Sie sind auf Seite 1von 12

bfw tailormade communication GmbH

Pathologe
DOI 10.1007/s00292-016-0247-8
Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Redaktion
C. Rcken, Kiel
T. Rdiger, Karlsruhe

Online teilnehmen

3 Punkte sammeln auf


CME.SpringerMedizin.de
Teilnahmemglichkeiten
Die Teilnahme an diesem zerti-
zierten Kurs ist fr 12 Monate auf
CME Zertifizierte Fortbildung
CME.SpringerMedizin.de mglich. Den
genauen Teilnahmeschluss erfahren Sie
dort. S. F. Lax1 L.-C. Horn2 T. Lning3
Teilnehmen knnen Sie: 1
Institut fr Pathologie, LKH Graz Sd-West, Standort West, Akademisches Lehrkrankenhaus der
als Abonnent dieser Fachzeitschrift,
als e.Med-Abonnent.
Medizinischen Universitt Graz, Graz, sterreich
2
Institut fr Pathologie, Universittsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
Zertizierung 3
Institut fr Pathologie, Albertinenkrankenhaus, Hamburg, Deutschland
Diese Fortbildungseinheit ist zertiziert
von der rztekammer Nordrhein gem
Kategorie D und damit auch fr andere
rztekammern anerkennungsfhig. Es
werden 3 Punkte vergeben.
Kategorisierung der Tumoren der
Anerkennung in sterreich
Gem Diplom-Fortbildungs-
Cervix uteri
Programm (DFP) werden die auf
CME.SpringerMedizin.de erworbenen
Neues in der WHO-Klassikation 2014
Fortbildungspunkte von der
sterreichischen rztekammer 1:1 als Zusammenfassung
fachspezische Fortbildung angerechnet
(26(3) DFP Richtlinie).
In der WHO-Klassikation 2014 werden Vorluferlsionen des Plattenepithelkarzinoms in
low-grade bzw. high-grade intraepitheliale Lsionen unterteilt, wobei LSIL die CIN1,
Kontakt HSIL CIN2 und CIN3 umfasst. Als Vorluferlsion des Adenokarzinoms gilt nur das Ade-
Springer Medizin Kundenservice nocarcinoma in situ (AIS) und als dessen Variante die stratizierte muzinproduzierende
Tel. 0800 77 80 777
E-Mail: kundenservice@springermedizin.de intraepitheliale Lsion (SMILE). Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome knnen
selten mit einem schlecht dierenzierten neuroendokrinen Karzinom gemischt sein. Die
meisten Adenokarzinome sind low-grade und vom endozervikalen Typ. Bei ausgeprg-
ter Verschleimung wird der Begri des muzinsen Karzinoms verwendet. Praktisch al-
le invasiven Plattenepithelkarzinome, der Groteil der Adenokarzinome und viele selte-
ne Karzinomtypen sind HPV-assoziiert. Beim endozervikalen Adenokarzinom sollte der
Wachstumstyp (nach Silva) mit angefhrt werden. Neuroendokrine Tumoren sind selten
und werden in low-grade und high-grade unterteilt, wobei der Begri Karzinoid noch
verwendet wird.
Schlsselwrter
Plattenepitheliale Vorluferlsionen der Zervix In-situ-Karzinom Adenokarzinom Hu-
manes Papillomvirus Immunhistochemie

Der Pathologe
CME

Lernziele
Nach der Lektre dieses Beitrags ...
4 kennen Sie die aktuelle Einteilung der plattenepithelialen Vorluferlsionen der
Cervix uteri im Vergleich zu lnger bekannten Klassikationen und deren biologische
Unterschiede,
4 kennen Sie die wesentlichen pathogenetischen Faktoren des Plattenepithelkarzinoms
der Cervix uteri und deren prognostische Faktoren,
4 sind Sie imstande, die glandulren Vorluferlsionen der Zervix zu klassizieren und
dierenzialdiagnostisch abzugrenzen,
4 sind Ihnen die wesentlichen histologischen Typen des Adenokarzinoms der Cervix
uteri und deren Pathogenese bekannt,
4 knnen Sie die wesentlichen Dierenzialdiagnosen eines undierenzierten Tumors
der Cervix uteri benennen.

Hintergrund
Die im Jahr 2014 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) publizierte Klassikation der
Tumoren der weiblichen Fortpanzungsorgane weist fr die Cervix uteri gegenber der im Jahr
2003 verentlichten Klassikation einige nderungen auf, die in . Tab. 1 und 2 zusammengefasst
Bei den plattenepithelialen Vor- sind. Unter anderem kam es bei den plattenepithelialen Vorluferlsionen zu einer Reduktion
luferlsionen kam es zu einer der Kategorien, die Adenokarzinome wurden nomenklatorisch restrukturiert und der Bezug zu
Reduktion der Kategorien p16 dargestellt. Der folgende bersichtsartikel behandelt die wesentlichen Vernderungen [1, 2].

Plattenepitheliale Tumoren und ihre Vorluferlsionen

Plattenepitheliale Vorluferlsionen
Die Nomenklatur der Vorluferlsionen des Plattenepithelkarzinoms wurde in Orientierung an der
Bethesda-Klassikation fr die Zervixzytologie auf 2 Kategorien reduziert: low-grade squamous
intraepithelial lesions (LSIL) entsprechen einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) 1,
high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) CIN 2 und CIN 3 (. Abb. 1). Dadurch

Categorization of uterine cervix tumors. Whats new in the 2014


WHO classication
Abstract
In the 2014 WHO classication, squamous cell precursor lesions are classied as low-grade and
high-grade intraepithelial lesions. LSIL corresponds to CIN1, HSIL includes CIN2 and CIN3. Only
adenocarcinoma in situ (AIS) is accepted as precursor of adenocarcinoma and includes the stra-
tied mucin-producing intraepithelial lesion (SMILE). Although relatively rare, adenocarcinoma
and squamous cell carcinoma can be mixed with a poorly dierentiated neuroendocrine carcino-
ma. Most cervical adenocarcinomas are low grade and of endocervical type. Mucinous carcinomas
show marked intra- and extracellular mucin production. Almost all squamous cell carcinomas,
the vast majority of adenocarcinomas, and many rare carcinoma types are HPV related. For low
grade endocervical adenocarcinomas, the pattern-based classication according to Silva should
be reported. Neuroendocrine tumors are rare and are classied into low-grade and high-grade,
whereby the term carcinoid is still used.

Keywords
Squamous intraepithelial lesions of the cervix Carcinoma in situ Adenocarcinoma Human
papilloma virus Immunohistochemistry

Der Pathologe
CME

Tab. 1 Wesentliche nderungen in der werden die Reproduzierbarkeit der histologischen


Klassikation der Weltgesundheitsorgani- Diagnosen und die bereinstimmung mit der Zy-
sation (WHO) 2014 fr die Cervix uteri tologie verbessert. Unter LSIL werden auf Basis
Zweistuge Unterteilung der Vorluferl- des Lower-Anogenital-Standardisation-Terminolo-
sionen des Plattenepithelkarzinoms (ent- gy(LAST)-Projekts nicht nur klassische CIN 1, sondern
sprechend Bethesda-Klassikation fr die
auch kondylomatse Lsionen, wie ache und spitze Unter LSIL werden auch kondylo-
Zytologie)
Kondylome (Condylomata acuminata), subsummiert matse Lsionen subsummiert
Stratizierte muzinproduzierende Lsion
(SMILE) als Variante des Adenocarcinoma in
[2]. Der Begri einer Koilozytose ohne Atypien soll
situ (AIS) vermieden werden, da es sich um Lsionen mit der-
Unterteilung des Adenokarzinoms selben Pathogenese handelt [3]. Die LSIL ist durch
eine ausgeprgte Koilozytose bzw. Dyskeratose im
Bezug der einzelnen Karzinomtypen zu
humanen Papillomviren (HPV) Bereich der oberchlichen 2 Drittel bis 3 Viertel der
Neuroendokrine Tumoren Epithelhhe gemeinsam mit einer Proliferation der
basalen bzw. parabasalen Zellen, die das basale Drittel
der Epithelhhe nicht berschreitet, charakterisiert.
Tab. 2 Gegenberstellung der Klassika- Die Koilozytose wird durch eine Vergrerung des Die Koilozytose wird durch eine
tionen der Vorstufen des Plattenepithelkar- Zellkerns mit Hyperkeratose sowie das Vorhandensein Zellkernvergrerung mit Hyper-
zinoms der Cervix uteri
eines perinukleren Halos deniert. In einem kleinen keratose sowie das Vorhandensein
WHO-Klassi- WHO-Klassi- WHO-Klassi- Teil der LSIL knnen Koilozyten fehlen und sich eines perinukleren Halos deniert
kation kation kation
1975/1994 2003 2014 stattdessen 2- und mehrkernige Zellen nden. Auf
molekularer Ebene ist die LSIL z. T. polyklonal und
Geringe CIN 1 LSIL
(leichte) euploid, die HSIL monoklonal und aneuploid [4]. Das
Dysplasie Auftreten hochgradiger zellulrer Atypien im Bereich
Mige CIN 2 HSIL des basalen Drittels bzw. abnormer Mitoseguren
Dysplasie CIN 3 ist Ausdruck einer DNA-Instabilitt und Aneuploidie
Schwere und spricht daher gegen die Diagnose einer LSIL
Dysplasie [5]. Im Gegensatz zur LSIL ist die HSIL durch eine Im Gegensatz zur LSIL ist die HSIL
Carcinoma in
Proliferation atypischer Basal- und Parabasalzellen durch eine Proliferation atypi-
situ
charakterisiert, die auch das mittlere Drittel bzw. das scher Basal- und Parabasalzellen
CIN zervikale intraepitheliale Neoplasie,
LSIL low-grade squamous intraepithelial
oberchennahe Drittel der Epithelhhe einnehmen. charakterisiert
lesion, HSIL high-grade squamous intraep- Eine Ausdierenzierung an der Oberche fehlt, ab-
ithelial lesion, WHO Weltgesundheitsorga- norme Mitoseguren sind hug [6]. Die Klassikation
nisation sollte primr auf Basis der Hmatoxylin-Eosin(HE)-
Histologie erfolgen. Die Unterscheidung zwischen
CIN 2 und CIN 3 ist histologisch oft schwierig und
zeigt eine schlechte Reproduzierbarkeit, mittels Biomarker ist sie unmglich [7]. Typischer-
weise zeigen HSIL eine diuse krftige Immunreaktivitt mit p16-Antikrpern, die auch als
Blockfrbung bezeichnet wird [8]. Diese ndet sich aber auch in bis zu 30 % der LSIL [9].
Bezglich des biologischen Verhaltens wird die CIN 2 zunehmend als eine Mischung von Lsionen
betrachtet, die sich einerseits wie eine CIN 1 verhalten und rckbilden und andererseits einer
CIN 3 entsprechen mit Progress zum invasiven Karzinom. Wenn es um die Vermeidung einer
Konisation geht, kann daher das dreistuge System mit dem Versuch eine CIN 2 zu klassizieren,
angewandt werden. Varianten der HSIL knnen eine Verhornung (verhornende HSIL) sowie
eine papillre Architektur (papillres plattenepitheliales Carcinoma in situ) aufweisen, aber auch
in kondylomatsen Lsionen vorkommen. Dierenzialdiagnostisch ist die LSIL gegenber einer
Plattenepithelmetaplasie abzugrenzen, die HSIL gegenber entzndlich-reaktiven Vernderungen,
aber auch gegenber einer bergangsepithelmetaplasie (Transitionalzellmetaplasie).

Invasive Plattenepithelkarzinome
Die invasiven Plattenepithelkarzinome werden in mehrere histologische Unterformen klassiziert,
die groteils auch in der frheren WHO-Klassikation enthalten waren (. Tab. 3). Die meisten
plattenepithelialen Karzinome zeigen keine spezielle Dierenzierung und sind nicht verhornt, es
wurde auch die Bezeichnung Plattenepithelkarzinom, not otherwise specied (NOS) eingefhrt.
Die meisten der angefhrten speziellen Typen sind selten. Der pathogenetische Bezug zur Infektion
mit humanen Papillomviren (HPV) ist ganz wesentlich, wobei abhngig von der Untersuchungs-

Der Pathologe
CME

Abb. 1 8 Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL; CIN1) mit ausgeprgter Koilozytose und Proliferation
der basalen und suprabasalen Zellen (a). Verschiedene histologische Bilder einer high-grade squamous intraepi-
thelial lesion (HSIL; be): Kleine atypische basaloide Zellen reichen bis in das mittlere (b) bzw. das oberchliche
Drittel des Epithels (c). An der Oberche zeigt sich eine Verhornung (d). Der Charakter ist grozellig und metapla-
siehnlich (e) und weist eine charakteristische Blockfrbung mit p16-Antikrpern auf (f)

methode in nahezu allen Plattenepithelkarzinomen der Cervix uteri HPV-DNA nachgewiesen


Die strkste kanzerogene Potenz werden kann [10]. Die strkste kanzerogene Potenz wird dabei den HPV-Stmmen 16 und 18
wird den HPV-Stmmen 16 und 18 zugerechnet. Wesentlich fr die Krebsentstehung ist die persistierende HPV-Infektion, die aber
zugerechnet fr die Progression weitere Kofaktoren, wie Immundezienz (z. B. HIV, Immunsuppressiva),
Zigarettenrauchen, Multiparitt, Entzndungen, Langzeitverwendung von oralen Kontrazeptiva,
gleichzeitige Infektionen, wie Chlamydien, aber auch eine positive Familienanamnese bentigt.
Eine Komorbiditt mit HIV, Transplantationen und verschiedene Medikamente mit immunde-
zienter Wirkung begnstigen auerdem die Mglichkeit einer HPV-Persistenz. Ein Grading
sollte auf Basis des Kernatypiegrads, der Gre der Nukleolen, der mitotischen Aktivitt und
Eine Einteilung in low-grade und dem Auftreten von Nekrosen erfolgen, wobei eine Einteilung in low-grade und high-grade
high-grade scheint verlsslicher verlsslicher zu sein scheint als eine Unterteilung in 3 Stufen. Das Grading gibt Informationen
zu sein als eine Unterteilung in 3 hinsichtlich der Prognose sowie der Sensitivitt gegenber Chemotherapie und Bestrahlung. Als
Stufen Kriterien fr die Invasion wird ein konuentes Wachstumsmuster mit Ausbildung von Platten
und Strngen von Tumorzellen, aber auch ein Aufbrechen in einzelne Tumorzellen mit des-
moplastischer Stromareaktion herangezogen. Frhe Zeichen der Invasion knnen sich in einem

Der Pathologe
CME

Tab. 3 Histologische Typen des Plattenepithelkarzinoms der Cervix uteri (Weltgesundheitsorganisation,


WHO, 2014, nach [1])
Histologischer Typ ICD-O-Code
Plattenepithelkarzinom, not otherwise specied (NOS) 8070/3
Nichtverhornendes Plattenepithelkarzinom 8071/3
Verhornendes Plattenepithelkarzinom 8072/3
Papillres Plattenepithelkarzinom 8052/3
Basaloides Plattenepithelkarzinom 8083/3
Warziges Plattenepithelkarzinom 8051/3
Verrukses Plattenepithelkarzinom 8051/3
Squamotransitionelles Karzinom 8120/3
Lymphoepitheliomartiges Karzinom 8082/3
ICD International Classification of Diseases

Verlust des Stromas, einer Desmoplasie und verstrkter zytoplasmatischer Eosinophilie uern
[1].

Glandulre Tumoren und Vorluferlsionen


Als Vorluferlsion fr das Adenokarzinom wird nur das Adenocarcinoma in situ (AIS) erach-
tet, wobei der im britischen Bereich bliche Begri der high-grade zervikalen glandulren
intraepithelialen Neoplasie (HGCGIN) synonym verwendet werden darf. Die Verwendung des
Begris endozervikale glandulre Dysplasie bzw. low-grade zervikale glandulre intraepithe-
liale Neoplasie (LGCGIN) wird aufgrund der geringen Reproduzierbarkeit nicht empfohlen.
Das AIS ist durch eine Proliferation atypischen Drsenepithels charakterisiert, das jenem von Das AIS ist durch eine Prolifera-
Dickdarmadenomen stark hnelt (. Abb. 2). Oft sind Becherzellen eingestreut. Die Zellkerne tion atypischen Drsenepithels
sind typischerweise hyperchromatisch, pseudostratiziert und zeigen Mitosen. Das Chromatin charakterisiert
ist irregulr verteilt und oft vergrbert, Nukleolen sind hug prominent. Wenn Becherzellen
fehlen, zeigen die Lsionen hug eine endometrioide Morphologie (. Abb. 2a). Immunhisto-
chemisch zeigt sich eine diuse krftige Reaktion mit Antikrpern gegen p16, eine Positivitt mit
Antikrpern gegen karzinoembryonales Antigen (CEA) und ein gesteigerter Ki-67-Frbeindex. In In AIS und invasiven Adenokarzi-
AIS und invasiven Adenokarzinomen ndet sich im Gegensatz zum nichtneoplastischen Epithel nomen ndet sich ein Verlust von
der Zervix auerdem ein Verlust von strogen- und Progesteronrezeptoren und von PAX2 [11]. strogen- und Progesteronrezep-
Unter einer stratizierten muzinproduzierenden intraepithelialen Lsion (SMILE; . Abb. 2d) wird toren und von PAX2
eine Variante des AIS verstanden, die von schleimproduzierenden Zellen durchsetzt ist und hug
gemeinsam mit AIS bzw. HSIL vergesellschaftet ist [12]. SMILE reagieren wie AIS stark mit p16-
Antikrpern und weisen einen hohen Ki-67-Frbeindex auf.

Invasive Adenokarzinome
Adenokarzinome der Zervix sind im Vergleich zu invasiven Plattenepithelkarzinomen huger
als noch vor 23 Jahrzehnten und machen etwa 1025 % aller invasiven Zervixkarzinome aus.
Der Groteil der Adenokarzinome (9095 %) ist HPV-assoziiert, eine Reihe seltenerer histolo- Der hugste histologische Typ
gischer Typen ist jedoch ohne Bezug zu HPV. Die histologischen Typen mit ihrem HPV-Bezug wird als endozervikales Adeno-
sind in . Tab. 4 angefhrt; der Bezug anderer seltener epithelialer Tumoren der Cervix uteri zu karzinom (vom blichen Typ/
humanen Papillomviren (WHO 2014) in . Tab. 5. Der hugste histologische Typ wird nun- englisch: usual type) bezeichnet
mehr als endozervikales Adenokarzinom vom blichen Typ (englisch: usual type) bezeichnet
(. Abb. 3). Diese Tumoren sind meist gut bis mig dierenziert und zeigen eine intra- und/oder
extrazellulre Verschleimung. Die schleimproduzierenden Zellen knnen aber stark reduziert
sein, sodass diese Tumoren in der Vergangenheit flschlicherweise als endometrioid klassiziert
wurden. Adenokarzinome mit ausgeprgter Verschleimung werden als muzinse Karzinome klas- Adenokarzinome mit ausgeprg-
siziert, wobei mehrere Subtypen (NOS, Magentyp, intestinaler Typ und siegelringzelliger Typ) ter Verschleimung werden als
unterschieden werden [13]. Die Karzinome vom Magentyp oder gastrischen Typ sind in Ostasien muzinse Karzinome klassiziert
insbesondere Japan hug, ohne Bezug zu HPV und zeigen eine ungnstige Prognose [14]. Das

Der Pathologe
CME

Abb. 2 8 Verschiedene histologische Spielarten des Adenocarcinoma in situ (AIS): endozervikal (a und b) mit zum
Teil endometrioidem Aspekt (a), intestinal mit Becherzellen (c). Eine Variante des AIS ist die stratizierte muzinpro-
duzierende intraepitheliale Lsion (SMILE), die groteils aus atypischem muzinsem Zylinderepithel besteht (d)

Abb. 3 8 Gut dierenziertes Adenokarzinom vom endozervikalen Typ mit Inltration der Zervixwand (a und b).
Das Wachstumsmuster entspricht einem Typ C nach Silva

villoglandulre Adenokarzinom ist speziell durch ein exophytisches Wachstum charakterisiert.


Ein invasives Wachstum in die Zervixwand kann fehlen oder schwer zu erkennen sein. Daher
Ein klarzelliges Karzinom ndet sind Lymphknotenmetastasen selten. Ein klarzelliges Karzinom ndet sich typischerweise bei
sich typischerweise bei jungen jungen Frauen und kann laut Literatur in Assoziation mit einer Diethylstilbestrolmedikation der
Frauen Mutter whrend der Schwangerschaft vorkommen. Da aber Diethylstilbestrol 1997 in Deutsch-
land vom Markt genommen wurde und seine therapeutische Rolle in den deutschsprachigen
Lndern vor dieser Zeit unklar ist, ist seine tiologische Relevanz zu hinterfragen. Ein primres
serses Karzinom der Zervix ist sehr selten. Bei sersen Karzinomen im Zervixbereich sollte eher
an ein multifokales serses Karzinom des Beckens mit Ausgangspunkt von Tube, Ovar sowie
Corpus uteri gedacht werden. Das mesonephrische Karzinom ist gegenber der mesonephrischen
Hyperplasie abzugrenzen (. Abb. 4). Es zeigt typischerweise nur geringe Atypien, aber gegenber
der Hyperplasie ein konuentes und in die Tiefe reichendes Wachstumsmuster. Auch eine gestei-
gerte mitotische Aktivitt und ein intraluminaler Detritus sprechen fr ein Karzinom. Bei der

Der Pathologe
CME

Tab. 4 Histologische Typen des Adenokarzinoms der Cervix uteri (Weltgesundheitsorganisation, WHO, 2014)
mit Bezug zu humanen Papillomviren (HPV) [1]
Histologischer Typ HPV-Bezug ICD-O-Code
Endozervikales Adenokarzinom, blicher Typ HR HPV 8140/3
Muzinses Karzinom, NOS 8480/3
Muzinses Karzinom, Magentyp Nein 8482/3
Muzinses Karzinom, intestinaler Typ HR HPV 8144/3
Muzinses Karzinom, siegelringzelliger Typ Teilweise HR HPV 8490/3
Villoglandulres Karzinom HPV 16, 18, 45 8263/3
Endometrioides Karzinom Neina 8380/3
Klarzelliges Karzinom Nein bzw. HR HPVb 8310/3
Serses Karzinom Neina 8441/3
Mesonephrisches Karzinom Nein 9110/3
Gemischtes Adenokarzinom und neuroendokrines Karzinom HR HPV 8574/3
ICD International Classification of Diseases, HR HPV high-risk HPV, NOS not otherwise specified
a
Wenn diese Tumortypen HPV-DNA enthalten, werden sie als morphologische Spielart des endozervikalen Ade-
nokarzinoms (usual type) betrachtet; b Zum HPV-Bezug des klarzelligen Typs gibt es widersprchliche Angaben
in der Literatur

Tab. 5 Andere seltene epitheliale Tumoren der Cervix uteri (WHO 2014) mit Bezug zu humanen Papillomviren
(HPV) [1]
Histologischer Typ HPV-Bezug ICD-O-Code
Adenosquamses Karzinom HPV 18, 16 8560/3
Glasartiges (glassy cell) Karzinom HPV 18 8015/3
Adenoid-basales Karzinom HPV 16, 33 8098/3
Adenoid-zystisches Karzinom HPV 16 8200/3
Undifferenziertes Karzinom HPV 16 8020/3
Neuroendokrine Tumoren
Low-grade neuroendokriner Tumor HR HPV
Karzinoid 8240/3
Atypisches Karzinoid 8249/3
High-grade neuroendokrines Karzinom HR HPV (18)
Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom 8041/3
Grozelliges neuroendokrines Karzinom 8013/3
ICD International Classification of Diseases, HR HPV high risk HPV

Unterscheidung zu anderen histologischen Typen sind neben der kleindrsigen Morphologie und
der Lokalisation in tieferen Wandabschnitten der Zervix auch die Immunhistochemie hilfreich
(Positivitt fr Calretinin, Koexpression von Vimentin sowie CD10-Positivitt und gelegentliche
Positivitt fr PAX8 und TTF-1). Wie in anderen Organen gibt es auch eine Mischform zwi-
schen Adenokarzinomen und neuroendokrinen Karzinomen, die als gemischtes Adenokarzinom
mit neuroendokrinem Karzinom bezeichnet wird. Fr die Diagnose wird eine Positivitt fr
neuroendokrine Marker wie Chromogranin A, Synaptophysin und CD56 gefordert. Unter den
benignen Lsionen sind speziell die mikroglandulre Hyperplasie und die lobulre endozervikale
Drsenhyperplasie hervorzuheben. Die huge mikroglandulre Hyperplasie ist meistens klein Die huge mikroglandulre
und verursacht keine klinischen Symptome. In seltenen Fllen kann sie eine grere Ausdehnung Hyperplasie ist meistens klein
einnehmen und als Polyp imponieren (. Abb. 5; [15]). Auch reaktive Zellatypien sind mglich, und verursacht keine klinischen
meist in Verbindung mit entzndlichen Vernderungen. Hier ist die Abgrenzung gegenber einem Symptome
Karzinom wesentlich. Die Zellen der mikroglandulren Hyperplasie exprimieren im Gegensatz
zum endozervikalen Adenokarzinom strogenrezeptoren und sind negativ bzw. fokal schwach
positiv fr p16 (. Abb. 5c und d). Die lobulre endozervikale Drsenhyperplasie wird als Vor-
stufe des Adenoma malignum betrachtet, wobei ebenso wie bei muzinsen Karzinomen eine
Assoziation mit einem Peutz-Jeghers-Syndrom angenommen wird [16]. Eine Vergesellschaftung

Der Pathologe
CME

Abb. 4 8 Die Drsen der mesonephrischen Hyperplasie liegen in der Zervixwand zwischen der Muskulatur (a) und
bilden meist organoide lppchenartige Strukturen aus (b). Die Zellen sind isoprismatisch mit blanden Zellkernen,
die Drsenlumen enthalten eine eosinophile Substanz

Abb. 5 8 Mikroglandulre Hyperplasie der Zervix mit polypser Struktur (a). Das Epithel zeigt keine wesentlichen
Atypien und bildet drsenartige Strukturen aus, die oft Schleim enthalten (b). Immunhistochemisch ndet sich eine
Reaktion mit Antikrpern gegen strogenrezeptoren (c), whrend sich nur vereinzelt eine Reaktion mit Antikrpern
gegen p16 ndet (d)

mit dem AIS ist ebenfalls bekannt [17]. Der Groteil der Adenokarzinome (9095 %) ist HPV-
assoziiert, eine Reihe seltenerer histologischer Typen, wie das mesonephrische Karzinom, ein Teil
der muzinsen Karzinome (Magentyp) sowie ein Teil der sersen und endometrioiden Karzinome,
sind ohne Bezug zu HPV [18]. Wenn letztere beiden Typen HPV-positiv sind, sollten sie als
morphologisch untypische endozervikale Adenokarzinome (usual type) betrachtet werden. In
Das Metastasierungspotenzial den . Tab. 4 und 5 ist der HPV-Bezug der Karzinomtypen im Detail angefhrt. Das Metastasie-
hochdierenzierter endozervikaler rungspotenzial hochdierenzierter endozervikaler Adenokarzinome und somit deren Prognose
Adenokarzinome hngt wesentlich hngt wesentlich vom Wachstumsmuster ab, das von Elvio Silva und Mitarbeitern beschrieben
vom Wachstumsmuster ab wurde [19, 23]. Bei einem rein drsigen Bau, der mitunter einem AIS hneln kann, fehlt eine
lymphogene Metaststasierung selbst im Stadium IB. Diese ndet sich insbesonders bei inltrativ
wachsenden Drsen und Aufsplitterung in einzelne Zellen und kleine Zellverbnde. Leider hat
dieses Wachstumsmuster nach Silva nicht mehr in die WHO-Klassikation Eingang gefunden,

Der Pathologe
CME

ist aber von so groer klinischer Relevanz, dass es im Befund unbedingt angefhrt werden sollte
[20].

Seltene Tumoren
Alle anderen Tumoren sind in der Cervix uteri selten. Dazu zhlen neben seltenen epithelialen
Tumoren mesenchymale Tumoren, gemischte epitheliale und mesenchymale Tumoren und tumor-
artige Vernderungen. Adenosquamse Karzinome sind sehr selten, mssen histomorphologisch
eine klare Dierenzierung aufweisen und knnen sowohl mit squamous intraepithelial lesions
(SIL) als auch mit AIS assoziiert sein. Sie knnen neben plattenepithelialer und muzinproduzieren-
der Dierenzierung auch eine sog. intermedire Dierenzierung aufweisen. In der Vergangenheit
wurden sie aufgrund einer hnlichkeit mit Speicheldrsentumoren auch als mukoepidermoid
bezeichnet. Die sehr seltenen neuroendokrinen Tumoren wurden in Anlehnung an die European-
neuroendocrine-tumor(ENET)-Klassikation strukturiert, allerdings unter Beibehaltung der Be-
grie Karzinoid und atypisches Karzinoid. High-grade neuroendokrine Karzinome mssen
gegenber anderen undierenzierten hochmalignen Tumoren, wie hochmalignen Lymphomen,
undierenzierten Karzinomen sowie schlecht dierenzierten plattenepithelialen Karzinomen,
abgegrenzt werden. Die hugsten benignen mesenchymalen Tumoren sind Leiomyome, die Die hugsten malignen mesen-
hugsten malignen mesenchymalen Tumoren Leiomyosarkome. Als tumorartige Vernderun- chymalen Tumoren sind Leiomyo-
gen sind postoperative spindelzellige Knoten, aber auch lymphomartige Lsionen angefhrt, die sarkome
beide sehr selten sind. Unter den gemischten Tumoren sind speziell Adenosarkome und Karzi-
nosarkome zu erwhnen. In der Cervix uteri knnen sowohl Nvuszellnvi (speziell blaue Nvi)
aber auch maligne Melanome vorkommen [21]. Maligne Lymphome, aber auch Myelosarkome
(granulozytre Sarkome) mit Ursprung in der Zervix sind sehr selten, mssen aber dierenzialdia-
gnostisch immer wieder bercksichtigt werden. Auch eine sekundre Einbeziehung der Zervix im
Rahmen einer extrauterinen hmatologischen Neoplasie ist wesentlich [22]. Die Einbeziehung der Die Einbeziehung der Zervix im
Zervix im Rahmen von Metastasen ist selten, kann aber klinisch bedeutend sein. Am hugsten Rahmen von Metastasen ist selten
ist die Ausdehnung eines Endometriumkarzinoms in die Zervix. Dickdarmkarzinome knnen
auf direktem Wege in die Zervix einbrechen, ebenso Ovarialkarzinome. Auch Metastasen von
Mammakarzinomen kommen, speziell beim lobulren Typ, vor.

Fazit fr die Praxis


4 Vorluferlsionen des Plattenepithelkarzinoms der Cervix uteri werden in LSIL und HSIL
unterteilt. Fr das Grading werden zellulrer Atypiegrad, Mitosegehalt und Tumorzellnekrosen
herangezogen.
4 Eine spezielle Form der glandulren Vorluferlsion ist die stratizierte muzinproduzierende
intraepitheliale Lsion (SMILE). Sie ist typischerweise p16-positiv und zeigt einen hohen Ki-67-
Frbeindex.
4 Der hugste Typ des Adenokarzinoms ist das endozervikale Adenokarzinom vom blichen
Typ (usual type), hierunter fallen die schleimarmen Adenokarzinome (frher: endometrioid).
4 Eine Unterteilung der hoch und mig dierenzierten Adenokarzinome nach dem Inltrati-
onsmuster (Einteilung nach Silva) hat aber eine enorme praktische Bedeutung.
4 Plattenepithelkarzinome und mehr als 90 % der Adenokarzinome, aber auch die meisten
seltenen Karzinomtypen enthalten HPV-DNA.
4 Neuroendokrine Tumoren werden unter Beibehaltung des Begris Karzinoid in low-grade
und high-grade unterteilt.

Korrespondenzadresse
Prim. Univ.-Prof. Dr. S. F. Lax
Institut fr Pathologie, LKH Graz Sd-West, Standort West, Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen
Universitt Graz
Gstingerstrasse 22, 8020 Graz, sterreich
sigurd.lax@kages.at

Der Pathologe
CME

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonikt. S. F. Lax, L.-C. Horn und T. Lning geben an, dass kein Interessenkonikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgefhrten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur
1. Carcangiu ML, Herrington S, Kur- potential in cervical and genital hibiting gastric dierentiation: an
man RJ et al (Hrsg) (2014) Tumours lesions.AmJPathol153:17411748 emerging spectrum of benign, pre-
of the female genital organs. 9. Wentzensen N, Schwartz L, Zuna malignant, and malignant lesions.
IARCPress, Lyon RE et al (2012) Performance of Adv Anat Pathol 20:227237
2. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT et p16/Ki-67 immunostaining to 18. An HJ, Kim KR, Kim IS et al (2005)
al (2012) The lower anogenital detect cervical cancer precursors in Prevalence of human papilloma-
squamous terminology standardi- a colposcopy referral population. virus DNA in various histological
zation project for HPV-associated Clin Cancer Res 18:41544162 subtypes of cervical adenocarcino-
lesions: backgroundandconsensus 10. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N et al ma: a population-based study. Mod
recommendationsfromthecollege (2002) The causal relation between Pathol 18:528534
of American pathologists and the human papillomavirus and cervical 19. Diaz De Vivar A, Roma AA, Park KJ et
American society for colposcopy cancer. J Clin Pathol 55:244265 al(2013)Invasiveendocervicalade-
and cervical pathology. J Low Genit 11. Mccluggage WG (2003) Endocer- nocarcinoma: proposal for a new
Tract Dis 16:205242 vical glandular lesions: controversi- pattern-basedclassicationsystem
3. Willett GD, Kurman RJ, Reid R et al aspects and ancillary techniques. with signicant clinical implicati-
al (1989) Correlation of the histo- J Clin Pathol 56:164173 ons: a multi-institutional study. Int J
logic appearance of intraepithelial 12. Park JJ, Sun D, Quade BJ et al Gynecol Pathol 32:592601
neoplasia of the cervix with human (2000) Stratied mucin-producing 20. LaxSF,TamussinoKF,LangPF(2016)
papillomavirus types. Emphasis on intraepithelial lesions of the cervix: Metastasierung von Malignomen
low grade lesions including so- adenosquamous or columnar cell des Uterus und therapeutische
called at condyloma. Int J Gynecol neoplasia? Am J Surg Pathol Konsequenzen. Pathologe. doi:10.
Pathol 8:1825 24:14141419 1007/s00292-016-0243-z
4. Chuaqui R, Silva M, Emmert- 13. Mikami Y, Kiyokawa T, Hata S et al 21. Pusceddu S, Bajetta E, Carcangiu
Buck M (2001) Allelic deletion (2004) Gastrointestinal immuno- MLetal(2012)Aliteratureoverview
mapping on chromosome 6q and X phenotype in adenocarcinomas of primary cervical malignant
chromosome inactivation clonality of the uterine cervix and related melanoma: an exceedingly rare
patterns in cervical intraepithelial glandularlesions:apossiblelinkbe- cancer. Crit Rev Oncol Hematol
neoplasia and invasive carcinoma. tween lobular endocervical glan- 81:185195
Gynecol Oncol 80:364371 dular hyperplasia/pyloric gland 22. Harris NL, Scully RE (1984) Malig-
5. Doorbar J, Quint W, Banks L et al metaplasia and adenoma mali- nant lymphoma and granulocytic
(2012) The biology and life-cycle of gnum. Mod Pathol 17:962972 sarcoma of the uterus and vagina.
human papillomaviruses. Vaccine 14. Kojima A, Mikami Y, Sudo T et al A clinicopathologic analysis of 27
30(Suppl 5):F55F70 (2007) Gastric morphology and cases. Cancer 53:25302545
6. Kurman RJ, Sronnett BM, Sherman immunophenotype predict poor 23 Roma AA, Mistretta T-A, De Vivar
ME et al (2010) Tumors of the cervix, outcome in mucinous adenocarci- AD, Park KJ, Alvarado-Cabrero I,
vagina and vulva. American Regis- noma of the uterine cervix. Am J Rasty G, Chanona-Vilchis JG, Mi-
try of Pathology in collaboration Surg Pathol 31:664672 kami Y, Hong SR, Teramoto N,
with AFIP, Washington, DC 15. Mccluggage WG (2013) New Ali-Fehmi R, Barbuto D, Rutgers
7. Stoler MH, Vichnin MD, Ferenczy developments in endocervical JKL, Silva EG (2016) New pattern-
A et al (2011) The accuracy glandular lesions. Histopathology based personalized risk strati-
of colposcopic biopsy: analyses 62:138160 cation system for endocervical
from the placebo arm of the 16. Kuragaki C, Enomoto T, Ueno Y et al adenocarcinoma with important
Gardasil clinical trials. Int J Cancer (2003) Mutations in the STK11 gene clinical implications and surgical
128:13541362 characterize minimal deviation outcome. Gynecologic Oncology
8. Sano T, Oyama T, Kashiwabara adenocarcinoma of the uterine 141(1):3642
K et al (1998) Expression status cervix. Lab Invest 83:3545
of p16 protein is associated with 17. Mikami Y, Mccluggage WG (2013)
human papillomavirus oncogenic Endocervical glandular lesions ex-

Der Pathologe
CME.SpringerMedizin.de

CME-Fragebogen
Teilnahme am zertifizierten Kurs auf CME.SpringerMedizin.de
- Der Teilnahmezeitraum betrgt 12 Monate, den Teilnahmeschluss finden Sie online beim CME-Kurs.
- Fragen und Antworten werden in zuflliger Reihenfolge zusammengestellt.
- Pro Frage ist jeweils nur eine Antwort zutreffend.
- Fr eine erfolgreiche Teilnahme mssen 70% der Fragen richtig beantwortet werden.

? Nach der neuen zweistugen Eintei- ? Fr das invasive Plattenepithelkarzi- ? Fr das Adenokarzinom der Cervix
lung der plattenepithelialen Vorlu- nom der Cervix uteri trit bezglich trit folgende pathogenetische bzw.
ferlsion wird die cervikale intraepi- Pathogenese und Histopathologie fol- histomorphologische Eigenschaft zu:
theliale Neoplasie 2 (CIN 2) klassiziert gendes nicht zu: Sie sind immer HPV-assoziiert.
als ... Eine persistierende Infektion mit High- Sie sind huger als Plattenepithelkarzi-
leichtgradige Dysplasie. risk-HPV ist fr die Pathogenese wesent- nome.
Carcinoma in situ. lich. Das endozervikale Adenokarzinom
low-grade SIL. Entscheidende Kofaktoren sind eine Im- (usual type) ist der hugste histo-
high-grade SIL. mundezienz, Zigarettenrauchen und logische Typ.
glandulre Dysplasie. gleichzeitige Infektionen. Sie sind sehr hug endometrioid die-
Ein histopathologisches Grading sollte renziert.
? Eine plattenepitheliale Lsion zeigt im nicht durchgefhrt werden. Sie sind immer p16-positiv.
Bereich des basalen Drittels hochgra- Der hugste histopathologische Typ ist
dige zellulre Atypien und abnorme ein nicht verhorntes Plattenepithelkarzi- ? Sie diagnostizieren ein gut dieren-
Mitoseguren, ansonsten eine aus- nom. ziertes Adenokarzinom der Cervix und
geprgte Koilozytose. Wie sieht das Zeichen invasiven Wachstums ist eine werden in der Tumorkonferenz nach
weitere diagnostische Vorgehen aus? Konuenz der Tumorformationen mit neuen Prognosefaktoren gefragt. Ihre
Die Lsion wird als HSIL (CIN 2) klassi- Verlust des Stromas. Antwort lautet:
ziert. Die Prognose ist abhngig von der p53-
Die Lsion wird als LSIL (CIN 1) klassi- ? Was trit bezglich der Histomor- Immunreaktivitt.
ziert. phologie und Typisierung glandulrer Sie verweisen auf den Wachstumstyp
Eine Immunhistochemie mit p16 ist zur Vorluferlsionen der Cervix zu? Sie (Silva-Klassikation).
Diagnosesicherung unbedingt erforder- werden ... Sie beziehen sich auf die CEA-Immunre-
lich. als Adenocarcinoma in situ bezeichnet. aktivitt.
Die Lsion wird als Carcinoma in situ als glandulre Dysplasie bezeichnet. Sie verweisen auf eine molekulare Ana-
klassiziert. in 3 Stufen graduiert. lyse fr HPV.
Die Lsion wird als aches Kondylom mit immunhistochemisch mit CEA, p16 und Die Prognose ist nicht vorhersehbar.
reaktiver Atypie klassiziert. strogenrezeptoren subtypisiert.
durch eine krftige strogenrezeptor- ? Sie sehen in der HE-Frbung einen un-
? Fr das histopathologische Grading positivitt erkannt. dierenzierten Tumor der Cervix. Fr
des invasiven Plattenepithelkarzinoms die Dierenzialdiagnose trit folgende
der Cervix uteri wird folgender Para- Aussage nicht zu:
meter nicht herangezogen: Sie schlieen ein malignes Melanom aus.
Kernatypiegrad Sie schlieen ein malignes Lymphom
Gre der Nukleolen aus.
p53-Immunreaktivitt Sie schlieen ein schlecht dierenziertes
Mitotische Aktivitt neuroendokrines Karzinom aus.
Tumorzellnekrosen Sie denken an die Mglichkeit eines
hochmalignen Sarkoms.
Melanozytre Tumoren kommen in der
Cervix uteri generell nicht vor.

Der Pathologe
CME-Fragebogen

? Sie diagnostizieren ein Adenokarzi- ? Fr den Begri SMILE trit nicht zu:
nom der Cervix uteri und vermuten ein Stratizierte muzinproduzierende intra-
mesonephrisches Karzinom. Welche epitheliale Lsion
Eigenschaft bezglich Histologie und Glandulre Vorluferlsion
Immunhistologie trit nicht zu: Assoziation mit HSIL und AIS
Ein konuentes Wachstumsmuster Negativitt fr p16
Lokalisation in tieferen Abschnitten der PAS-positiv
Cervixwand
Kleindrsige Verbnde mit eosinophi-
lem Inhalt
Positivitt fr p16
Positivitt fr Calretinin, Vimentin sowie
CD10

Der Pathologe