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Anaesthesist 2003 · 52:294–303

DOI 10.1007/s00101-003-0496-9 Leitthema


V. Eggers1 · A. Schilling2 · W. J. Kox1 · C. Spies1
1 Klinik für Anaesthesiologie und operative Intensivmedizin,Universitätsklinikum Charité Campus Mitte,

Humboldt-Universität,Berlin
2 Radiologische Klinik und Poliklinik,Universitätsklinikum Benjamin Franklin,Freie Universität,Berlin

Septische Enzephalopathie
Differentialdiagnose und
therapeutische Einflussmöglichkeiten

Zusammenfassung durch freie Radikale entstehen können, die


die DNA schädigen und damit das nukleäre
D ie septische Enzephalopathie ist
charakterisiert durch eine akute, rever-
Etwa ein Viertel aller septischen Patienten Enzym, Poly-ADP-Ribose-Synthetase (PARS) sible und generalisierte Einschränkung
entwickelt eine septische Enzephalopathie, aktivieren.Energieverarmung und Zelltod zerebraler Funktionen, die sich durch
die mit einer erhöhten Letalität verbunden sind die Folge.Sepsis ist die häufigste Ursa- Veränderungen in der Vigilanz in Zu-
ist.Die Symptome, u.a.Agitation,Verwirrt- che einer metabolischen Enzephalopathie sammenhang mit einer Sepsis zeigt,
heit, Desorientiertheit und Stupor bis hin bei kritisch kranken Patienten.Differential- ohne dass eine direkte Infektion des
zum Koma, können oft früh im Verlauf einer diagnostisch sollten die hepatische,die renale, Gehirns vorliegen muss. Entwickelt
Sepsis auftreten.Die Hypotension gilt als ein die hypoxisch-ischämische oder die kardio- sich eine hypoxisch-ischämische Enze-
Prädiktor der septischen Enzephalopathie. vaskuläre Enzephalopathie sowie Enzepha- phalopathie, führt dies häufig zu neu-
Als weitere Faktoren werden diskutiert: lopathien, metabolische Störungen und ronalem Tod verbunden mit einer ho-
Effekte inflammatorischer Mediatoren auf Organdysfunktionen anderer Genese in Be- hen Letalität. Septische Patienten entwi-
das Gehirn,inadäquater zerebraler Perfusions- tracht gezogen werden.Die therapeutischen ckeln zu 23% eine septische Enzephalo-
druck,Veränderung der Blut-Hirn-Schranke, Einflussmöglichkeiten sind vielfältig, aber es pathie [45]. Sie ist die häufigste Form
Störungen der zerebralen Mikrozirkulation, gibt bisher für die septische Enzephalopa- der Enzephalopathie bei intensivmedi-
zerebrale Ischämien z.B.aufgrund einer thie, im Gegensatz zur hepatischen Enzepha- zinisch behandelten Patienten [7, 23]
Hypokapnie, metabolischer Veränderungen, lopathie, keine evidenzbasierten Therapie- und ist häufig die erste Manifestation
veränderter Aminosäurenspiegel,Transmit- empfehlungen.Primär ist darauf zu achten, einer Sepsis [9]. Aufgrund der hohen
terimbalancen, Leberinsuffizienz, Multior- dass während der Sepsis ein adäquater Per- Koinzidenz von Sepsis und Enzephalo-
ganversagen bzw.Infektionen des zentralen fusionsdruck aufrechterhalten und Hypoxie pathie ist es notwendig, bei allen Pati-
Nervensystems (ZNS).Patienten im septi- sowie Hypokapnie vermieden werden.Ob- enten, die die Kriterien eines „Systemi-
schen Schock weisen im Vergleich zu Patien- wohl die Infusion verzweigtkettiger Amino- schen Inflammatorischen Response
ten mit einer isolierten Infektion höhere säuren kontrovers diskutiert wird, gab es Syndroms“ (SIRS) erfüllen, auf Symp-
Konzentrationen an aromatischen Amino- tierexperimentelle Hinweise auf eine Verbes- tome einer verminderten oder gestör-
säuren wie Phenylalanin und Tryptophan im serung des Krankheitsbildes. ten zerebralen Funktion, z. B.Agitation,
Plasma und Gehirn auf sowie niedrigere Weitere Untersuchungen im Hinblick Verwirrung, Desorientiertheit und Stu-
Spiegel an verzweigtkettigen Aminosäuren. auf Glutamatrezeptorantagonisten, neuere por bis hin zum Koma, zu achten und
Patienten, die verstarben, hatten höhere Radikalfänger, NO- und PARS-Inhibitoren eine engmaschige neurologische Kon-
Spiegel an aromatischen Aminosäuren als werden zeigen, ob sich diese Substanzen zur trolle durchzuführen, um die ersten und
die überlebenden Patienten.Die Korrelation Prophylaxe oder frühzeitigen Therapie der bereits früh im Verlauf einer Sepsis auf-
zwischen den aromatischen Aminosäuren septischen Enzephalopathie eignen. tretenden Symptome einer Enzephalo-
und dem APACHE-II-Score war signifikant.
Als Pathomechanismus könnte der Trypto- Schlüsselwörter
phanmetabolit Chinolinsäure, dessen Syn- © Springer-Verlag 2003
these in aktivierten Makrophagen stattfin- Septische Enzephalopathie · Aminosäuren ·
den kann, exzitatorisch auf den N-Methyl-D- Chinolinsäure · NMDA-Rezeptor · Prof. Dr. C. Spies
Klinik für Anaesthesiologie und
Aspartat(NMDA)-Rezeptor wirken.Es wurde Transmitterimbalance
operative Intensivmedizin,
experimentell gezeigt, dass aktivierte Universitätsklinikum Charité Campus Mitte,
NMDA-Rezeptoren möglicherweise die neu- Humboldt-Universität zu Berlin,
ronale Isoform der NO-Synthase und andere Schumannstraße 10/11, 10117 Berlin
calciumabhängige Enzyme aktivieren, wo- E-Mail: claudia.spies@charite.de

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Anaesthesist 2003 · 52:294–303
DOI 10.1007/s00101-003-0496-9

V. Eggers · A. Schilling · W. J. Kox · C. Spies provements in an animal model with septic Symptomatik
encephalopathy.Further investigations with und Differentialdiagnose
Septic encephalopathy. respect to glutamate receptor antagonists,
Diagnosis und therapy new radical scavengers, NO- and PARS-inhi- Die klinische Symptomatik aller Enze-
bitors may show whether these substances phalopathien, Delirien, akuten Verwirrt-
Abstract are suitable for the prophylaxis or early ther- heitszustände und Intensivpsychosen
apy of septic encephalopathy. äußert sich ähnlich: Als Leitsymptome
23% of all septic patients develop septic stehen initial Wahrnehmungs- und Kon-
encephalopathy which is associated with an Keywords zentrationsstörungen im Vordergrund,
increased mortality rate.Symptoms such as die progredient sein können bis zu Be-
agitation, confusion and disorientation ran- Septic encephalopathy · amino acids · wusstseinseintrübung und Koma. Eine
ging from stupor to coma often develop in quinolinic acid · NMDA receptor · transmitter frühzeitige Evaluation und intensive
early sepsis.Severe hypotension is signifi- imbalance diagnostische Abklärung dieser Patien-
cantly associated with the development of ten ist unabdingbar. Bei der Diagnose-
septic encephalopathy.Several other factors stellung eines Deliriums aufgrund einer
which may play a role are also discussed: medizinischen Erkrankung können die
effects of inflammatory mediators on the Kriterien des Diagnostischen und Sta-
brain, inadequate cerebral perfusion pressu- tistischen Manual Psychischer Störun-
re, blood-brain barrier derangements, distur- pathie schon frühzeitig zu erkennen gen (DSM-IV) der American Psychiatry
bances of the cerebral microcirculation, cere- und mit einer adäquaten Antibiotika- Association zu Hilfe genommen werden
bral ischemia e.g.due to hypocapnia, meta- therapie behandeln zu können. (s. Tabelle 1) [1].
bolic changes, altered amino acid levels, Für die Ursachen eines Delirs kann
transmitter imbalances, liver insufficiency, Inzidenz der Merksatz I WATCH DEATH verwen-
multiple organ failure and infections of the det werden: Infections,Withdrawal,Acute
CNS, respectively.Compared to patients with Die Häufigkeit der septischen Enzepha- metabolic, Trauma, CNS pathology,
an isolated infection, patients in septic shock lopathie ist nicht definitiv geklärt. Die Hypoxia,Deficiencies,Endocrinopathies,
have increased levels of aromatic amino Inzidenz wird in der Literatur mit 9 bis Acute vascular, Toxins/Drugs, Heavy me-
acids such as phenylalanine and tryptophan 71% sehr unterschiedlich angegeben tals. Dieser Merkspruch veranschaulicht
in the plasma and brain as well as decreased [52]. Die größte klinische Studie mit ei- bereits sprachlich die imminente Gefahr
levels of branched chain amino acids.Pati- nem Patientenkollektiv von 1333 Patien- dieser Erkrankungen (s. Tabelle 2).
ents who died had higher levels of aromatic ten wurde von Sprung et al. [45] veröf- Da sich die verschiedenen Enzepha-
amino acids than the survivors.The correlati- fentlicht. 23% der Patienten (307 von 1333 lopathien in der klinischen Sympto-
on between aromatic amino acids and the Patienten) hatten eine akute Verände- matik häufig nicht unterscheiden, ist es
APACHE II score was significant.The trypto- rung des mentalen Status entwickelt, die um so wichtiger, an verwirrte, agitierte
phan metabolite quinolinic acid which can in unmittelbarem Zusammenhang mit und desorientierte Patienten nach ei-
be synthesized in activated macrophages dem Beginn einer Sepsis stand [45]. nem festen Schema heranzugehen, um
could act as an excitatory transmitter on the
N-methyl-D-aspartate (NMDA) -receptor.
Oberservations from experimental models Tabelle 1
indicate that activated NMDA receptors acti- Frühe diagnostische Kriterien Symptome zur Klassifikation eines Deliriums auf-
vate the neuronal isoform of the NO-syntha- grund einer medizinischen Erkrankung nach dem Diagnostischen und Statistischen
se and other calcium dependent enzymes. Manual Psychischer Störungen der American Psychiatry Association (DSM-IV) [1]
This releases free radicals which may dam-
A Reduzierte Fähigkeit, die Aufmerksamkeit gegenüber äußeren Reizen aufrechtzuerhalten.
age the DNA and activate the nuclear enzyme
B Denkstörungen
Poly-ADP-ribose-synthetase (PARS), resul-
ting in energy depletion and cell death.Sep- C Mindestens zwei der folgenden Merkmale:
sis is the main cause of metabolic encepha- • Bewußtseinstrübung
lopathies in critically ill patients.The diffe- • Wahrnehmungsstörungen: Wahrnehmungen, Illusionen oder Halluzinationen
• Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus mit Schlaflosigkeit oder Schläfrigkeit bei Tage
rential diagnoses include hepatic, renal, hy- • Gesteigerte oder verminderte psychomotorische Aktivität
poxic-ischemic or cardiovascular encephalo- • Desorientiertheit zu Zeit, Ort oder Person
pathies as well as encephalopathies, meta- • Gedächtnisstörungen
bolic disorders and organ dysfunctions of D Die klinischen Merkmale entwickeln sich innerhalb einer kurzen Zeitspanne und fluktuieren
other origin.Therapeutic interventions are gewöhnlich im Laufe des Tages
numerous, however, so far only investigated E Entweder 1) oder 2):
in few controlled studies.The primary thera- 1) Hinweise aufgrund von Anamnese, körperlichem Befund oder dem Ergebnis zusätzlicher
peutic goal is to maintain an adequate per- technischer Untersuchungen auf einen spezifischen organischen Faktor, die einen ätiologischen
fusion pressure and to prevent hypoxia and Zusammenhang mit der Veränderung nahelegen.
hypocapnia.Although the infusion of bran- 2) Bei Fehlen derartiger Hinweise kann ein ätiologischer Faktor angenommen werden,
ched chain amino acids is controversial, ex- wenn eine nicht organisch bedingte psychische Störung ausgeschlossen werden kann.
perimental investigations demonstrated im-

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Leitthema
differentialdiagnostisch zu entscheiden,
Tabelle 2
welche Form der Enzephalopathie der
Patient entwickelt (s. Tabelle 3). Ursachen eines/r Delirs/Enzephalopathie: „I WATCH DEATH“
Allgemeine Symptome dominieren
Infektionen Infections I
bei der septischen Enzephalopathie (s.
Entzug Withdrawal W
Tabelle 1),sie können jedoch auch von fo-
Akute metabolische Störungen Acute metabolic A
kal-neurologischen Ausfällen begleitet
Trauma Trauma T
sein. Bei fokal-neurologischen Störun-
Pathologische Erkrankungen des ZNS CNS pathology C
gen müssen zusätzlich in Frage kom-
Hypoxie Hypoxia H
mende Differentialdiagnosen, wie intra-
Mangelerkrankungen Deficiencies D
zerebrale Blutung, Ischämie, Raumforde-
Endokrinopathien Endocrinopathies E
rung usw., ausgeschlossen werden, bevor
Akute vaskuläre Erkrankungen/Ischämie Acute vascular A
die alleinige Diagnose einer Enzephalo-
Toxine/Drogen Toxins/Drugs T
pathie gestellt werden darf. Bei zerebra-
Schwermetallvergiftungen Heavy metals H
ler Vorschädigung liegt häufig zusätzlich
eine vaskuläre Enzephalopathie vor, die
zusätzlich zu fokal-neurologischen Aus-
fällen führen kann. Als wichtige Diffe- Tabelle 3
rentialdiagnosen einer sekundären En- Differentialdiagnosen der Enzephalopathie
zephalopathie kommen die hypoxischen
oder ischämischen Enzephalopathien in Primäre Enzephalopathien: angeborene Stoffwechseldefekte mit Veränderungen im Aminosäure-,
Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel
Betracht (Tabelle 3). Entscheidend für
diese Diagnose ist die Anamnese mit Sekundäre (metabolische) Enzephalopathien
dem Hinweis auf Grunderkrankungen, Hypoxämie Anämie, pulmonale Erkrankungen (COPD), Hypoventilation
die eine Ischämie und/oder Hypoxie Ischämie schwere Anämie, kardiovaskuläre Erkrankungen, Hypo- und Hypertension,
wahrscheinlich machen, z. B. kardiopul- Hypoperfusion des ZNS, Apoplex
monale Erkrankungen oder Anämie. Die Organdysfunktionen Systemisch: z. B. Sepsis
Diagnose einer septischen Enzephalopa- Zerebrale Blutungen: Intrazerebral, Subduralblutung
thie darf ebenfalls erst gestellt werden, Hepatisch Schwere Leberfunktionsstörungen
wenn organische Ursachen der Enzepha- Kardiovaskulär: Hypertensive Enzephalopathie, Sinusvenenthrombose
lopathie ausgeschlossen sind. Neurologisch: Malignes neuroleptisches Syndrom, Epilepsie
Eine wichtige Differentialdiagnose Endokrin: NNR Versagen (M. Addison), M. Cushing, thyreotoxische Krise,
ist die hepatische Enzephalopathie, bei Hypothyreose, Hypo- und Hyperglykämie
der Leberfunktionsstörungen mit einer Renal oder urämisch: Akutes Nierenversagen, Nephritiden
unzureichenden hepatischen Entgif- Elektrolytstörungen
tungskapazität im Vordergrund stehen. Mangelernährung
Es treten erhöhte Ammoniakspiegel so- Maligne Erkrankungen: z. B. paraneoplastisches Syndrom, Hirntumor
wie Zeichen der Lebersynthesestörun- Genetisch: Maligne Hyperthermie
gen mit Koagulopathien auf. Toxisch v. a. Alkohol (Alkoholentzug,Wernicke-Enzephalopathie) und Sedativa
Endokrine Ursachen für eine Enze- (Barbiturate, Narkotika,Tranquilizer), psychiatrische Medikation
phalopathie müssen anamnestisch und (TZA, Anticholinergika), Drogen, Schwermetalle, andere Medikamente
laborchemisch ausgeschlossen werden. Trauma: Hirnverletzungen, Schädel-Hirn-Trauma, epidurale und subdurale Blutung
Es kommen differentialdiagnostisch vor
Direkte Infektionen des ZNS: (Bakterielle) Meningitis,Virusenzephalitis,bakterielle Herdenzephalitis –
allem die Hyper- und Hypothyreose so- Ausschluss durch Liquoruntersuchung, bildgebende Diagnostik
wie Nebennierenfunktionsstörungen
(M. Addison, M. Cushing) und Hypo- Psychiatrische Erkrankungen: Psychosen, Demenz
und Hyperglykämien in Betracht. Im
Vordergrund steht die Therapie der
Grunderkrankung. gen mit Hyperkaliämie, Hyperphosphat- Ebenso muss eine Enzephalopathie
Bei der renalen oder urämischen ämie, Hypokalzämie und metabolischer aufgrund einer traumatischen Anam-
Enzephalopathie liegen renale Funkti- Azidose. nese ausgeschlossen werden. Zur Diag-
onsstörungen vor, z. B. (Glomerulo-)Ne- Anamnestisch sollten endogene nostik zerebraler Blutungen wird die
phritiden. Klinisches Zeichen ist häufig oder exogene Mangelzustände oder To- bildgebende Diagnostik verwendet. Als
ein akutes Nierenversagen, welches zu xine ausgeschlossen werden, die eben- wichtige Differentialdiagnose sind die
Urämie geführt hat. Als besondere falls eine metabolische Enzephalopathie direkten Infektionen des Cerebrums
Merkmale können veränderte Atem- verursachen können. und der Meningen, wie bakterielle und
muster mit Hyperpnoe, Hyperreflexie, Die Diagnose einer septischen En- virale Enzephalitis, sowie die Meningi-
Myoklonie und Tremor auftreten. La- zephalopathie darf ebenfalls erst ge- tis zu beachten. Hier können Labor-, Li-
borchemisch zeigen sich ein erhöhtes stellt werden, wenn direkte Erkrankun- quor- und bildgebende Diagnostik hilf-
Serumkreatinin sowie Elektrolytstörun- gen des Gehirns ausgeschlossen sind. reich sein.

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einen Anstieg zusätzlicher Entzündungs-
parameter zu achten wie ein CRP-Anstieg
oder eine Procalcitonin-Erhöhung.Es gibt
jedoch keine Laborparameter, die spezi-
fisch auf eine septische Enzephalopathie
hinweisen können. Es findet sich in der
Regel ein allgemeiner Anstieg oder Abfall
der Entzündungsparameter entsprechend
den Kriterien des „Systemischen Inflam-
mationssyndroms“ (SIRS) [29].Diese um-
fassen einen Temperaturanstieg >38°C
oder -abfall <36°C,Tachykardie >90/min,
Tachypnoe >20/min, sowie Leukozytose
<12.000/µl oder Leukopenie <4.000/µl.
Abb. 1  Post mortem finden sich, falls die Patienten zu Lebzeiten eine Laborbefunde wie Leukozytose oder Leu-
septische Enzephalopathie entwickelt haben, häufig Zeichen der hypo-
kopenie können stark variieren und sogar
xischen Hirnschädigung. Dargestellt sind eosinophile, d. h. hypoxisch-
ischämische Neurone im Nucleus dentatus bei Pneumokokkensepsis. in der Frühphase einer Sepsis völlig feh-
Gegenüber Hypoxie empfindliche Areale sind häufig im Sommer’schen len [41]. Flüssigkeits- und Elektrolytver-
Sektor des Hippocampus, im Nucleus dentatus des Kleinhirns und in schiebungen traten in einer Fallstudie bei
der Olive in der Medulla oblongata lokalisiert vier Patienten mit septischer Enzephalo-
pathie zwar häufiger auf [41], aber auf-
grund der geringen Fallzahl ist diese Stu-
Als Ursache metabolischer Enze- wusstseinszustandes mit Beurteilung die nicht repräsentativ.
phalopathien ist die Sepsis die häufigste der Pupillengröße und -reaktion sowie Bei Verdacht auf eine virale Genese
Ursache bei kritisch kranken Patienten der Okulomotorik und der Hirnstamm- kann ein Antikörpernachweis zum Aus-
[7]. Metabolische Enzephalopathien reflexe. Eine Überprüfung der sensori- schluss einer Virusenzephalitis und/oder
sind zu 29% Ursache neurologischer schen und motorischen Funktionen mit ein HIV-Test zum Ausschluss einer HIV-
Komplikationen kritisch kranker Pati- Bestimmung von Muskeltonus und -stel- Enzephalitis durchgeführt werden.
enten [7]. In einer Untersuchung von lung ist unerlässlich. So kann ein Menin-
Bleck et al. [7] konnte gezeigt werden, gismus in ca. 88% auf eine bakterielle Liquordiagnostik
dass 39% der metabolischen Enzephalo- Meningitis hinweisen [27]. Wichtig ist
pathien auf einer Sepsis beruhen. Bild- eine engmaschig dokumentierte Ver- Für die Differentialdiagnose Meningi-
gebende Verfahren und Laborparameter laufsbeobachtung, um auf Veränderun- tis/Enzephalitis ist die Durchführung ei-
sind für die Diagnosestellung einer sep- gen zeitnah reagieren zu können. ner Lumbalpunktion notwendig. Falls
tischen Enzephalopathie oft wenig hilf- keine direkte Infektion des ZNS vorliegt,
reich. Allgemeine Labordiagnostik sind die Liquorparameter unauffällig.
Post mortem finden sich, falls die Im Liquorpunktat kann eine geringgra-
Patienten zu Lebzeiten eine septische Neben einem Routinelabor mit Differen- dige Erhöhung der Eiweißkonzentrati-
Enzephalopathie entwickelt haben, sel- tialblutbild (Leukozytose, Leukopenie, on vorliegen [9]. Zu beurteilen sind die
ten Zeichen der septischen Herdenze- Neutrophilie, Linksverschiebung) ist auf Zellzahl, der Proteingehalt, Glucose- und
phalitis. Viel häufiger sind Zeichen der
hypoxischen Hirnschädigung zu sehen
(s. Abb. 1). Der klinische Befund lautet
häufig „Multiorganversagen bei Sepsis“,
der Obduktionsbefund „Morphologi-
sche Zeichen der hypoxischen Hirn- Abb. 2  Protonenspektro-
schädigung“. skopie des Gehirns bei
einem Patienten mit septi-
scher Enzephalopathie, bei
Diagnostische Verfahren dem sich ein neu aufgetre-
tener Marklagerschaden
Eine ausführliche Anamnese und kör- links zeigt (linke Hälfte der
perliche Untersuchung sollte jeder ap- Abbildung), der mit einem
parativen Diagnostik vorausgehen. Es intrazellulären Laktatan-
sollten zunächst die Vitalparameter ge- stieg (Peaks im Bereich
zwischen 1,5 und 0,8 ppm
prüft und ausgeschlossen werden, dass
auf der Abszisse) einher-
eine respiratorische (Hypoxie), kardio- ging. In anderen Bereichen
vaskuläre (Hypotension) sowie renale des Gehirns (rechte Hälfte
Störung, Elektrolytentgleisung oder Blu- der Abbildung) war dieser
tung vorliegen. Zur körperlichen Unter- intrazelluläre Laktat-
suchung gehören eine Erfassung des Be- anstieg nicht nachweisbar

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Leitthema

Abb. 3  Hypothese zur Transmitterimbalance bei septischer Enzephalopathie. Schematische Über- [53]. Parallel zum klinischen Verlauf sind
sicht über den Metabolismus von L-Tryptophan (L-Trp) via L-Kynurenin (L-Kyn) zu Chinolinsäure auch die EEG-Veränderungen reversibel
(Chin) via der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO), die durch Lipopolysaccharide (LPS), TNF-α und IFN-γ [53]. Das EEG hat jedoch keine prognos-
aktiviert wird. Chinolinsäure (Chin) und Kynureninsäure (KYNA) sind beide Liganden des N-Methyl-D-
tische Funktion in Bezug auf die Letali-
Aspartat-Rezeptors (NMDA-R) und können den NMDA-R öffnen. Die Stimulation des NMDA-R führt
zum Ca2+ Einstrom, der eine NO-Synthase (NOS) aktiviert. Beides kann zur Freisetzung freier Radikale tät [54]. Für die Ableitung sensorisch
führen, die die DNA schädigen und die Poly-ADP-Ribose-Synthetase (PARS) aktivieren können. Da evozierter Potentiale (SEP) konnte ge-
letzteres ein energieabhängiger Prozess ist, kommt es zur Energieverarmung und schließlich zum zeigt werden, dass eine Prolongation der
Zelluntergang. Dieses Modell ist jedoch bisher nur tierexperimentell untersucht und kann nicht auto- „Peak“-Latenzen signifikant mit dem
matisch auf den Menschen übertragen werden. (Modifiziert nach [11] und [20]) Schweregrad der Erkrankung (Multior-
ganversagen bei septischen und nicht-
septischen Patienten) korrelierte, ge-
Laktatwert sowie die Zytologie und die Protonenspektroskopie nachweisen lie- messen anhand des APACHE-III-Scores
mikrobiologischen Ergebnisse. Eine Gra- ßen (s. Abb. 2). Bei einer direkten Infek- [56]. In Bezug auf die Verschlechterung
nulozytose weist am ehesten auf eine di- tion des Gehirns im Sinne einer Enze- subkortikaler und kortikaler SEP gab es
rekte bakterielle Infektion des Cere- phalitis zeigen sich in der Magnetreso- keine Unterschiede zwischen Patienten
brums hin [27]. nanztomographie (MRT) frühestens mit schwerer Sepsis und solchen mit
nach 2 Tagen, im CCT nach 4 Tagen uni- septischem Schock [55, 56]. Der Grad der
Bildgebende Diagnostik des Gehirns oder bilaterale temporale und evtl. fron- Enzephalopathie und die Letalität schie-
toorbitale Läsionen [27]. nen mit dem Ausmaß der SEP-Verände-
Die bildgebende Diagnostik ist für die rungen zu korrelieren [41].Allerdings ist
Diagnosestellung einer septischen Enze- Elektrophysiologie diese Untersuchung klinisch nur dem
phalopathie im Gegensatz zu direkten geübten Untersucher vorbehalten und
Infektionen des Gehirns nicht spezifisch Nach Young et al. [53] gilt das Elektroen- bei Agitation des Patienten nicht durch-
und ergibt meist einen Normalbefund, zephalogramm (EEG) als der sensibels- führbar.
wie die kraniale computertomographi- te und früheste Parameter zur Diagno-
sche Untersuchung (CCT). Gelegentlich sestellung einer septischen Enzephalo- Kausale Faktoren
ist eine Marklagerschädigung nachweis- pathie. Es findet sich eine unspezifische
bar. Technische Neuerungen erlauben Allgemeinveränderung, deren Ausprä- Die schwere Hypotension konnte von
jedoch bereits intravital bei Patienten gung gut mit dem Grad der Enzephalo- Wijdicks et al. [51] als ein Prädiktor der
mit septischer Enzephalopathie auftre- pathie übereinstimmt. In Abhängigkeit septischen Enzephalopathie gefunden
tende Veränderungen zu untersuchen. vom Schweregrad (s. Tabelle 4) findet werden.Als weitere Faktoren, die bei der
So fanden sich in einer präliminären man ausgeprägte Theta-, Deltaaktivität Entstehung einer septischen Enzephalo-
Untersuchung bei Patienten mit septi- und triphasische Wellen bis hin zum pathie eine Rolle spielen können, wer-
scher Enzephalopathie teilweise intra- Burst-suppression-Muster. Das Ausmaß den diskutiert: Effekte inflammatori-
zelluläre Laktatanstiege in bestimmten der EEG-Veränderungen korreliert mit scher Mediatoren auf das Gehirn,Verän-
Bereichen des Gehirns, die sich mittels dem der Schwere der Enzephalopathie derungen der Blut-Hirn-Schranke, inad-

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Abb. 4  NMDA-Rezeptor
mit verschiedenen Bin-
dungsstellen. Chinolinsäure
(Chin) ist ein endogener
NMDA-Rezeptoragonist und
greift an der Agonisten
Bindungsstelle an, während
Kynureninsäure (KYNA) die
Glycin-Bindungsstelle
allosterisch moduliert. An
der Glycin-Bindungstelle
können z.B.Kynureninsäure-
Antagonisten als selektive
NMDA-Rezeptorantagonis-
ten angreifen. (Modifiziert
nach [46])

äquater zerebraler Perfusionsdruck, Stö- Reaktivität der Gefäßmuskulatur blieb telle Untersuchungen lassen vermuten,
rungen der zerebralen Mikrozirkulati- auch bei septischen Patienten erhalten dass die Neurotoxizität durch mitochon-
on, zerebrale Ischämien z. B. aufgrund [10, 40], zeigte jedoch bei diesen Patien- driale Dysfunktion vermittelt wird, die
von Hypokapnie, metabolischen Verän- ten gegenüber Normalpatienten einen zu einem Energiedefizit und zur Schädi-
derungen, Gerinnungsstörungen, verän- deutlichen Abfall von bis zu 60% unab- gung der mitochondrialen Atmungsket-
derten Aminosäurenspiegeln, Transmit- hängig von Veränderungen des MAP, te führen kann [8, 12]. Diese These ist
terimbalancen, Leberinsuffizienz, Mul- während der CBF in beiden Kollektiven bisher jedoch nur experimentell in der
tiorganversagen bzw. Infektionen des gleich war [48]. Da eine hypokapnische Zellkultur nachgewiesen und kann nicht
zentralen Nervensystems [10, 11, 40, 44, Hyperventilation die Reduktion des ze- automatisch auf den Menschen übertra-
51, 53].Wahrscheinlich müssen verschie- rebralen Blutflusses durch Vasokon- gen werden.
dene Faktoren zusammenwirken, um striktion aggraviert, sollte eine Hypo-
eine Schädigung des Gehirns bewirken kapnie bei den septischen Patienten auf Neurotransmitter
zu können. Die komplexen Zusammen- jeden Fall vermieden werden [10, 40],
hänge, die die Entstehung einer septi- denn durch Zunahme der zerebralen In einer Untersuchung von Sprung et al.
schen Enzephalopathie bedingen, sind Minderdurchblutung steigt die Hypo- [44] konnte gezeigt werden, dass Patien-
bisher nur teilweise untersucht und ver- xiegefahr. Die zerebrale CO2-vermittelte ten im septischen Schock höhere plas-
standen. Autoregulation der Gehirngefäße ist zu- matische Konzentrationen der aromati-
mindest in der Frühphase der Sepsis in- schen Aminosäuren Phenylalanin und
Diskutierte Pathomechanismen takt [28], die durch Stickstoffmonoxid- Tryptophan und niedrigere Spiegel der
(NO)-Synthase vermittelte generalisier- verzweigtkettigen Aminosäure Isoleucin
Zerebraler Blutfluß te Vasoparalyse tritt bei zerebralen Ge- aufwiesen als Patienten mit einer isolier-
fäßen in der Frühphase der Sepsis beim ten Infektion. Bereits früh im Verlauf ei-
In experimentellen Untersuchungen Patienten ebenfalls nicht auf [28]. Jedoch ner Sepsis, innerhalb von 12 h nach Be-
konnte gezeigt werden, dass der Sauer- ist zu bedenken, dass NO in der Sepsis ginn einer septischen Enzephalopathie,
stoffverbrauch des Gehirns und der ze- eine wesentliche Rolle als Vasodilatator war das Verhältnis verzweigtkettiger zu
rebrale Blutfluss (CBF) bei septischen spielt und im Verlauf einer Sepsis eine aromatischen Aminosäuren signifikant
Patienten erniedrigt waren [10]. Der Hypotension mit Reduktion des Gefäß- erniedrigt, und Procalzitonin (PCT)-
mittlere CBF lag bei septischen Patien- widerstands und verminderter Autore- Spiegel über 2 ng/ml sowie Interleukin-
ten um ein Drittel niedriger als in einer gulation bewirken kann [47], ähnlich (IL)-6-Spiegel korrelierten signifikant
gleichaltrigen nicht-septischen Kon- wie dies bereits bei den Koronararteri- mit dieser erniedrigten Aminosäurera-
trollgruppe [10]. Im Bereich der Autore- en bekannt ist. Damit könnte wiederum tio [4]. Experimentell konnte gezeigt
gulation korrelierte die Reduktion des eine Hypoxie begünstigt werden. Bei ge- werden, dass IL-1 und Tumornekrose-
mittleren CBF nicht mit Veränderungen sunden Probanden wurde in einer kürz- faktor-α (TNF-α) durch ein aktives
des systemischen mittleren arteriellen lich veröffentlichten Studie eine NO-ver- Transmittersystem in das zentrale Ner-
Blutdrucks (MAP) [10]; auch bei Erhö- mittelte hypoxieinduzierte zerebrale Va- vensystem (ZNS) aufgenommen werden
hung des MAP zeigte sich bei septischen sodilatation beschrieben [31]. Zusätzlich [36] und dort Astrozyten- und Mikrog-
Patienten keine signifikant veränderte können exzessiv erhöhte NO-Spiegel lia-Zellen zur Ausschüttung weiterer Zy-
Blutflussgeschwindigkeit [28]. Die CO2- neurotoxisch wirken [8, 12]. Experimen- tokine aktivieren. Tierexperimentell

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Leitthema
wurde im Rattenmodell eine durch En- und Interferon-γ (IFN-γ) aktiviert [19, terveränderungen zu reagieren. So
dotoxin-, TNF-α-, IL-1-α- oder -β-ver- 39]. Die Geschwindigkeit des Abbaus konnten bei Patienten mit hepatischer
mittelte Aktivierung der verzweigtketti- von L-Kynurenin zu Chinolinsäure wird Enzephalopathie Grad IV, ohne dass die
gen α-Ketonsäure-Dehydrogenase ge- durch die Enzymaktivität der Kynure- Patienten exogen zugeführte Benzodia-
zeigt [34]. Dieses Enzym limitiert die nin-3-Hydroxylase und der Kynurenina- zepine erhielten, im Plasma Diazepam,
Oxidation verzweigtkettiger Aminosäu- se bestimmt [19]. Diese ist bei zerebra- N-Desmethyldiazepam und erhöhte
ren im Muskel, eine Aktivierung könnte ler Infektion erhöht [20]. In tierexperi- Konzentrationen an Benzodiazepinre-
zum beschleunigten Abbau verzweigt- mentellen Untersuchungen konnten er- zeptorliganden nachgewiesen werden
kettiger Aminosäuren bei Sepsis beitra- höhte Liquorspiegel an Chinolinsäure, [3]. Dies könnte für die verschlechterte
gen [34]. Die Vorbehandlung mit Corti- Kynureninsäure und L-Kynurenin bei motorische Funktion und Bewusstseins-
son verhinderte die endotoxinvermittel- akuter Septikämie festgestellt werden lage dieser Patienten verantwortlich
te Aktivierung der verzweigtkettigen α- [20]. Ebenso fanden sich erhöhte Li- sein. In seiner Arbeit am In-vitro-Mo-
Ketonsäure-Dehydrogenase [34]. Patien- quorspiegel dieser Parameter bei ent- dell konnte von Vauquelin et al. [49] ge-
ten, die verstarben, hatten höhere Spie- zündlich bedingten neurologischen Er- zeigt werden, dass möglicherweise eine
gel an aromatischen Aminosäuren als krankungen, die bei nicht entzündlich Verbindung zwischen der durch Mono-
die überlebenden Patienten [44]. Die bedingten nicht auftraten [20]. Die Höhe amine bedingten Neurotoxizität und der
Korrelation zwischen den aromatischen des Liquorspiegels der Chinolinsäure Bindung von Monoaminen an Seroto-
Aminosäuren und dem APACHE-II- korrelierte bei HIV-1-infizierten Patien- nin-Bindungsproteine besteht. Letzteres
Score war signifikant [44]. ten mit den klinischen Symptomen der stellt möglicherweise einen oxidativen
Die Erhöhung der Aminosäure L- ZNS-Schädigung [18]. Schritt dar, der z. B. durch Superoxid-Ra-
Tryptophan konnte ebenfalls bei septi- Experimentell konnte anhand hu- dikale gefördert und durch Radikalfän-
schen Ratten im Gehirn gefunden wer- maner Zellkulturen gezeigt werden, dass ger gehemmt wird.
den [16], während beim septischen Pati- die Tryptophanmetaboliten Chinolin- Leukozytenansammlungen im Ge-
enten im Liquor nur eine Erhöhung der säure, Kynureneinsäure und L-Kynure- hirn treten im Verlauf einer Sepsis in der
aromatischen Aminosäure Phenylalanin nin, deren zerebrale Synthese vor allem Regel nicht auf, jedoch können inflam-
gezeigt wurde [32]. Im Unterschied dazu in aktivierten Makrophagen (Mikroglia- matorische Mediatoren die Blut-Hirn-
war bei Patienten mit hepatischer Enze- Zellen) stattfindet, exzitatorisch auf den Schranke passieren. Im Peritonitis-Tier-
phalopathie eine Erhöhung aller aroma- N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)- Rezep- modell zeigten sich perivaskuläre Zer-
tischen Aminosäuren im Liquor nachge- tor wirken (s. Abb. 3) [19, 46]. reißungen von kortikalen Astrozyten [37].
wiesen worden [32]. Im Plasma von Pa- Aktivierte NMDA-Rezeptoren akti- TNF-α und IFN-γ erhöhten die Permea-
tienten mit septischer Enzephalopathie vieren die neuronale Isoform der NO- bilität von bovinen [2] und menschlichen
war jedoch eine Erhöhung sowohl von Synthase und andere calciumabhängige Endothelzellen [21] durch Förderung von
Phenylalanin als auch von Tryptophan Enzyme, wodurch freie Radikale entste- Pinocytose ohne offensichtliche Wir-
festzustellen [44]. Lag eine kongenitale hen, die die DNA schädigen und damit kung auf die interzellulären Zellverbin-
Erkrankung des Phenylalanin-Metabo- das nukleäre Enzym Poly-ADP-Ribose dungen. Die intrazerebrale Injektion von
lismus vor, führte dies ebenfalls zu einer Synthetase (PARS) aktivieren können IL-1 oder IL-2 beim Kaninchen und der
Enzephalopathie [15]. (s. Abb. 3 und 4) [11]. Energieverarmung Ratte induzierte EEG-Veränderungen
Im murinen Modell konnte gezeigt und Zelltod sind die Folge. Es findet kei- und schlafähnliche Effekte wie bei einer
werden, dass L-Tryptophan im Blut und ne isolierte Aktivierung des NMDA-Re- septischen Enzephalopathie [25, 35].
im Gehirn u. a. über die Indolamin-2,3- zeptors statt, vielmehr läuft im Rahmen
Dioxygenase in L-Kynurenin und Chi- der septischen Enzephalopathie im Rat- Therapeutische
nolinsäure umgewandelt wird (Abb. 3) tenmodell eine Aktivierungskaskade ab, Einflussmöglichkeiten
[39]. Dieser Prozess wird durch TNF-α in deren Zusammenhang auch der
NMDA-Rezeptor aktiviert wird [16]. So Die therapeutischen Einflussmöglich-
findet man bei septischen Ratten deut- keiten sind vielfältig, es gibt aber bisher
lich erniedrigte zerebrale Konzentratio- für die septische Enzephalopathie, im
Tabelle 4 nen von Noradrenalin, Dopamin und 5- Gegensatz zur hepatischen Enzephalo-
Schweregrad der septischen Hydroxytryptamin gegenüber Tieren pathie, keine evidenzbasierten Thera-
Enzephalopathie [8] ohne Enzephalopathie [16]. Durch Akti- pieempfehlungen. Primär ist darauf zu
vierung bzw. Inhibierung exzitatorischer achten, dass während der Sepsis ein ad-
Grad I Wahrnehmungs- und Konzen-
bzw. inhibitorischer Transmittersysteme äquater Perfusionsdruck aufrechterhal-
trationsstörung, Nachlassen der
Gedächtnisleistung,Schreibstörung entstehen Imbalancen, wodurch ver- ten bleibt und Hypoxie sowie Hypoka-
Grad II Bewusstseinstrübung,Verwirrt-
schiedene klinische Symptome, wie Agi- pnie vermieden werden [10, 40, 51].
heit, zeitliche und räumliche tation oder Halluzinationen, verursacht
Desorientiertheit werden können. Die Komplexität dieser Antibiotikatherapie
Grad III Stupor oder Muskelrigidität, Transmitterveränderungen ist bisher
Krampfanfälle, Blicklähmungen, nur im Detail erfasst. Bei längerfristigen Bereits bei den ersten Symptomen einer
Hemiparesen Veränderungen, wie z. B. der hepati- Enzephalopathie sollte frühzeitig mit ei-
Grad IV Koma schen Enzephalopathie, scheint der Kör- ner adäquaten Antibiotikatherapie be-
per in der Lage zu sein, auf die Transmit- gonnen werden, denn eine inadäquate

300 | Der Anaesthesist 4•2003


Antibiotikatherapie der Sepsis erhöht Eine frühzeitige enterale Ernäh- Höhe der Ascorbinsäure-Liquorspiegel
die Letalität signifikant und fördert die rung bei postoperativen Patienten konn- korrelierte mit der Schwere der Enze-
Resistenzbildung [22]. Eine frühzeitige, te den Anteil verzweigtkettiger Amino- phalopathie [50].
adäquate Antibiotikatherapie könnte säuren im Plasma erhöhen [33]. Eine Weitere Untersuchungen im Hin-
möglicherweise die weitere Progression mögliche enterale Ernährung könnte blick auf Glutamatrezeptorantagonisten,
einer septischen Enzephalopathie, die damit auch bei septischen Patienten neuere Radikalfänger (Tempol, EUK-8,
bereits früh im Verlauf einer Sepsis auf- einen Einfluss auf den Anteil verzweigt- EUK-134) [58], NO- und PARS-Inhibito-
tritt, in einen fulminanten septischen kettiger Aminosäuren nehmen. Häufig ren [11, 24, 46] werden zeigen, ob sich
Verlauf verhindern. Experimentell ist es treten bei septischen Patienten – zumin- diese Substanzen bzw. abgestimmte An-
nicht auszuschließen, dass Zytokine eine dest intermittierend – hohe Magenrück- algosedierungsschemata, die speziell auf
weitere Aggravierung einer Enzephalo- flüsse auf, wodurch sich die enterale Er- die differenten Transmittersysteme ein-
pathie bewirken können [36]. In der nährung schwierig gestaltet. Bei diesen wirken, zur Prophylaxe oder Therapie
Sepsis kommt es zu einer erhöhten Aus- Patienten sind tieferliegende Duodenal- der septischen Enzephalopathie eignen.
schüttung proinflammatorischer Zyto- sonden zu überlegen.
kine, wie z. B. TNF-α, das über ein akti- Prognose und Letalität
ves Transmittersystem in das ZNS auf- Sedierung und Analgesie
genommen wird [36]. In klinischen Stu- Die septische Enzephalopathie ist eine
dien konnte insbesondere nach Applika- Neurotoxizität, die durch intrazerebro- reversible zerebrale Dysfunktion [9, 14].
tion von Cephalosporinen ebenfalls eine ventrikuläre Chinolinsäureapplikation Einige Patienten mit einem EEG mit
erhöhte Freisetzung von TNF-α beob- bedingt war, ließ sich tierexperimen- Burst-Supression-Mustern erholen sich
achtet werden [13, 26], die das Krank- tell durch die prophylaktische Gabe trotz der schlechten Prognose vollstän-
heitsbild aggravieren könnte. von Ketamin abschwächen [23]. Neuere dig ohne neurologische Ausfälle[54]. Es
Glutamatrezeptorantagonisten, könnten besteht eine gute Prognose, wenn keine
Ernährung auch bei der septischen Enzephalopa- makroskopischen Läsionen und keine
thie Einfluss auf die klinische Sympto- Mikroorganismen nachweisbar sind.
Die Infusion verzweigtkettiger Amino- matik nehmen [24, 46]. Das Auftreten zerebraler Symptome bei
säuren bei septischen Patienten wird im In einem Fallbericht zeigte ein HIV- Infektionen erhöht die Letalität des Pati-
Unterschied zur hepatischen Enzephalo- 1-positiver Patienten mit HIV-assoziier- enten und korreliert mit der Schwere der
pathie kontrovers diskutiert. Bei der he- ter Demenz und signifikanter kognitiver Erkrankung des zentralen Nervensys-
patischen Enzephalopathie konnte eine Dysfunktion nach hochdosierter Thera- tems. Die Letalität bei schweren ausge-
Verbesserung des klinischen Krankheits- pie mit Ibuprofen deutliche Verbesse- prägten Formen beträgt circa 50%, bei
bildes gezeigt werden [16,30,44].Bei sep- rungen in seiner neurologischen Funk- Patienten ohne Enzephalopathie beträgt
tischer Enzephalopathie konnte eine ran- tion und eine Abnahme der HIV-1-RNA diese 0–26% [47, 48]. Eidelmann et al.
domisierte bzw. doppelblinde klinische im Liquor [17]. TNF-α, Chinolinsäure fanden eine Zunahme der Letaliät in Ab-
Untersuchung dies nicht zeigen [30]. In und NO waren nach der Therapie signi- hängigkeit vom Glasgow Coma Score
dieser Untersuchung von Meyenfeldt et fikant erniedrigt [17]. Möglicherweise (GCS) [14]. Bei Einteilung einer septi-
al. [30] zeigte sich in der Gesamtpopula- könnte dies auch eine Therapieoption schen Enzephalopathie anhand des GCS
tion septischer Patienten kein Vorteil bei bei septischer Enzephalopathie sein; beträgt die Letalität 16% bei einem GCS
der parenteralen Gabe verzweigtkettiger durch Erniedrigung der TNF-α- und von 15; 20% bei einem GCS von 13–14;
Aminosäuren, in einer Subpopulation Chinolinsäure-Spiegel könnte die schä- 50% bei einem GCS von 9–12 und bei ei-
von Patienten in der Spätphase der Sepsis digende, neurotoxische Wirkung der nem GCS von 3–8 sogar 63% [14]. Der
war allerdings bei hauptsächlich intraab- Chinolinsäure auf die NMDA-Rezepto- Grad der Bewusstlosigkeit korrelierte
dominellen Foci ein tendenzieller Unter- ren vermindert werden. mit der Prognose des Sepsissyndroms.
schied zugunsten der Gabe verzweigtket- Bei Nachweis einer Bakteriämie kommt
tiger Aminosäuren festzustellen, der sich Radikalfänger es häufiger zu einem veränderten men-
aber möglicherweise aufgrund der zu talen Status mit höherer Letalität [14]. Es
niedrigen Patientenzahl als nicht signifi- Eine Gabe von Radikalfängern, die die ist jedoch unklar, ob die erhöhte Letali-
kant darstellte. Im Tiermodell wurde bis Überlebensrate vielleicht erhöhen könn- tät in direktem Zusammenhang mit der
auf eine Untersuchung von Freund et al. ten [43, 57], wenn sie in der Frühphase Enzephalopathie zu sehen oder Aus-
[16] nicht nach dem Krankheitsbild mit der Sepsis verabreicht werden, könnte druck eines schweren septischen Ver-
oder ohne septischer Enzephalopathie auch bei der septischen Enzephalopa- laufs ist. Erste Symptome der septischen
unterschieden. In dieser Untersuchung thie in Erwägung gezogen werden. So Enzephalopathie treten früh und vor an-
wurde 5 Ratten mit septischer Enzepha- konnte in vitro durch die Vorbehand- deren Organmanifestationen im Verlauf
lopathie eine mit verzweigtkettigen Ami- lung mit Vitamin C und E die durch Mo- einer Sepsis auf. Daher ergibt sich die
nosäuren angereicherte Lösung verab- noamine bedingte Bindung an Seroto- Notwendigkeit, bei jedem Patienten,
reicht,mit der die klinische Symptomatik nin-Bindungsproteine verhindert wer- der die Kriterien eines SIRS erfüllt, auf
der Enzephalopathie verbessert werden den [49]. In einer klinischen Studie zeig- die ersten Symptome eines Delirs zu
konnte [16]. Die Tierzahl war aber zu ten sich erniedrigte Ascorbinsäurespie- achten und eine sorgfältige und eng-
niedrig,um daraus therapeutische Rück- gel im Plasma und Liquor bei Patienten maschige neurologische Kontrolle durch-
schlüsse abzuleiten. mit septischer Enzephalopathie [50]. Die zuführen.

Der Anaesthesist 4•2003 | 301


Leitthema

Fazit für die Praxis 4. Basler T, Meier-Hellmann A, Bredle D, Reinhart


K (2002) Amino acid imbalance early in septic
20. Heyes MP, Saito K, Crowley JS et al.(1992)
Quinolinic acid and kynurenine pathway meta-
encephalopathy.Intensive Care Med bolism in inflammatory and non-inflammatory
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass 28:293–298 neurological disease.Brain 115:1249–1273
eine Enzephalopathie häufig als frühe Or- 5. van den Berghe G,Wouters P,Weekers F et 21. Huynh HK, Dorovini-Zis K (1993) Effects of
gandysfunktion bei einer schweren Sepsis al.(2001) Intensive insulin therapy in the criti- interferon-gamma on primary cultures of
auftritt. Bereits bei den ersten Symptomen cally ill patients.N Engl J Med 345:1359–1367 human brain microvessel endothelial cells.
einer Enzephalopathie wie Agitation,Ver- 6. Bernard GR,Vincent JL, Laterre Pf et al.(2000) Am J Pathol 142:1265–1278
Efficacy and safety of recombinant human 22. Ibrahim EH, Sherman G,Ward S, Fraser VJ, Kollef
wirrung, Desorientiertheit sollte differen-
activated protein C for severe sepsis. MH (2000) The influence of inadequate antimi-
tialdiagnostisch an eine Sepsis gedacht N Engl J Med 344:699–709 crobial treatment of bloodstream infections on
werden. Der Verdacht auf eine septische 7. Bleck TP, Smith MC, Pierre-Louis SJC, Jares JJ, patient outcomes in the ICU setting.Chest.
Enzephalopathie muss eine Fokussuche Murray J, Hansen CA (1993) Neurologic 118:146–155
nach sich ziehen und bei einem septischen complications of critical medical illnesses. 23. Keilhoff G, Stastny F, Schmidt W (1990)
Fokus so schnell wie möglich eine kausale Crit Care Med 21:98–103 Quinolinate neurotoxicity and glutamatergic
(Fokussanierung und Antibiotikatherapie) 8. Bolanos JP, Almeida A, Stewart V, Peuchen S, structures.Neuroscience 34:235–242
[42], adäquate supportive [38] und gege- Land JM, Clark JB, Heales SJ (1997) Nitric oxide- 24. Keilhoff G,Wolf G (1992) Memantine prevents
mediated mitochondrial damage in the brain: quinolinic acid-induced hippocampal damage.
benfalls adjuvante [6] Therapie der schwe- mechanisms and implications for neurodege- Eur J Pharmacol 219:451–454
ren Sepsis implizieren. Dabei ist zu beach- nerative diseases.J Neurochem 68:2227–2240 25. Krueger JM,Walter J, Dinarello CA,Wolff SM,
ten, dass durch die Antibiotikagabe eine 9. Bolton CF,Young GB, Zochodne DW (1993) Chedid L (1984) Sleep-promoting effects of
erhöhte proinflammatorische Stimulation, The neurological complications of sepsis. endogenous pyrogen (interleukin-1).
z. B. durch TNF-α-Ausschüttung, induziert Ann Neurol 33:94–100 Am J Physiol 246:994–999
werden kann [13, 26], wodurch sich die 10. Bowton DL, Bertels NH, Prough DS, Stump DA 26. Lepper PM, Held TK, Schneider EM, Bolke E,
Symptome einer septischen Enzephalopa- (1989) Cerebral blood flow is reduced in Gerlach H,Trautmann M (2002) Clinical
patients with sepsis syndrom.Crit Care Med implications of antibiotic-induced endotoxin
thie potenzieren können. Ein Pathomecha-
17:399–403 release in septic shock.Intensive Care Med
nismus könnte der durch proinflammtori- 11. Dawson TM, Dawson VL (1995) ADP-ribosyla- 28:824–833.
sche Stimulation verstärkte Abbau aroma- tion as a mechanism for the action of nitric 27. Leuwer M, Schürmeyer TH,Trappe HJ, Zuzan O
tischer Aminosäuren sein, die zu einem oxid in the nervous system.New Horizons: (1999) Checkliste Interdisziplinäre Intensiv-
potentiellen Anstieg des NMDA-Agonisten 3:86–92 medizin.Thieme, Stuttgart New York
Chinolinsäure führen.Weitere Forschung 12. Dawson VL, Dawson TM (1996) Nitric oxide in 28. Matta BF, Stow PJ (1996) Sepsis-induced
zu Pathomechanismen und Faktoren der neuronal degeneration.Proc Soc Exp Biol Med vasoparalysis does not involve the cerebral
Interaktion metabolischer, immunologi- 211:33–40 vasculature: indirect evidence from autoregula-
13. Fügener K, Rommelspacher H, Kox WJ, Spies CD tion and carbon dioxide reactivity studies.
scher und neurologischer Prozesse sind (2001) The role of tumor necrosis factor alpha Br J Anaesth 76:790–794
notwendig, um bei Patienten mit septi- and norharman in septic encephalopathy 29. Members of the American College of chest
scher Enzephalopathie die hohe Letalität during ventilator-associated pneumonia treated Physicans/Society of Critical Care Medicine
dieses Krankheitsbildes zu verringern, with antibiotics.Crit Care Med 28 [Suppl]A126 Consensus Conference Commitee: American
nachdem bereits in einer kürzlichen Studie 14. Eidelman LA, Putterman D, Putterman C, College of chest Physicans/Socienty of Critical
von van den Berghe et al.[5] eine adäquate Sprung CL (1996) The spectrum of septic Care Medicine Consensus Conference (1992)
Kontrolle der metabolischen Stoffwechsel- encephalopathy.JAMA 275:470–473 Definitions for sepsis and organ failure and
15. Evans OB, Parker C, Haas R (1996) Inborn errors guidelines for the use of innovative therapies
lage die Prognose kritisch kranker Patien-
of metabolism of the nervous system: Disor- in sepsis.Crit Care Med 20:864–874
ten mit septischem Multiorganversagen ders of phenylalanine metabolism.In: Bradley 30. Meyenfeldt von MF, Soeters PB,Vente JP et
verbessern konnte. WG, Daroff RB, Fenichel GM et al.(eds) Neuro- al.(1990) Effect of branched chain amino acid
logy and clinical practice, vol 2, 2nd edn. enrichment of total parental nutrition on nitro-
Literatur Butterworth-Heinemann, Boston, pp
1495–1498
gen sparing and clinical outcome of sepsis and
trauma: a prospective randomized double
16. Freund HR, Muggia-Sullam M, LaFrance R, blind trial.Br J Surg 77:924–929
1. American Psychiatric Association (1994) Holroyde J, Fischer JE (1986) Regional brain 31. van Mil AH, Spilt A,Van Buchem MA, Bollen EL,
Diagnostic and Statistical Manual of Mental amino acid and neurotransmitter derangements Teppema L,Westendorp RG, Blauw GJ (2002)
Disorders.4th edn.Washington DC during abdominal sepsis and septic encepha- Nitric oxide mediates hypoxia-induced cere-
2. Anda T,Yamashita H, Khalid H,Tsutsumi K, lopathy in the rat.Arch Surg 121:209–216 bral vasodilation in humans.J Appl Physiol
Fujita H,Tokunaga Y, Shibata S (1997) Effect of 17. Gendelman HE, Zheng J, Coulter CL et al.(1998) 92:962–966
tumor necrosis factor-alpha on the permeabi- Suppression of inflammatory neurotoxins by 32. Mizock BA, Sabelli HC, Dubin A, Javaid JI, Poulos
lity of bovine brain microvessel endothelial cell highly active antiretroviral therapy in human A, Rackow EC (1990) Septic encephalopathy.
monolayers.Neurol Res 19:369–376 immunodeficiency virus-associated dementia. Evidence for altered phenylalanine metabo-
3. Basile AS, Harrison PM, Hughes RD et al.(1994) J Infect Dis 178:1000–1007 lism and comparison with hepatic encephalo-
Relationship between plasma benzodiazepine 18. Heyes MP, Brew B, Martin A et al.(1991) Quino- pathy.Arch Intern Med 150:443–449
receptor ligand concentrations and severity of linic acid in cerebrospinal fluid and serum in 33. Moss G, Naylor ED (1994) Postoperative enteral
hepatic encephalopathy.Hepatology HIV-1 infection: relationship to clinical and hyperalimentation results in earlier elevation
19:112–121 neurological status.Ann Neurol 29:202–209 of serum branched-chain amino acid levels.
19. Heyes MP, Chen CY, Major EO, Saito K (1997) Am J Surg 168:33–35
Different kynurenine pathway enzymes limit
quinolinic acid formation by various human
cell types.Biochem J 326:351–356

302 | Der Anaesthesist 4•2003


34. Nawabi MD, Block KP, Chakrabarti MC, Buse MG 42. Spies C (2000) Sepsis – and how the concepts 52. Young GB, Bolton CF, Austin TW, Archibald YM,
(1990) Administration of endotoxin, tumor have evolved.J Anästh Intensivbeh 7:189–191 Gonder J,Wells GA (1990) The encephalopathy
necrosis factor, or interleukin 1 to rats activates 43. Spies CD, Reinhardt K (1994) N-Acetylcystein in associated with septic illness.Clin Invest Med
skeletal muscle branches-chain α-keto acid sepsis.In: Reinhart K, Eyrich K, Sprung (eds) 13:297–304
dehydrogenase.J Clin Invest 85:256–263 Update in intensive care and emergency medi- 53. Young GB, Bolton CF, Archibald YM, Austin TW,
35. Nistico G, De Sarro G (1991) Is interleukin 2 a cine 18.Sepsis.Current perspectives in patho- Wells GA (1992) The electroencephalogram in
neuromodulator in the brain? Trends Neurosci physiology and therapy.Springer, Berlin sepsis-associated encephalopathy.
14:146–150 Heidelberg New York, pp 425–443 J Clin Neurophysiol 9:145–152
36. Pan W, Banks WA, Kastin AJ (1997) Permeability 44. Sprung CL, Cerra FB, Freund HR, Schein RM, 54. Young GB, Kreeft JH, McLachlan RS, Demelo J
of the blood-brain and blood-spinal cord Konstantinides FN, Marcial EH, Pena M (1991) (1999) EEG and clinical associations with
barriers to interferons.J Neuroimmunol Amino acid alterations and encephalopathy in mortality in comatose patients in a general
76:105–111 the sepsis syndrome.Crit Care Med intensive care unit.J Clin Neurophysiol
37. Papadopoulos MC, Lamb FJ, Moss RF, Davies 19:753–757 16:354–360
DC,Tighe D, Bennett ED (1999) Faecal peritoni- 45. Sprung CL, Peduzzi PN, Shatney CH, Schein RM, 55. Zauner C, Gendo A, Kramer L et al.(2002)
tis causes oedema and neuronal injury in pig Wilson MF, Sheagren JN, Hinshaw LB,The Impaired subcortical and cortical evoked
cerebral cortex.Clin Sci 96:461–466 veterans administration systemic sepsis potential pathways in septic patients.
38. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al.(2001) cooperative study group (1990) Impact of Crit Care Med 30:1136–1139
Early goal-directed therapy in the treatment of encephalopathy on mortalitiy in the sepsis 56. Zauner C, Gendo A, Kramer L, Kranz A, Grimm
severe sepsis and septic shock.N Engl J Med syndrome.Crit Care Med 18:801–806 G, Madl C (2000) Metabolic encephalopathy in
345:1368–1377 46. Stone TW (1993) Neuropharmacology of critically ill patients suffering from septic and
39. Saito K, Markey SP, Heyes MP (1992) Effects of quinilinic and kynurenic acids.Pharmacol Rev nonseptic multiple organ failure.Crit Care Med
immune activation on quinolinic acid and 45:309–379 28:1310–1315
neuroactive kynurenines in the mouse. 47. Szabo C (1996) Physiological and pathophy- 57. Zimmermann JJ (1994) Potential of oxyradical
Neuroscience 51:25–39 siological roles of nitric oxide in the central scavengers in the therapy of sepsis.In: Reinhart
40. Sari A,Yamashita S, Ohosita S, Ogasahara H, nervous system.Brain Res Bull 41:131–141 K, Eyrich K, Sprung (eds) Update in intensive
Yamada K,Yonei A,Yokota K (1990) Cerebrovas- 48. Terborg C, Schummer W, Albrecht M, Reinhart care and emergency medicine 18.Sepsis.
cular reactivity to CO2 in patients with hepatic K,Weiller C, Rother J (2001) Dysfunction of Current perspectives in pathophysiology and
or septic encephalopathy.Resuscitation vasomotor reactivity in severe sepsis and septic therapy.Springer, Berlin Heidelberg New York,
19:125–134 shock.Intensive Care Med 27:1231–1234 pp 414–424
41. Schwarz S, Schwab S, Keller E, Bertram M, 49. Vauquelin G, Jimenez del Rio M, Pardo CV 58. Thiemermann C, McDonald MC, Cuzzocrea S
Hacke W (1997) Neurogenic disorders of heart (1994) Serotonin binding proteins: An in vitro (2001) The stable nitroxide, tempol, attenuates
and lung function in acute cerebral lesions. model system for monoamine-related neuro- the effects of peroxynitrite and oxygen-
Nervenarzt.68:956–962 toxicity.Ann New York Acad Sci: 408–418 derived free radicals.Crit Care Med 29:223–224
50. Voigt K, Kontush A, Stuerenburg HJ, Muench-
Harrach D,Hansen HC,Kunze K (2002) Decreased
plasma and cerebrospinal fluid ascorbate
levels in patients with septic encephalopathy.
Free Radic Res 36:735–739
51. Wijdicks EFM, Stevens M (1992) The role of hy-
potension in septic encephalopathy following
surgical procedures.Arch Neurol 49:653–656

Der Anaesthesist 4•2003 | 303