
Brechzentrums:
a) direkt durch Reize aus der Grosshirnrinde oder vagale Afferenzen aus dem
Schlund und Magen-Darm-Trakt (+Anhangsorganen);
Rezeptoren: Muskarinische und Histamin-H1.
b) durch Reize aus dem Vestibulartrakt (Reisekrankheit, Kinetosen);
Rezeptoren: Muskarinische und Histamin-H1.
c) durch Arzneimittel (Dopamin-D2-Agonisten, "Chemorezeptor-Trigger-Zone der Area
postrema, welche ausserhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt);
Rezeptoren: Dopamin-D
2,
5-HT
3
-(Serotonin).

Wirkprinzipien/Wirksubtanzen:
Anticholinergika: Scopolamin, Atropin
Antihistaminika: Dephenhydramin, Cyclizin, Meclozin, Promethazin
Neuroleptika (H
1
, D
2
): Phenothiazine, Butyrophenone
D2-Antagonisten: Metoclopramid, Domperidon
5-HT3-Antagonisten Ondansetron
NK-1-Antagonisten Maropipant

13.4.1 Anticholinergika
stark antiemetische Wirkung bei Kinetosen (Spasmolyse/Magen)
Scopolamin wirkt nur ca. 6 h (Humanmed.: Pflaster: 72 h); deshalb und wegen para-
sympatholyt. NW durch die Antihistaminika verdrngt.
Pharmakologie II 170
13.4.2 Antihistaminika
blockieren H
1
-Rezeptoren in Brechzentrum und Vestibularbereich.
Indikationen fr Dephenhydramin, Cyclizin, Meclozin, Promethazin: Reisekrank-
heit (Kinetosen), hirnorgan. und postoperatives Erbrechen
Wirkdauer zwischen 8 h (Dephenhydramin) und 24 h (Meclozin, Promethazin)
Applikation oral oder i.m. je nach Prparat, Meclozin und Promethazin am Abend
vor Reiseantritt!

13.4.3 Neuroleptika
Indikationen: hirnorganisches, metabolisch, medikaments oder toxininduziertes Er-
brechen.
Dosierung: etwas unter der sedativen Dosis. Nebenwirkungen: s. Vorlesung Neuro-
leptika.

13.4.4 D
2
-Antagonisten
Indikationen: jedes schwere Erbrechen ausser bei Kinetosen; Prmedikation bei En-
doskopie/Rntgendiagnostik; orale Prparate mit > 70%
Bioverfgbarkeit; Wirkung generell kurz (ca. 5 h).
Nebenwirkungen: parkinsonhnlicher Tremor/Rigor bei Metoclopramid (Paspertin
-
), v.a.
wenn Therapie lnger als 3 Tage; bei Domperidon: keine NW auch bei
lngerer Anwendung.

13.4.5 5-HT
3
-Antagonisten (neu): Ondansetron
Indikationen: bei sonst kaum therapierbarem Erbrechen; Parvovirose- bzw. durch
Chemotherapie induziertes Erbrechen.
Dosierung: Hd/Ktz: 0.1 - 1 mg/kg (oral) ein- bis zweimal/die nach Wirkung; mit 0.1
mg/kg einsteigen
Veterinrmedizin: noch keine auswertbaren klinischen Erfahrungen; teuer!
13.4.6 NK-1 Antagonisten (neu): Maropitant
Maropitant ist ein Neurokinin-2 Rezeptorantagonist, der die Bindung von Substanz P and
den NK-1 Rezeptoren hemmt. Substanz P ist ein Neuropeptid und kommt in signifikanten
Konzentrationen im Brechzentrum vor. Im Gastrointestinaltrakt ist Substanz P ein
Neurotransmitter, der ber Freisetzung von Acetylcholin die glatte Muskulatur erregt und
somit Erbrechen auslst.
Pharmakologie II 171
Indikationen: pheripher oder zentral-ausgelstes Erbrechen.
Dosierung: Hd.; 2 mg/kg/Tag (oral), maximal 5 Tage; bei Prophylaxe von Kinetosen
8 mg/kg/Tag, maximal 2 Tage

Pharmakologie II 172
13.5 Laxantien (= Abfhrmittel)

Laxantien (nach Wirkprinzipien):
salinische Laxantien: osmotisch wirksam
reizende Laxantien: steigern Nettosekretion
Quellmittel: hydrokolloide Polymere
Gleitmittel: nicht resorbierbare Oele oder Detergenzien
Peristaltika: direkt/indirekt parasympathomimetisch



13.5.1 Salinische Laxantien
Schwer resorbierbare Salze, z.B. Magnesiumsulfat, Natriumsulfat (Glaubersalz!); rein
osmotische Wirkung, Volumendehnungsreiz stimuliert Darmmotilitt; wirken stark und schnell
(2 bis 12 h). Cave: nur isotone bzw. schwach hypotone Lsungen einsetzen (6% bei
Magnesiumsulfat, 4% bei Natriumsulfat); beim Rd ber Schlundrinne. Vorsicht: bei Ileus,
Schock, Nieren- und Herzinsuffizienz kontraindiziert. NW: leichte Kolikschmerzen, Dehydra-
tation.

13.5.2 Reizende Laxantien
Bsp. Rizinusl, durch Lipasen des Pankreas wird die stark mukosareizende (Histaminfreiset-
zung) Rizinolsure (anionisches Detergens) freigesetzt. Bei Hd wegen geringer Lipaseaktivi-
tt fast keine Wirkung. Wirkung: rasch und kurz.

13.5.3 Quellmittel
Pflanzliche bzw. synthetische Zuckerpolymere, Bsp. Leinsamen, Weizenkleie, Agar-Agar,
Carboxymethylzellulose. Bei chronischer Obstipation indiziert;
Wirkprinzip: Volumendehnungsreiz.

13.5.4 Gleitmittel
Paraffinl, Glycerol; erleichtert Defkation z.B. postoperative Schonung der Bauchpresse.

13.5.5 Peristaltika
Direkte Parasympathomimetika: Carbachol (Wirkung zu drastisch); indirekte Parasympatho-
mimetika: Neostigmin bei postoperativer Darmatonie (s. Vorlesung Vegetatives NS).

Pharmakologie II 173
13.6 Antidiarrhoika
13.6.1 Opiate
Wirken auf Endorphinrezeptoren im Plexus myentericus ! propulsive Motorik und sekreto-
rische Aktivitt selektiv vermindert; historisch: Opiumtinkturen, heute nicht ZNS-gngige
Opioide (geringes Suchtpotential), ev. in Kombination mit einem Parasympatholytikum (Atro-
pin).

13.6.1.1 Loperamid (Imodium
"
)
Indikation chronische, unstillbare Durchflle mit starker Sekretionsaktivitt;
Applikation oral, wird kaum resorbiert
Nebenwirkungen selten, ev. paralytischer Ileus nach lngerer Therapie; bei Jungtieren ev.
enterale Resorption: Atemdepression, Hypotonie etc.
Cave: nicht bei Ktz einsetzen, nicht bei Neugeborenendiarrhoe, nicht bei
akuter bakterieller Enteritis (verlngert Toxinpassage).

13.6.2 Parasympatholytika
Senken bei Spasmen den erhhten Darmmuskeltonus; wenig ZNS-gngige Mittel wie Butyl-
scopolamin und Prifiniumbromid sind dem Atropin vorzuziehen. Indikationen: nach Ver-
giftungen mit Organophosphaten.
Andere Applikationen (z.B in Kombination mit Chemotherapeutika) sind wenig sinnvoll, da
sie hufig den Durchfall verstrken (im Gegensatz zu den Opioiden keine selektive Wirkung
auf Peristaltik, unspezifische Tonusverminderung auch des Sphincter ani, Hemmung sowohl
der rhythmischen segmentalen als auch der propulsiven Motorik = "offenes Darmrohr").

13.6.3 Cyclooxygenasehemmer: (s. Kapitel Entzndung)
Acetylsalicylsure, Indomethazin, etc.: Hemmung einer bermssigen Sekretion ausgelst
durch bakterielle Toxine.

13.6.4 Glucocorticoide (s. Kapitel Entzndung)
Indiziert bei allergischen Enteritiden.

Pharmakologie II 174
13.6.5 Adsorbentien, Adstringentien, Styptika
Ausser bei Vergiftungen (Aktivkohle) nicht indiziert (s. Vorlesung Toxikologie II); obwohl sehr
weit verbreitet, keine therapeutische Wirkung nachgewiesen.
Prparate:
Aktivkohle als Adsorbens fr Gifte, ev. auch fr Bakterientoxine (?)
Bolus alba (Aluminiumsilikat), nachgewiesenerweise unwirksam als Adsorbens fr
Coli Enterotoxine, wirkt auch adstringierend (Proteinfllung)
Siliziumdioxid adsorbierend, in zahlreichen Durchfallpulvern, ev. bei Vergiftungen
brauchbar
Wismutsalze adstringierend und schwach adsorbierend, bei den erforderlichen hohen
Dosen eher toxisch. Tannin, adstringierend, ein Gemisch aus Estern der
Glukose mit Gallussure u. a. Gerbsuren, v.a. in Rotweinen, Heidel-
beeren und Eichenrinde, styptische Wirkung.

Fazit: abgesehen vom indizierten Einsatz von Adsorbentien bei Vergiftungen zeigen diese
Prparate nur kosmetische Wirkung (bessere Fceskonsistenz), aber keine Verhtung des
intestinalen Flssigkeits-/Salzverlustes. Fr den Tierbesitzer allenfalls beruhigend!

Pharmakologie II 175
13.7 Cholagoga, Choleretika (therapeutischer Nutzen zweifelhaft)
13.7.1 Cholagoga: Cholezystokinin
Physiologischerweise in Darmschleimhaut und ZNS (Cortex, Thalamus etc.) gebildet: starke
Kontraktion der Gallenblasen-/Gallengangsmuskulatur; Vasopressin, und Nah-
rungsbestandteile wie Peptone (Fleischextrakt), Lipide, Eigelb, und vermutlich die
therischen Oele von Kmmel, Anis, Fenchel frdern Cholezystokininfreisetzung.

13.7.2 Choleretika
Galle, Dihydrocholsure, Clanobutin (Oxybuttersurederivat), Silibinin (Distelinhaltsstoff)
steigern Gallefluss, aber nicht jener der Gallensuren in die Canaliculi. Dadurch keine Ver-
minderung der parenchymschdigenden Gallensuren bei intrahepatischer Cholestase.



13.8 Leberschutzmittel (therapeutischer Nutzen zweifelhaft)

"Hepatotrope Stoffe": Cystein, Methionin, als -SH-Gruppen Donatoren; therapeut. Nutzen
ausser bei Mangelsituationen und Vergiftungen (s. Toxikologie II) nicht bewiesen; ziemlich
teuer!
Cave: bei oraler Applikation: Entstehung von Merkaptanderivaten (Methanthiol, Ethanthiol)
durch bakteriellen Methioninmetabolismus: Hepatotoxisch!

"Lipotrope Stoffe": Cholin, als wichtiger Bestandteil von Phospholipiden, soll ber unbe-
kannten Mechanismus den Abbau von Fetteinlagerungen frdern; Wirkung zweifelhaft, The-
rapie teuer.