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Pharmakologie II 17
2.2.2 Stauungsdeme
Beispiel Herzinsuffizienz
Ungengende Entleerung des vensen Kapillarraums
Erhhung des vensen Druckes
Verminderter Rckfluss von Interstitialflssigkeit
Zunahme des EZR-Volumens
Verminderte Nierendurchblutung
Reduktion der glomerulren Filtrationsrate
Aldosteronsekretion
Erhhung der Na
+
-Rckresorption
Beispiel Tumore: lokale Stauungsdeme
2.2.3 Eiweissmangeldeme
Hungerdem Abbau der Proteine zur Energiegewinnung
! Reduzierte Plasmaproteinkonzentration
! Verminderung des kolloidosmotischen Druckes
Nephrotisches dem Proteinurie
! Reduzierte Plasmaproteinkonzentration
! Verminderung des kolloidosmotischen Druckes
! Flssigkeitsbertritt ins Interstitium
Pharmakologie II 18
2.3 Regulationsmechanismen
EZR-Volumen
Renin
Renale Durchblutung
ADH
Renale Wasserresorption
Osmolalitt
Wasserresorption Na
+
Resorption
Plasma-Na
+
Osmolalitt EZR
Angiotensin I
Angiotensin II
Aldosteron
Juxtaglomerulrer Apparat*
Leber, als Angiotensinogen*
Blut u.Lunge, Spaltprodukt aus Angiotensin I*
Hypothalamus, Speicherung im Hypophysenhinterlappen*
Barorezeptoren in Aortenbogen,
Pulmonalvenen, linkem Atrium
und Sinus caroticus.
Osmorezeptoren in Leber
und Hypothalamus*
*: Blidungsorte der verschiedenen Substanzen, bzw. Lokalisierung der zustndigen Rezeptoren
Nebenniere, Zona glomerulosa
Pharmakologie II 19
2.4 Wasserrckresorption entlang des Tubulussystems
Der Wasseranteil im Urin im Verhltnis zur primrfiltrierten Menge
Einige Zahlen...
Beim Mensch betrgt die filtrierte Menge 180 l Plasma/Tag
Der Blutfluss durch die Niere betrgt ~ 25% des Herzminutenvolumens
Nur ~ 1% vom Primrfiltrat wird ausgeschieden
Der Primrharn ist isotonisch mit dem Plasma (300 mOsm/kg H
2
O)
Die Osmolalitt des Endharns variiert zwischen 50 und 1200 nOsm/kg H
2
O
100%
30%
12%
7%
0.5%
7%
Pharmakologie II 20
3 Diuretika
3.1 Allgemeines
Diuretika: von Sptlatein: diureticus
Gr. diouretikos, von diurein: Urinieren
3.1.1 Geschichtliche bersicht
- 440 Hippokrates benutzt Quecksilber als Arzneimittel
bis 1920 Theophyllin als einzig brauchbares synthetisches Diuretikum
1921 Diuretische Wirkung von Quecksilberverbindungen (Novasurol
)
1950 Synthese der ersten spezifischen Carboanhydrase-Hemmer (Acetazolamid)
1957 Synthese von Chlorthiazid
3.2 Einteilung der Diuretika
Typ Name
Osmotische Diuretika Mannitol
Sorbitol
Glycerol
Carboanhydrase-Hemmer Acetazolamid
Dichlorphenamid
Benzothiadiazine Hydrochlorothiazid
Trichlormethiazid
Bendroflumethiazid
Schleifendiuretika Furosemid
Etacrynsure
Bumetanid
Etosolin
Muzolimin
Kaliumsparende Diuretika Triamteren
Amilorid
Aldosteron-Antagonisten Spironolacton
Eplerenon
Pharmakologie II 21
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K
+
K
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3.2.1 bersicht ber die meistverwendeten Diuretika, ihre Mechanismen und
Wirkungsorte
Pharmakologie II 22
3.2.2 Effekte verschiedener Diuretika auf Elektrolytausscheidung im Harn
Diuretikum Na
+
Cl
-
K
+
HCO
3
-
Acetazolamid ' O ' '
Amilorid ' O # '
Chlorothiazid ' ' ' #
Furosemid ' ' ' O
Spironolactone, Eplerenon ' O # '
Triamteren ' O # '
Effekte der verschiedenen Diuretika auf die Elektrolytausscheidung im Harn.
': erhhte, #: verminderte Ausscheidung. O: kein Effekt, oder inkonsistente Resultate.
Modifiziert nach Crabtree, B.J., Action of diuretic agents, in Canine Nephrology, pp 707-721, Media,
PA, USA, 1984
3.2.3 Wirkung verschiedener Diuretika auf einige Harnwerte
Volumen
(ml/h)
pH Na
+
K
+
(nmol/h)
HCO3
Physiologisch 60 6.0 4.2 0.9 0.1
Osmodiuretika 600 6.5 30.0 9.0 2.4
CA-Hemmer 180 8.5 14.4 10.8 21.6
Schleifendiuretika 600 6.0 84.0 9.0 0.6
Thiazide 200 6.5 28.0 4.0 3.0
Kalium sparende D. 120 7.0 14.4 0.6 1.2
markierte Werte: weichen am meisten von der Norm ab
Ein Vergleich verschiedener Eckdaten zwischen physiologischem Zustand und Be-
handlung mit verschiedenen Diuretikaklassen. CA-Hemmer: Hemmer der Carboanhydrase.
Modifiziert nach Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., Frstermann, D., Starke, K., Allgemeine
und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban&Fischer, Mnchen Jena, 8. Auflage, 2001
Pharmakologie II 23
3.3 Osmotische Diuretika
Wirkmechanismus Freie Filtration, keine Rckresorption
Erhhung des renalen Blutflusses
Verhinderung der Rckresorption von Na
+
und Wasser durch
Erhhung der Osmolalitt im proximalen Tubulus (Kollaps des
osmotischen Gradienten)
Steigerung der Ausscheidung aller Elektrolyte
Indikationen Hirndem (perioperativ)
Senkung des Augeninnendruckes bei Glaukom
Rckenmarkstrauma
Forcierte Diurese bei Vergiftungen (Metaldehyd etc.)
Anwendung Mannitol muss intravens verabreicht werden, da es nach oraler
Verabreichung nicht resorbiert wird und daher abfhrend wirkt!
Injektion soll in ein zentralvenses Gefss erfolgen
(Jugularkatheter), da hypertone Lsungen Irritationen und
Schwellungen verursachen knnen
Dosierung Generell: 10 - 20% Lsung, 1 g/kg, langsam zentral-iv
Nebenwirkungen Hyponatrimie
Serum Hyperosmolalitt (mehrere Std nach Administration)
Reaktivierung von Hirnblutungen
Osmotische Diuretika
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Sorbitol, Glycerol
Wirkungsort
Ganzes Tubulussystem
Kollaps des osmotischen Gradienten
HO
OH
OH
OH
OH
OH
Mannitol
Pharmakologie II 24
Kontraindikationen Herzinsuffizienz
Akute zerebrale Blutung!
Anurie
3.4 Carboanhydrase-Hemmer
Wirkmechanismus Hemmung des Enzyms Carboanhydrase im proximalen Tubulus
Selbstlimitierung der Wirkung nach 2 - 3 Tagen
Die Wirkung der Carboanhydrase-Hemmer in Zellen
des proximalen Tubulus. CA: Carboanhydrase.
CA
Na
+
H
+
CO2 + H2O
H2CO3
H
+
HCO3
-
HCO3
-
H2CO3
CO2
HCO3
-
Harn Blut Proximale Tubuluszellen
CA-Hemmer
Saluretika, Hemmer der Carboanhydrase
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Dichlorphenamid
Wirkungsort
Proximaler Tubulus
Hemmung der Carboanhydrase
Acetazolamid
S
O
O
NH2
N
S
N
H
N
O
Pharmakologie II 25
Indikationen Glaukom, Hydrocephalus
Alkalose, hyperkalimische periodische Paralyse (Hd, Pfd)
Akute Pankreatitis
Euterdem (Rd)
Dosierung Beispiel Acetazolamid, Hd, Glaukom: 5 - 10 mg/kg, 2 - 3x/die
Nebenwirkungen Durchfall, Erbrechen
Allergische Reaktionen (Sulfonamidderivate)
Alkalisierung des Harnes (Erhhte Neigung zur Steinbildung)
Hypokalimie
Azidose (! Hyperventilation, Arrhythmien)
Kontraindikationen Hepatische Enzephalopathie (HEP)
Hyperchlormische Azidose, Hyponatrimie, Hypokalimie
Trchtigkeit
Chronisch-obstruktive Lungenkrankheiten
Digitalis-Therapie
Diabetes, Hyperadrenokortizismus
Grsste Vorsicht falls kombiniert mit Anaesthetika !
Pharmakologie II 26
3.5 Schleifendiuretika
Wirkmechanismus Kompetitive Hemmung des Na
+
/2Cl
-
/K
+
-Cotransportsystems in
der dicken aufsteigenden Ast der Henleschen Schleife
Sehr starke diuretische Wirkung
Wirkung bei reduzierter GFR, sowie Azidose und Alkalose
erhalten!
Die Hemmung des Na/K/2Cl-Symports in den Zellen des
dicken aufsteigenden Astes der Henlesche Schleife
Na
+
Cl
-
Cl
-
Cl
-
K
+
K
+
Na
+
K
+
K
+
Cl
-
Harn Blut
Furosemid
Henlesche Schleife
Schleifendiuretika
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Etacrynsure, Bumetanid
Wirkungsort
Aufsteigende Henlesche Schleife
Geringere Aktivitt im proximalen Tubulus
Hemmt das Na
+
/2Cl
-
/K
+
-Cotransportsystem
Furosemid
N
H
Cl
S NH2
HO
O
O
O
O
Pharmakologie II 27
Indikationen Akute, chronische Herzinsuffizienz, kardiogenes/nicht-
kardiogenes Lungendem
Hypertension
Akute Niereninsuffizienz
Hirndem, Aszites, pleurale Effusion, Hydrothorax
Forcierte Diurese bei Vergiftungsfllen
Harngewinnung (Rd, Pfd)
Hyperkalzmie, Pseudo-, Hyperparathyreoidismus
EIPH (exercise-induced pulmonary hemorrhage, Pfd)
Euterdem (Rd)
Ausschwemmung von Dopingmittel im Pferdesport ist obsolet!
Anwendung Furosemid: Rang 6 der 200 meistverschriebenen Substanzen in
den USA (2000)
Furosemid kann auf dem intravensen, subkutanen,
intramuskulren und oralen Weg verabreicht werden
Die gleichzeitige Einnahme von Futter vermindert die Absorption
von Furosemid
Bei einer Langzeittherapie mit Furosemid mssen die
Elektrolytspiegel, insbesondere der Kaliumspiegel, sorgfltig
berwacht werden
Dosierung Allgemein, Furosemid: 1 - 5 mg/kg, 2 3 x/die
Nebenwirkungen Elektrolytverluste: Hyponatrimie, -kalimie, -kalzmie, -
magnesimie
Metabolische Alkalose, Azotmie
Dehydrierung, Hypotension
Ototoxizitt
Kontraindikationen Elektrolytimbalancen, Hypokalimie, Hyponatrimie,
Hypokalzmie
Schwere Hypovolmie, Niereninsuffizienz mit Anurie
Schwere Leberfunktionsstrungen
Metabolische Alkalose
Allergie gegen Sulfonamidderivate
Pharmakologie II 28
Interaktionen Furosemid darf nicht gleichzeitig mit Aminoglykosiden
verabreicht werden, da es die Ototoxizitt dieser Antibiotika
potenziert!
Antikoagulantien
Digitalis (erhhte Arrhythmieneigung)
Propranolol (erhhter Serumspiegel)
3.6 Benzothiadiazine (Thiazide)
Benzothiadiazine (Thiazide)
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Hydrochlorothiazid, Trichlormethiazid, Bendroflumethiazid
Wirkungsort
Chlorothiazid
N
NH
S
O O
S
O
O
H2N
Cl
Frhdistaler Tubulus
Hemmung des Na
+
/Cl
-
-Cotransport-
systems
Pharmakologie II 29
Wirkmechanismus Mittelstarke chloretische und natriuretische Wirkung durch
Hemmung des Na
+
/Cl
-
- Cotransports
Die Hemmung des Na
+
/Cl
-
-Cotransports auf der luminalen Seite
der Zellen am Anfang des distalen Tubulus
Indikationen Hydrochlorothiazid: Rang 17 der 200 meistverschriebenen
Substanzen in den USA (2000)
Oedeme, Hypertension, Herzinsuffizienz, Lungenhypermie
Nephrotisches Syndrom
Leberzirrhose
Diabetes insipidus renalis und centralis
Glomerulonephritis
Euterdem (Rd, Schf)
Dosierung Allgemein: 10 - 40 mg/kg, 2x/T (Hd, Ktz), 4 - 8 mg/kg, 1 - 2x/T
(Rd)
Nebenwirkungen Hypokalimie, Hyponatrimie, Hypomagnesimie,
Hyperkalzmie
Hypochlormische Alkalose
Herabgesetzte Glukosetoleranz (diabetogene Wirkung),
Hyperglykmie
Verzgerte Harnsureausscheidung (nur Dalmatiner betroffen)
Allergien (Sulfonamidderivate)
Kontraindikationen Zustnde, die zu Elektrolytimbalancen fhren (Durchfall,
Erbrechen)
Schwere Hypokalimie, Hyponatrimie, Hyperkalzmie
Schwere Nierenfunktionsstrungen, Anurie
Diabetes mellitus, Pseudohyperparathyreoidismus
Sulfonamidallergie
Na
+
Cl
-
Cl
-
Cl
-
Na
+
K
+
K
+
Cl
-
Harn Blut Frhdistaler Tubulus
Thiazide
Pharmakologie II 30
Interaktionen Amphotericin B (verstrkter Kaliumverlust)
Kalziumsalze (verschrfte Hyperkalzmie)
Kortisol (erniedrigte renale Exkretion)
Digitalis-Glykoside (Potenzierung der Wirkung, erfordert
Elektrolytenmonitoring!)
Glukokortikoide (verstrkter Kaliumverlust)
Insulin (abgeschwchte Wirkung)
Laxantien (verstrkter Kaliumverlust)
Quinidin (Verlngerung der Halbwertszeit)
Nicht-depolarisierende neuromuskulre Blocker (Potenzierung
der Wirkung)
Vitamin D (Verschrfung der Hyperkalzmie)
Referenzen CliniPharm Chlorothiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/8946__F.htm
CliniPharm Hydrochlorothiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/8935__F.htm
CliniPharm Trichlormethiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000013/3675__F.htm
Pharmakologie II 31
3.7 Kalium sparende Diuretika
Wirkmechanismus Erniedrigt Natrium-Rckresorption durch Blockierung der
Natriumkanle in Endabschnitten des distalen Tubulus
Genauer Mechanismus ist noch nicht vollstndig bekannt
Kalium-sparende Diuretika entfalten ihre Wirkung durch Blockierung
der Natriumkanle im Endteil des distalen Tubulus
Na
+
K
+
Harn Blut Sptdistaler Tubulus
K
+
Na
+
Amilorid
Kalium-sparende Diuretika
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Triamteren
Wirkungsort
Amilorid
N
N
N
H
O NH
NH2
NH2
Cl
H2N
Sptdistaler Tubulus
Blockierung der Na-Kanle (?)
Pharmakologie II 32
Indikationen Allgemein: Nutzung des Kalium-sparenden Effektes
Triamteren: Rang 23 der 200 meistverschriebenen Substanzen
in den USA (2000)
Fast bedeutungslos als Monotherapie
Meistens in Kombination mit Thiaziden oder Schleifendiuretika
zur Verminderung der
Kaliumverluste
Herzglykosidintoxikation
Dosierung Nur bei Hd oder Ktz angewendet, noch nicht ausreichend
klinisch belegt
Vorsicht: sehr geringe therapeutische Breite: Amilorid: 2 beim
Hd!
Allgemein: Amilorid: 0.1 - 0.5 mg/kg
Nebenwirkungen Hyperkalimie
Verminderung der Filtration von Kreatinin und Harnstoff
Azidose
Erbrechen
Blutdruckabfall, Erhhung der Herzfrequenz
(bei einer Ktz beobachtet)
Kontraindikationen Anurie, nur mit Vorsicht bei Niereninsuffizienz!
Bestehende Hyperkalimie
Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz!
Diabetes mellitus (Risiko der Hyperkalimie)
Interaktionen Nicht mit anderen Kalium-sparenden Diuretika, oder
Spironolacton, einsetzen!
Kaliumsupplementen (kann zur Hyperkalimie fhren)
ACE-Hemmer (Risiko einer Hyperkalimie)
Vorsicht bei Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln
Nicht-steroidale Entzndungshemmer (Verringerung der
Amilorid-Wirkung)
Referenzen CliniPharm Amilorid
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000260/9463__F.htm
CliniPharm Triamteren
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000039/6010__F.htm
Pharmakologie II 33
3.8 Aldosteron-Antagonisten
Wirkmechanismus Spironolacton ist ein Steroid-Analog des Aldosterons
Wirkt nur in Zustnden, in denen die Wirkung des Aldosterons
fr die Wasserretention zustndig ist
Besetzt die Aldosteron Rezeptoren in der Niere und verhindert
die Bildung von aldosteronabhngigem Protein
! Hemmung der Natriumrckresorption
Die Wirkung des Spironolactons in Zellen des distalen
Tubulus und des Sammelrohres. A: Aldosteron
Spironolacton gehrt zu den Kalium-sparenden Diuretika,
obwohl sein Wirkmechanismus von Amilorid vllig verschieden
ist
Relativ schwache Wirkung
Aldosteron-Antagonisten
Modellsubstanz
Andere Substanzen
Kaliumcanrenoat
Wirkungsort
Spironolacton
O
H
H H
O
S
O
O
Distaler Tubulus und Sammelrohr
Kompetitiver Aldosteron-Antagonist
Na
+
K
+
Harn Blut Sptdistaler Tubulus
K
+
Na
+
Na
+
H
+
A
A
A
mRNA
Aldosteron-induzierte
Proteine
Spironolacton
Zellkern
Pharmakologie II 34
Indikationen V.a. in Zustnden, wenn Aldosteronspiegel im Blut erhht ist wie
z.B.kongestive Herzinsuffizienz, Leberversagen (Aszites),
adrenale Tumoren und bei verlngerter diuretischer Therapie
Herzinsuffizienz, Hypertension
Aszites
Hydrothorax
Primrer und sekundrer Hyperaldosteronisums
Anwendung Hauptschlich in Kombination mit anderen Diuretika wie
Thiaziden oder Schleifendiuretika
Aldosteron-Antagonisten vermindern Kaliumverluste
Dosierung Allgemein: 1 - 2 mg/kg, 1 - 2x/T
Nebenwirkungen Normalerweise schwach und reversibel
Hyperkalimie, Hyponatrimie
Azidose
Dehydratation
Antiandrogene und gestagene Wirkungen
Senkung des Kortisolspiegels
Positiv inotrope Wirkung bei der Katze
Kontraindikationen Hyperkalimie, nicht gleichzeitig mit Kaliumsupplementen
anwenden!
Azidose
Anurie, schwere Niereninsuffizienz
Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz
Nicht als alleiniges Diuretikum bei Herzinsuffizienz anwenden!
Interaktionen ACE-Hemmer (Risiko der Hyperkalimie)
Anti-hypertensive Mittel (verstrkte Wirkung)
Digoxin (reduziert clearance, verlngert Halbwertszeit)
Andere Kalium-sparende Diuretika (Hyperkalimie!)
Referenz CliniPharm Spironolacton:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/2017__F.htm
Pharmakologie II 35
3.9 Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH)
Wirkmechanismus ADH ist ein Polypeptid mit 9 Aminosuren: Glycin-Arginin-Prolin-
Cystein-Cystein-Tyrosin-Phenylalanin-Glutamin-Asparaginsure
Die Struktur ist mit Oxytocin sehr hnlich
Interagiert mit zwei Rezeptoren: V1 (glatte Muskelzellen !
Vasokonstriktion) und V2 (renale Tubuluszellen ! Antidiurese)
Indikationen Diagnostisch zur Unterscheidung zwischen Diabetes insipidus
renalis und centralis
Diabetes insipidus centralis
Bei D. insipidus renalis sind die Zellen nicht auf Vasopressin
ansprechbar, und der Einsatz des letzteren deshalb sinnlos
Induktion des Schlundrinnenreflexes (Rd)
Anwendung Als Peptidhormon wird Vasopressin gastrointestinal inaktiviert
! intranasale, konjunktivale oder parenterale Applikation
Anwendung von Lysin-Vasopressin nicht empfohlen (kurze
Wirkungsdauer, milder Effekt)
Dosierung Allgemein 0.2 - 0.5 IE/kg
Dosierung muss individuell angepasst werden (sehr variabel)
Vasopressin, antidiuretisches Hormon
Wirkungsort
Distaler Tubulus und Sammelrohr
Vasokonstriktion und Antidiurese
Vasopressin
Tyr
Phe
Gln
Asp
Cys
Cys
Pro
Arg
Gly
Pharmakologie II 36
Nebenwirkungen Wasserintoxikation: zerebrales Oedem -> Depression,
Erbrechen, Salivation, Ataxie,
Muskeltremor, Konvulsionen
Hyponatrimie, Oedeme
Hmaturie
Darm-, Uteruskrmpfe
Bronchiale Konstriktion
Myokardischmie
Kontraindikationen Kardiorenale Insuffizienz mit Hypertension
Hypotone Dehydratation
Epileptische Anflle
Allergie auf Vasopressin
Trchtigkeit
Interaktionen Hemmung der ADH-Wirkung: Heparin, Adrenalin (hohe Dosen),
Lithium, (Alkohol)
Potenzierung der ADH-Wirkung: Carbamazepin, Fludrocortison
Referenz CliniPharm Vasopressin:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00001100/0172__F.htm
Pharmakologie II 37
Schock
Pharmakologie II 38
4 Schock
4.1 Definition
Schock: Syndrom, das durch akute Verminderung der Sauerstoffversorgung lebenswichtiger
Gewebe gekennzeichnet ist.
Die Letalitt des Schocks ist auch in der Humanmedizin immer noch sehr hoch:
sie betrgt 40 60% bei septischem und ber 80% bei kardiogenem Schock!
Unsere pathophysiologischen Kenntnisse ber das Phnomen Schock sind also immer noch
ungengend. Deshalb wird in diesem Kapitel auf die neuesten Erkenntnisse an der
Forschungsfront eingegangen (siehe ab Kapitel 6) und auf einschlgige Literatur verwiesen.
Es ist anzunehmen, dass verschiedene dieser experimentellen Therapien in die
Routinepraxis Eingang finden werden.
4.2 Symptome
Parameter Hypovolmischer S. Kardiogener S. Septischer S.
Hauttemperatur Kalt Kalt Warm
Peripherer Kreislauf Vasokonstriktion Vasokonstriktion Vasodilatation
Periphere Zyanose Hufig Hufig Eher selten
Puls Schwach,
fadenfrmig
Schwach,
fadenfrmig
Gespannt
Zentraler Venenpuls Erniedrigt Erhht Meist normal
Herzauskultation Normal Galopp,
Gerusche
Normal
Tabelle 1: Die verschiedenen Schockformen und ihre Symptome
Pharmakologie II 39
4.3 Aetiologie
Figur 1: Die multifaktorielle Ursache des Schocks
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Pharmakologie II 40
4.4 Pathogenese
4.4.1 Die verschiedenen Schockformen
Schockform HMV Blutvolumen Pathogenese
Hypovolmischer
Schock
## ## Reduzierter venser Rckfluss
Kardiogener
Schock
# # bis normal Drastisch reduzierte
Herzleistung
Septischer
Schock
#, normal, ' #, normal, ' Zellschaden gefolgt von
Verminderung des vensen
Rckflusses
Toxischer
Schock
# # Sequestration des Blutes,
Extravasation
Endokriner
Schock
# # bis normal Reduzierter venser Rckfluss
(Addison, coma diabeticum)
oder reduzierte Herzleistung
(Thyreotoxikose)
Tabelle 2: Die verschiedenen Schockformen und ihre Effekte auf Herzminutenvolumen und Blutvolumen.
HMV: Herzminutenvolumen (s. auch Fig.2)
Figur 2: Die zwei circuli viciosi des Schocks
HMV
Venulenkonstriktion
(Sequestration)
Hypotonie
Nach initialer
Konstriktion
Herzfunktion
Dilatation
Venses pooling
Hypovolmie
Sympathoadrenale
Stimulation der
Barorezeptoren
Hypoxie, Azidose,
Zytotoxizitt
Organperfusion
Venser Reflux
Pharmakologie II 41
4.4.2 Die Phasen des Schocks
1. Kompensationsphase
Volumenverlust ! reduzierte Nierendurchblutung ! Renin (juxtaglomerulre Zone)
! Angiotensin I ! Angiotensin II ! Aldosteron (RAAS-System)
Blutdruckabfall ! Barorezeptoren (Pulmonalvenen, Aortenbogen) ! N. vagus
! ADH-Ausschttung
Blutdruckabfall ! Kreislaufzentrum (Medulla oblongata) ! Nebennierenrinde
! Adrenalin, Noradrenalin, Cortisol (Ansprechbarkeit der adrenergen Gefssrezeptoren
erhht)
! Zentralisation des Kreislaufes (! Herz , Leber, Gehirn)
2. Dekompensationsphase bei Weiterbestehen der Hypovolmie
Vasokonstriktorische Wirkung wirkt strker auf Venulen als auf Arteriolen, da die
entstehende Azidose die Ansprechbarkeit der Arteriolen auf A und NA reduziert
Freisetzung von Zytokinen (z.B. IL-8)
Stase, venses pooling, Plasmaextravasation, Verstrkung der Hypovolmie
! Hypotonie
3. Multiorganversagen
Das Multiorganversagen ist eine gefrchtete (letale) Sptfolge des Schocks. Die Patho-
physiologie des Multiorganversagens steht heute im Zentrum der Forschung. Die
nachfolgende Darstellung fasst die Ergebnisse dieser Forschung zusammen.
Das Multiorganversagen ist im Prinzip auf eine Entzndungsreaktion in Gefssendothel
zurckzufhren, die wie folgt ablauft (vgl. Fig. 3)
Auslser ist eine massive Freisetzung von NO in den sog. Schockorganen nach
Reperfusion. NO wird vom Enzym iNOS synthetisiert und lst die Freisetzung von
Zytokinen aus, wie z.B. Interleukin-8 (Il-8)
Neutrophile Granulozyten werden durch IL-8 chemotaktisch angelockt
Die Neutrophilen binden an spezifische Zelladhsionsmolekle, wie z.B. Selektine.
Durch Kontakt mit Integrinen und Immunoglobulinen (vgl. Tab. 3) wird die Bindung
verstrkt und die transendotheliale Migration eingeleitet.
Dabei schtten die Neutrophilen grosse Mengen von aggressiven Sauerstoffradikalen
aus (z.B. HO
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Pharmakologie II 43
4.5 Die Rolle der Adhsionsmolekle
Adhsionsmolekle sind Glykoproteine, die in 3 Klassen unterteilt werden: Integrine,
Selektine und Immunoglobuline
Diese Molekle sind massgeblich an der Migration der Neutrophilen beteiligt, die
Rekrutierung der Neutrophilen ist biphasich:
Kontakt und Adhsion: Selektine und Liganden
Feste Anhaftung und transendotheliale Migration: (-Integrine und Immunoglobuline
Tabelle 3: Die Rolle der verschiedenen Adhsionsmolekle im hmorrhagischen Schock. ICAM: intercellular cell
adhesion molecules, VCAM: vascular CAM, PECAM: platelet endothelial CAM
Die Hemmung der Interaktionen zwischen Adhsionsmolekle kann therapeutisch
genutzt werden"
Tabelle 4: Therapeutische Wirkung der Blockierung von Adhsionsmoleklen mit Antikrpern
(bei Versuchstieren). mAb: monoklonaler Antikrper
Tab. 3 und 4 aus: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and hemorrhagic
shock, J. Trauma, 51: 408-415, 2001
Pharmakologie II 44
Zudem bewirkten verschiedene kleinmolekulare Inhibitoren der Selektine eine drastische
Verminderung zweier wichtiger chemoattraktiver Substanzen: macrophage inflammatory
protein-2 und cytokine-induced neutrophil chemoattractant (s. 6. Neue therapeutische
Strategien)
4.6 Therapie
Schock ist ein absoluter NOTFALL!
Irreversible Vernderungen sind schon innert 60 Minuten mglich!
Therapeutische Optionen beim Schock:
Volumenersatz
Vasoaktive Substanzen
Sauerstoff
Herzwirksame Substanzen
Glukokortikoide
Antibiotika
NSAIAs
4.6.1 Volumenersatz
4.6.1.1 Bluttransfusionen
Indikation: ausgedehnte Hmorrhagie/Hmolyse
Blutung gestoppt
Transfusionsblut in 3.8% Natriumcitrat
Mglichst frisch
Zuerst 50 ml langsam, Atmung beobachten
Nicht bertransfundieren (CAVE: Viskositt!)
Ev. in Kombination mit Elektrolytlsungen bei fortgeschritte-
nem Schockstadium (Verhltnis Blut:Elektrolytvolumen #1:3)
Pharmakologie II 45
4.6.1.2 Plasmaexpander (kolloidale Lsungen)
Indikation: Volumenersatz bei normaler Zellzahl
Anforderungen
an Plasmaexpander:
Gleicher onkotischer Druck wie Plasma
Ausreichend lange Verweildauer
Harngngig, oder mindestens metabolisierbar
Pharmakologisch inert, d.h. keine biologische Wirkung
Keine Erhhung der Blutviskositt
Temperaturunempfindlich, lange lagerfhig
... billig!
Tabelle 5: Die wichtigsten Charakteristika einiger Plasmaexpander
Stoffgruppe
Mittlere
Molekularmasse
iv Verweildauer
(Std)
Volumeneffekt
Dextran 40
Dextran 70
Hydroxyethylstrke (HES)
Hydroxyethylstrke (HES)
Hydroxyethylstrke (HES)
Gelatine 3-5%
Plasmaprotein-Lsungen
Polyvinylpyrrolidon (PVP)
40000
70000
450000
200000
40000
30000 - 35000
66000
30000 - 50000
2 - 4
6 - 8
6 - 8
4
3 - 4
3
6 - 8
Std bis Tage
1.5
1
1
1.3
0.7
0.8
1
>1
Pharmakologie II 46
Bemerkungen zu einigen Plasmaexpandern
Dextran 70 Aus Bakterien gewonnenes Polysaccharid (Leuconostoc
mesenteroides)
Getrimmt auf 70000 MG
Als 6 - 10% Lsung in Elektrolyt oder 5% Glukose
Eliminiert durch Abbau zur Glukose ! Urin
Dosierung: 4 - 40 ml/kg KGW
Dextran 40 Indikation: Fortgeschrittener septischer Schock mit massiven
Mikrozirkulationsstrungen
Vorteile:
Rasche Senkung der Blutviskositt mit 10% Dextran 40
Lsungen (hyperonkotische Wirkung)
Verminderung der Erythrozytenaggregation
Dosierung: 10 - 15 ml/kg, Maximum: 20 ml/kg pro 24 Std,
kombiniert mit Elektrolytlsungen
Figur 4: Die chemische Struktur eines Dextranpolymers
Polyvinylpyrrolidon
(PVP)
Das erste am Menschen verwendete Plasmaersatzmittel
(Deutsche Armee im 2. Weltkrieg)
Organisches, synthetisch hergestelltes, Polymer
Nachteile: Enzymatisch unangreifbar, hochmolekulare Anteile
(>25000) nicht nierengngig, langfristige Speicherung in
Zellen des RES
Hund: ev. Histaminfreisetzung
Hydroxyethylstrke
(HES)
Besteht aus Amylopektin mit angehngten Hydroxyethylresten
(verlangsamen Abbau durch Serumamylasen)
Vorteil: nur halb so hufige anaphylaktische Reaktionen
verglichen mit Dextranen
Nachteil: keine antithrombotische Wirkung
Restliche Eigenschaften sind mit Dextranen vergleichbar
O
C
O
O
O
O C
n
Pharmakologie II 47
4.6.1.3 Elektrolytlsungen (kristalloide Lsungen)
Therapeutische Ziele Korrektur der Hypovolmie ! Normotonie
Renale Funktion erhalten
Periphere Mikrozirkulation verbessern
Korrektur der Azidose
Faustregel Falls Blutverlust x ml betrgt, dann ...
Ringer-Laktat 4 x
Blut 0.5 x
Bei schwerer Azidose: 7.5% Natriumbikarbonat, ev. Tris-Lsungen
Kristalloide Lsungen sind in den meisten Fllen
genau so effektiv wie kolloidale Lsungen!!
Pharmakologie II 48
Tabelle 6: Tageshchstmengen und maximale Infusionsgeschwindigkeiten einiger Glukoselsungen
NB: 5% Glukoselsung ...
Ist v.a. osmotisch und weniger energetisch wirksam
Eine energetische Versorgung eines Kalbes bentigte 120 l/Tag!!!!
40% Glukose Lsung: hypertonisch!!, verursacht Glukosurie
Pharmakologie II 49
4.6.1.4 Hypertone Lsungen
1980 experimenteller Blutverlust von 40% bei Hunden
Reperfusion mittels 7% NaCl Lsungen (2400 mOsm!), 4 ml/kg
Resultat: 100% berleben, dramatische Verbesserung des
Herzminutenvolumens, Normotonie erreicht, Blutgase und pH normalisiert
2000 hypertone Lsungen (7.5% NaCl) alleine, oder in Kombination mit Dextran
Indikationen: hypovolmischer/hmorrhagischer Schock, septischer Schock
Dosierung: Hd: 7% NaCl/6% Dextran 70, 3-5 ml/kg, langsam infundieren
Fakten ber hypertone Lsungen
250 ml 7.5% NaCl wirken wie 2 - 3 Liter isotonischer Lsungen
Eine Infusion mit einer 7.5% NaCl Lsung kann die Plasmaosmolaritt
bis 390 mOsm erhhen!
Eine Infusion mit 7.5% NaCl bewirkt eine drastische Erhhung des
Natriums im Blut (bis 160 mEq/l, n: 140 155)
Eine Infusion mit hypertonen Lsungen beeinflusst die Expression
verschiedener Adhsionsmolekle (Selektine, Integrine)
! Verminderung der Neutrophilenadhsion
! Reduzierte Organschden
Kontraindikationen Hypernatrimie (s. oben)
Hyperosmolaritt (s. oben und vgl. Fig. 5, links)
Schwere Dehydratation
Ketazidose (Coma diabeticum)
Pharmakologie II 50
Figur 5: Links: Effekt von hypertonen Lsungen auf Serumosmolaritt; Rechts: Expression von L-Selektin auf
Neutrophilen ist abhngig von Osmolaritt des Milieus
Ref: Rizoli, S., Kapus, A., Fan, J., Li, Y.H., Marshall, J.C., Rotstein, O.D., Immunomodulatory effects of
hypertonic ressucitation on the development of lung inflammation following hemorrhagic shock, J.
Immunol., 161: 6288-6296, 1998
Pharmakologie II 51
4.6.2 Vasoaktive Substanzen
Richtlinien zum Gebrauch von Katecholaminen:
Hohe Dosen von Katecholaminen sind zur Erhhung der
Sauerstoffversorgung, sowie zur Verbesserung der Herzleistung nicht
empfehlenswert
Adrenalin darf wegen starker vasokonstriktorischer Wirkung im GIT nicht
eingesetzt werden. Nur im anaphylaktischen Schock ist Adrenalin das
Mittel der Wahl, und erst nach Volumenersatz!
Wirkungen:
Inotrop auf Herz
Broncholytisch
Stimulation der (
2
-Rezeptoren ! Hemmung der Histaminfreisetzung
durch Mastzellen
Noradrenaln ist Katecholamin der ersten Wahl zur Schocktherapie.
Dobutamin darf, erst nach Normalisierung des Blutvolumens, zur
Verbesserung der Herzleistung eingesetzt werden.
Isoproterenol (-adrenerge Wirkung
! positiv inotrop, Vasodilatation
Inhibitoren der
Phosphodiesterase
z.B. Milrinone, Amrinone," (cf. Kapitel Herz)
Vorteile:
Positiv inotrop, Vasodilatation
Erhhung der Herzleistung
Verminderung des pulmonalen sowie systemischen
Gefsswiderstands
Nachteile:
Induktion einer Thrombozytopenie
Relativ lange Halbwertzeit (20 bis 45 min)
Indikation:
Sollten zur Therapie eines gravierenden Herzfehlers (v.a. wenn
Katecholamine keine Wirkung zeigen) reserviert werden!
CAVE:
Einsatz erfordert sorgfltiges Monitoring wegen des markanten
Einflusses dieser Substanzen auf dem Vasotonus!
Pharmakologie II 52
4.6.3 Sauerstoff
Initial 40 - 100% O
2
CAVE: Bei gestrter Mikrozirkulation wird O
2
-Versorgung nicht wesentlich verbessert!
Beseitigung der hmodynamischen Strungen ist wirksamer zur Verbesserung der
O
2
-Versorgung!
4.6.4 Herzwirksame Substanzen
s. Kapitel Herz
Digoxin Rasche Wirkung durch i.v. Applikation
Indikation: kardiogener Schock
Glukagon Vorteile
Positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkungen
Verminderung der Mucosa-Schden im Darmbereich
Keine Arrhythmien
Wirkt auch wenn $-Rezeptoren blockiert sind
Indikationen
Hmorrhagischer Schock
(Toxisch-induzierter) Kardiogener Schock, insb. infolge
berdosierung von $-Blocker oder Ca-Kanal-Blocker (z.B.
Verapamil)
Dosierung
50 %g/kg, iv, Hd
Msch: 1-10 mg/h als Dauerinfusion, bis ber 100 mg total
ev. ntig
Pharmakologie II 53
Figur 6: Die Wirkung des Glukagons ber Adenylatzyklase und cAMP in einer Herzmuskelzelle. Aktivierung der
Adenylatzyklase bildet den Link zwischen $-Rezeptor und Glukagon-Rezeptor.
Modifiziert von: Joye, F., Orrillard, M., Marion, F., Michoux, I., Parisot, R., Intoxication svre par olanzapine
(Zyprexa
). Effet bnfique du glucagon, Ann. Fr. Anesth. Ranim., 18: 686-690, 1999
4.6.5 Glukokortikoide
Vorteile der Kortikosteroide im Schock.
Hemmung der Phospholipase A
2
! Hemmung der Plttchenaggregation
! Verbesserung der Mikrozirkulation
! Hemmung der Freisetzung vasoaktiver Substanzen
Palliative Wirkung
Erhhte Ansprechbarkeit adrenerger Rezeptoren
Indikationen Septischer, kardiogener und anaphylaktischer Schock
Dosierung Folgende Angaben stammen aus der Humanmedizin
cAMP ATP
5AMP
Rezeptor-Komplex
Agonist
Glukagon
Rezeptor
G-Protein
Adenylat-
Zyklase
Z
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n
Intrazellular
Muskelkontraktion
Ca
2+
-Freisetzung
Pharmakologie II 54
Behandlung mit hheren Dosen fhrt meistens zum Verschwinden der positiven Effekten
nach Ende der Therapie, deshalb"
Die positive Wirkung von Kortikosteoriden im septischen
Schock manifestiert sich nach neusten Erkenntnissen (2001)
nur im niedrigen Dosisbereich
Dosierung Referenz Substanz
Hydrocortison
Hydrocortison
Hydrocortison
Hydrocortison
Hydrocortison
100 mg, po
Bhagat, K., Collier, J., Vallance, P., Local venous responses to endotoxin
in humans, Circulation, 94: 490-497, 1996
50 mg, iv
Bellissant, A., Annane, D., Effect of hydrocortisone on phenylephrine-
mean arterial pressure dose-response relationship in septic shock, Clin.
Pharmacol. Ther., 68: 293-303, 2000
300 mg/T, iv
Briegel, J., Forst, H., Haller, M., et al., Stress doses of hydrocortisone
reverse hyperdynamic septic shock: A prospective, randomized,
double-blind, single center study, Crit. Care Med., 27: 723-732, 1999
Chawla, K., Kupfer, Y., Tessler, S., Hydrocortisone reverses refractory
septic shock, Crit. Care Med., 27: A33, 1999
100 mg, iv, 2x/T
McKee, J.I., Finlay, W.E.I., Cortisol replacement in severely stressed
patients, Lancet, 1: 284, 1983
100 mg, iv, 3x/T
Bollaert, P.E., Charpentier, C., Levy, B., et al., reversal of late septic shock
with supraphysiologic doses of hydrocortisone, Crit. Care Med.,
26: 645-650, 19-98
Pharmakologie II 55
4.6.6 Antibiotika
Indikationen Sepsis, canine streptococcal toxic shock syndrome (nekrotisierende
Fasciitis, hnlich S. aureus bei Msch), Trauma
! Bakterizide Antibiotika
CAVE Vermeide Aminoglykoside (Nephro-, Ototoxizitt, Mikrozirkulation)
4.6.7 NSAIAs
z.B. Ibuprofen: 12.5 mg/kg (Hd)
Hemmung der Synthese von Thromboxan A
2
, antithrombotisch
Erhhung des art. Blutdruckes, Verbesserung der Nierendurchblutung
Verminderung der Sauerstoffradikalproduktion, Verminderung der Azidose
Verbesserung der mesenterischen Perfusion
Kettelhut et al.: eine einzige Injektion von Ibuprofen schtzt Ratten gegen TNF-induzierten
Schock
Figur 7: Die kumulierte Letalitt von Ratten die entweder mit TNF alleine (4%g/g)
oder TNF und 20 mg/kg Ibuprofen behandelt wurden
Ref: Kettelhut, I.C., Fiers, W., Goldberg, A.L., The toxic effects of tumor necrosis factor in vivo and their
prevention by cyclooxygenase inhibitors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 4273-4277, 1987
Pharmakologie II 56
4.7 Neue therapeutische Strategien
4.7.1 Antikrper gegen IL-8
berlegung
Der Organschaden ist grsser nach Reperfusion als whrend der
eigentlichen Schockphase
Neutrophile Granulozyten sind massgeblich an der
Schadenentstehung beteiligt
IL-8 ist das wichtigste chemoattraktive Zytokin fr neutrophile
Granulozyten
Ziel: Hemmung der IL-8 Aktivitt
Figur 8: Mikroskopische Untersuchungen der Effekte von Anti-IL-8 Antikrper im Lungengewebe von
Kanninchen. Links: Anti-IL-8, rechts: Kontrollantikrper. Vergrsserung: 92x
Ref.: Sekido, N., Mukaida, N., Harada, A., Nakanishi, I., Watanabe, Y., Matsushima, K., Prevention of lung
reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8, Nature, 365: 654-657, 1993
Figur 9: Die Effekte der Anti-IL-8 Antikrper
auf der Zellenzusammensetzung in
Bronchioalveolarlavage.
Anti-IL-8 bewirkt eine drastische
Herunterregulierung der
Neutrophilenzahlen.
Pharmakologie II 57
4.7.2 Antikrper gegen Selektine
! Monoklonaler Antikrper gegen E-Selektin im Verlauf von septischem Schock
Resultate: Multiorganversagen aufgehoben in 8 von 9 Patienten
Verminderung der Schocksymptome
Alle Patienten mit Antikrper gegen Museantikrper am Ende der
Behandlung
Ref.: Friedman, G., Jankowski, S., Shahla, M., Goldman, M., Rose, R.M., Kahn, R.J., Vincent, J.L.
Administration of an antibody to E-Selectin in patients wit septic shock, Crit. Care Med., 24: 229-233,
1996
4.7.3 Neutralisierung der macrophage migration inhibitory factor (MIF)
berlegung
MIF von Hypophysenzellen, Monozyten und Makrophagen im
Verlauf einer Infektion freigesetzt
MIF verursacht Produktion von Entzndungsmediatoren
MIF ist ein Gegenspieler der Glukokortikoide
und...
Ausschalten des MIF-Gens ini Musen verursacht Resistenz gegen
Endotoxmie oder toxischen Schock nach S.aureus Infektion
Ref.: Calandra, T., Echtenacher, B., Le Roy, D., Pugin, J., Metz, C.N., Hltner, L., Heumann, D., Mnnel, D.,
Bucala, R., Glauser, M.P., Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory
factor, Nat. Med., 6: 164-170, 2000
Figur 10: In einer Studie mit Muse zeigte
der anti-MIF Antikrper eine Schutzwirkung
gegen E. coli-Peritonitis. Die Muse zeigten
eine signifikant hhere berlebensrate mit
Anti-MIF Behandlung.
Pharmakologie II 58
4.7.4 Perfluorocarbons
Mgliche Anwendungen:
Blutersatz (Oxygent
) in elektiven Operationen
Partiell Flssige Ventilation (PLV): Sauerstoff gelst in Flssigkeit in die Lunge
transportiert (LiquiVent
)
Beide Medikamente durch Fa. Alliance Pharmaceurical Corp (San Diego, CA, USA)
vermarktet
Basieren auf Perfluorooctylbromid (Perflubron, C
8
F
17
Br)
Figur 12: Die 3D-Struktur des Perflubrons (Spiralig aufgerolltes Molekl).
Brom- und Fluor-Atome sind angezeigt
Figur 11: Die Linearstruktur des Perflubrons
3-D Struktur des Perflubrons
F
F
C
Br
F
F
Br
F
Br
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
Pharmakologie II 59
Chemische Eigenschaften eines Perfluorocarbons
Hoch hydrophob (Octanol / Wasser ) 7 / 1)
* doppelt so visks wie Wasser (Dichte: 1.8 g/ml)
Ideales Milieu zum Sauerstofftransport
53 ml O
2
per 100 ml Perflubron (20 x mehr als in NaCl)
Surfactant-hnliche Eigenschaften
Verminderung der Oberflchenspannung in den Alveolen
Positiver Verteilungskoeffizient auf einer Oberflche
Anwendungsmglichkeit: Carrier-Substanz fr Medikamente
Nicht metabolisiert, durch Ausdnstung eliminiert
Oxygent
/Liquivent
60% Gewicht/Volumen Emulsion mit Phospholipid als Surfactant
Indikationen Oxygent
/Liquivent
besteht aus
einem Perfluorocarbon-Kern zum
Sauerstofftransport und einer
Schicht Phospholipid (surfactant) zur
Verbesserung der Wasserlslichkeit
Pharmakologie II 60
Indikationen fr PLV:
Schock (insb. Folgeschden des septischen Schocks),
Aspiration,
Verbrennungen, Pneumonie,
versch. Traumata
Vorteile der PLV mit Perfluorocarbon
Entzndungshemmende Wirkung
Verminderung der Sauerstoffradikalfreisetzung
Verminderte Neutrophilenadhsion
! Reduzierte Transmigration ! Reduzierter Schaden
Reduktion der TNF-"-Freisetzung
A
1.1.1.1 B
1.1.1.2 B
1.1.1.3 B
Figur 14: Schematische Darstellung der PLV.
A: Luft,
B: Perfluorocarbon
Pharmakologie II 61
Figur 15: Histologische Bilder des Lungengewebes von Kanninchen (A: 100x, B: 500x) 4.5 Std nach intravenser
Injektion von LPS. Links: konventionelle Ventilation, Rechts: PLV
Figur 16: Anzahl Neutrophilen pro mikroskopischen Gesichtsfeld (hpf) in Lungen von mit LPS intravens
injizierten Kanninchen. CMV: konventionelle Ventilation, PLV: partial liquid ventilation.
Ref (Fig. 15 und 16): Rotta, A.T., Steinhorn, D.M., Partial liquid ventilation reduces pulmonary neutrophil
accumulation in an experimental model of systemic endotoxemia and acute lung injury, Crit. Care Med., 26:
1707-1715, 1998
Oxygent
: http://www.allp.com/Oxygent/OX.HTM
Liquivent
: http://www.allp.com/LiquiVent/lv.htm
Pharmakologie II 62
4.7.5 Inhibitoren der Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
Das Enzym Poly (ADP-Ribose) Polymerase
Hohe Expression im Kern jeder eukaryontischen Zelle
Bindet an DNA-Schden, bevorzugt Einzelstrangbrche
Produziert Nukleinsure-hnliche Polymeren nach Bindung
Braucht NAD
+
als Ausgangssubstanz fr die Polymersynthese
ber 95% der Polymeren werden an das Enzym selber gebunden
Die durchschnittliche Halbwertszeit der Polymeren ist ca. 2 Minuten
Hinweis auf einer Rolle von PARP in septischem Schock
PARP knockout Muse sind gegen extrem hohe Dosen von LPS geschtzt:
90% der Tiere berlebten eine intraperitoneale Injektion von 40 mg/kg LPS
Die Struktur eines von PARP produzierten Polymers
Enzym
Ribose
Di-Phosphat Adenosine
OH OH
N
N
N
N
NH
2
OH O
O
H
2
C O P O P O
H
2
C
O
O O
O O
OH OH
N
N
N
N
NH
2
OH O
O
H
2
C O P O P O
H
2
C
O
O
O O
O
CH
2
CH
2
C
O
O
_ _
PARP
Figur 17: Die Anzahl der berlebenden
Tiere nach einer einmaligen
intraperitonealen Injektion von 40
mg/kg LPS. PARP-1 +/+: Wildtiere,
PARP-1 -/-: knockout Muse
Pharmakologie II 63
N
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u
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g
.
Pharmakologie II 64
Figur 19: Einige der verwendeten PARP-Inhibitoren
Ref. (Fig. 17 und 18): Oliver, F.J., Mnissier-de Murcia, J., Nacci, C., Decker, P., Andriantsitohaina, R., Muller, S.,
de la Rubia, G., Stoclet, J.-C., de Murcia, G., Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NF-
&B activation in poly(ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice, EMBO J., 18: 4446-4454, 1999
NH
2
NH
2
O
N
NH
2
O
Inhibitoren der PARP
NH
O
(H
3
C)
2
NH
2
COCHN
NH
O
NH
3
Nicotinamide
3-Aminobenzamide
5-Aminoisoquinolinone
PJ34 (Inotek
), Ramipril (Vasotop
)
(Imidapril (Prilium
)
Hemmstoffe des "Angiotensin-Converting-Enzymes" (ACE), Ende der Siebziger Jahre ein-
gefhrt, heute sehr oft eingesetzt. Benazepril, Ramipril und Imidapril sind fr die Anwendung
bei Hund und/oder Katze in der Schweiz registriert.
Wirkmechanismus:
Die Kaskade der Angiotensinbildung und der Wirkort der ACE-Hemmer sind in Abbildung 9
dargestellt.
Abbildung 9
R E N I N - A N G I O T E N S I N - A L D O S T E R O N S Y S T E M
Angiotensinogen
Renin
Angiotensin I
ACE
Aldosteron
Angiotensin II Vasokonstriktion
Bradykininabbauprodukte Bradykinin
b
ACE-Hemmer
Summarisch wird einerseits die Bildung von Angiotensin II gehemmt, wodurch seine vaso-
konstriktorische Wirkung ausbleibt. Andererseits fehlt der Nebennierenrinde der Reiz Aldo-
steron zu sezernieren, wodurch in der Niere weniger K
+
sezerniert und weniger Na
+
rckre-
sorbiert wird. Daraus resultiert eine vermehrte Diurese und eine Blutdruckabnahme.
ACE-Hemmer sind synthetische Analoge des Carboxylendes von Angiotensin I und lagern
sich mit hoher Affinitt an ACE; sie hemmen damit kompetitiv die Bildung von Angiotensin II
Pharmakologie II 150
Wirkungen
Bei gesunden Individuen ohne aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAA) fhrt
die Gabe von ACE-Hemmern nur zu einer geringen Abnahme des systemischen Blut-
druckes. Die Wirkung ist aber ausgeprgt bei Patienten mit aktiviertem RAA-System, was
beispielsweise bei Herzinsuffizienz zutrifft. ACE-Hemmer fhren zu einer vensen und ar-
teriellen Vasodilatation und reduzieren somit Vor- und Nachlast. Auch der Gefsswiderstand
in der Lunge wird reduziert. Das Herzminutenvolumen wird beim insuffizienten Herzen durch
die Reduktion der Nachlast ansteigen, whrend kein direkter Einfluss auf die Herzfrequenz
besteht.
Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Die Blutdruckabnahme kann bedeutend sein, v.a. bei Therapiebeginn und bei Patienten mit
schwerer Hypertension.
Besonderes
Gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Diuretika verstrkt deren Wirkung. Die gleich-
zeitige Gabe von Spironolacton und ACE-Hemmern kann zu Hyperkaliamien fhren.
Die p.o. Bioverfgbarkeit von Captopril wird durch gleichzeitige Futtergabe beim Hund stark
reduziert.
Indikationen
Hypertension: Vasodilatation bei kongestivem Herzversagen
Dosierungen
Hund: Captopril: 0.5 - 1 mg/kg 2 - 3 x tglich
Enalapril: 0.25 - 0.5 mg/kg p.o. 1 - 2 x tglich
Imidapril: 0,25 mg/kg p.o., 1x tglich
Benazepril: 0,25 mg/kg p.o., 1x tglich
Ramipril: 0.125 mg p.o., 1x tglich
Katze: Captopril: 0.5 - 1 mg 2 - 3 x tglich
Enalapril: 0.25 - 0.5 mg/kg p.o. jeden zweiten Tag
Pharmakologie II 151
11.3.3.2 Andere Vasodilatatoren (Hydralazin: Apresoline, Isosorbiddinitrat: Isoket)
Nebst den ACE-Hemmern und den Kalzium-Kanalblockern werden therapeutisch noch ver-
schiedene andere Vasodilatatoren eingesetzt.
In Abbildung 10 sind diese vergleichend dargestellt.
Abbildung 10
In der Veterinrmedizin, v.a. Kleintiermedizin werden davon zustzlich Hydralazin und Ni-
trate verwendet.
Wirkmechanismen/Wirkungen
Hydralazin relaxiert ber noch nicht klar verstandene Mechanismen direkt die glatten Mus-
kelzellen von arteriellen Gefssen. Trotz markanter Senkung der Nachlast nimmt der mittlere
Blutdruck unter Hydralazin nur geringgradig ab. Dies infolge verschiedener Gegenre-
gulationsmechanismen (gesteigerter Sympathikustonus ! Herzfrequenzzunahme und Zu-
nahme des HMV; gesteigerte Freisetzung von Renin ! zunehmende Aldosteron-Sekretion).
Deshalb ist es sinnvoll, Hydralazin nur in Kombination mit einem Diuretikum oder zusammen
mit einem $-Blocker einzusetzen, um so einem schnell einsetzenden Wirkungsverlust
vorzubeugen. Durch die Nachlastsenkung nimmt indirekt das Herzminutenvolumen zu.
Isosorbiddinitrat (ISDN) dilatiert die Gefsse strker im vensen als im arteriellen Bereich.
ISDN fhrt zu einer Erhhung von NO in der Gefssmuskulatur, was zu einer vermehrten
Bildung von cGMP fhrt, welche ihrerseits den Ausfluss von Ca
2+
-Ionen aus den Muskel-
zellen anregt und somit vermutlich zur Relaxation fhrt.
Pharmakologie II 152
Unerwnschte Arzneimittelwirkungen
Blutdruckabnahme und reflektorische Tachykardie.
Besonderes
Die Hydralazin-Bioverfgbarkeit kann durch Futter erhht werden.
ISDN ist in Salbenform zur perkutanen Anwendung oder als Tablette auf dem Markt. Beim
Menschen ist ein Toleranzphnomen gegenber ISDN beschrieben, welches nach wieder-
holten hohen Gaben auftritt, sich aber sehr rasch zurckbildet. Dosierungsempfehlungen in
der Veterinrmedizin bercksichtigen dieses Phnomen.
Indikationen
Hydralazin: Hypertension, kongestive Kardiomyopathie, Mitralinsuffizienz.
ISDN: Kongestives Herzversagen.
Dosierungen
Hund: Hydralazin: 1 - 3 mg/kg p.o. 2 x tglich
ISDN: 0.22 - 1.1 mg/kg p.o. 2 - 3 x tglich
Katze: Hydralazin: 0.5 - 0.8 mg/kg 2 x tglich
Pharmakologie II 153
Respiration
Pharmakologie II 154
12 Respirationstrakt Ursache von
Atemwegserkrankungen
Atemwegserkrankungen wie Bronchitis, Pneumonie, Tracheitis, Laryngitis knnen durch
chemische Irritationen, Allergie, Bakterien, Pilze, Viren oder Parasiten hervorgerufen werden.
In folgenden Kapitel werden lediglich symptomatische Therapiemassnahmen besprochen.
Weiterhin kann eine Dyspnoe durch Atemdepression whrend der Narkose, Erkrankungen
des Herzens sowie Stimulation der Medulla oblongata (Atemzentrum), durch Schmerz oder
Fieber, zustande kommen.
12.1 Expectorantien
Schleim wird von Becherzellen (oberflchlichen Epithelzellen) und submucosalen Drsen
gebildet. Schleimhaut ist mit Cilien versehen + Flimmerepithel.
- Beschaffenheit des Schleims !
- Ttigkeit des Flimmerepithels !
+ alle Bedingungen, die die Bewegung der Cilien beeintrchtigen, wie z.B. Rauchen,
hemmen den Hustenauswurf.
12.1.1 Mucolytika / Sekretolytika
Bromhexin (Alkaloid einer indischen Pflanze) und Ambroxol (Metabolit von Bromhexin).
+ Induktion von lysosomalen Mukopolysaccharid-Hydrolasen.
+ Steigerung der Ttigkeit des Flimmerepithels
+ Depolymerisierung der Mukusfden
Bromhexin ist erhltlich als Lsung oder als Puder, allein oder gemixt mit
Chemotherapeutika.
Dosierung: 1 mg/kg
-1
(2 x /d) Kleintiere und Pfd. 0.1-0,25 mg/kg
-1
oral oder parenteral fr
einen Zeitraum von 7 d.
Dembrexin: neueres Prparat, welches seine Aktion auf die Aktivitt sekretorischer Zellen in
der Mukosa ausbt. Der Schleim hat eine geringere Viskositt.
Dosis: 2-5 mg/kg 2x/d fr 10 Tage.
Indikationen:
COPD, Asthma bronchiale
Pharmakologie II 155
12.1.2 Cystein Derivate
Wirkungsmechanismus
Acetylcystein enthlt eine freie Sulfhydrilgruppe, die mit den Disulfidbindungen der
Mukoproteine reagiert und diese spaltet. Ausserdem wirkt Acetylcystein als Radikalfnger,
hnlich wie DMSO.
Carbocistein
Carbocistein hat keine freie Sulfhydrilgruppe und die Wirkung ist wahrscheinlich intrazellulre
Wirkung, die zur Schleimverflssigung fhrt.
N-Acetylcystein wird inhaliert in Form von Aerosol oder Spray, kann aber auch oral
verabreicht werden. Mehrfache Anwendungen am Tag sind sinnvoll.
12.1.3 Sekretomotorika
Inhalations-Expectorantien:
therische le, wie Menthol oder Eukalyptusl werden bei chronischen Erkrankungen der
Atemwege eingesetzt, stellen aber oft fr das Tier eine Belastung dar. Eine direkte Wirkung
auf die sekretorischen Zellen wird angenommen.
12.1.4 Anorganische Salze
Ammoniumchlorid: eine lokal wirkende Substanz, hnlich wie Kaliumiodid oder
Natriumiodid wird oral verabreicht. Sie erhhen die sekretorische Aktivitt. Ammoniumchlorid
wurde als Expektorans verwendet, aber die Wirksamkeit und der Wirkungsmechanismus
sind unklar.
Kaliumjodid ist heute obsolet, (berempfindlichkeitsreaktionen, Hyperkalimie,
Magenreizungen.
Achtung!! Kombinationen aus Antitussiva und Expectorantien sind nicht sinnvoll und
sogar gefhrlich.
12.2 Bronchospasmolytika
12.2.1 Methylxanthine = Coffein, Theophyllin, Theobromin
Wirkungsmechanismus
Methylxanthine inhibieren Adenosinrezeptoren (A1 und A2) (15-130 Mol) und hemmen
Phosphodieesterasen (400, 700 Mol). Beide Mechanismen erhhen somit die
Konzentrationen von cAMP. Die Phosphodiesterase-Hemmung bedingt einen verminderten
Abbau von cAMP und eine Erhhung der intrazellulren Calciumkonzentration
Pharmakologie II 156
(Konzentrationen ab 3000 Mol) (siehe Abbildung 11). Die Wirkungen sind bei Theophyllin
am strksten ausgeprgt.
Wirkungen
An den Bronchien kommt es zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur durch Blockade
der Adenosinrezeptoren. Zudem frdern die Methylxanthine eine Steigerung des
Cilienschlages und vermindern die Mediatorfreisetzung (Histamin).
Nebenwirkungen
ZNS-Stimulation, diuretische Wirkung, Herzstimulation, Glattmuskelrelaxation.
Strke der Substanzen bezglich ihrer Wirkung siehe Tabelle.
Die HWZ ist relativ kurz (1 h beim Hund) fr Aminophylline wie Etamiphylline.
Abbildung 11: Rezeptoren und Mechanismen, die eine Bronchokonstriktion oder eine
Bronchodilatation bedingen.
Kontraindikationen
- Epilepsie
- Herzrhythmusstrungen
- Magen-Darm Ulcera
Methylxanthine
Adenosin
Adenosin-Rezeptor
Antihistaminika
Anticholinergika
Methylxanthine
RELAXATION
KONTRAKTION
Adenylcyclase
ATP ! cAMP 5cAMP
Phosphodiesterase
Acetylcholin M
3
" cAMP
Histamine H
1
! cGMP
Ca
2+
#
2
-Agonisten
#
2
$
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+
+
+
+
_
+
+
+
+
Methylxanthine
Adenosin
Adenosin-Rezeptor
Antihistaminika
Anticholinergika
Methylxanthine
RELAXATION
KONTRAKTION
Adenylcyclase
ATP ! cAMP 5cAMP
Phosphodiesterase
Acetylcholin M
3
" cAMP
Histamine H
1
! cGMP
Ca
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#
2
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#
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+
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+
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+
+
+
+
Pharmakologie II 157
Pharmakologische Wikungen von Methylxanthinen
Wirkung Coffein Theophyllin Theobromin
Zentrale Erregung +++ ++ -
Herzstimulation + +++ +++
Broncho- und
Vasodilatation
+ +++ +++
Stimulation der
Skelettmuskulatur
+++ ++ +
Diurese + +++ ++
Abbildung 12: Pharmakologische Wirkungen von Methylxanthinen
12.2.2 (2-Agonisten - Salbutamol, Clenbuterol, (Terbutalin)
Wirkungsmechanismus
Stimulation der (
2
-Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und den Mastzellen.
Es resultiert eine Bronchodilatation und eine Hemmung der Histaminfreisetzung aus den
Mastzellen.
Wirkungen
Hauptwirkungen sind die Bronchospasmolyse, die Hemmung der Histaminfreisetzung aus
den Mastzellen, sowie die Aktivierung des Flimmerepithels. Steigerung der Lipolyse und
Steigerung der Proteinsynthese.
Die IV-Applikation von Clenbuterol / Salbutamol resultiert in einer mehrstndigen
Bronchodilatation (bei Pfd. 0.8 g/kg). Die Herzwirkungen, die bei Isoproterenol zu sehen
sind, treten nicht mehr auf. Eine Tachykardie kann in den ersten 2 min. nach Applikation
beobachtet werden. Neben der bronchodilatatorischen Wirkung tritt ebenfalls eine Cilien-
verstrkende Wirkung auf, die den Mucus in Richtung obere Atemwege befrdert.
Effekte bei Katzen mehr ausgeprgt. Die Inhalation dieser Substanzen ist von Vorteil, um
Nebenwirkungen zu reduzieren.
Indikationen
Chronische Allergien, COPD, Bronchitis
Unerwnschte Wirkungen
Tachykardie (insbesondere bei Terbutalin), ZNS Symtome. Ein Antagonismus mit Beta-
Blockern ist zu beachten (Therapie von Herzinsuffizienz, siehe Kapitel Herz-Kreislauf).
Trchtige Tiere kurz vor der Geburt sollten nicht mit Methylxanthinen behandelt werden, da
die Wehenttigkeit herabgesetzt wird.
Pharmakologie II 158
Nach Langzeitbehandlung mit (2-Agonisten lsst die Wirksamkeit nach, was man auf
Abnahme der Rezeptoren oder eine verminderte Ansprechbarkeit der Rezeptoren
zurckfhrt.
Terbutalin wirkt am strksten auf das Herz. Tachykardie nach Applikation.
Achtung !: Missbrauch bei DOPING und in der Mast. Diese Substanzen drfen bei Klbern
und Rindern nicht eingesetzt werden.
Kombination mit anderen Prparaten
Kombinationen mit Methylxanthinen sind mglich. Diese hemmen die cAMP-
Phosphodiesterase, cAMP steigt und aktiviert die (-Rezeptoren.
Nebenwirkungen:
Tachypnoe, Krmpfe, Diurese, Ruhelosigkeit.
Interaktionen:
Barbiturate und Phenytoin reduzieren die Plasmakonzentration von Theophyllin.
12.3 Antihistaminika
Diphenhydramin
Blockade von Histamin (H1) Rezeptoren
Diphenhydramin hemmt ebenfalls den Mukustransport und stabilisiert die Mastzellen. Ein
milder antitussiver Effekt dieser Substanzen (nicht immer hilfreich da Inhibition des
Mucustransports und Reduktion der Sekretion).
Nebenwirkungen
Parasympatholytische, lokalansthetische, und ZNS-sedative Wirkung !
Pharmakologie II 159
Abbildung13: Pathophysiologische Ursachen von Asthma
Chromogylcinsure
Hemmt den Histaminrelease von Mastzellen (Pfd. 80 mg/d Maske). Nicht bei akutem Anfall
geeignet.
Corticosteroide (Dexamethason, dann oral Prednisolon): bei COPD, feline und canine
allergische Pneumonie
Flunixin Meglumine: allergische Pneumonie beim Kalb
Mucolytika:
Bromhexidin wie z.Bsp. Sputolysin beim Pferd reduziert die Viskositt des Schleimes und
dieser wird so schneller entfernt.
Immunologische und
nicht-immunologische
Stimuli
Mastzellen
Histamin
Prostaglandin D
2
Leukotriene C
4
, D
4
, E
4
PAF
Bronchokonstriktion
Chemotaktische
Mediatoren
Immigration
Eosinophile
Neutrophile
Makrophagen
Leukotriene C
4
,D
4
,E
4
PAF
O
2
-Radikale
Proteasen
Bronchokonstriktion
Epithelschdigung
Stimulation von
Axonen
Neuropeptide
Entzndung
Bronchiale Hyperrekativitt
Immunologische und
nicht-immunologische
Stimuli
Mastzellen
Histamin
Prostaglandin D
2
Leukotriene C
4
, D
4
, E
4
PAF
Bronchokonstriktion
Chemotaktische
Mediatoren
Immigration
Eosinophile
Neutrophile
Makrophagen
Leukotriene C
4
,D
4
,E
4
PAF
O
2
-Radikale
Proteasen
Bronchokonstriktion
Epithelschdigung
Stimulation von
Axonen
Neuropeptide
Entzndung
Bronchiale Hyperrekativitt
Pharmakologie II 160
12.4 Antitussiva (~Hustenmittel; Husten lat. Tussis)
Husten ist ein Schutzmechanismus des Respirationstraktes und dient zur Entfernung
unphysiologischen Inhalts aus dem Respirationstrakt. Bei frhen Stadien einer Pneumonie
und Entzndungen der oberen Atemwege ist der Mucus zhflssig, die Mucosa entzndet
und trocken. Der Husten ist unproduktiv. In diesem Stadium steht die Frderung der
Sekretolyse sowie eine Hemmung des Hustenreizes im Vordergrund. Eine Kombination von
Antitussivum und Sekretolytikum ist also sinnvoll. Weiterhin soll der Cilienschlag angeregt
werden, der den Mucus aus den Atemwegen befrdert (Reflexsekretolytika wie Kaliumiodid).
Da meist infektise Agentien bei Erkrankungen der Atemwege beteiligt sind, werden auch
Chemotherapeutika (ABCs) eingesetzt (siehe Skript Antibiotika).
Abbildung 14: Therapie von Asthma und allergisch bedingten Atemwegserkrankungen
Antitussiva haben ihren Wirkungsort entweder zentral, oder lokal an sensorischen
Endigungen des Larynx, Pharynx und der oberen Atemwege. Direkt wirkende Substanzen,
wie Honig berdeckt die entzndete Mukosa fr eine kurze Zeit.
12.4.1 Indikationen
Der Hustenreflex ist sinnvoll und Antitussiva sollen nur dann eingesetzt werden, wenn kein
Sekret in den Atemwegen vorhanden ist
- trockener Reizhusten
- nach abdominalen und thorakalen Operationen
Sofortreaktion Sptreaktion
1. Allergenkontakt
Bronchodilatatoren:
!
2
-Adrenozeptor Antagonisten, M-Antagonisten
Theophyllin
Leukotrienrezeptor-Antagonisten
Antiinflammatorische Medikamente:
Glucocortikoide
Degranulationshemmer
* Nicht immer sind beide Phasen deutlich voneinander zu unterscheiden
Sofortreaktion Sptreaktion
1. Allergenkontakt
Bronchodilatatoren:
!
2
-Adrenozeptor Antagonisten, M-Antagonisten
Theophyllin
Leukotrienrezeptor-Antagonisten
Antiinflammatorische Medikamente:
Glucocortikoide
Degranulationshemmer
* Nicht immer sind beide Phasen deutlich voneinander zu unterscheiden
Pharmakologie II 161
12.4.1.1 Codein (Methylmorphin)
Codein, ein natrliches Morphinderivat, wird nach der Resorption in Morphin umgewandelt,
was die antitussive und analgetische Wirkung untersttzt. Hemmung des Hustenzentrums.
- analgetisch (Wirkstrke ist erheblich geringer als Morphin)
- antitussiv
Nebenwirkungen:
Obstipation (Tonuserhhung der glatten Muskulatur) bei lngerer Anwendung,
Erregungserscheinungen bei der Ktz.
! Gebrauchslsungen sind vom Betubungsmittelgesetz ausgenommen !
12.4.1.2 Dihydrocodein (halbsynthetisches Morphinderivat)
Hemmt zustzlich noch 1 Tonus von Schliessmuskeln (Harnblase und Gallengnge)
Beachte, dass alle Opioide die Plazentaschranke berwinden knnen: sollten daher nicht
whrend der Trchtigkeit eingesetzt werde, um eine Atemdepression des Neugeborenen zu
verhindern; Verlngerung der Geburt durch Inhibition glatter Muskulatur.
12.4.1.3 Dextromethorphan (synthetisches Morphinderivat)
- keine analgetische Wirkung
- im Gegensatz zu anderen Morphinderivaten
kommt es zu keiner Toleranzentwicklung
- first-pass Effekt !
O
N
OH
CH
3
CH
3
O
O C H
3
N CH
3
Pharmakologie II 162
12.5 Analeptika
Respiratorische Stimulantien:
Die zentral erregende Wirkung, im ZNS wirkamer zentraler Analeptika, kann therapeutisch
genutzt werden. Bei Auftreten von Hypoxie, zum Beispiel bei berdosierung von
Ansthestika (Barbiturate) knnen folgende Massnahmen ergriffen werden:
Stimulation der medullren Zentren durch Analeptika, oder knstliche Beatmung.
Kennzeichen ist Cyanose (Schleimhaut !!). Sauerstoffzufuhr bei respiratorischem Kollaps,
Lungendem. blicherweise wird kein reiner Sauerstoff verwendet sondern ein Gemisch mit
5% CO
2
, welches die pulmonale Ventilation erhht durch Stimulation des respiratorischen
Zentrums in der Medulla oblongata. Die Dissoziation von Sauerstoff vom Hmoglobin ist
eingeschrnkt bei Alkalose und wird durch CO
2
erhht. Ebenfalls wird die zerebrale
Perfusion verbessert.
Zentral erregende Stoffe (zentrale Analeptika) (siehe auch Kapitel Zentralnervensystem), die
therapeutisch oder diagnostisch zur Stimulation der Atmung eingesetzt werden.
Zu den zentralen Analeptika gehren:
Stammhirnanaleptika (Pentetrazol, Doxapram)
Methylxanthine (Coffein, Theophyllin)
ad A: Stammhirnanaleptika bewirken in geringen Dosierungen eine Atem- und
Kreislaufstimulation ber die Stimulation von medullren Zentren.
Es ist allerdings zu beachten, dass bei vorliegendem Kreislaufkollaps die Analeptika nur
dann wirken knnen, wenn der Kreislauf durch ein peripher wirkendes Sympathomimetikum
(Bsp. Ephedrin) verbessert wird. Ansonsten ist die Perfusion der Analeptika nicht
ausreichend und sie gelangen nicht zu ihrem Wirkungsort, dem Stammhirn. Weiterhin ist zu
beachten, dass diese Substanzen in hheren Dosen Speicheln, Tremor, Muskelzuckungen
und klonisch-tonische Krmpfe hervorrufen.
Die atemstimulierende Wirkung von Doxapram wird durch Stimulation von Chemorezeptoren
im Carotis- und im Aortenbereich hervorgerufen. Eine Stimulation des Atemzentrums ist
ebenfalls vorhanden, aber deren Bedeutung ist eher untergeordnet.
ad B: Methylxanthine haben ebenfalls eine zentral erregende Wirkung. Ihr Effekt ist
allerdings weitaus geringer, im Vergleich zu den Stammhirnanaleptika. Die Wirkungen der
Methylxanthine sind vielfltig und wurden bereits in diesem Kapitel vorgestellt. Im Vergleich
mit den Stammhirnanaleptika ist zu bemerken, dass sie neben einer Erregung der
Gorsshirnrinde (Steigerung der pychischen und motorischen Funktionen) - vor allem
periphere Wirkungen besitzen. Erst bei hohen Dosierungen kommt es zu einer Stimulation
des Atem- und Kreislaufzentrums.
Weitere Atemstimulantien sind Lobelin (Atemstimulation fr diagnostische Zwecke mit
Wirkung auf n-Cholinozeptoren) und das bereits erwhnte CO
2
.
Pharmakologie II 163
Magen-
Darm-Trakt
Pharmakologie II 164
13 Magen-Darm-Trakt
Antazida: gegen Hyperaziditt des Magens bzw Folgen
derselben wie Gastrititis und Ulzera
Antitympanika: gegen grungsbedingte Gas/Schaumbildung
Emetika: zentral bzw. peripher Erbrechen auslsend
Antiemetika: Verhindern bzw. Hemmen von Emesis
Laxantien: Laxativa bzw. Purgativa bzw. Drastika; Abfhrmittel
Antidiarrhoika: gegen Durchfall
Cholagoga, Choleretika: frdern Gallenblasenentleerung bzw. Gallenfluss
"Leberschutzmittel": prsumptiv! Therapeutische Idee ist die metabolische
Funktion der Leber zu untersttzen
13.1 Antazida
13.1.1 Neutralisierende Antazida:
schwache Basen oder Salze schwacher Suren; unterscheiden sich v.a. in der Wirkdauer
und im Spektrum der Nebenwirkungen ("acid rebound").
Therapeutisches Ziel: pH auf > 6 (Pansenazidose), > 3 (Monogastrier); adjuvante Therapie
bei Gastritis und Ulzera (pH Korrektur vermindert peptische Aktivitt), Antazida knnen
Gallensuren und Lysolecithin adsorbieren, und (Aluminium-hydroxid) durch Proteinfllung
eine oberflchliche Epithelschutzwirkung entfalten ("Adstringentien").
Applikation: am besten ca. 1 h nach Ftterung, alle 4 - 5 h.
Pharmakologie II 165
Mucosa
Parakrine Zelle
Histamin
M
3
H
2
M
1
M
3
H
PGE
+
+
- +
+
Dehnung
Gastrin
HCl
Pepsin
Mucus
Mucus
Vagus
LUMEN
Pharmakologie II 166
SUBSTANZEN WIRKUNG
Eintritt, Dauer
NEBENWIRKUNGEN
Natriumbicarbonat rasch, kurz
system. Resorption!
CO2 ! 2ympanie, Atmung '
Alkalose, "acid rebound"*
Hypernatrimie
Calciumcarbonat rasch, ~ 45 min
Resorption
Hyperkalzmie, ev. Urolithiasis
starker acid rebound, Alkalose,
reduzierte Darmmotilitt,
Obstipation
Magnesiumhydroxid rasch, ~ 90 min
Resorption
acid rebound, laxativ,
Hypermagnesimie
Magnesiumtrisilikat langsam, ~ 1 - 2 h laxativ
Aluminiumhydroxid langsam, ~ 2 - 3 h
adstringierend
ev. Obstipation, hemmt
Phosphatresorption
Sucralfat nur schwach antazid
va. adstringierend, starke
zytoprotektive Wirkung bei
Ulzera
ev. Obstipation
*) acid rebound: tympaniebedingte Dehnung der Magenwand erhht Gastrinsekretion: reaktive
Surefreisetzung
13.1.2 Suresekretionshemmende Antazida
Werden bei Ulzera und Gastritis zusammen mit neutralisierenden Antazida appliziert.
13.1.2.1 Atropin (parasympatholytisch):
ist aber nicht selektiv fr die Gastrin-induzierte basale Suresekretion ber muskarinische
M1-Rezeptoren; selektiver M1-Antagonist: Pirenzepin, wenig parasympatholytische NW.
Weiteres Prinzip (noch nicht in Vet. Med.): Prostaglandin E2-Analog: Misoprostol, hemmt
Suresekretion und steigert Mucinsekretion.
Pharmakologie II 167
13.1.2.2 Cimetidin
(= Histamin H
2
-Rezeptorantagonist an den Belegzellen, hemmt die basale und stimulierte
Sekretion von Sure und Pepsin), reduziert exokrine Pankreasfunktion). Indikationen: Ma-
gen- u. Duodenalulzera, Pankreatitis; Applikation: oral oder i.v.; > 70% orale Bioverfgbar-
keit; Interaktionen: hemmt P450-Enzyme, verzgerte Ausscheidung von vielen andern Arz-
neimitteln.
13.2 Antitympanika
oberflchenaktive Substanzen gegen Schaumbildung
"antiseptische" Substanzen als Grungshemmer
Dimethylpolysiloxane, ev. kombiniert mit Isooctylalkohol, Terpentinl, Olivenl als
schaumbrechende Stoffe bei der kleinschaumigen Grung der Wdk; Applikation: oral,
6 mg/kg als 2 - 5% wssrige Lsung. Olivenl: 1 L oral.
Formaldehyd, als Grungshemmer. Applikation: 3 mg/kg oral als 0.5% Lsung, auch Sali-
cylate, Alkohol etc.: problematisch.
Serotonin-Antagonisten (noch keine vet. med. Prparate), z.B. Ketanserin erhht die Fre-
quenz der Pansenmotorik, was hufigeren Gasruktus ermglicht.
13.3 Emetika
Auslsung von Brechreiz
a) direkt durch Reize aus der Grosshirnrinde oder vagale Afferenzen aus dem Schlund und
Magen-Darm-Trakt (+ Anhangsorganen).
b) durch Reize aus dem Vestibulartrakt (Reisekrankheit, Kinetosen).
c) durch Arzneimittel (Dopamin-D2-Agonisten, 5-HT
3
-(Serotonin)Agonisten: Rezeptoren lie-
gen in der "Chemorezeptor-Trigger-Zone der Area postrema, welche ausserhalb der
Blut-Hirn-Schranke liegt).
Pharmakologie II 168
13.3.1 Zentrale Emetika
13.3.1.1 Apomorphin
stimuliert in kleinen Konzentrationen Dopamin-D
2
Rezeptoren in der Area postrema
(! Emesis)
Indikationen Vergiftungen beim Hd Dosierung: 0.08 mg/kg s.c.; ev. als Tropfen
in Konjunktivae (Dosierung siehe Herstellerangaben).
Nicht i.v. applizieren (zu rasche Anflutung, zentrale
antiemetische Wirkung!).
Wirkungseintritt: < 10 min.
Kontraindiziert bei Ktz u. Schw (zentrale Erregung!), Bewusstlosigkeit, Narkose,
Schock, Atem- und Kreislaufdepression sowie bei Vergiftungen mit
tzstoffen, Detergenzien, org. Lsungsmitteln.
Nebenwirkungen (Hd) Blutdruckabfall (Kollapsgefahr), va. bei zu hochdosierten i.m. oder
auch nach i.v. Applikation. Sedation, Ateminsuffizienz etc. s.
Morphinderivate.
Antidot Naloxon
N.B. Neuroleptika vermindern Apomorphinwirkung.
Emesis bei der Katze: Xylazin 0.5 - 1.0 mg/kg i.m., wirkt ber zentrale "
2
-Rezeptoren.
Bei Schwein keine Emesis im therapeutischen Bereich.
13.3.2 Periphere Emetika ("Reflexemetika")
Wirken ber Reizung der Schleimhautafferenzen; nur einsetzen wenn Magensplung bzw.
zentrale Emetika nicht in Frage kommen bzw. nicht wirksam waren.
13.3.2.1 NaCl
oral, als gesttigte, warme wssrige Lsung, 30 - 60 ml, Wirkung nach < 20 min.
Nebenwirkungen: Kochsalzvergiftung, wenn Emesis ausbleibt; sofort Magensplung
einleiten.
13.3.2.2 CuS0
4
oral, als 1% warme, wssrige Lsung, 10 - 50 ml, Wirkung nach < 45 min.
Pharmakologie II 169
13.3.2.3 Radix Ipecacuanhae
Emetin (Saponin), wirkt vermutlich auch zentral; sehr stark; emetische Wirkung als Sirup,
Wirkungseintritt nach < 20 min.
Nebenwirkungen: expektorierend, deshalb in Hustensirups enthalten; bei Ausbleiben
der Emesis: resorptive Vergiftungen (Ktz sind besonders empfindlich,
kardiale Depression): sofort Magensplung!
13.4 Antiemetika
Zentrale Antiemetika (periphere Wirkungen vorhanden, aber als Wirkprinzip allein ungen-
gend).
Angriffspunkte ergeben sich aus der Betrachtung der physiologischen Afferenzen des
Brechzentrums:
a) direkt durch Reize aus der Grosshirnrinde oder vagale Afferenzen aus dem
Schlund und Magen-Darm-Trakt (+Anhangsorganen);
Rezeptoren: Muskarinische und Histamin-H1.
b) durch Reize aus dem Vestibulartrakt (Reisekrankheit, Kinetosen);
Rezeptoren: Muskarinische und Histamin-H1.
c) durch Arzneimittel (Dopamin-D2-Agonisten, "Chemorezeptor-Trigger-Zone der Area
postrema, welche ausserhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt);
Rezeptoren: Dopamin-D
2,
5-HT
3
-(Serotonin).
Wirkprinzipien/Wirksubtanzen:
Anticholinergika: Scopolamin, Atropin
Antihistaminika: Dephenhydramin, Cyclizin, Meclozin, Promethazin
Neuroleptika (H
1
, D
2
): Phenothiazine, Butyrophenone
D2-Antagonisten: Metoclopramid, Domperidon
5-HT3-Antagonisten Ondansetron
NK-1-Antagonisten Maropipant
13.4.1 Anticholinergika
stark antiemetische Wirkung bei Kinetosen (Spasmolyse/Magen)
Scopolamin wirkt nur ca. 6 h (Humanmed.: Pflaster: 72 h); deshalb und wegen para-
sympatholyt. NW durch die Antihistaminika verdrngt.
Pharmakologie II 170
13.4.2 Antihistaminika
blockieren H
1
-Rezeptoren in Brechzentrum und Vestibularbereich.
Indikationen fr Dephenhydramin, Cyclizin, Meclozin, Promethazin: Reisekrank-
heit (Kinetosen), hirnorgan. und postoperatives Erbrechen
Wirkdauer zwischen 8 h (Dephenhydramin) und 24 h (Meclozin, Promethazin)
Applikation oral oder i.m. je nach Prparat, Meclozin und Promethazin am Abend
vor Reiseantritt!
13.4.3 Neuroleptika
Indikationen: hirnorganisches, metabolisch, medikaments oder toxininduziertes Er-
brechen.
Dosierung: etwas unter der sedativen Dosis. Nebenwirkungen: s. Vorlesung Neuro-
leptika.
13.4.4 D
2
-Antagonisten
Indikationen: jedes schwere Erbrechen ausser bei Kinetosen; Prmedikation bei En-
doskopie/Rntgendiagnostik; orale Prparate mit > 70%
Bioverfgbarkeit; Wirkung generell kurz (ca. 5 h).
Nebenwirkungen: parkinsonhnlicher Tremor/Rigor bei Metoclopramid (Paspertin
-
), v.a.
wenn Therapie lnger als 3 Tage; bei Domperidon: keine NW auch bei
lngerer Anwendung.
13.4.5 5-HT
3
-Antagonisten (neu): Ondansetron
Indikationen: bei sonst kaum therapierbarem Erbrechen; Parvovirose- bzw. durch
Chemotherapie induziertes Erbrechen.
Dosierung: Hd/Ktz: 0.1 - 1 mg/kg (oral) ein- bis zweimal/die nach Wirkung; mit 0.1
mg/kg einsteigen
Veterinrmedizin: noch keine auswertbaren klinischen Erfahrungen; teuer!
13.4.6 NK-1 Antagonisten (neu): Maropitant
Maropitant ist ein Neurokinin-2 Rezeptorantagonist, der die Bindung von Substanz P and
den NK-1 Rezeptoren hemmt. Substanz P ist ein Neuropeptid und kommt in signifikanten
Konzentrationen im Brechzentrum vor. Im Gastrointestinaltrakt ist Substanz P ein
Neurotransmitter, der ber Freisetzung von Acetylcholin die glatte Muskulatur erregt und
somit Erbrechen auslst.
Pharmakologie II 171
Indikationen: pheripher oder zentral-ausgelstes Erbrechen.
Dosierung: Hd.; 2 mg/kg/Tag (oral), maximal 5 Tage; bei Prophylaxe von Kinetosen
8 mg/kg/Tag, maximal 2 Tage
Pharmakologie II 172
13.5 Laxantien (= Abfhrmittel)
Laxantien (nach Wirkprinzipien):
salinische Laxantien: osmotisch wirksam
reizende Laxantien: steigern Nettosekretion
Quellmittel: hydrokolloide Polymere
Gleitmittel: nicht resorbierbare Oele oder Detergenzien
Peristaltika: direkt/indirekt parasympathomimetisch
13.5.1 Salinische Laxantien
Schwer resorbierbare Salze, z.B. Magnesiumsulfat, Natriumsulfat (Glaubersalz!); rein
osmotische Wirkung, Volumendehnungsreiz stimuliert Darmmotilitt; wirken stark und schnell
(2 bis 12 h). Cave: nur isotone bzw. schwach hypotone Lsungen einsetzen (6% bei
Magnesiumsulfat, 4% bei Natriumsulfat); beim Rd ber Schlundrinne. Vorsicht: bei Ileus,
Schock, Nieren- und Herzinsuffizienz kontraindiziert. NW: leichte Kolikschmerzen, Dehydra-
tation.
13.5.2 Reizende Laxantien
Bsp. Rizinusl, durch Lipasen des Pankreas wird die stark mukosareizende (Histaminfreiset-
zung) Rizinolsure (anionisches Detergens) freigesetzt. Bei Hd wegen geringer Lipaseaktivi-
tt fast keine Wirkung. Wirkung: rasch und kurz.
13.5.3 Quellmittel
Pflanzliche bzw. synthetische Zuckerpolymere, Bsp. Leinsamen, Weizenkleie, Agar-Agar,
Carboxymethylzellulose. Bei chronischer Obstipation indiziert;
Wirkprinzip: Volumendehnungsreiz.
13.5.4 Gleitmittel
Paraffinl, Glycerol; erleichtert Defkation z.B. postoperative Schonung der Bauchpresse.
13.5.5 Peristaltika
Direkte Parasympathomimetika: Carbachol (Wirkung zu drastisch); indirekte Parasympatho-
mimetika: Neostigmin bei postoperativer Darmatonie (s. Vorlesung Vegetatives NS).
Pharmakologie II 173
13.6 Antidiarrhoika
13.6.1 Opiate
Wirken auf Endorphinrezeptoren im Plexus myentericus ! propulsive Motorik und sekreto-
rische Aktivitt selektiv vermindert; historisch: Opiumtinkturen, heute nicht ZNS-gngige
Opioide (geringes Suchtpotential), ev. in Kombination mit einem Parasympatholytikum (Atro-
pin).
13.6.1.1 Loperamid (Imodium
"
)
Indikation chronische, unstillbare Durchflle mit starker Sekretionsaktivitt;
Applikation oral, wird kaum resorbiert
Nebenwirkungen selten, ev. paralytischer Ileus nach lngerer Therapie; bei Jungtieren ev.
enterale Resorption: Atemdepression, Hypotonie etc.
Cave: nicht bei Ktz einsetzen, nicht bei Neugeborenendiarrhoe, nicht bei
akuter bakterieller Enteritis (verlngert Toxinpassage).
13.6.2 Parasympatholytika
Senken bei Spasmen den erhhten Darmmuskeltonus; wenig ZNS-gngige Mittel wie Butyl-
scopolamin und Prifiniumbromid sind dem Atropin vorzuziehen. Indikationen: nach Ver-
giftungen mit Organophosphaten.
Andere Applikationen (z.B in Kombination mit Chemotherapeutika) sind wenig sinnvoll, da
sie hufig den Durchfall verstrken (im Gegensatz zu den Opioiden keine selektive Wirkung
auf Peristaltik, unspezifische Tonusverminderung auch des Sphincter ani, Hemmung sowohl
der rhythmischen segmentalen als auch der propulsiven Motorik = "offenes Darmrohr").
13.6.3 Cyclooxygenasehemmer: (s. Kapitel Entzndung)
Acetylsalicylsure, Indomethazin, etc.: Hemmung einer bermssigen Sekretion ausgelst
durch bakterielle Toxine.
13.6.4 Glucocorticoide (s. Kapitel Entzndung)
Indiziert bei allergischen Enteritiden.
Pharmakologie II 174
13.6.5 Adsorbentien, Adstringentien, Styptika
Ausser bei Vergiftungen (Aktivkohle) nicht indiziert (s. Vorlesung Toxikologie II); obwohl sehr
weit verbreitet, keine therapeutische Wirkung nachgewiesen.
Prparate:
Aktivkohle als Adsorbens fr Gifte, ev. auch fr Bakterientoxine (?)
Bolus alba (Aluminiumsilikat), nachgewiesenerweise unwirksam als Adsorbens fr
Coli Enterotoxine, wirkt auch adstringierend (Proteinfllung)
Siliziumdioxid adsorbierend, in zahlreichen Durchfallpulvern, ev. bei Vergiftungen
brauchbar
Wismutsalze adstringierend und schwach adsorbierend, bei den erforderlichen hohen
Dosen eher toxisch. Tannin, adstringierend, ein Gemisch aus Estern der
Glukose mit Gallussure u. a. Gerbsuren, v.a. in Rotweinen, Heidel-
beeren und Eichenrinde, styptische Wirkung.
Fazit: abgesehen vom indizierten Einsatz von Adsorbentien bei Vergiftungen zeigen diese
Prparate nur kosmetische Wirkung (bessere Fceskonsistenz), aber keine Verhtung des
intestinalen Flssigkeits-/Salzverlustes. Fr den Tierbesitzer allenfalls beruhigend!
Pharmakologie II 175
13.7 Cholagoga, Choleretika (therapeutischer Nutzen zweifelhaft)
13.7.1 Cholagoga: Cholezystokinin
Physiologischerweise in Darmschleimhaut und ZNS (Cortex, Thalamus etc.) gebildet: starke
Kontraktion der Gallenblasen-/Gallengangsmuskulatur; Vasopressin, und Nah-
rungsbestandteile wie Peptone (Fleischextrakt), Lipide, Eigelb, und vermutlich die
therischen Oele von Kmmel, Anis, Fenchel frdern Cholezystokininfreisetzung.
13.7.2 Choleretika
Galle, Dihydrocholsure, Clanobutin (Oxybuttersurederivat), Silibinin (Distelinhaltsstoff)
steigern Gallefluss, aber nicht jener der Gallensuren in die Canaliculi. Dadurch keine Ver-
minderung der parenchymschdigenden Gallensuren bei intrahepatischer Cholestase.
13.8 Leberschutzmittel (therapeutischer Nutzen zweifelhaft)
"Hepatotrope Stoffe": Cystein, Methionin, als -SH-Gruppen Donatoren; therapeut. Nutzen
ausser bei Mangelsituationen und Vergiftungen (s. Toxikologie II) nicht bewiesen; ziemlich
teuer!
Cave: bei oraler Applikation: Entstehung von Merkaptanderivaten (Methanthiol, Ethanthiol)
durch bakteriellen Methioninmetabolismus: Hepatotoxisch!
"Lipotrope Stoffe": Cholin, als wichtiger Bestandteil von Phospholipiden, soll ber unbe-
kannten Mechanismus den Abbau von Fetteinlagerungen frdern; Wirkung zweifelhaft, The-
rapie teuer.