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13. AUFLAGE
Editors
Grundmann
Th. Kirchner
H.K. Müller-Hermelink
A. Roessner
Inhaltsverzeichnis
Impressum
ISBN Print 978-3-437-43308-5
ISBN e-Book 978-3-437-29585-0
Für die Vollständigkeit und Auswahl der aufgeführten Medikamente übernimmt der Verlag keine Gewähr.
Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden in der Regel besonders kenntlich gemacht ( ® ). Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann jedoch nicht
automatisch geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.
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Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch maskuline Form gewählt. Selbstverständlich sind in
diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint.
Die Kurzlehrbuchreihe ist genau auf diese Bedürfnisse zugeschnitten. Autoren mit viel Erfahrung in der Lehre setzen sich im Vorfeld intensiv mit den
bisherigen Examensfragen des IMPP auseinander und gestalten ihre Texte anschließend so, dass sie den Studierenden optimal semesterbegleitend und
prüfungsvorbereitend durch den Stoff leiten. Die Texte setzen sinnvolle Schwerpunkte, Prüfungsrelevantes ist deutlich gekennzeichnet, Lerntipps helfen bei
der Prüfungsvorbereitung.
Autoren
Prof. Dr. med. Rainer M. Bohle , Universitätsklinikum des Saarlandes, Institut für Allgemeine und Spezielle Pathologie, Kirrberger Str. 10, 66421 Homburg
Prof. Dr. med. Frank Dombrowski , Universitätsmedizin Greifswald, Körperschaft des öffentlichen Rechts, Institut für Pathologie, Friedrich-Loeffler-Str.
23e, 17475 Greifswald
Prof. Dr. med. Ludger Fink , Institut für Pathologie, Zytologie und Molekularpathologie, ÜGP, Forsthausstr. 1, 35578 Wetzlar
Prof. Dr. med. Hans-Peter Fischer , Universität Bonn, Institut für Pathologie, Sigmund-Freud-Str. 25, 53127 Bonn
Prof. Dr. Eva Geissinger , Universität Würzburg, Institut für Pathologie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg
Prof. Dr. med. univ. Dr. sc. nat. Johannes Haybäck
Universitätsklinikum Magdeburg, Institut für Pathologie, Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg
Institut für Pathologie, Medizinische Universität Graz, Neue Stiftingtalstr. 6, 8010 Graz, Österreich
Assoz.-Prof. PD Mag. Dr. Ellen Heitzer , Institut für Humangenetik, Medizinische Universität Graz, Neue Stiftingtalstr. 6, 8010 Graz, Österreich
apl. Prof. Dr. med. Dörthe Jechorek , Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., Institut für Pathologie, Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg
Prof. Dr. med. Thomas Kirchner , Direktor des Pathologischen Instituts, der Ludwig-Maximilians-Universität München, Thalkirchner Str. 36, 80337
München
Univ.-Prof. Dr. med. Ruth Knüchel-Clarke , Uniklinik RWTH Aachen, Institut für Pathologie, Pauwelstr. 30, 52074 Aachen
Prof. Dr. med. Hans H. Kreipe , Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pathologie, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
Dr. med. Katharina Lindemann-Docter , Uniklinik RWTH Aachen, Institut für Pathologie, Pauwelstr. 30, 52074 Aachen
Dr. med. Florian Länger , Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pathologie, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
Dr. med. Bastian Malzkorn , Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Neuropathologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
Prof. Dr. med. Alexander Marx , Universitätsklinikum Mannheim, Pathologisches Institut, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Justus G. Müller , Universität Würzburg, Institut für Pathologie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg
Prof. Dr. med. Hans Konrad Müller-Hermelink , Universität Würzburg, Institut für Pathologie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg
Prof. Dr. med. Sven Perner
Pathologie des Universitätsklinikums, Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und des Forschungszentrums Borstel, Leibniz Lungenzentrum
Standort Lübeck: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Institut für Pathologie, Ratzeburger Allee 160 (Haus 50), 23538 Lübeck
Standort Borstel: Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum, Pathologie, Parkallee 3a, 23845 Borstel
Prof. Dr. med. Guido Reifenberger , Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Neuropathologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
Dr. med. Silvia Ribback , Universitätsmedizin Greifswald, Körperschaft des öffentlichen Rechts, Institut für Pathologie, Friedrich-Loeffler-Str. 23e, 17475
Greifswald
Prof. Dr. med. Christoph Röcken , Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Arnold-Heller-Str.
3/14, 24105 Kiel
Prof. Dr. med. Albert Roessner , Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., Institut für Pathologie, Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg
Prof. Dr. med. Thomas Rüdiger , Klinikum Karlsruhe, Pathologisches Institut, Moltkestr. 90, 76133 Karlsruhe
Dr. med. Verena Sailer
Pathologie des Universitätsklinikums, Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und des Forschungszentrums Borstel, Leibniz Lungenzentrum
Standort Lübeck: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Institut für Pathologie, Ratzeburger Allee 160 (Haus 50), 23538 Lübeck
Standort Borstel: Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum, Pathologie, Parkallee 3a, 23845 Borstel
Prof. Dr. med. Stefan Schweyer , Gemeinschaftspraxis Pathologie Starnberg, Am Fuchsengraben 3, 82319 Starnberg
Prof. Dr. med. Philipp Ströbel , Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Pathologie, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen
Abkürzungen
γ-GT γ-Glutamyltransferase
ACAT Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-Acyltransferase
AChR Acetylcholinrezeptor
ADP Adenosindiphosphat
AFP Alpha-Fetoprotein
Ag-Ak Antigen-Antikörper(-Komplexe)
APOE Apolipoprotein E
APP Amyloid-Precursor-Protein
ASD Atriumseptumdefekt
ASS Acetylsalicylsäure
AT Antitrypsin
ATP Adenosintriphosphat
ATRA All-Trans-Retinsäure
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit
CBV Coxsackie-B-Virus
CD Cluster of Differentiation
CISH Chromogen-in-situ-Hybridisierung
CJD Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
CK Kreatinkinase
CMV Zytomegalievirus
CO Kohlenstoffmonoxid
CRH Corticotropin-Releasing-Hormon
CT-antigene Cancer-Testis-Antigene
DC dendritische Zelle
DNA Desoxyribonukleinsäure
EBV Epstein-Barr-Virus
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
EPO Erythropoetin
ER endoplasmatisches Retikulum
ET essenzielle Thrombozythämie
ETEC enterotoxische Escherichia coli
FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
FSMEV Frühjahr-Sommer-Meningoenzephalitis-Virus
G6PDH Glukose-6-Phospat-Dehydrogenase
GAS Gruppe-A-Streptokokken
GDP Guanindiphosphat
GN Glomerulonephritis
GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon
GPI Glycosylphosphatidylinositol
GTP Guanosintriphosphat
GvHR Graft-versus-Host-Reaktion
HAT Histon-Acetyltransferasen
HAV Hepatitis-A-Virus
Hb Hämoglobin
HBV Hepatitis-B-Virus
HDAC Histon-Deacetylasen
HE Hämatoxylin-Eosin (Färbung)
HETE Hydroxyeicosatetraensäure
HGPRT Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase
Hk Hämatokrit
HLA humane Leukozytenantigene
HMV Herzminutenvolumen
HSV Herpes-simplex-Virus
IAPP Insel-Amyloidpolypeptid
IDH Isozitratdehydrogenase
IDO Indoleamin-2,3-Dioxygenase
IFN Interferon
IgG Immunglobulin G
IgM Immunglobulin M
IL Interleukin
IRIS Immunrekonstitutionssyndrom
ISH In-situ-Hybridisierung
IUP Intrauterinpessar
LDH Laktatdehydrogenase
LH luteinisierendes Hormon
LPS Lipopolysaccharide
LT Leukotrien
MAS Makrophagenaktivierungssyndrom
MCPyV Merkel-Zell-Polyomavirus
MG Myasthenia gravis
miRNA Mikro-Ribonukleinsäure
MMP Matrixmetalloproteinasen
MS multiple Sklerose
MSA Multisystematrophie
MSI Mikrosatelliteninstabilität
MSS Mikrosatellitenstabilität
NAD Nikotinamidadenindinukleotid
NADP Nicotinamidadenindinukleotidphosphat
NHL Non-Hodgkin-Lymphom
NO Stickstoffmonoxid
PAH Phenylalanin-Hydroxylase
PCR Polymerasekettenreaktion
PE Probe-Exzision
PG Prostaglandin
PRL Prolaktin
PrP Prionprotein
PV Polycythaemia vera
RA rheumatoide Arthritis
RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
RAR Retinoidsäurerezeptor
RNA Ribonukleinsäure
SAA Serum-Amyloid A
SHT Schädel-Hirn-Trauma
SISH Silber-in-situ-Hybridisierung
SSW Schwangerschaftswoche
Tg Thyreoglobulin
TLR Toll-Like-Rezeptoren
TNF Tumornekrosefaktor
TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon
TX Thromboxan
UDP Uridindiphosphat
VSD Ventrikelseptumdefekt
VZV Varicella-Zoster-Virus
G111 David Ellison et al.: Neuropathology – A reference text of CNS pathology, 3rd ed. 2013, ISBN: 978-0-723-43515-0, Elsevier/Mosby
M351 Prof. Dr. med. Klaus Fleischer, ehemaliger Chefarzt der Tropenmedizinischen Abteilung der Missionsärztlichen Klinik Würzburg
M471 Prof. Dr. med. Christoph Röcken, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
M618 Prof. Dr. med. Justus G. Müller, Institut für Pathologie, Universität Würzburg
M681 Prof. Dr. med. Frank Dombrowski, Universitätsmedizin Greifswald, Körperschaft des öffentlichen Rechts, Greifswald
M682 Dr. med. Silvia Ribback, Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Greifswald, Körperschaft des öffentlichen Rechts, Greifswald
M683 apl. Prof. Dr. med. Dörthe Jechorek, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
M684 Prof. Dr. med. Dr. h.c. Hans Konrad Müller-Hermelink, Würzburg
M687 Prof. Dr. med. Alexander Marx, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Mannheim
M688 Prof. Dr. med. Philipp Ströbel, Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Göttingen
M689 Prof. Dr. med. Thomas Rüdiger, Pathologisches Institut, Klinikum Karlsruhe
M690 Prof. Dr. med. Ludger Fink, Institut für Pathologie, Zytologie und Molekularpathologie, ÜGP, Wetzlar
M691 Prof. Dr. med. Rainer M. Bohle, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar
M692 Dr. med. Katharina Lindemann-Docter, Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen
M693 Univ.-Prof. Dr. med. Ruth Knüchel-Clarke, Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen
M694 Prof. Dr. med. Hans-Peter Fischer, Institut für Pathologie, Universität Bonn
M696 Prof. Dr. med. Hans Kreipe, Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover
M697 Dr. med. Florian Länger, Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover
M698 Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Wolfgang Feiden, Trier
M699 Prof. Dr. med. Eva Geissinger, Institut für Pathologie, Universität Würzburgs
M700 Prof. Dr. med. Guido Reifenberger, Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
M701 Dr. med. Bastian Malzkorn, Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
M752 Prof. Dr. med. Thomas Kirchner, Pathologisches Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München
P442 Prof. Dr. med. Hans Konrad Müller-Hermelink, Institut für Pathologie, Universität Würzburg
T468 Prof. Dr. med. Albert Roessner, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
T639 PD Dr. med. Jörg Felsberg, Institut für Neuropathologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
T640 Prof. Dr. med. Wolfgang Brück, Institut für Neuropathologie, Göttingen
T945 Assoz.-Prof. PD Mag. Dr. Ellen Heitzer, Institut für Humangenetik, Medizinische Universität Graz
Dr. Verena Sailer, Pathologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und des Forschungszentrums Borstel, Leibniz
T946
Lungenzentrum
T947 Prof. Dr. med. Axel S. Merseburger, Klinik für Urologie, Lübeck
Allgemeines
Thomas Kirchner
IMPP-Hits
• Färbemethoden
• Immunhistochemische Methoden
• Immunhistochemische Marker
• Todesfeststellung und Todeszeichen
• In-situ-Hybridisierung
• Zytopathologische Diagnostik
• Sichere Todeszeichen
Merke
Die allgemeine Pathologie leitet ein grundlegendes Verständnis von Krankheitsprinzipien aus den Beobachtungen und Vergleichen der speziellen
Pathologie ab. Im Medizinstudium wird erst die allgemeine Pathologie und hierauf aufbauend die spezielle Pathologie vermittelt.
1.2. Grundbegriffe
1.2.1. Gesundheit und Krankheit
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert Gesundheit als einen Zustand völligen körperlichen, seelischen und sozialen Wohlbefindens. Krankheit ist
das Fehlen von Gesundheit und schließt nach der WHO auch Befindlichkeitsstörungen, wie sie jeder von uns erlebt, ein. Die WHO-Definition von Gesundheit
ist daher problematisch und für eine Krankheitslehre ungeeignet. Besser ist ein kybernetisches Konzept, wonach jeder Organismus und jedes Gewebe die
Fähigkeit zur Anpassungsreaktion bei einer inneren (endogenen) oder äußeren (exogenen) Einflussänderung besitzt und hierdurch seine Integrität und
Homöostase aufrechterhalten kann. Gesundheit lässt sich demnach als die adäquate Fähigkeit zur Anpassungsreaktion bei einer Einflussänderung definieren.
Krankheit wird durch eine fehlende oder ungenügende Anpassungsreaktion auf eine Einflussänderung charakterisiert und kann zu einem Verlust der Integrität
und der Homöostase von Geweben und Organen führen. Eine Krankheit ist nach diesem Konzept manchmal klinisch nicht sichtbar und wird erst erkannt, wenn
die ungenügende Anpassungsreaktion durch eine besondere Belastung (z. B. durch einen diagnostischen Belastungstest) evident gemacht wird.
1.2.2. Ätiologie
Ätiologie (Αιτια = Ursache) ist die Lehre von den Ursachen einer Krankheit.
1.2.3. Pathogenese
Pathogenese ist die Abfolge der Vorgänge für die Entstehung, den Verlauf und die Folgen einer Krankheit.
• Inzisionsbiopsie: Von einem Herd – z. B. Tumor – wird nur ein Teil für die Diagnostik herausgeschnitten.
• Exzisionsbiopsie: Der Herd wird für die Diagnostik komplett entfernt.
• Nadelbiopsie: Mit einer Hohlnadel (Durchmesser 1,1–2,2 mm) wird ein Gewebezylinder aus einem Organ oder Herd herauspunktiert
(Punktionsbiopsie) bzw. gestanzt (Stanzbiopsie). Sie wird sowohl zur Diagnostik diffuser Organveränderungen (z. B. Leberbiopsie bei Hepatitis
oder Verfettung, Nierenbiopsie bei Glomerulonephritis oder interstitieller Nephritis, Lungenbiopsie bei interstitiellen Lungenerkrankungen) als auch
zur Abklärung von Herdbefunden (z. B. Tumorbiopsie) eingesetzt. Die gezielte Nadelbiopsie kann durch Bildgebung kontrolliert werden; beim
Gehirn spricht man dann auch von einer stereotaktisch gestützten Biopsie.
• Vakuumbiopsie: Eine gefensterte Hohlnadel wird über eine Mechanik wie ein rotierendes Messer eingesetzt. Durch die gleichzeitige
Vakuumabsaugung werden bei der Rotation mehrere Gewebezylinder gewonnen. Damit können auch zentimetergroße Herde durch die gefensterte
Nadel exzidiert werden. Die Vakuumbiopsie wird v. a. an der weiblichen Mamma und an der Prostata eingesetzt.
• Zangen- oder Knipsbiopsie: An inneren oder äußeren Organoberflächen werden Gewebepartikel mit kleinen Zangen gewonnen. Der typische
Einsatz der Zangenbiopsie erfolgt bei der Endoskopie, z. B. Ösophagogastroduodeno-, Kolo-, Bronchoskopie.
Bei allen Organen und Geweben, die zur Behandlung von Patienten operativ entfernt werden, erfolgt heute fast ausnahmslos eine histopathologische
Diagnostik. Für die Bezeichnung der unterschiedlichen Operationspräparate sind folgende Begriffe bedeutsam:
• Resektat oder Exstirpat: Dies bezeichnet das entfernte Organ oder Organteil.
• Amputat: Dies bezeichnet ein entferntes Organteil oder Extremitätenteil.
• Abradat: Dies sind Gewebestücke, die mit einem scharfkantigen Instrument (Kürette) von einer Oberfläche oder aus einem Hohlorgan entfernt
werden (z. B. Abradat des Endometriums aus dem Uterus).
Merke
Die obligate histopathologische Untersuchung von Operationspräparaten dient dazu,
• Exfoliativzytologie: Hier werden die Zellen durch eine Abschilferung von einer inneren oder äußeren Körperoberfläche gewonnen. Die Lösung der
Zellen von der Oberfläche kann mechanisch durch Bürsten, Spatel, Wattetupfer oder Spülungen unterstützt werden. Hierauf basiert die
zytopathologische Diagnostik der Zervix, der Bronchien und Lunge, der Ergüsse oder des Urins.
• Punktionszytologie: Hier werden die Zellen aus Organen oder Gewebeherden durch deren Punktion mit feinen Hohlnadeln (Durchmesser 0,75 mm;
Feinnadelpunktion) und eine Aspiration von zellhaltiger Gewebeflüssigkeit gewonnen. Meist wird das Aspirat auf einen Objektträger aufgespritzt,
fein ausgestrichen und gefärbt. Beispiele sind die Zytologie von Schilddrüsen-, Mamma- oder Tumorherden.
Merke
Die üblichen Konservierungsmethoden in der Routinediagnostik sind die Fixation von Gewebe durch 10-prozentiges gepuffertes Formalin (pH-Wert
ungefähr 7,5) für die Histopathologie, die Fixation von Zellen durch 95-prozentigen Ethylalkohol für die Zytopathologie und Fixation durch Glutaraldehyd
für die Ultrastrukturpathologie (Elektronenmikroskopie).
Die Fixationslösungen bedingen durch Wasserentzug eine Härtung und Schrumpfung der Gewebe und Zellen, was für Messungen an den Präparaten zu
beachten ist. Sie bewirken zudem eine Eiweißdenaturierung, wodurch Proteinnachweise und enzymhistochemische Reaktionen beeinträchtigt werden, sowie
Degradationen von DNA und RNA, die molekulare Analysen beeinflussen. Trotz der Fixierungsfolgen werden heute sehr zuverlässige
Untersuchungsergebnisse erzielt, da die Methoden der Immunhistochemie und Molekularpathologie inzwischen für den Gebrauch am formalin- oder
alkoholfixierten Material optimiert werden konnten.
1.3.3.3. Färbung
Ziel aller Färbeverfahren ist es, zelluläre und extrazelluläre Strukturen sichtbar und unterscheidbar zu machen. Die Bindung von Farbstoffen an die
betreffenden Strukturen erfolgt nach ganz unterschiedlichen chemischen und physiochemischen Prinzipien.
• Hämatoxylin-Eosin-Färbung: Standardfärbung der Histopathologie. Der saure Farbstoff Hämalaun bindet an die basischen Gruppen der DNA und
RNA, färbt also Zellkerne sowie raues endoplasmatisches Retikulum und freie Ribosomen blau, wogegen die sauren Gruppen der
zytoplasmatischen und vieler extrazellulärer Proteine mit Eosin rot dargestellt werden.
• Bindegewebsfärbungen: Sie dienen zur Hervorhebung von Strukturen der extrazellulären Matrix, insbesondere kollagener Fasern. Kollagene
Fasern lassen sich in unterschiedlichen Farben darstellen: rot bei der Van-Gieson-Färbung, grün bei der Goldner-Färbung oder blau bei
verschiedenen Azan-Färbungen. Eine Darstellung auch sehr feiner kollagener Fasern und auch von Basalmembranen ist mit dem Farbstoff Siriusrot
möglich. Für die Darstellung der sogenannten Retikulinfasern wird auch die Versilberungsreaktion nach Gomori eingesetzt.
• Periodic-Acid-Schiff-Reaktion (PAS-Reaktion): Darstellung benachbarter Glykolgruppen in Polysacchariden (Glykogen), in neutralen
Mukopolysacchariden (Schleimsubstanzen) sowie in Glykoproteinen (z. B. in Basalmembranen) in einer Farbreaktion.
• Giemsa-Färbung: Diese Farbreaktion ergibt eine sehr präzise Darstellung von Strukturen des Zellkerns und der Basophilie des Zytoplasmas. Sie
wird v. a. bei der Untersuchung von Lymphknoten und in der Knochenmarkdiagnostik angewandt.
• Kongorot-Färbung: Der Farbstoff Kongorot stellt Amyloidablagerungen dar ( ).
• Berliner-Blau-Reaktion: Diese häufig angewandte Färbung dient zum Nachweis von Siderinpigment ( ). Die Gewebeschnitte werden mit
Kaliumferrozyanid in 1-prozentiger Salzsäurelösung behandelt. Das Reaktionsprodukt Ferriferrozyanid stellt sich als blau gefärbte Substanz dar.
1.3.3.4. Zeitbedarf
Geht das in der Regel bereits fixierte Material bis zum frühen Nachmittag im Institut für Pathologie ein, sind die Schnittpräparate für die mikroskopische
Untersuchung am darauffolgenden Vormittag verfügbar. Die histopathologische Diagnose kann also in vielen Fällen bereits am Tag nach der Gewebeentnahme
übermittelt werden.
1.3.4. Schnellschnittdiagnostik
D e r Schnellschnitt dient einer schnellen histopathologischen Diagnostik innerhalb von 10–15 Minuten nach Erhalt einer Biopsie oder eines
Operationspräparats. Er ermöglicht Aussagen zur Krankheitsdiagnose und Krankheitsausdehnung – einschließlich zu Metastasen oder zur Tumorfreiheit von
chirurgischen Resektaträndern – während einer Operation. Die Schnellschnittdiagnose bestimmt häufig das weitere operative Vorgehen, ist jedoch in der Regel
nicht geeignet, eine genauere histopathologische Tumorklassifikation vorzunehmen.
1.3.4.1. Methodik
Für die Schnellschnittdiagnostik wird die Biopsie oder das Operationspräparat sofort nach der Entnahme und nativ ohne Fixation in das histopathologische
Labor gesandt. Der Pathologe entnimmt nach der makroskopischen Bewertung gezielt kleine Gewebescheiben. Sie werden durch eine Schockgefrierung
konserviert und gehärtet. Es werden 3–6 µm dicke Gewebehäutchen im Gefriermikrotom geschnitten, auf Objektträger aufgezogen und dann schnellgefärbt.
Der Pathologe mikroskopiert den Schnellschnitt und gibt seine Diagnose sofort an den Operateur durch. Feinere Analysen zur Tumorklassifikation sind wegen
der geringen Strukturauflösung nicht am Gefrierschnitt möglich und erst dem Paraffinschnitt nach der Gewebefixierung vorbehalten.
1.3.5.2. Fluoreszenzmikroskopie
Die Fluoreszenzmikroskopie nutzt die Tatsache, dass manche Moleküle einen Teil des von ihnen absorbierten kurzwelligen Lichts in Form einer längerwelligen
(energieärmeren) Strahlung wieder abgeben. Die Fluoreszenzmikroskopie ermöglicht hochempfindliche Nachweisverfahren, z. B. die Darstellung von
Tuberkelbakterien mit dem Fluorochrom Auramin oder die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) in der Molekularpathologie.
1.3.5.3. Elektronenmikroskopie
Trotz der Steigerung der mikroskopischen Auflösung um ein Vielfaches und trotz seiner wichtigen Beiträge zum Verständnis zellularpathologischer
Zusammenhänge hat das Elektronenmikroskop in den letzten 20 Jahren als Werkzeug des Pathologen generell an Bedeutung verloren. Viele der Befunde, die
damit zu erheben waren, sind heute immunhistochemisch leichter zu erhalten. Unverzichtbar ist die Elektronenmikroskopie bis heute in der
Nierenbiopsiediagnostik, insbesondere bei glomerulären Erkrankungen.
1.3.5.4. Immunhistochemie
Die Immunhistochemie oder Immunhistologie ist heute als Ergänzung zu den Standardfärbungen das wichtigste spezielle Untersuchungsverfahren in der
histopathologischen Diagnostik. Die Methode kann als Immunzytochemie auch an zytopathologischen Präparaten eingesetzt werden. Durch intensive
Forschung und Entwicklung neuer Antikörper und Indikationen wird das Spektrum der Immunhistochemie ständig erweitert.
Merke
Die Immunhistochemie verbindet die Morphologie mit der Proteinbiochemie. Sie ermöglicht exakte mikrotopografische Nachweise einer Proteinexpression
im Gewebe und in den Zellen. Wenn die Spezifität des immunhistochemischen Proteinnachweises validiert ist, hat sie einen höheren Informationsgehalt als
rein biochemische Western-Blot- oder Elisa-Verfahren.
Immunhistochemische Diagnostik
Heute wird ein großes, ständig wachsendes Repertoire von Primärantikörpern (über 100) in der Immunhistochemie eingesetzt. Häufig kommen mehrere
Antikörper für die Diagnostik einer Krankheit zum Einsatz. Zur semiquantitativen Auswertung der Immunhistochemie wurden inzwischen standardisierte
Scores entwickelt – z. B. Her2-Score oder Östrogen- und Progesteronrezeptor-Score für die Diagnostik des Mammakarzinoms. Die immunhistochemisch
nachweisbaren Proteinexpressionen liefern wichtige Befunde zur Zelldifferenzierung, Zellfunktion, Zellzyklusregulation und Proliferation oder zu
Tumorzellmerkmalen, die morphologisch in den Standardfärbungen nicht erkennbar sind. Die immunhistochemisch nachweisbaren Eigenschaften und
Merkmale werden auch als Marker bezeichnet. Die Summe der morphologischen und immunhistochemisch dargestellten Merkmale ergibt den Phänotyp einer
Krankheit, z. B. eines Tumors.
• Her2/neu: Ein Wachstumsfaktorrezeptor mit Überexpression bei Amplifikation des zugehörigen Gens im Mamma- und Magenkarzinom, der auch
als prädiktiver Biomarker für eine gezielte Behandlung mit therapeutischen Antikörpern gegen den Rezeptor dient.
• Bcl2: Ein Apoptosehemmer mit einer tumortypischen aberranten Expression in den neoplastischen Keimzentren von follikulären B-Zell-
Lymphomen, die durch eine Chromosomentranslokation t(14;18) mit Beteiligung des BCL2-Gens bedingt ist.
• α-Fetoprotein: Ein onkofetales Protein, das in der fetalen Leberentwicklung vorkommt und stark in Hepatoblastomen (embryonaler Tumor bei
Kindern) sowie z. T. in Leberkarzinomen exprimiert wird. Zudem kommt es in Keimzelltumoren vor.
• EML1: Ein Protein, das als Folge einer Translokation tumortypisch in den Kernen von Synovialsarkomen nachweisbar ist.
1.3.5.5. Molekularpathologie
Unter Molekularpathologie versteht man diagnostische Untersuchungen von Nukleinsäuren, die in unmittelbarem Bezug zu einem histopathologischen oder
zytopathologischen Befund durchgeführt werden. Die Nukleinsäureanalyse erfolgt entweder in Geweben/Zellen durch In-situ-Hybridisierungstechniken oder
nach morphologisch kontrollierter Extraktion der Nukleinsäuren aus Geweben/Zellen.
Merke
Die Molekularpathologie verbindet die Morphologie mit den Methoden der Molekularbiologie. Sie klärt morphologische Befunde durch ergänzende
Nukleinsäureanalysen oder ordnet Nukleinsäurebefunde in die Strukturen von Gewebe und Zellen ein.
Polymerasekettenreaktion (PCR)
I n der Regel werden definierte genomische DNA-Abschnitte oder mRNA nach Überführung in cDNA vor weiteren Analysen unter Verwendung
standardisierter Primerpaare mit der PCR amplifiziert. Genomische DNA-Stücke werden dann in der Regel sequenziert oder nach Enzymspaltung mit
Restriktionsfragmentlängen-Analysen im Southern Blot analysiert. Genomweite mRNA-Expressionsprofile (Transkriptom) werden nur in der Forschung
genutzt. In die Routinediagnostik haben inzwischen kleine Transkriptions-Scores aus zehn bis 20 mRNA Eingang gefunden, für die die Methodik der
Multiplex-PCR mit vielen Primerpaaren und anschließender Chip-Hybridisierung eingesetzt wird.
DNA-Sequenzierung
D i e Sequenzierung definierter, PCR-amplifizierter DNA-Stränge erfolgt mit den Verfahren der Basenterminationsmethode nach Sanger oder mit der
Pyrosequenzierung. Derzeit werden auch Verfahren der Next-Generation-Sequenzierung (schnelle Hochdurchsatzsequenzierung ganzer Genome oder vieler
Exome) in der Forschung erprobt und auch diagnostisch eingesetzt.
Häufig dienen die Mutationsnachweise als prädiktive Biomarker, um ein Ansprechen oder eine Resistenz von Tumoren auf eine Therapie vorherzusagen und
damit den Einsatz zielgerichteter Medikamente zu steuern. Die PCR genomischer DNA und anschließende Restriktionsfragmentlängen-Analyse wird in der
Lymphomdiagnostik zum Nachweis klonaler Rearrangements von den Immunglobulinschwerketten und dem T-Zell-Rezeptor durchgeführt. Ausgehend vom
morphologischen Befund erfolgt eine molekularpathologische Erregerdiagnostik v. a. bei mykobakteriellen Erkrankungen einschließlich der Tuberkulose sowie
bei HPV-assoziierten Karzinomen und präkanzerösen Läsionen jeweils mit PCR und Restriktionsfragmentlängen-Analysen.
• Gerichtliche Obduktion
• Feuerbestattungsobduktion
• Seuchenobduktion
• Versicherungsobduktion
• Klinische Obduktion
Merke
Bei der Todesfeststellung (Leichenschau) ist strikt zwischen der Todesart und der Todesursache zu unterscheiden. Es gibt nur drei Todesarten: natürliche,
nicht natürliche und ungeklärte. Entscheidend ist hier die Frage, ob der Tod durch Fremd- bzw. Gewalteinwirkung und eventuell schuldhaft (nicht
natürliche Todesart) oder aus innerer körperlicher Ursache und Krankheit (natürliche Todesart) herbeigeführt wurde. Dagegen gibt es viele unterschiedliche
Todesursachen, d. h. den Tod auslösende Schädigungen und Krankheiten. Es ist möglich, die Todesart (z. B. natürlich) festzulegen, ohne die genaue
Todesursache (z. B. Lungenembolie, Herzinfarkt oder Pneumonie) zu kennen.
1.4.2.2. Krankheitsforschung
Sehr wichtig ist das Lernen aus Obduktionsbefunden bei neu entdeckten Krankheiten – z. B. HIV-Epidemie, H5N1-Erkrankung (Vogelgrippe), EHEC-
Epidemie – sowie bei neuen Therapieverfahren, für die noch Erfahrungen fehlen. Häufig klären Obduktionen, welches Ausmaß an Nebenwirkungen und
welche nicht erwarteten Komplikationen unter einem neuen Therapiekonzept auftreten.
Merke
Regelmäßige klinische Obduktionen sind ein anerkannter Qualitätsindikator für Krankenhäuser und eine Voraussetzung für die Facharztweiterbildung in
der klinischen Medizin.
1.4.3.2. Epikrise
Die Epikrise ergänzt die PAD und schildert in einem kurzen, prägnanten Text das Krankheitsgeschehen und den zum Tode führenden Krankheitsablauf auf der
Grundlage der Obduktionsbefunde. Sie gewichtet den Beitrag der Grundleiden zur kausalen Pathogenese und zum Krankheitsausgang. Zudem benennt sie
Diskrepanzen zwischen dem Obduktionsbefund und den klinischen Diagnosen.
1.4.4. Begutachtung
I n vielen Fällen sind sozialmedizinische Fragen nur durch eine Obduktion zu beantworten. Beispielsweise ist zu klären, ob der Tod mittelbare oder
unmittelbare Folge einer Berufskrankheit gewesen ist. Zusammenhangsfragen erfordern gelegentlich noch längere Zeit nach dem Tod eine Exhumierung mit
nachfolgender klinischer Obduktion. Dies gilt nicht nur für Verletzungen, die am Skelettsystem nachweisbar sind, sondern auch für manche Berufskrankheiten,
wie etwa die Pneumokoniosen, insbesondere die Silikose ( ).
• Tod: Er ist medizinisch als das Erlöschen aller lebenswichtigen Funktionsabläufe definiert. Die Todesfeststellung erfolgt durch die gesetzlich
vorgeschriebene ärztliche Leichenschau und basiert auf dem Nachweis von mindestens einem sicheren Todeszeichen.
• Hirntod ( ): Er wird durch eine irreversibel erloschene Gesamtfunktion des Gehirns (Großhirn, Kleinhirn und Hirnstamm) definiert.
Pathohistologisch liegt eine hypoxisch bedingte, weiträumige Ganglienzellnekrose des Gehirns (elektive Parenchymnekrose) zugrunde. Der Hirntod
ist die Voraussetzung für die Organentnahme zur Transplantation. Seine Feststellung erfolgt in Zusammenhang mit der Intensiv- und
Transplantationsmedizin nach den Richtlinien der Bundesärztekammer.
• Scheintod (Vita reducta): Es handelt sich um einen Zustand der Agonie und scheinbaren Leblosigkeit, der z. B. bei schwerer Intoxikation
einschließlich Alkohol- und Opiatvergiftung, Epilepsie, massiver Anämie oder Unterkühlung auftreten kann. Er ist durch eine sorgfältige
Leichenschau und den Nachweis eines sicheren Todeszeichens auszuschließen.
1.5.2. Leichnam
In den Gesetzen und Verordnungen der Bundesländer der Bundesrepublik Deutschland sind begrifflich definiert:
• Leichnam: Als Leichnam oder menschliche Leiche gilt der Körper eines Verstorbenen, solange der Zusammenhang infolge Fäulnis noch nicht
aufgehoben ist. Skelette oder Skelettteile gelten nicht als Leichnam.
• Totgeburt: Hierunter versteht man ein Neugeborenes mit einem Gewicht von mindestens 500 g, das nach der Trennung vom Mutterleib kein
Lebenszeichen zeigt. Es gilt rechtlich als Leiche mit einer gesetzlichen Verpflichtung zur Leichenschau und Bestattung. Als Lebendgeburt
unterscheidet man unabhängig vom Geburtsgewicht jedes Neugeborene, bei denen nach der Trennung vom Mutterleib ein Lebenszeichen vorliegt
(Herzschlag, Pulsieren der Nabelschnur, Lungenatmung). Wenn eine Lebendgeburt verstirbt, wird der Körper auch bei einem Gewicht unter 500 g
als Leiche behandelt, sodass eine Pflicht zur Leichenschau und Bestattung besteht.
• Fehlgeburt: Sie liegt vor, wenn ein Neugeborenes kein Lebenszeichen und ein Gewicht unter 500 g zeigt. Es gibt hier keine Leichenschau und keine
Bestattungspflicht.
1.5.4.3. Leichenfäulnis
Sie wird durch bakterielle Heterolyse bedingt und beginnt am Bauch mit Bakterien aus dem Dickdarm. Hier zeigt sich 2 Tage postmortal eine Grünfärbung der
Haut im rechten Unterbauch, die sich nach 5–7 Tagen flächenhaft auf die gesamte Bauchhaut ausbreitet. Nach 8–14 Tagen treten flüssigkeitsgefüllte
Hautblasen sowie eine Auftreibung von Rumpf und Hodensack auf. Falls vor dem Tod eine bakterielle Infektion und Sepsis bestand, kann die Fäulnis
beschleunigt entstehen.
1.5.4.4. Mit dem Leben unvereinbare Verletzungen
Der Nachweis von schweren, mit dem Leben nicht vereinbaren Körperzerstörungen bzw. Verletzungen spielt bei Unfalltoten und nicht natürlicher Todesart
eine Rolle.
128,153,84,146,232,98,45,156,24,84,61,100:5gehTUL1wEpro1U+ehw0Ddu+BKNZBaLLfS3snTsJlHltnaAk+N0Cdvtj74T8U6zFy2+r0U7wFagALU+PvNqR8iRJn1+XdtKGo8FNceEMSKyJgC6ghNiesm0G+F4h/wwESzDjHnYNk
3
Allgemeine Kreislaufpathologie
Dörthe Jechorek, und Albert Roessner
IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe werden in absteigender Häufigkeit vom IMPP gefragt, wobei gern histologische und/oder makroskopische Abbildungen
gezeigt werden:
• Schocksymptomatik
• Schockformen
• Schockorgane
• Ergüsse
• Ursachen der Thrombusbildung
• Kardiale Ödeme
• Tiefe Beinvenenthrombose
• Arterielle Durchblutungsstörungen
• Fettembolie
3.1. Hyperämie
Die Hyperämie ist als vermehrte Blutfülle oder Durchblutung in einem Kreislaufabschnitt, Gewebe oder Organ definiert. Es wird unterschieden, ob die
Hyperämie ihre Ursache im arteriellen oder im venösen Schenkel der Gefäße hat.
3.2.1. Ödem
D a s Ödem ist als pathologische Ansammlung von Flüssigkeit im extravasalen Raum definiert, wobei meist das interstitielle Bindegewebe, aber auch
Gewebespalten oder die Alveolen der Lunge betroffen sein können.
Hydrostatisches Ödem
Diese Ödemform ist durch einen hydrostatischen Überdruck der Kapillare definiert ( ). Er kann durch eine Behinderung des venösen Abflusses
(hämodynamisches Stauungsödem) oder durch ein relatives Überangebot an Flüssigkeit im Intravasalraum bedingt sein. Es handelt sich um eiweißarme Ödeme,
die sowohl generalisiert als auch lokal auftreten können.
Abb. 3.1 Ödementstehung (Schema)
[]
Kardiale Ödeme
Kardiale Ödeme sind generalisiert und entstehen durch eine ungenügende Förderleistung des linken oder rechten Herzventrikels mit Blutrückstau in den großen
und/oder kleinen Kreislauf.
Die Linksherzinsuffizienz verursacht über den Blutrückstau in die Lungenkapillaren einen Übertritt von Blutserum in die Alveolenlichtung und somit ein
Lungenödem ( ). Außerdem führt die durch das Vorwärtsversagen des linken Herzventrikels reduzierte Nierenperfusion zur Aktivierung des Renin-
Angiotensin-Systems und zur vermehrten Freisetzung von Aldosteron. Die dadurch ausgelöste Retention von Wasser und Natrium führt zum erhöhten
intravasalen Volumen und trägt somit im Sinne eines Circulus vitiosus weiter zur Ödementstehung bei.
Abb. 3.2 Intraalveoläres Lungenödem. Homogen leicht eosinrot gefärbte Flüssigkeit in den Alveolen. Vergrößerung 50-fach
[]
Die dekompensierte Rechtsherzinsuffizienz führt zu einer Druckerhöhung in den Zentralvenen sowie im Ductus thoracicus und somit über einen vermehrten
intrakapillären Druck und eine reduzierte Lymphdrainage zum Ödem. Die Ödeme treten symmetrisch zuerst in den abhängigen Körperpartien, insbesondere in
der Knöchelregion und prätibial bzw. beim liegenden Patienten präsakral, auf.
Ätiologie
Ursachen eines Proteinmangels sind eine verminderte Zufuhr mit der Nahrung (Hungerödem) , eine verminderte Proteinsynthese der Leber oder eine gestörte
Proteinaufspaltung und -resorption bei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und bei Pankreasinsuffizienz. Zu einem erhöhten Proteinverlust kommt es bei
der exsudativen Enteropathie sowie bei Funktionsstörungen der Nieren (renales Ödem) . So liegt beim nephrotischen Syndrom – z. B. im Rahmen einer
Glomerulonephritis, bei Diabetes mellitus, bei renaler Amyloidose oder medikamentös bedingt – eine stark erhöhte Permeabilität der Glomeruluskapillaren mit
gesteigerter Proteinurie vor.
Vaskuläres Ödem
Vaskuläre Ödeme sind durch eine Kapillarschädigung oder ein vermehrtes Anfluten permeabilitätssteigender Entzündungsmediatoren bedingt. Die
resultierende erhöhte Permeabilität der Kapillaren führt zu einer verstärkten Filtration mit vermehrtem Austritt von Proteinen in das Interstitium. Diese Form
der Ödeme ist somit proteinreich und kann sowohl lokalisiert als auch generalisiert auftreten.
Entzündliches Ödem
Bei akuten Entzündungen kommt es in den Kapillaren zu einer Erhöhung der Gefäßwandpermeabilität und dadurch bedingt zu einem eiweißreichen Ödem
(Exsudat ).
Toxisches Ödem
Zahlreiche Noxen haben eine direkt schädigende Wirkung und verursachen Endothelnekrosen und somit eine Lückenbildung in der Kapillarwand. Dazu
gehören toxische Metaboliten, wie die Urämietoxine, die bei chronischer Niereninsuffizienz im Blut akkumulieren und generalisierte Ödeme verursachen.
Auch das toxische Lungenödem gehört zu dieser Ödemform. Es entsteht durch chemisch-reaktive Gase hoher Lipidlöslichkeit, wie Phosgen oder Dioxid, die
direkt in die Kapillarwand diffundieren und einen Ausstrom der Kapillarflüssigkeit in die Alveolen bewirken können.
Allergisches Ödem
D i e Entstehung von Ödemen im Rahmen allergischer Reaktionen wird durch die IgE-induzierte Freisetzung entzündungsvermittelnder Substanzen aus
Mastzellen oder Basophilen verursacht. Zu diesen Substanzen gehören v. a. Histamin, Thromboxan, Prostaglandine und Kinine, die insbesondere am Ort des
Antigenkontakts – meist der Haut oder Schleimhaut – eine erhöhte Durchlässigkeit der Kapillare bewirken.
Lymphödem
Das Lymphödem ist definiert als eine extrazelluläre Flüssigkeitsvermehrung infolge verminderter Transportkapazität der Lymphgefäße ( ). Man unterscheidet
zwei Arten des Lymphödems:
• Bei den primären Lymphödemen liegt eine angeborene Schädigung des Lymphsystems vor, z. B. eine Hypoplasie oder Ektasie der Lymphgefäße
oder eine Fehlanlage der Lymphknoten. Mit 80 % sind meist Frauen betroffen. Die Ödeme beginnen in der Peripherie und treten an den Armen
meist einseitig, an den Beinen dagegen überwiegend beidseitig auf.
• Sekundäre Lymphödeme entstehen bei einer erworbenen Schädigung des Lymphsystems. Sie beginnen zentral und finden sich zuerst an den
Oberarmen und Oberschenkeln. Die häufigsten Ursachen sind Operationen, wie die Entfernung axillärer Lymphknoten beim Mammakarzinom,
Bestrahlungen, Vernarbungen nach Traumen oder Infektionen sowie die Lymphangiosis carcinomatosa.
Lerntipp
Das Lymphödem des Beins erstreckt sich im Gegensatz zum venösen Ödem bis in die Zehen (→ Kastenzehen)!
3.2.2. Ergüsse
A l s Erguss werden entzündliche oder kreislaufbedingte Flüssigkeitsansammlungen in präformierten Körperhöhlen oder Gelenken bezeichnet. Je nach
Zusammensetzung der Flüssigkeit kann man sie in seröse, serofibrinöse, hämorrhagische, eitrige oder chylöse Ergüsse einteilen. Häufig sind Ergüsse der
serösen Höhlen.
3.2.2.1. Ergussformen
Perikarderguss
Ein Herzbeutelerguss entsteht häufig im Gefolge einer exsudativen Perikarditis ( ). Chronische Ergüsse > 500 ml beeinträchtigen die diastolische Füllung des
rechten und linken Ventrikels. Ein Anstieg des intraperikardialen Drucks um mehr als 20–30 mmHg verursacht die Ausbildung einer Perikardtamponade. Bei
rascher Entwicklung eines Perikardergusses, z. B. bei intraperikardialer Blutung nach Herzwandruptur, genügen meist schon 150–200 ml zur Ausbildung der
Tamponade, wohingegen bei chronischer Ergussbildung Volumina von 1–2 l notwendig sind. Um einen drohenden obstruktiven Schock zu vermeiden, bedarf
eine Tamponade einer sofortigen Entlastungspunktion.
Pleuraerguss
Flüssigkeitsansammlungen im Pleuraraum entstehen meist auf dem Boden einer Pleuritis. Die häufigste Ursache eines exsudativen Pleuraergusses ist eine
entzündliche Beteiligung der Pleura im Rahmen von Lungeninfektionen. Aber auch bei Tumoren der Lungen oder Pleura (maligner Pleuraerguss), im
Rahmen von Autoimmunerkrankungen sowie bei allen Erkrankungen, die zu einem Absinken des kolloidosmotischen Plasmadrucks führen, kann sich ein
Erguss ausbilden.
Aszites
Der Aszites ist eine Flüssigkeitsansammlung in der freien Bauchhöhle und hat vielfältige Ursachen. Er tritt als entzündliche Begleitreaktion bei Peritonitiden
sowie bei nicht entzündlichen Ursachen, wie Pfortaderhochdruck, Leberzirrhose, Hypalbuminämie, nephrotischem Syndrom oder chronischer Herzinsuffizienz,
auf. Eine Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle bei Peritonealkarzinose, z. B. beim Ovarialkarzinom oder Tumoren des Gastrointestinaltrakts, wird als
maligner Aszites bezeichnet.
3.3. Blutungen
Als Blutung bezeichnet man den Austritt von Blut aus dem Gefäßsystem. Blutungen können sehr unterschiedliche Ursachen haben.
3.3.1. Rhexisblutung
Bei der Rhexisblutung entsteht die Blutung durch Einreißen von Blutgefäßen.
3.3.2. Diapedeseblutung
Bei der Diapedeseblutung kommt es zu einer Blutung aus Kapillaren, die histologisch unverändert erscheinen.
3.3.2.2. Morphologie
Morphologisch sind Diapedeseblutungen meist punktförmig bis 3 mm (Petechien) .Von einer Purpura spricht man, wenn es sich um generalisierte
punktförmige Blutungen handelt. Flächenhafte diffuse Blutungen in der Haut werden als Sugillation , flächenhafte diffuse Blutungen in der Schleimhaut als
Suffusion bezeichnet.
3.3.3.1. Vaskulopathien
Vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen können angeboren oder erworben sein.
• Osler-Krankheit: angeborene, autosomal-dominante Störung des Bindegewebes mit punktförmigen, umschriebenen Gefäßerweiterungen in der
Haut und in den Schleimhäuten, die zu lokal begrenzten Blutungen führen.
• Purpura Schoenlein-Henoch: erworbene, allergisch bedingte Erkrankung. Im Rahmen von allergischen Reaktionen bilden sich dabei
Immunkomplexe, die das Komplementsystem aktivieren und die Gefäßwand schädigen.
• Ein Beispiel für eine Thrombozytopenie ist die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP; Werlhof-Krankheit) . Ursächlich ist eine
meist idiopathische Bildung von Autoantikörpern gegen Thrombozyten ( ). Im Knochenmark ist die Megakaryopoese erheblich reaktiv gesteigert.
Klinisch stehen rezidivierendes Nasenbluten, Hämatome und Zahnfleischbluten im Vordergrund. Erworbene Thrombozytopenien sind auch als
Nebenwirkungen unterschiedlicher Medikamente bekannt. An erster Stelle sind bestimmte Antibiotika und Analgetika zu nennen.
• Thrombozytopathien sind seltene genetische Erkrankungen, wie z.B. das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom , eine autosomal-dominant vererbte
Erkrankung mit normaler Thrombozytenzahl, aber gesteigerter Gerinnungsneigung infolge einer gestörten Thrombozytenfunktion.
3.3.3.3. Koagulopathien
Bei den plasmatisch bedingten hämorrhagischen Diathesen (Koagulopathien) unterscheidet man angeborene und erworbene Formen:
• Bekannte angeborene Koagulopathien sind die Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) und die Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel). Die
Blutungsneigung manifestiert sich hier in Form von Haut-, Muskel- und insbesondere Gelenkblutungen mit Entwicklung eines schweren
Hämarthros.
• Eine häufige und wichtige erworbene Koagulopathie ist die Verbrauchskoagulopathie beim Kreislaufschock. Durch die disseminierte intravasale
Gerinnung (DIG) kommt es zum Verbrauch der Gerinnungsfaktoren in der terminalen Strombahn des Kreislaufs und zu daraus resultierender
vermehrter Blutungsneigung.
3.4. Thrombose
Die Thrombose ist als eine intravitale Blutgerinnung in einem Gefäß oder einer Herzhöhle durch ein als Thrombus bezeichnetes, fibrinhaltiges
Thrombozytenaggregat definiert. Schon nach dem morphologischen Bild lassen sich davon postmortale Gerinnselbildungen abgrenzen.
Die Thrombose ist ein zentraler Prozess der Hämostase im Rahmen der Blutstillung. Andererseits kann sie aber v. a. im Verlauf der Atherosklerose oder bei
Erkrankungen, die mit einer Hyperkoagulabilität einhergehen, Morbidität und Mortalität erhöhen. Der Einsatz thrombolytischer Substanzen ist deshalb ein
wichtiges Therapieverfahren, z. B. beim Herzinfarkt.
3.4.1.1. Gefäßwandveränderung
An erster Stelle sind hier die Endothelläsionen in größeren arteriellen Blutgefäßen bei der Atherosklerose zu nennen. Darüber hinaus kommen auch
spezifische und unspezifische Entzündungen der Gefäße, v.a. in venösen Gefäßen als fortgeleitete Infektion, sowie traumatische Schädigungen in Betracht.
Auch Tumorinfiltrate können Ursache einer Thrombusbildung sein.
Lerntipp
Die Virchow-Trias sollte noch aus der Physiologie geläufig sein, sie spielt auch in der Klinik eine große Rolle. Daher sollte sie jederzeit ohne Nachdenken
abrufbar sein.
3.4.2. Thrombusformen
3.4.2.1. Abscheidungsthrombus
Morphologie
Der Abscheidungsthrombus ist grauweiß bis graurot, oberflächlich rau geriffelt und haftet der Gefäßwand an. Er hat eine brüchige Konsistenz und besteht aus
einem groben, korallenstockartigen Fibrinnetzwerk mit reichlich aggregierten Thrombozyten sowie Erythrozyten und einigen Leukozyten.
Vorkommen
Abscheidungsthromben findet man insbesondere über Endothelläsionen in den Arterien, vorzugsweise im Bereich aufgebrochener arteriosklerotischer Beete,
wo sie die weitere funktionelle Morphogenese der arteriosklerotischen Plaque entscheidend beeinflussen. Außerdem sind sie in arteriellen und
Herzwandaneurysmen sowie im Herzen bei Endokardläsionen nach Endokarditiden oder Herzinfarkten zu beobachten.
Pathogenese
Kausalpathogenetisch steht bei der Bildung von Abscheidungsthromben die Wandläsion mit Läsion der Endothelzellen im Vordergrund ( ). Durch Änderungen
der elektrischen Oberflächenladung und insbesondere durch Vermittlung des Von-Willebrand-Faktors bleiben die Thrombozyten auf den geschädigten
Endothelzellen haften und aggregieren. Es kommt zur Freisetzung von Adenosindiphosphat (ADP) und Thromboxan A 2 sowie zu einer Aktivierung von
Thrombin und zu weiteren Thrombozytenaggregaten. Die Aktivierung von Thrombin ist der wichtigste Faktor bei der Progression und Stabilisierung des
Abscheidungsthrombus.
Abb. 3.3 Frühstadien der Thrombogenese. ADP = Adenosinphosphat, PGI 2 = Prostazyklin
[]
Der wachsende Plättchenthrombus wird schließlich durch Fibrin stabilisiert. Es werden jetzt auch Leukozyten und Erythrozyten in den Thrombus eingebaut.
Eine Regulation dieses Prozesses erfolgt durch Freisetzung des Prostazyklins (PGI 2 ) von den Endothelzellen, das einen inhibitorischen Effekt auf die
Plättchenaggregation hat. Bei diesem Prozess werden die Thrombozyten irreversibel morphologisch, biochemisch und funktionell verändert (visköse
Metamorphose).
3.4.2.2. Gerinnungsthrombus
Morphologie
Der Gerinnungsthrombus ist ein roter, trockener, brüchiger Thrombus, der die Gefäßlichtung ausfüllt und kaum an der Gefäßwand haftet. Er wird durch ein
lockeres, gleichmäßiges, feines Fibrinnetz gebildet. Dazwischen liegen Erythrozyten und einzelne Leukozyten.
Pathogenese
N i c h t nur die Morphologie, auch seine Pathogenese ist von der des Abscheidungsthrombus zu unterscheiden. Es handelt sich um einen
„Stagnationsthrombus“, der im Bereich einer Strömungsverlangsamung oder auch einer Wirbelbildung gebildet wird. Hier gerinnt die gesamte Blutsäule in
dem betreffenden Gefäßabschnitt. Ausgelöst wird die Gerinnung durch die Freisetzung gerinnungsaktivierender Substanzen aus geschädigten Endothelzellen
und Thrombozyten. Sie verursachen infolge der Aktivierung von Fibrin eine Gerinnung der gesamten Blutsäule.
Gemischter Thrombus
Die Strömungsverlangsamung kommt oftmals primär durch einen Abscheidungsthrombus zustande, an den sich ein Gerinnungsthrombus anlagert. So entsteht
ein gemischter Thrombus ( ).
Abb. 3.4 Gemischter Thrombus in der V. femoralis. Geriffelter, heller Kopf des Thrombus ( Abscheidungsthrombus), in der Mitte
Intermediärthrombus mit Übergang in den Schwanzteil ( Gerinnungsthrombus).
[]
Hyaliner Thrombus
Die hyalinen Thromben sind das morphologische Äquivalent der Verbrauchskoagulopathie. Man findet sie beim Kreislaufschock in Venolen und Kapillaren,
seltener in Arteriolen. Histologisch sind sie durch eine eosinrote Färbung charakterisiert. Sie sind fibrinreich und enthalten zerfallene Thrombozyten ( ).
Abb. 3.5 Hyaliner Thrombus in einem Vas afferens der Niere. Vergrößerung 250-fach
[]
Postmortale Blutgerinnung
Bei postmortaler Blutgerinnung spricht man von Cruor- oder Speckhautbildung. Im Gegensatz zu den intravitalen Gerinnseln sind sie glatt und elastisch. Sie
zeigen keine Wandhaftungen und lassen sich leicht aus den Gefäßen herausziehen.
Die häufigste Komplikation einer Beinvenenthrombose ist eine Lungenembolie. In den Obduktionsstatistiken werden bis zu 14 % Lungenembolien
gefunden, davon 5 % mit tödlichem Verlauf.
Unter puriformer Erweichung versteht man eine sekundäre Erweichung des Thrombus durch die Entzündungsreaktion der Gefäßwand mit Granulozyten
und Proteasen, die das thrombotische Material auflösen. Die Thrombusnekrose kann auch sekundär verkalken. Es entstehen Phlebolithen. In seltenen Fällen ist
sogar eine Verknöcherung beschrieben.
Die Thromben können auch rekanalisiert werden ( ).
3.5. Embolie
D i e Embolie ist als eine hämatogene Verschleppung von korpuskulären Elementen oder Luft bzw. Gas, die in enger werdenden Gefäßabschnitten zu
Verschlüssen führen, definiert.
Bei den korpuskulären Elementen handelt es sich um Thromben (Thrombembolie), Fetttropfen (Fettembolie), Zellen oder Verbände z. B. von Geschwülsten
(Gewebe- oder Geschwulstembolie), Fruchtwasseranteile (Fruchtwasserembolie) oder Fremdkörper, z. B. kleine Granatsplitter (Fremdkörperembolie). Die
Thrombembolie ist die häufigste Embolie. Man unterscheidet eine venöse und eine arterielle Thrombembolie.
3.5.1. Thrombembolien
3.5.1.1. Pulmonalarterienembolie (Lungenembolie)
Meist handelt es sich bei venösen Thrombembolien um Lungenarterienembolien ( ).
Abb. 3.7 Emboliewege bei venöser (links) und arterieller (rechts) Thrombembolie. Von Thromben in Bein- (1) oder Arm-Hals-Venen (2)
entsteht über die rechte Herzkammer eine Lungenembolie evtl. mit Infarkt (3). Bei Rechts-links-Shunt (4), Vorhof- (5) oder Kammerthrombose
(6) können arterielle Embolien, z. B. in Gehirn (7), Milz (8), Nieren (9) oder Extremitäten (10) , Infarkte verursachen.
[]
Formen
Zentrale Pulmonalarterienembolie
Die Verlegung des Truncus pulmonalis und der Pulmonalarterienhauptäste wird selten überlebt. Es kommt zum akuten Cor pulmonale mit plötzlichem Tod.
Man spricht von fulminanter Lungenembolie.
Periphere Mikroembolien
Sie bleiben meist ohne Infarktbildung, können jedoch durch eine partielle Verlegung der Pulmonalarterienstrombahn Ursache einer Hypertonie im kleinen
Kreislauf mit Ausbildung eines chronischen Cor pulmonale sein.
Lerntipp
Bei Auftreten von Hypotonie, Tachykardie und Sättigungsabfall bei Hypokapnie – insbesondere intra- und postoperativ – sollte immer auch an eine
Lungenembolie gedacht werden!
3.6. Fettembolie
Es handelt sich um eine embolische Verschleppung von Fetttropfen in die Lungen und von dort in den arteriellen Kreislauf.
• Nach der mechanischen Vorstellung werden aus zertrümmerten Fettzellen – insbesondere aus Fettmark im Bereich von Knochenfrakturen –
Fettpartikel vom venösen Blut angesaugt und in die terminale Lungenstrombahn verschleppt. Für diese Theorie spricht, dass Fettembolien am
häufigsten nach Frakturen der langen Röhrenknochen mit einem hohen Fettgehalt auftreten.
• Fettembolien können jedoch auch ohne vorausgegangene Traumen auftreten, was auf biochemische Veränderungen der zirkulierenden Blutlipide
zurückgeführt werden kann. Dafür spricht, dass die chemische Zusammensetzung des embolischen Fetts eher dem Fett zirkulierender Lipide als
dem Fett im Knochenmark oder dem Depotfett gleicht.
Heute wird überwiegend die Auffassung vertreten, dass klinisch bedeutsame Fettembolien mit einem Kreislaufschock verknüpft sind. Durch die dabei
auftretende vermehrte Katecholaminausschüttung ( ) wird Fett aus den Fettdepots mobilisiert, wodurch eine Hyperlipidämie entsteht. Wahrscheinlich wird
darüber hinaus die normale Emulsion von Fett im Plasma verändert, sodass die Chylomikronen zu größeren Fettpfropfen konglomerieren und dadurch eine
Embolisation möglich wird.
Lerntipp
Operative Manipulationen am Femur wie der Einsatz einer Hüft-Totalendoprothese oder eines Femurnagels bergen die Gefahr der iatrogen
verursachten Fettembolie.
3.6.1.2. Morphologie
Morphologisch findet man in den Lungenkapillaren verzweigte und rundliche Fetttropfen im histologischen Schnitt. Die zusätzlichen Lungenveränderungen
sind zum wesentlichen Teil auch Folgen des Schocks ( ).
• Liegt eine gut ausgebildete Kollateralenversorgung vor (wie im Hohlhandbogen, der die A. radialis und A. ulnaris verbindet), hat der Verschluss
einer Arterie keinen Infarkt zur Folge.
• Sind keine oder nur spärliche Anastomosen vorhanden, bildet sich ein großer Infarkt aus.
• Erfolgt der Arterienverschluss langsam, wie bei Atherosklerose ohne Thrombose, kann es zu einer Adaptation der primär spärlichen kollateralen
Gefäße kommen, sodass bei vollständiger Obliteration keine oder nur kleine Infarkte entstehen.
In den Infarktbezirken finden sich meist Koagulationsnekrosen, nur im Gehirn und Pankreas Kolliquationsnekrosen ( oder ). Makroskopisch werden die
Infarkte erst nach 10–24 Stunden sichtbar. Sie können als anämische oder hämorrhagische Infarkte imponieren.
3.7.2.3. Organinfarkte
Hirninfarkt
Niereninfarkt
Der anämische Niereninfarkt entsteht nach Verlegung der A. renalis oder eines ihrer Zweige, meist infolge einer Thrombembolie, selten durch eine
stenosierende Nierenarteriensklerose mit Thrombose. Die Größe des Infarkts entspricht dem Versorgungsgebiet der verschlossenen Endarterie. Oft ist die
Form angenähert dreieckig. Infarktschrumpfnieren nach multiplen Infarkten sind außerordentlich selten. Da die Infarkte meist nur wenig Nierenparenchym
zerstören, bleibt das klinische Bild im Allgemeinen uncharakteristisch.
Milzinfarkt
Die Ursache des Milzinfarkts ist meist eine Thrombembolie. Er kann jedoch auch Folge einer Thrombose innerhalb der Milz sein. Multiple Milzinfarkte führen
in seltenen Fällen zur Infarktschrumpfmilz.
Darminfarkt
Der hämorrhagische Darminfarkt kann durch Verschluss der Mesenterialarterien hervorgerufen werden. Da die Darmarterien keine funktionellen Endarterien
sind, sondern reichlich Kollateralen haben, führt ein Arterienverschluss hier zur hämorrhagischen Infarzierung. Auch bei einem Venenverschluss kann es zu
einer hämorrhagischen Darminfarzierung kommen. Makroskopisch ist das betroffene Darmsegment livide verfärbt und hyperämisch. Es dringen Erreger in die
hämorrhagische Darmwand ein, wodurch eine Peritonitis mit der möglichen Komplikation einer Perforation entsteht. Die arteriellen Verschlüsse werden meist
durch Embolien, seltener durch Thrombosen der Mesenterialarterien hervorgerufen. Daneben gibt es auch durch Venenthrombosen verursachte hämorrhagische
Darminfarkte.
3.7.2.4. Extremitäteninfarkte
Bei den Extremitäteninfarkten handelt es sich ätiologisch häufiger um Thrombosen im Bereich aufgebrochener atherosklerotischer Plaques, seltener um
Thrombembolien. Die nekrotischen Extremitäten haben häufig durch einen Bakterienbefall eine braunschwarze Farbe und trocknen aus (trockene Gangrän ).
Nach einer Infektion mit Fäulniserregern entwickeln sich übelriechende Nekrosen (feuchte Gangrän).
Abb. 3.9 Trockene Gangrän
[]
3.8. Hypertonie
Merke
Die Hypertonie ist aus drei Gründen eine Erkrankung von besonders großer praktischer Bedeutung:
Die Hypertonie ist eine krankhafte Steigerung des Drucks in den zuführenden Blutgefäßen. Grundsätzlich unterscheidet man eine Hypertonie im großen
Kreislauf und im Lungenkreislauf.
3.8.1.2. Hypertoniefolgen
Die Hypertonie bewirkt schwerwiegende Folgeveränderungen in verschiedenen Organen wie Atherosklerose ( ) und Arteriolosklerose ( ), Hirnmassenblutung (
) und Herzmuskelhypertrophie ( ), die die Lebenserwartung erheblich herabsetzen.
3.8.2.2. Hypertoniefolgen
Die Hypertonie im Lungenkreislauf begünstigt analog zu den Verhältnissen im großen Kreislauf eine Pulmonalarteriensklerose. Durch die vermehrte
Druckbelastung entsteht in der rechten Herzkammer eine Muskelhypertrophie mit Dilatation und Wandfibrose des Vorhofs ( Cor pulmonale ).
3.9. Schock
Das Schocksyndrom ist ein akutes generalisiertes Kreislaufversagen mit mangelhafter Durchblutung der terminalen Strombahn lebenswichtiger Organe und
fortschreitender ischämischer Hypoxidose. Daraus resultieren Störungen des Zellmetabolismus, die zum Zelltod, zu Organdysfunktionen und letztlich zum
Organversagen führen können.
3.9.1. Schockformen
3.9.1.1. Pathogenetische Einteilung
Die Ursachen des Schocks sind vielfältig und lassen sich auf das isolierte oder meist kombinierte Versagen einer der folgenden drei Regelgrößen der Herz-
Kreislauf-Funktion zurückführen ( ):
Abb. 3.10 Circulus vitiosus des Schocks. Trotz seiner vielfältigen Ursachen führt jeder persistierende Schock durch das kombinierte und
progressive Versagen der Regelgrößen der Makrozirkulation zur Störung der Mikrozirkulation. Wird dieser Circulus vitiosus nicht unterbrochen,
resultieren eine schwere ischämische Schädigung der Organe (Schockorgane) und das Multiorganversagen (MOV) als Endpunkt. DIG =
disseminierte intravasale Gerinnung, NO = Stickstoffmonoxid, SIRS = systemisches inflammatorisches Response-Syndrom
[]
Merke
Ein Blutverlust von mehr als 50 % ist vital gefährdend.
• Beim septisch-toxischen Schock stören bakterielle Endo-, Exo- und Superantigentoxine, proinflammatorische Zytokine sowie toxische Metaboliten
die Vasoregulation und Endotheldysfunktion und greifen direkt an der Mikrostrombahn an. So wirken TNF-α und IL-1 direkt relaxierend auf die
glatten Muskelzellen der Gefäßwände.
• Der anaphylaktische Schock beruht auf einer IgE-vermittelten Stimulation der Mastzellen und Basophilen mit Freisetzung vasoaktiver Substanzen.
Insbesondere Histamin, Serotonin und Bradykinin sind hier verantwortlich für die periphere Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität.
• Bei einem Ausfall der nerval vermittelten Kreislaufregulation resultiert durch Tonusverlust der arteriellen und venösen Gefäße ein neurogener
Schock. Häufige Ursache sind hier das Schädel-Hirn-Trauma mit Schädigung des Vasomotorenzentrums, traumatische Schädigungen des
Rückenmarks, aber auch Intoxikationen durch Kohlenstoffmonoxid (CO) oder Barbiturate.
Merke
Obwohl ein Schock meist auf der Ebene der Makrozirkulationsstörung beginnt, liegt am Ende der Schockkaskade stets eine persistierende Störung der
Mikrozirkulation vor.
Hyperdynames Schocksyndrom
Bei Schockformen mit inadäquater Vasodilatation erfolgt über eine erhöhte Sympathikuswirkung eine kompensatorische Vasokonstriktion der präkapillären
Arteriolen und venösen Kapazitätsgefäße. Über eine zusätzliche Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und erhöhte Sekretion von
antidiuretischem Hormon mit der Folge einer Natrium- und Wasserretention kann zunächst eine Steigerung des Herzminutenvolumens erreicht werden.
Volumenverluste bis 25 % können so kompensiert werden (kompensierter Schock) . Der nun verlangsamte Blutstrom bewirkt jedoch eine Aggregation der
Erythrozyten (Sludgephänomen) und verstärkt somit die lokale Hypoxie.
Hypodynames Schocksyndrom
Beim kardiogenen, obstruktiven und schweren hypovolämischen Schock liegt aufgrund der fehlenden Möglichkeit zur Steigerung des Herzminutenvolumens
bereits zu Beginn ein hypodynames Kreislaufversagen mit ausgeprägter Makrozirkulationsstörung vor ( ).
Frühstadium
In der Frühphase kommt es durch die Abnahme des Herzminutenvolumens und des mittleren arteriellen Drucks zu einer über Barorezeptoren vermittelte
Aktivierung des Vasomotorenzentrums. Diese Gegenregulation wird auch als sympathikoadrenerge Reaktion bezeichnet. Durch eine Ausschüttung von
Adrenalin und Vasopressin wird eine Umverteilung des zirkulierenden Blutvolumens entsprechend der Gefäßrezeptoren der Arteriolen erreicht. In den
Regionen mit α 1 -Rezeptoren, wie Haut, Nieren, Lungen, Muskulatur und Splanchnikusgebiet, kommt es zur Vasokonstriktion. Die Drosselung der
Durchblutung begünstigt dabei die Entstehung sogenannter Schockorgane und erklärt typische klinische Symptome des Schocks wie die kühle, feuchte Haut,
blasse Extremitäten und die Verringerung der Harnproduktion. Die Durchblutung von Gehirn und Myokard dagegen ist gewährleistet, da die Herzkranz- und
Hirngefäße überwiegend über β-adrenerge Rezeptoren verfügen. Diese Konzentration der Perfusion auf lebenswichtige Organe nennt man
Kreislaufzentralisation.
Spätstadium
Das irreversible Spätstadium ist von einer systemischen Entzündungsreaktion (Systemic Inflammatory Response Syndrome [SIRS]) und einer generalisierten
Mikrozirkulationsstörung geprägt. Bei kritischer Gewebehypoxie und zunehmendem ATP-Mangel (Adenosintriphosphat) erfolgt eine Umstellung des
Zellstoffwechsels auf anaerobe Glykolyse. Das vermehrt anfallende Laktat verursacht eine metabolische Azidose und vermindert die Sensitivität der
Gefäßwandmyozyten gegenüber Katecholaminen. Dabei reagieren die präkapillären Arteriolen empfindlicher auf die Azidose, und es kommt zu einer
Dilatation der Arteriolen bei bestehender Konstriktion der postkapillären Venolen. Eine Steigerung des Filtrationsdrucks mit Flüssigkeitsverschiebung in das
Interstitium resultiert. Infolge des Hämatokritanstiegs, der Viskositätserhöhung sowie der Hypovolämie kommt es zu einer Blutstromverlangsamung und zum
lokalen Abschluss von Blut. Die Kapillarstase führt zur Blutentmischung mit Abscheidung der Erythrozyten in größeren Kapillaren (Erythrozytensludge),
während kleinere Kapillaren nur noch von Plasma durchflutet werden (Plasmaskimming).
Die Endothelien und glatten Muskelzellen der Gefäße sowie Makrophagen und Neutrophile produzieren hohe Konzentrationen von Stickstoffmonoxid (NO).
Die Generation von NO aus L-Arginin wird durch die endotheliale NO-Synthase (eNOS) und induzierbare NO-Synthase (iNOS) katalysiert, die nun vermehrt
exprimiert werden. NO hat einen starken vasodilatatorischen Effekt und trägt somit zur generalisierten Hypotonie und zum Abfall des venösen Rückstroms bei.
Weiterhin kommt es zu einer Aktivierung der körpereigenen Proteasekaskaden wie dem Gerinnungs-, Fibrinolyse-, Kinin- und Komplementsystem.
Arachidonsäurederivate wie LTB4, LTD4 und TXB2 lösen eine Kontraktion der Endothelzellen aus, die über ein aktinhaltiges Zytoskelett verfügen. Durch die
entstehenden Endothellücken kommt es zur Permeabilitätsstörung und zur Transmigration von Blutzellen.
Noch intakte Endothelzellen bilden Entzündungsmediatoren wie Prostaglandin E2 und F2a sowie IL-1. Die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, wie
TNF-α, IL-6 und IL-1, durch Makrophagen sowie die Anflutung von Endotoxinen gramnegativer Bakterien haben eine chemotaktische Wirkung auf
neutrophile Granulozyten. Komplementfaktor C5a, LTB4 sowie die Expression von Adhäsionsmolekülen, wie Selektine, β 2 -Integrine und ICAM-1, fördern
die Transmigration und Aktivierung der Neutrophilen und verursachen eine Leukostase. Die neutrophilen Granulozyten tragen zur proteolytischen und
toxischen Zellschädigung durch die Freisetzung von Proteasen und die Bildung reaktiver Sauerstoffmetaboliten mittels ihrer NADPH-Oxidase bei.
Intrazelluläre Schutzenzyme wie Superoxiddismutase, Glutathion, Peroxidase und Katalase verfügen aufgrund ihrer Freisetzung in den Extrazellulärraum nach
Zelluntergang nicht mehr über eine ausreichende Aktivität zur Beseitigung anflutender Sauerstoffradikale. Durch die hypoxisch und toxisch bedingten
Endothelzellnekrosen kann die Umwandlung von Thromboxan in das aggregationshemmende Prostazyklin nicht mehr erfolgen. Dies führt zur vermehrten
Thrombozytenaggregation und Aktivierung der plasmatischen Gerinnungskaskade. Auch die Freisetzung von Faktor XII durch die Endothelzellen sowie von
Plättchen aktivierendem Faktor trägt zur Aktivierung des Komplementsystems bei. Durch eine Übersättigung des mononukleären phagozytischen Systems
(MPS) mit Gerinnungsprodukten ist die Clearance-Funktion des MPS für im Blut zirkulierende gerinnungsaktive Substanzen vermindert. Die Folge ist eine
massive Ausbildung fibrin- und thrombozytenreicher Mikrothromben in der Endstrombahn (disseminierte intravasale Gerinnung [DIG]) sowie ein vermehrter
Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, insbesondere der Faktoren V und VIII, und Thrombozyten (Verbrauchskoagulopathie).
Lerntipp
Ein wichtiges Stichwort zur Schockgenese ist „capillary leakage“, die erhöhte Kapillarpermeabilität.
3.9.2. Schockorgane
Schockbedingte Organveränderungen sind sekundäre Veränderungen, die aus der unzureichenden Perfusion, Hypoxie und Mikrothrombenbildung der
einzelnen Organe resultieren.
Merke
Im fortgeschrittenen Schockgeschehen sind alle Organe betroffen.
3.9.2.1. Schocklunge
Die Schocklunge ist die häufigste Organmanifestation des Schocks und stellt das morphologische Korrelat des akuten Lungenversagens ( A dult R espiratory D
istress S yndrome [ARDS]) dar.
Frühphase
Vorherrschend ist eine generalisierte Entzündungsreaktion, in deren Folge sich eine exsudative Alveolitis entwickelt. Die durch Mikrozirkulationsstörungen
verursachte Ischämie wird durch das Auftreten hyaliner Mikrothromben verstärkt und führt zu einer Endothelschädigung der alveolären Kapillaren mit
konsekutiver Permeabilitätsstörung (diffuser Alveolarschaden). Durch den Austritt eines zunächst serofibrinösen Exsudats in das Interstitium der
Alveolarsepten bildet sich ein interstitielles Lungenödem. Im Rahmen der entzündlichen Reaktion kommt es zur intravasalen Aggregation und Aktivierung der
Neutrophilen sowie zur Stimulation der Alveolarmakrophagen. Die Folge ist eine exzessive Proteasenfreisetzung sowie eine Zerstörung der Epithelschicht,
insbesondere der Typ-I-Pneumozyten. Später bildet sich ein fibrinreiches intraalveoläres Ödem. Dabei lagert sich das Fibrin durchmischt von Zelldetritus als
hyaline Membranen ab und kleidet die Alveolen und Alveolargänge tapetenartig aus ( ). Es liegt nun eine erhebliche Diffusionsstörung vor. Der Untergang der
Typ-II-Pneumozyten hat weiterhin eine verminderte Surfactantbildung zur Folge, was die Entstehung von Atelektasen nach sich zieht. Nach etwa 1 Woche ist
das Vollbild der Schocklunge ausgeprägt. Die Lungen sind schwer, blaurot und haben eine „wasserkissenartige“ Schnittfläche.
Abb. 3.11 Hyaline Membranen. Die Alveolen sind tapetenartig von Zelldetritus und Fibrin ausgekleidet. Vergrößerung 100-fach
[]
Spätphase
In der Spätphase entwickelt sich eine sklerosierende Alveolitis. Im Bereich der alveolokapillären Membran kommt es zu einer Reepithelialisierung und
Reendothelialisierung. Die Ausbildung eines Granulationsgewebes führt zur Fibroblastenaktivierung mit Fibrosierung des alveolären und
peribronchovaskulären Bindegewebes. Es resultiert eine interstitielle Lungenfibrose mit fester Konsistenz und grauweißer Schnittfläche der Lunge. Aufgrund
der Verdickung der Alveolenwandung und der Verarmung an Gefäße liegen klinisch eine Diffusions- und Perfusionsstörung vor, die nicht selten zum
Lungenversagen und Tod des Patienten führt.
Lerntipp
Das ARDS äußert sich als beidseitiges eiweißreiches Lungenödem, dem keine kardiale Genese zugrunde liegt.
3.9.2.2. Schockniere
Das akute Nierenversagen ist eine gefürchtete Komplikation des Schocks. Es beruht u.a. auf der funktionellen Ausschaltung der Niere aus dem Blutkreislauf.
Aufgrund der über die α-Rezeptoren der Arterien vermittelten Vasokonstriktion findet sich eine blassgraue Rinde. Der verzögerte venöse Abfluss verursacht
eine Blutstauung im Mark. Daraus resultiert eine verminderte glomeruläre Filtration; klinisch imponiert eine Oligurie oder Anurie. Außerdem liegt eine
Verstopfung der Arteriolen und Glomeruluskapillaren durch hyaline Mikrothromben vor. Die Ischämie verursacht einen ATP-Mangel, sodass es insbesondere
im proximalen Tubulus zum Funktionsverlust der Ionenpumpe und zur gestörten Verankerung der Mikrofilamente kommt.
Dies begünstigt die Ausbildung eines apikalen Zellödems mit Flüssigkeitseinstrom in die Tubuluszellen. Weiterhin wird ein interstitielles Ödem mit
Schwellung der Nieren ausgebildet ( ).
3.9.2.3. Schockleber
D i e Ischämie der Leber führt zu einer serösen Entzündung mit interstitiellem Ödem, Ausbildung von Mikrothromben und zentrolobulären
Parenchymnekrosen. Die unzureichende β-Oxidation der Fettsäuren bedingt eine läppchenzentrale Leberzellverfettung. Beim schweren septischen Schock
kann zusätzlich eine Cholestase vorliegen.
3.9.2.4. Gastrointestinaltrakt
Aufgrund der Versorgung mit α-Rezeptoren liegt insbesondere im Dick- und Dünndarm eine stark gedrosselte Durchblutung vor. Die lokale Ischämie, verstärkt
durch Mikrothrombenbildung, führt zur Ausbildung einer fleckförmigen Enteritis mit hämorrhagischen Schleimhauterosionen und Fibrinexsudation. Im
Magen finden sich häufig Ulzerationen und Blutungen.
3.9.2.5. Pankreas
Das Pankreas zeigt ischämiebedingte Azinusnekrosen mit Freisetzung von Lipase und Trypsin. Dadurch kommt es zur Ausbildung von Kolliquationsnekrosen
( ) des intra- und extrapankreatischen Fettgewebes bis hin zur Entwicklung einer schweren nekrotisierenden Pankreatitis.
3.9.2.6. Herz
Klinisch relevant ist die Manifestation einer Endocarditis verrucosa simplex ( Schockendokarditis). Ursächlich sind hierfür zirkulierende
Thrombozytenaggregate, die sich am Schließungsrand der Mitral- und Aortenklappe ablagern. Seltener sind durch Perfusionsstörungen und Hypoxie
verursachte Myokardiolysen, kleinere subendokardiale Myokardinfarkte und Blutungen.
3.9.2.7. Gehirn
Perfusionsdrücke unterhalb der Autoregulationsschwelle (< 50 mmHg) führen zur zerebralen Ischämie ( ).
3.9.3. Multiorganversagen
Die starke Perfusionsminderung des Darms führt bereits nach 30 Minuten zum Verlust der Integrität der Mukosa. Es resultiert eine Translokation von
Bakterienbestandteilen, insbesondere von Endotoxinen gramnegativer Bakterien, in das Blutsystem. Dies aktiviert das Immunsystem mit exzessiver
Freisetzung von Mediatoren, die das SIRS auslösen oder verstärken können. Eine generalisierte Mikrozirkulationsstörung mit konsekutiver Zellschädigung
resultiert, die im Sinne eines Circulus vitiosus das Schockgeschehen protrahiert ( ). Am Endpunkt stehen schwere Schäden sämtlicher Organsysteme, die über
ein Multiorgandysfunktionssyndrom in ein Multiorganversagen (MOV) münden können.
115,179,173,195,241,148,209,125,102,207,107,20:jvTcYYTicAyhwcWuavc+3ach08XT0x/xTTNcsYvoAIXd3V1TKQP/Jy0Ix18WRc6rx1DMA/h+z0O1PN9ZbzBewUTLAKEK4L/wJmHRQPqskgj2nZIHZP8kdzOoyauzCUx6gFT
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6
Infektionen
Hans Konrad Müller-Hermelink
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6.1. Wegweiser
Infektionen entstehen durch das Zusammentreffen von menschlichem Wirt und Mikroorganismen, deren Aufnahme und Ausbreitung im Körper und ihre
Vermehrung. Die Infektionspathologie beschreibt die schädigenden Auswirkungen dieser Interaktion beim Menschen. Trotz effektiver Impfstoffe und
Antibiotika bleiben Infektionen weltweit eine der häufigsten Todesursachen, insbesondere im höheren Lebensalter und bei Menschen mit erworbenem
Immundefektsyndrom (AIDS), chronisch Kranken sowie unter immunsuppressiver und zytostatischer Therapie. In Entwicklungsländern kommen
Mangelernährung und fehlende Hygiene dazu, sodass die Gesamtzahl der infektionsbedingten Todesfälle auf viele Millionen Menschen pro Jahr ansteigt,
darunter insbesondere Kinder.
Dabei wäre die menschliche Existenz ohne Mikroorganismen unmöglich. Die überwältigende Mehrheit der Mikroorganismen ist für den Menschen
unschädlich. Mikroorganismen sind eine entscheidende Antriebskraft der Evolution. In der Interaktion mit ihrer Umgebung und dem Wirt hat sich das
natürliche und adaptive Immunsystem entwickelt. Krankheitserreger haben viele Eigenschaften und „Techniken“ entwickelt, die es ihnen erlauben, sich der
Attacke des Abwehrsystems zu entziehen. In diesem Kapitel werden die Lebensbedingungen und Eigenschaften der pathogenen Mikroorganismen dargestellt,
wie sie den Menschen infizieren, wie und wo sie sich vermehren und wie und welche Krankheiten sie erzeugen.
Obwohl viele Infektionskrankheiten seit biblischen Zeiten bekannt sind, wie die Lepra, Tuberkulose und Schistosomiasis, die in ägyptischen Mumien
gefunden wurden, werden ständig neue Erreger als Ursachen bedeutender Morbidität und Mortalität für die Menschen entdeckt. In den letzten 30 Jahren
wurden die Infektionserreger von mehr als 25 Krankheiten neu definiert, darunter Borrelia burgdorferi, der Erreger der Lyme-Krankheit, Helicobacter pylori
als Ursache von Magenulzera, Magenkarzinomen und Lymphomen, das HI-Virus als Erreger der erworbenen Immundefekterkrankung, verschiedene
Hepatitisviren sowie das SARS-Coronavirus als Erreger des schweren akuten respiratorischen Syndroms in Ostasien, das Merkel-Zell-Polyomavirus als
Ursache des Merkel-Zell-Karzinoms der Haut und das durch Mücken übertragene Zika-Virus bei Infektion in der Schwangerschaft als Ursache einer
Mikrozephalie der Neugeborenen.
Auch die Gesundheit hoch entwickelter Staaten ist mit der Weltgesundheit eng verbunden. Flugreisen und die Globalisierung der Nahrungsversorgung
bedingen eine Erregerexposition gegenüber Krankheiten, die in fernen Ländern endemisch sind. Kompliziert wird die Situation durch die Entwicklung und
Selektion von Erregerstämmen, die hochresistent gegen die gebräuchlichen Antibiotika geworden sind.
Es ist zu erwarten, dass auch in Zukunft noch „neue“ Infektionskrankheiten entdeckt werden oder die infektiöse Natur bislang als „idiopathisch“ bezeichneter
Krankheiten aufgedeckt wird.
6.2.2. Viren
6.2.2.1. Eigenschaften
Viren enthalten mindestens zwei verschiedene Typen von Makromolekülen, Nukleinsäuren und Proteine. Sie sind obligat intrazelluläre Parasiten. Für die
Reproduktion ihrer genetischen Information benötigen sie die Hilfe einer lebenden eukaryoten oder prokaryoten Wirtszelle. Die meisten medizinisch relevanten
Viren sind kleiner als 200 nm. Sie enthalten immer nur eine Sorte von Nukleinsäure – RNA oder DNA –, während Bakterien immer beide besitzen. Sie heften
sich mit einem spezifischen rezeptorbindenden Protein an ihre Zielzelle. Sobald ein Virus eine Zelle infiziert, wird üblicherweise die Information im viralen
Genom dahingehend eingesetzt, die zelluläre Stoffwechselmaschinerie auf die Produktion neuer Viruspartikel auszurichten. Sehr primitive infektiöse Partikel,
die defekten Viren, benötigen sogar die Hilfe eines zweiten Virus der gleichen Spezies für ihre Replikation, wie die Delta-Viren, die sich nur in Anwesenheit
des Hepatitis-B-Virus replizieren können.
6.2.2.2. Virusgenom
Das Virusgenom liegt zwischen 3 und 300 kB. Es besteht aus einzel- oder doppelsträngiger RNA oder DNA. Außer den Parvoviren sind alle DNA-Viren
doppelsträngig und die meisten RNA-Viren einzelsträngig. Für Einzelstrangviren bestehen unterschiedliche Polaritäten ihres Genoms, die entweder dem
Positiv- oder dem Negativstrang im Hinblick auf die Kodierung der Messenger-RNA (mRNA) entsprechen und damit unterschiedliche
Replikationsmechanismen bedingen.
Das Genom wird von einer Proteinhülle, dem Nukleokapsid, umhüllt. Die überwiegende Masse des Virus besteht aus dem Kapsidprotein, das in
regelmäßigen, oft symmetrischen Strukturen, den Kapsomeren, angeordnet ist.
Viren, deren Genom nur diese einfache Proteinschicht bildet, werden als nackt bezeichnet, während viele Viren eine äußere Lipidhülle, in die Glykoproteine
eingelagert sind (engl.: Envelope), bilden. Diese Viren nennt man umhüllt.
Merke
Die Taxonomie der Viren richtet sich
6.2.3. Bakterien
6.2.3.1. Eigenschaften
Bakterien (Eubacteria) werden auch als Prokaryonten bezeichnet. Bakterien haben ein Genom, das nicht wie bei Eukaryonten durch eine Membran vom Rest
der Zelle getrennt ist. Sie enthalten im Gegensatz zu Viren immer DNA und RNA, und selbst kleine obligat intrazelluläre Erreger wie Chlamydien und
Rickettsien, die einen virusähnlichen Lebensstil angenommen haben, umgeben sich mit ihrer eigenen Zellmembran und unterhalten ihre eigene Protein- und
Nukleinsäureproduktion. Bakterien werden in Hunderte von Spezies unterteilt, unter denen sich die Kommensalen der normalen Flora und viele pathogene
Erreger befinden.
Bakterien werden mit einer einfachen Färbung auf die Retention von Kristallviolett unter Lugol-(Jod-Jodkali-)Lösung in grampositive und gramnegative
Bakterien unterteilt:
• Grampositive Bakterien besitzen eine dicke Zellwand, die überwiegend aus Peptidoglykan und daraus hervorragenden Molekülen von
Lipoteichoinsäure besteht ( ).
Abb. 6.1 Aufbau der Bakterienwand a) grampositiver und b) gramnegativer Erreger
[]
• Gramnegative Bakterien haben eine Doppelmembran, wobei die äußere Membran auf einer Peptidoglykanschicht im periplasmatischen Raum der
inneren Membran aufliegt ( ). Mykoplasmen fehlt die Peptidoglykanschicht; sie haben nur eine einfache Zellmembran und dadurch keine definierte
rigide Form wie die anderen Bakterien.
Viele Bakterien sind zu gerichteter Bewegung entlang chemotaktischer Gradienten befähigt. Diese Bewegung wird mit dem Antriebsmotor der Geißeln
ausgeübt.
6.2.3.2. Bakteriengenom
Das bakterielle Genom besteht in der Regel aus einem einzigen Chromosom, das zentral in der Zelle als Nukleoid aufgeknäuelt ist und beträchtliche
Größenunterschiede zeigt. So enthält das Genom von Haemophilus influenzae, das erste vollständig sequenzierte Genom einer lebenden Zelle, 1,83 Millionen
Basenpaare (Mbp) und die größten Bakterienchromosomen besitzen 30 Mbp. Neben dem Chromosom sind kleinere mobile genetische Elemente vorhanden, die
sich unabhängig vom Gesamtgenom des Bakteriums replizieren. Sie kodieren die Plasmide, Bakteriophagen und Transposons und sind eine bedeutsame Quelle
genetischer Variabilität. Insbesondere verschiedene Virulenzfaktoren und Antibiotikaresistenzelemente sind häufig mit diesen DNA-Strukturen in
Pathogenitätsinseln assoziiert, die auch von einem Bakterium auf ein anderes übertragen werden können (Konjugation) .
6.2.4. Eukaryonten
Eukaryonten besitzen eine subzelluläre Kompartimentierung wie tierische Zellen. Zu den pathogenen Infektionserregern gehören die Pilze und die Protozoen.
Die pathogenen Pilze kommen als einzellige Hefen (z. B. Candida ) und filamentäre Schimmelpilze ( Aspergillus und Mucor ) vor.
6.2.4.1. Protozoen
Protozoen sind einzellige Eukaryonten. Ihre Bewegung kann amöboid oder durch Geißeln getrieben sein. Pathogene Protozoen besitzen oft komplexe
Lebenszyklen mit intra- und extrahumanen Stadien. Protozoen überleben in der Regel nicht lange in der äußeren Umgebung und werden häufig durch lebende
Vektoren (Fliegen oder Moskitos) übertragen. Andere Protozoen sind extrazellulär und kommen in resistenten Formen und vegetativen Formen vor.
6.2.4.2. Trophozoiten
Trophozoiten sind die vegetativen Formen, rufen die aktive Krankheit hervor und sind zu Wachstum und Vermehrung befähigt, während die resistente
Zystenform auch in einem sehr feindlichen Milieu überleben kann und die Übertragung zwischen verschiedenen Wirten garantiert.
• Nematoden (Rundwürmer)
• Zestoden (Bandwürmer)
• Trematoden (Fadenwürmer)
Manche Helminthen besitzen einen komplexen Lebenszyklus mit aufeinanderfolgenden tierischen Reservoirs und Insektenvektoren.
• Erreger können durch den Kontakt oder die intrazelluläre Aufnahme direkt Zelltod induzieren.
• Erreger können Toxine produzieren, die Zellen sogar auf Distanz töten oder auch Enzyme abgeben, die Gewebekomponenten oder Blutgefäße
zerstören und so Gewebenekrosen auslösen.
• Erreger können zelluläre Reaktionen auslösen, die zwar gegen die eindringenden Mikroorganismen gerichtet sind, aber zusätzliche Gewebeschäden
anrichten. Derartige Reaktionen sind meist immunologisch gegen den Erreger gerichtet, können aber wie bei den kreuzreagierenden Antikörpern
des rheumatischen Fiebers Herzgewebe schädigen oder bei der granulomatösen Reaktion bei Tuberkulose ausgedehnte Gewebenekrosen
verursachen.
Merke
Trotz hoch entwickelter pathogener Mechanismen der Erreger besteht das in der Evolution begünstigte „Ziel“ einer Infektion nicht in der Abtötung des
Wirts, sondern im Überleben von Erreger und Wirt.
Häufig binden Viren an spezifische Membranproteine, die als Virusrezeptoren fungieren. So bindet gp 120 des HI-Virus an den CD4-Rezeptor auf T-
Helferlymphozyten und Makrophagen und die Chemokinrezeptoren CXCR 4 auf T-Lymphozyten und CCR 5 auf Makrophagen.
Ein anderer Mechanismus des zellulären Tropismus besteht darin, dass Viren sich in einem Zelltyp vermehren können, in anderen Zelltypen aber nicht: Das
JC-Virus, Erreger der Leukenzephalopathie (demyelinisierende Erkrankung des ZNS), befällt speziell die Oligodendroglia, weil Promotor- und
Enhancersequenzen der Gliazellen die Virusgene aktivieren können, jedoch nicht die aktiven Gensequenzen in Neuronen oder Endothelzellen.
Barrieren und lokale Umgebungsfaktoren definieren die „Nische“, in der sich Viren vermehren können. So sind Rhinoviren auf eine kältere
Umgebungstemperatur angewiesen und infizieren deshalb insbesondere den oberen Respirationstrakt.
Abb. 6.2 Virusbedingte direkte zytopathogene Effekte a) Warthin-Finkeldey- Riesenzellen (hier plasmazelluläre Riesenzellen) bei
Appendektomie in der Inkubationsperiode von Masern b) Zytoplasmatische Einschlusskörperchen von Pox-Viren bei Molluscum contagiosum c)
Intranukleäre Viruseinschlüsse (Pfeile) von HHV-6 (humanes Herpes-Virus) bei adulter Virusreaktivierung
a) [ ] b) [ ] c) [ ]
Direkte zytopathische Effekte
• Viren können den zellulären Metabolismus von DNA-, RNA- oder Proteinsynthese hemmen. Über diesen Mechanismus zerstören Polioviren die
Vorderhornzellen der Rückenmarks.
• Viren können ihre Wirtszellen direkt lysieren. So werden respiratorische Epithelien durch Influenzaviren oder Leberzellen durch das Gelbfiebervirus
zerstört.
• Durch Integration von viralen Proteinen in die Zytoplasmamembran wird deren Integrität und Funktion gestört oder eine Zellfusion und
Riesenzellenbildung bewirkt (z. B. bei Masern, Herpesviren oder HI-Virus).
• Die Virusinfektion interferiert in den Wirtszellen oft direkt mit den Apoptosemechanismen. So wirkt die Replikation viraler DNA oder RNA oft
proapoptotisch. Manche Viren produzieren auch eigene Gene, die antiapoptotisch wirken und so eine Virusreplikation, -persistenz oder
neoplastische Transformation begünstigen.
Merke
Einige Viren lösen eine zelluläre Proliferation und neoplastische Transformation ( , z. B. EBV, Hepatitis-B-Virus, HPV und HTLV1 [humanes T-Zell-
Leukämie-Virus]) aus, die zu Krebserkrankungen führen.
• Kerneinschlüsse sind bei der Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Infektion typisch. Bei Zytomegalie und HHV-6-Infektionen sind sie in der
frühen Infektionsperiode zu finden und werden später von zytoplasmatischen Einschlusskörpern begleitet ( ).
• Zytoplasmatische Einschlusskörper finden sich besonders eindrucksvoll bei den Pox-Viren, zu denen auch das harmlose Molluscum contagiosum
zählt ( ). Sie finden sich ebenfalls beim Masernvirus und bei Tollwut. Eine besondere Art zytoplasmatischer Einschlüsse finden sich bei chronischer
Hepatitis-B-Infektion. Hier werden Zisternen des glatten endoplasmatischen Retikulums mit dem Oberflächenprotein HBs im Überfluss gebildet.
Die Hepatozyten enthalten dann bis 20 µm große homogene Einschlüsse und werden auch als Milchglashepatozyten bezeichnet.
6.3.2.1. Oberflächenkolonisierung
Für die meisten pathogenen Bakterien ist die Adhärenz an epitheliale Oberflächen eine unabdingbare Voraussetzung für die Pathogenese. Die spezifische
Adhäsion wird über bakterielle Adhäsine vermittelt, die an Zelloberflächenrezeptoren des Wirts binden. Manche Adhäsine binden an ubiquitäre Rezeptoren
der extrazellulären Matrix, z. B. Fibronektin oder Integrine, andere vermitteln hochspezifische Interaktionen.
Gramnegative Bakterien besitzen besondere filamentäre Strukturen an der Bakterienoberfläche, die als Pilus oder Fibrille bezeichnet werden. Pili sind
relativ starre Oberflächenstrukturen, während Fibrillen flexibel sind. Diese Strukturen unterscheiden sich von den Geißeln (Flagellae), die die
Bakterienmotilität vermitteln, und von sogenannten Sex-Pili, über die die bakterielle Konjugation und der Austausch von genetischem Material abläuft. An der
Spitze der Pili befinden sich Adhäsine, die für die spezifische Kolonisierung, z. B. bei uropathogenen Stämmen von E. coli, verantwortlich sind.
Die spezifische Kolonisierung wird zudem durch spezielle Nahrungsbedürfnisse der Erreger beeinflusst. Hier spielt die Verfügbarkeit von freiem Eisen einen
Rolle, das die Bakterien für ihre Enzymsysteme benötigen.
Viele Erreger, darunter auch die der natürlichen Flora, bleiben an den epithelialen Oberflächen, ohne in die darunterliegenden Epithelzellen oder tieferen
Gewebe einzudringen. Diese Art der Kolonisierung ist meist harmlos, obwohl sie durch die Produktion von Toxinen oder durch lokale inflammatorische oder
allergische Reaktionen auch zu Zellschäden führen kann. Typische extrazelluläre Erreger sind Staphylococcus pyogenes u n d Clostridium diphteriae.
Staphylococcus aureus kann erst nach Zerstörung der epithelialen Barriere aus physikalischer oder chemischer Ursache in tiefere Gewebe eindringen und wird
dann unter Umständen ein hochpathogener Keim.
6.3.2.3. Toxinproduktion
Bakterielle Infektionen führen häufig zu Zell- oder Gewebeschäden. Hierfür spielen Toxine eine entscheidende Rolle. Sie werden nach ihrer Funktionsweise
klassifiziert. Traditionell werden Exotoxine (sezernierte Toxine) von Endotoxin, das dem Lipopolysaccharid (LPS) gramnegativer Erreger entspricht,
unterschieden. Allerdings sind auch einige sezernierte Toxine intrazellulär und werden erst bei der Lyse der Bakterien freigesetzt.
Die Reaktion auf bakterielles Endotoxin unterstützt in niedrigen Dosen eine effektive protektive Immunität gegen die Erreger. In hohen Dosen führt LPS zum
septischen Schock und zu disseminierter intravasaler Gerinnung ( ).
Exotoxine
Exotoxine werden nach ihren Zielstrukturen und Funktionsweisen grob in mehrere Klassen unterteilt:
• A-B-Toxine: Zu dieser Klasse gehören viele bakterielle Toxine. Die Fraktion A vermittelt die enzymatische Aktivität, die für die toxische Wirkung
nach Internalisierung in die Zielzellen verantwortlich ist, kann jedoch Zellen nicht penetrieren. Fraktion B ist selbst nicht toxisch und bindet an
einen spezifischen zellulären Rezeptor, über den das Toxin durch rezeptorvermittelte Endozytose internalisiert wird. Zu den A-B-Toxinen gehören
das Diphterietoxin sowie die Toxine von Vibrio cholerae und Bacillus anthracis.
• Neurotoxine werden von Clostridium botulinum und Clostridium tetani gebildet. Die A-Fraktion dieser Toxine interagiert spezifisch mit der
synaptischen Transmission.
• Membranzerstörende Toxine bilden Poren oder lysieren Phospholipide. Hierzu gehört auch das α-Toxin von Clostridium perfringens, dem Erreger
des Gasbrands.
• Superantigene stimulieren unspezifisch eine große Zahl von T-Lymphozyten und Makrophagen, indem sie konservierte Regionen des T-Zell-
Rezeptors und MHC-Klasse II verbinden. Durch massive T-Zell-Proliferation und Zytokinfreisetzung kommt es zu einem kapillären Leakage-
Syndrom und zum Schock. Superantigene werden von Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes gebildet.
Typ-III-Sekretion
Von beträchtlichem Interesse ist ein Mechanismus, mit dem Bakterien Toxine oder andere Proteine direkt in das Zytoplasma der Wirtszellen „injizieren“ und
dadurch den Stoffwechsel beeinflussen. Im Zeitalter rekombinanter Technologien hat diese hochspezifische kontaktabhängige oder Typ-III-Sekretion ein
beträchtliches Potenzial, gezielt Medikamente oder andere therapeutische Moleküle auf Zielzellen zu übertragen.
Hydrolytische Enzyme
Bakterien bilden zahlreiche hydrolytische Enzyme (Proteasen, Hyaluronidasen, Koagulasen, Fibrinolysine usw.), deren Funktion nicht direkt toxisch ist, die
jedoch die bakterielle Ausbreitung und Kolonisierung beeinflussen.
Merke
Besondere Bedeutung haben die schädigenden Wirkungen der Immunreaktion des Wirts:
• Ausgedehnte Gewebenekrosen und Fibrosen durch die granulomatöse Entzündung bei Tuberkulose
• Infektallergische Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Asthma)
• Parainfektiöse und postinfektiöse Immunkomplexerkrankungen ( )
• Durch kreuzreagierende Antikörper vermittelte Autoimmunreaktionen ( )
6.4. Virusinfektionen
Hier werden einige typische humane Viruskrankheiten vorgestellt, wobei Wert auf die pathologischen Befunde gelegt wird. Weitere Viruserkrankungen werden
in anderen Kapiteln abgehandelt (z. B. HI-Virus , Retroviren und transformierende Viren , Hepatitisviren ). Für umfassendere Informationen wird auf
Lehrbücher der Mikrobiologie und Virologie verwiesen.
6.4.1.1. Masern
Epidemiologie
Masern gehören zu den führenden, durch Impfung vermeidbaren Todesursachen weltweit. Wegen fehlender Impfung und infolge von Mangelernährung und
insbesondere Vitamin-A-Mangel erkranken Kinder in Entwicklungsländern sehr viel häufiger und haben ein bis zu 1.000-fach erhöhtes Risiko, an einer
Masernpneumonie zu sterben.
Mikrobiologie
Das Masernvirus ist ein einsträngiges RNA-Virus der Paramyxovirus-Familie, zu der auch das Mumpsvirus, das Respiratory Syncytial Virus (RSV) und das
Parainfluenzavirus gehören. Als zelluläre Rezeptoren des Masernvirus wurden CD46, ein ubiquitäres Membranprotein, und das Signaling Lymphocytic
Activation Molecule (SLAM) auf Zellen des Immunsystems identifiziert. Für die Infektion spielt v.a. dieser zweite Rezeptor eine große Rolle, da die
zytopathischen Effekte des Virus insbesondere in den Zellen des Immunsystems gefunden werden.
Symptomatik
Nach einer Inkubationszeit von 9–11 Tagen entsteht abrupt ein hochfieberhaftes Prodromalstadium. Für Masern pathognomonisch sind in dieser Phase
weißliche, unregelmäßige punktförmige Veränderungen, die Koplik-Flecken, an der Wangenschleimhaut, die am 2. Tag des Exanthems verschwinden. Die
Erkrankung kann mit abdominalen Schmerzen einhergehen, sodass gelegentlich Appendektomien unter Appendizitisverdacht durchgeführt werden. Dort kann
man die Warthin-Finkeldey-Fusionsriesenzellen in den Keimzentren des lymphatischen Gewebes finden ( ). Etwa am 3.–5. Fiebertag beginnt das Exanthem
vom Kopf nach kaudal fortschreitend und verschwindet nach 4–7 Tagen ohne Desquamation.
Komplikationen
Wahrscheinlich infolge des Befalls des lymphatischen Systems besteht eine erhebliche para- und postinfektiöse Immunsuppression, die zu schweren eitrigen
Zweitinfektionen insbesondere als Otitis media oder Bronchopneumonie, oder zur Exazerbation von Herpesvirus-Infektionen (Keratokonjunktivitis) führen
können.
Selten sind die schweren zentralnervösen Komplikationen, die mit unterschiedlicher Symptomatik und Pathogenese nach der akuten Infektion auftreten
können: die postinfektiöse Enzephalitis innerhalb von 2 Wochen, die Masern-Einschlusskörper-Enzephalitis nach 1–7 Monaten und die subakute sklerosierende
Panenzephalitis (SSPE) nach 3–10 Jahren.
6.4.1.2. Röteln
Epidemiologie
Vor der Einführung der systematischen Vakzinierung beider Geschlechter gab es alle 10–20 Jahre größere Epidemien.
Mikrobiologie
Das Rötelnvirus zählt zur Familie der Togaviren, gekapselte einsträngige Positivstrang-RNA-Viren. Der Mensch ist allerdings der einzige bekannte Wirt für
das Rötelnvirus.
Symptomatik
Die postnatal erworbene Erkrankung ist üblicherweise leicht, etwa die Hälfte der Serokonversionen verlaufen asymptomatisch. Bei klinischer Manifestation
erfolgt nach einer Inkubationszeit von etwa 15 Tagen die Erkrankung mit Fieber, makulopapulösem Exanthem, nuchal-okzipitaler Lymphadenopathie
und Arthralgien. Das Exanthem verschwindet nach 2–3 Tagen.
Bei Erkrankung von Frauen in der Frühschwangerschaft kann es zur gefürchteten Rötelnfetopathie mit schweren Fehlbildungssyndromen (Mikrozephalie,
kardiale Defekte, Taubheit) kommen.
Mikrobiologie
Parvovirus B19 ist das einzige humanpathogene Virus dieser Familie. Es ist das kleinste ungekapselte Virus und besteht aus einem einzelnen 5 kD großen
DNA-Strang.
Symptomatik
Nach einer Inkubationszeit von 6–10 Tagen tritt in etwa 50 % der Fälle eine manifeste Erkrankung mit Exanthem (Erythema infectiosum), Anämie und
Arthritis auf. Das Exanthem beginnt nach einer Prodromalphase von etwa 2 Tagen mit Schwellung und Rötung der Wangen und generalisiert innerhalb der
nächsten Tage mit einem unregelmäßigen, retikulären makulären Ausschlag, der bis zu 14 Tage persistieren kann. Die Arthritis kann auch monosymptomatisch
auftreten und besteht meist aus Polyarthralgien. Bedeutsam ist der Befall der Erythropoese im Knochenmark mit typischerweise erythroblastopenischer
Anämie, bei der alle reifen Formen der Erythropoese fehlen und einzelne Riesenerythroblasten als zytopathogener Effekt auftreten, die sogenannten
Lampionzellen.
Fast alle Menschen machen im frühen Kindesalter eine Serokonversion durch, wobei etwa 60 % ein Exanthema subitum entwickeln. Nach 4–5 Tagen mit
hohem Fieber (Fieberkrampf!) entwickelt sich plötzlich ein makuläres Exanthem, das nach 2 Tagen wieder verblasst.
6.4.2. Herpesviren
Für fast alle Herpesviren besteht eine akute Erkrankung oder asymptomatische Serokonversion im Kindesalter und daran anschließend eine latente Infektion (in
deren Verlauf kein Virus von den infizierten Zellen isoliert werden kann), unterbrochen durch gelegentliche asymptomatische Reaktivierungen mit Produktion
infektiöser Partikel.
6.4.2.1. Systematik
Herpesviren sind gekapselte, große Doppelstrang-DNA-Viren, deren Genom für 70–100 Proteine kodiert.
Die humanpathogenen Herpesviren werden nach dem am häufigsten infizierten Zelltyp und dem Ort der latenten Infektion in drei große Gruppen unterteilt:
• Alpha-Herpesviren (Herpes-simplex-Virus Typ 1 und Typ 2, Varicella-Zoster-Virus) infizieren Epithelien und etablieren die latente Infektion in
Neuronen.
• Beta-Herpesviren (Zytomegalievirus, HHV-6 und HHV-7) sind lymphotrop, infizieren aber und erzeugen latente Infektionen in verschiedenen
Zelltypen.
• Gamma-Herpesviren (Epstein-Barr-Virus und HHV-8/Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus) erzeugen eine latente Infektion in lymphatischen
Zellen und gehören zu den humanen Tumorviren ( ).
Merke
Gefährlich sind die Herpeskeratitis als die Ursache einer kornealen Erblindung und die häufig letal verlaufende Temporallappenenzephalitis. Weitere
seltene viszerale Verläufe finden sich v. a. bei hospitalisierten Patienten mit schweren Primärerkrankungen als Herpes-Ösophagitis, durch Herpesvirus
bedingte Bronchopneumonie und Herpesvirus-Hepatitis.
Windpocken (Varizellen)
Diese typische Kinderkrankheit befällt Kinder im Schulalter oder Vorschulalter bei primärem Kontakt mit dem VZV. Durch Inhalation virushaltiger Aerosole
erfolgt die Infektion der respiratorischen Mukosa, wo sich das Virus repliziert und zu einer ersten asymptomatischen Virämie führt.
Nach einer Inkubationsphase von etwa 2 Wochen beginnt die klinische Erkrankung innerhalb von Stunden mit der Ausbildung juckender, klarer
Hautbläschen. Neue Läsionen entstehen über 5–7 Tage. Die Bläschen trocknen innerhalb von 2–3 Tagen aus und bilden eine Kruste. Die Patienten sind von
der Prodromalperiode an infektiös, bis die Hautkrusten abfallen.
Die akantholytischen Bläschen der Haut enthalten abgerundete, oft mehrkernige Plattenepithelien mit eosinophilen Kerneinschlüssen (sog. Tzanck-Zellen;
).
Abb. 6.3 Windpocken (Varizellen). Akantholytische (suprabasale) Bläschen in der Epidermis. Bei stärkerer Vergrößerung (Inset) intranukleärer
Viruseinschlusskörper (Pfeil) in einem Keratinozyten
[]
Merke
Schwere und letale Verläufe (selten) entstehen bei eingeschränkter Immunfunktion. Sie sind durch einen systemischen viszeralen Befall mit
Bronchopneumonie und nekrotisierender Hepatitis gekennzeichnet. In allen Läsionen sind Organzellen oder Endothelien mit Viruseinschlüssen zu finden.
Herpes zoster
Entspricht der Infektion eines sensorischen Ganglions, des dazugehörigen sensiblen Nervs und Dermatoms durch VZV meist bei nachlassender Immunität (im
höheren Lebensalter) oder bei anderen Grunderkrankungen oder Trauma als Reaktivierung nach vielen Jahren einer im Kindesalter erfolgten
Windpockeninfektion. Dies zeigt, dass hier ebenfalls die sensorischen Ganglien Orte der latenten Infektion sind, obwohl dort im Gegensatz zu HSV keine
latenten Transkripte identifiziert werden können.
Lerntipp
Eine CMV-Infektion zeigt sich histologisch als interstitielle lymphoplasmazelluläre Entzündung mit Auftreten stark vergrößerter Zellen mit intranukleären
und intrazytoplasmatischen viralen Einschlusskörpern (den sog. Eulenaugenzellen) ( a).
Lerntipp
Die infektiöse Mononukleose ist ein echter IMPP-Liebling. Grau-weißliche Tonsillitis, makulopapulöses Exanthem, Splenomegalie,
Lymphknotenschwellung und Transaminasenerhöhung sollten in die richtige Richtung weisen.
Histologisch äußert sich eine EBV-Lymphadenitis m i t Nekrosen u n d Blastenrasen, in der Pulpa besteht ein buntes Zellbild als Zeichen der
Aktivierung.
Mikrobiologie
EBV bindet mit einem Membranglykoprotein an den C3d-Rezeptor und infiziert B-Lymphozyten. In ihnen entsteht eine lytische Infektion (mit Produktion von
Virionen) oder eine episomale, d. h. nicht in die Wirtschromosomen integrierte latente Infektion, bei der infizierte B-Lymphozyten verschiedene nukleäre
Antigene (EBNA1 und EBNA2) und das latente Membranprotein LMP1 bilden. LMP1 wirkt homolog zu CD40 und bewirkt eine starke Aktivierung der B-
Lymphozyten und Wachstumsstimulation.
Pathogenese
Die klinische Erkrankung entsteht, wenn die antivirale Immunität des Wirts effektiv wird. Sie wird durch CD8 + -zytotoxische T-Lymphozyten und natürliche
Killerzellen vermittelt und eliminiert alle kompletten Viren produzierenden Zellen. Diese Destruktion findet im lymphatischen Gewebe statt und
charakterisiert das typische histologische Bild der akuten Tonsillitis und Lymphadenitis bei Mononukleose: Es besteht eine „bunte“ Pulpahyperplasie mit
massenhaft aktivierten lymphatischen Zellen. Einerseits sind hier in mäßiger Zahl aktivierte B-Lymphozyten und einige Riesenzellen mit Ähnlichkeiten zu
Hodgkin-Zellen zu finden, die EBV-Antigene oder EBV-kodierte RNA einer latenten und zum Teil produktiven Infektion enthalten. Andererseits und ganz
überwiegend besteht die Infiltration aus aktivierten und blastären T-Lymphozyten vom zytotoxischen (CD8 + ) Subtyp. Reaktiv sind auch Makrophagen und
Plasmazellen stark vermehrt.
Symptomatik
Die infektiöse Mononukleose ist durch Fieber, eine nekrotisierende Tonsillitis mit grau-weißlichen Belägen, ein Exanthem, eine generalisierte
Lymphadenopathie und eine Splenomegalie charakterisiert. Einige Patienten entwickeln zudem eine Begleithepatitis, Meningoenzephalitis oder
Pneumonie. Im Blut zirkulieren aktivierte lymphatische Zellen, sogenannte Reizformen, die aktivierten zytotoxischen T-Lymphozyten und NK-Zellen
entsprechen. Typisch ist der Nachweis von Anti-Early-Antigen- und Anti-Viruskapsid-Antikörpern, die die Abgrenzung gegenüber der klinisch ähnlichen
CMV-Infektion ermöglicht, sowie erhöhte Transaminasen (Begleithepatitis). Eine wichtige Komplikation ist eine Meningoenzephalitis.
Die Erkrankung entsteht typischerweise bei Adoleszenten oder jungen Erwachsenen der oberen sozialen Schicht in westlichen Ländern. Die Infektion im
frühen Kindesalter ist üblicherweise asymptomatisch.
Merke
EBV ist das wichtigste transformierende Virus des Menschen und mit dem Hodgkin-Lymphom, verschiedenen B-Zell-Lymphomen sowie verschiedenen
Karzinomen assoziiert.
6.4.3. Influenzaviren
6.4.3.1. Epidemiologie
Die Influenza ( Grippe) ist durch immer wieder auftretende Epidemien und Pandemien charakterisiert.
Die zyklische Natur der Infektion resultiert aus Antigenvariationen, durch die sich das Virus der immunologischen Kontrolle entzieht:
• Antigendrift entsteht durch die Akkumulation von Punktmutationen und die dadurch verursachten Aminosäurenveränderungen in den beiden
Oberflächenproteinen des Virus, Hämagglutinin und Neuraminidase.
• Antigenshift entsteht durch Antigen-(Protein-)Austausch mit einem anderen Influenzavirus (des Typs A).
Die Antigendrift gilt als Ursache der im Rhythmus von 3–5 Jahren auftretenden Epidemien, während der Antigenshift die großen Influenzapandemien
verursacht hat.
6.4.3.2. Mikrobiologie
Influenzaviren gehören zu den Orthomyxoviren und besitzen ein Genom, das aus segmentierten Negativstrang-RNA-Molekülen besteht, die für die bis zu elf
verschiedenen Virusproteine kodieren. Antikörper gegen interne Proteine definieren die Virustypen A, B und C, während Unterschiede der
Oberflächenproteine (Hämagglutinin und Neuraminidase) die Subtypen des Influenzavirus Typ A charakterisieren. Nach gängigem Konzept stammen die für
Säugetiere (und den Menschen) pathogenen Influenzaviren aus Virusreservoirs der Vogelinfluenzaviren.
Für den Menschen sind Influenzaviren des Typs A und Typs B pathogen. Die großen Influenzapandemien entstanden durch den Genaustausch (Antigenshift)
in Zellen, die mit tierischen und humanen Influenzaviren doppelt infiziert waren.
Bislang wurden bei humanen Epidemien drei Subtypen des Influenzavirus A identifiziert:
• H1N1-Subtyp: Bei der größten Influenzapandemie im Jahr 1918, der spanischen Grippe, starben mehr als 20 Millionen Menschen. Dieser Subtyp
überwog bis 1957. Eine Variante des H1N1-Subtyps hat als „Schweinegrippe“ 2009/2010 eine Pandemie und in den Folgejahren weitere Epidemien
ausgelöst.
• H2N2-Subtyp: entstand im Jahr 1957 als „asiatische Grippe“ und zirkulierte bis 1968.
• H3N2-Subtyp: Er wird seit 1968 mit erstmaligem Auftreten der „Hongkong“-Grippe meist isoliert.
Merke
1997 wurde in Hongkong die Übertragung der Vogelgrippe (H5N1-Subtyp) auf Menschen durch direkten Kontakt mit infizierten Hühnern beobachtet. Die
Übertragung dieses Subtyps von Mensch zu Mensch tritt offensichtlich nicht auf. Jedoch besteht seitdem die immanente Gefahr eines neuen Antigenshifts
mit der Gefahr einer neuen humanen Pandemie.
6.4.3.3. Symptomatik
Influenza (Grippe) entsteht nach Tröpfcheninfektion von Mensch zu Mensch mit einer Inkubationsphase von etwa 2 Tagen in der Mukosa des
Respirationstrakts. In unkomplizierten Fällen wird das Virus 3–6 Tage lang beim Husten und Niesen sowie in den Sekreten des Schnupfens abgegeben. Eine
Virämie oder ein Befall außerhalb des Respirationstrakts ist extrem selten. Das Krankheitsbild besteht aus plötzlich einsetzenden Kopfschmerzen, hohem
Fieber und Allgemeinsymptomen, insbesondere Myalgien und trockenem Husten. Die Symptome des Respirationstrakts sind zwar vorhanden, werden aber
durch die Allgemeinsymptome überschattet. Nach einigen Tagen wird der Husten produktiv und unter Umständen purulent, was eine bakterielle Superinfektion
signalisiert. Husten und allgemeine Schwäche können nach Überwinden der akuten Erkrankung für etwa 2 Wochen persistieren.
6.4.3.4. Komplikationen
Vor allem bei älteren Patienten, Schwangeren und Immungeschwächten entsteht eine Grippepneumonie. Ätiologisch kann sie durch Influenzaviren, durch
bakterielle Erreger ( Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus ) oder durch eine gemischte Superinfektion bedingt sein. Seltene Komplikationen
außerhalb des Respirationstrakts sind eine Polymyositis (v.a. bei Kindern) und eine Myokarditis.
6.4.4. Enteroviren
Enteroviren sind ein Stamm aus der Familie der Picornaviren (pico = klein; rna = [Positivstrang-]RNA-haltig), zu dem die Polioviren, Coxsackie-Viren A und
B, Echoviren und weitere Enterovirusserotypen zählen. Weitere Stämme dieser Virusfamilie sind das Hepatitis-A-Virus ( ), Parechoviren und Rhinoviren.
Enteroviren verdanken ihren Namen der Fähigkeit, sich im Gastrointestinaltrakt zu replizieren, was eine Resistenz gegen niedrige pH-Werte bei der
Magenpassage voraussetzt (im Gegensatz zu den Rhinoviren, die sich nur im oberen Respirationstrakt vermehren). Die Infektion erfolgt typischerweise fäkal-
oral, wobei die Resistenz dieser kleinen nackten RNA-Viren gegen physikalische Einflüsse die Verbreitung erleichtert. Nach einer initialen Virusvermehrung
im Oropharynx, im Intestinaltrakt und in den abhängigen lymphatischen Organen (Tonsillen, Peyer-Plaques und Lymphknoten) kommt es zur Virämie, durch
die sich das Virus im Körper verbreitet. Auf dem Boden des spezifischen zellulären Tropismus verschiedener Enteroviren können sich dann ganz
unterschiedliche Organerkrankungen entwickeln ( ).
Abb. 6.4 Schematische Darstellung der Virusaufnahme und des spezifischen Tropismus verschiedener Enteroviren sowie der durch sie
verursachten Krankheiten
[]
6.4.4.1. Poliovirus
Epidemiologie
Mit der Einführung einer effektiven Impfung durch die formalininaktivierte, nichtinfektiöse Salk-Vakzine 1955 und die attenuierte, orale Sabin-Lebend-
Vakzine 1961, die beide gegen alle drei Serotypen gerichtet sind, ist die Poliomyelitis nach den Pocken die zweite Krankheit, die kurz vor ihrer weltweiten
Ausrottung steht.
Mikrobiologie
Die Viruseigenschaften und molekulare Pathologie der Enteroviren sind am besten bei Polioviren bekannt. Es existieren drei Serotypen, wobei die meisten
Epidemien von Serotyp 1 ausgingen.
Symptomatik
Nach der Inkubationszeit (im Mittel 7–14 Tage) entsteht mit der Virämie eine erste Krankheit mit unspezifischen Symptomen (Fieber, Hals- und
Kopfschmerzen sowie gelegentlich Erbrechen). Sie sistiert nach 6–9 Tagen mit dem Auftreten einer effektiven Immunantwort. Das Poliovirus kann auf noch
unbekanntem Weg die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und die Zielzellen im Zentralnervensystem infizieren. Dadurch entsteht bei 1–2 % der
Poliovirusinfektionen eine nichtparalytische Poliomyelitis als zweite Krankheit mit den Zeichen einer aseptischen Meningitis (hohes Fieber, Rückenschmerzen
und Muskelspasmen). Nur 0,1–1 % aller Polioinfektionen führen zu einer paralytischen Poliomyelitis (spinalen Kinderlähmung) als zweiter Krankheit, die
durch schlaffe Lähmungen und in seltenen Fällen durch eine Enzephalitis charakterisiert ist. Das Poliovirus bewirkt eine lytische Infektion mit Destruktion der
Zielzellen. Die motorischen Vorderhornzellen des Rückenmarks sowie Ganglienzellen der Spinalganglien, einiger Hirnstammzentren, des Kleinhirns und
gelegentlich des motorischen Kortex können betroffen sein. Die Letalität der paralytischen Poliomyelitis liegt bei 23 %.
6.4.5. Rhinoviren
Rhinoviren sind wahrscheinlich die häufigste Ursache akuter Erkrankungen beim Menschen. Sie verursachen leichte Infektionen des oberen Respirationstrakts,
den gewöhnlichen Schnupfen.
6.4.5.1. Mikrobiologie
Die antigene Diversität ist mit über 100 Serotypen erheblich. Rhinoviren sind säureempfindlich und vermehren sich am besten bei 33 °C, der Temperatur im
oberen Respirationstrakt. Für die meisten Rhinoviren ist ICAM-1 (interzelluläres Adhäsionsmolekül 1), ein Integrinrezeptor, als zellulärer Virusrezeptor
bekannt; die restlichen binden an den VLDL-Rezeptor (Very Low Density Lipoprotein). Wahrscheinlich werden die klinischen Symptome und der
zytopathogene Effekt bei Rhinovirusinfektion durch die antiviralen Immunreaktionen hervorgerufen, da direkte Zell- und Gewebeschäden auch bei hoher
Viruspartikeldichte unbekannt sind.
6.4.5.2. Symptomatik
Das Exsudat ist schleimig-eitrig. Bakterielle Superinfektionen können eine Sinusitis, eine Otitis media und Infektionen des unteren Respirationstrakts
bewirken. Außerdem kann es zur Exazerbation eines Asthma bronchiale kommen.
6.4.8. Adenoviren
In der Regel verursacht das Adenovirus – ein nicht gekapseltes Doppelstrang-DNA-Virus – leichte Infektionen des respiratorischen und gastrointestinalen
Systems. Zu den schweren Erkrankungen gehören eine epidemische Keratokonjunktivitis und eine akute schwere Pneumonie. Bei immundefizienten Patienten
können disseminierte Adenoviruserkrankungen letal verlaufen.
6.4.9. Merkel-Zell-Polyomavirus
2008 wurde in Merkel-Zell-Karzinomen, einer seltenen aggressiven Form des Hautkrebses, ein neues onkogenes humanpathogenes Virus der Gattung der
Polyomaviren in einer im Wirtsgenom integrierten, nichtreplikativen mutierten Form entdeckt. Dieses Virus gilt als Ursache für > 80 % dieser Tumoren.
Chlamydia trachomatis führt zu einer hochinfektiösen Bindehautentzündung ( Einschlusskörperkonjunktivitis). Eine gefürchtete Variante ist das Trachom,
eine in Wüstenländern bei Nomaden häufige, durch rezidivierende Chlamydieninfektionen hervorgerufene chronische Entzündung der Konjunktiven,
Skleren und der Kornea, die zur Erblindung führen kann.
6.5.1.2. Rickettsiaceae
Die Familie der Rickettsiaceae enthält zahlreiche sehr kleine, meist obligat intrazelluläre Erreger, die in der Regel aus extrahumanen Reservoiren in
Arthropoden (Läuse, Zecken, Milben) auf den Menschen übertragen werden und oft schwere febrile Erkrankungen hervorrufen. Durch molekulare
Klassifikation werden die Erreger vier Genus zugeordnet: den Rickettsien, Erlichia, Bartonella und Coxiella burnetii.
Rickettsien
Sie sind die Erreger des epidemischen Fleckfiebers und verschiedener Zeckenbissfieber. Hierbei werden meist Endothelien kleiner Blutgefäße infiziert und
durch immunologische Reaktion zerstört, wodurch es zu lokalisierten Blutungen („Flecken“) kommt. Durch den Befall lebenswichtiger Organe (u. a. Gehirn,
Lunge) verlaufen die Erkrankungen unbehandelt oft schwer oder letal.
Ehrlichia
Dieser neu definierte Erreger befällt v. a. Blutzellen, Granulozyten, Monozyten und Makrophagen und bildet zytoplasmatische Einschlüsse. Die Übertragung
erfolgt über Haustiere. Die Ehrlichiose verläuft beim Menschen mit schweren, grippeähnlichen Symptomen.
Bartonellen
Diese Erreger wurden wegen der Übertragung durch Läuse und aufgrund molekularer Analysen dieser Erregergruppe zugeordnet, obwohl sie in Kultur
gezüchtet werden können. Bartonellen stimulieren die Angioneogenese und führen bei immundefizienten Wirten zum Bild der bazillären Angiomatose, einer
profusen, meist mit kapillären Gefäßneubildungen in der Haut oder in Lymphknoten einhergehenden Krankheit. Auf immunkompetente Wirte wird Bartonella
henselae durch Katzen (möglicherweise Katzenflöhe) übertragen und führt bei Kindern und jungen Erwachsenen zur Katzenkratzkrankheit, einer gutartigen,
granulomatösen Lymphadenitis.
6.5.2.1. Neisserien
Neisserien sind gramnegative Diplokokken. Zu den Neisserien zählen zwei wichtige humanpathogene Erreger, die Meningokokken und die Gonokokken, die
eine sehr große genetische Verwandtschaft besitzen.
Meningokokken
Meningokokken (Neisseria meningitidis) gehören in endemischen Gebieten bei ca. 10 % der Bevölkerung zur Normalflora. Durch die Kolonisierung wird eine
Immunreaktion ausgelöst, die die Kolonisierung beendet und klärt. Aufgrund von Antigenvariationen entstehen neue Serotypen, mit denen sich der Wirt erneut
auseinandersetzen muss. Meningokokken bilden Kapseln, die die Erreger zusätzlich vor der Immunabwehr schützen. Pathogene Infektionen können bei
Kontakt mit für den Wirt noch unbekannten Erregern entstehen.
Erst nach Invasion des respiratorischen Epithels und hämatogener Disseminierung erreichen sie die Meningen und rufen dort eine eitrige Entzündung hervor,
die bakterielle Meningitis. Sie verläuft so akut und schwer, dass die Letalität trotz Antibiotika noch bei 10 % liegt. Die hämatogene Disseminierung
(Bakteriämie) kann einen schweren systemischen Erkrankungsverlauf unter dem Bild des Waterhouse-Friderichsen-Syndroms mit Hautblutungen und
bilateralen Nebennierennekrosen sowie disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) hervorrufen.
Gonokokken
Gonokokken (Neisseria gonorrhoeae) verursachen die sexuell übertragene Gonorrhö. Die resultierende eitrige Entzündung betrifft beim Mann v. a. die
Urethra, in nicht frühzeitig behandelten Fällen auch die Prostata, die Samenblasen und die Nebenhoden. Bei der Frau ist v. a. der Befall der Tuben von
Bedeutung. Aus der eitrigen Salpingitis kann sich bei entzündlich bedingtem Verschluss der Tubenenden ein Tubenempyem (Pyosalpinx) entwickeln. Der
Übertritt des Erregers in die Peritonealhöhle verursacht eine meist im kleinen Becken lokalisierte Peritonitis, manchmal auch eine Entzündung der Leberkapsel
(Perihepatitis). Im Gegensatz zu den Meningokokken bilden Gonokokken keine Kapseln und führen auch bei hämatogener Disseminierung nur zu relativ
leichten und lokalisierten Entzündungen (Hautpusteln, eitrige Arthritis und Tendosynovitis).
Merke
Die asymptomatische Besiedelung (Carrier-Status) der urogenitalen Mukosa durch Gonokokken ist bei Frauen häufig und stellt ein beträchtliches Problem
bei der Eindämmung der Gonorrhö dar.
• Nahrungsmittelvergiftungen auf dem Boden präformierter Toxine. Typische Erreger sind Staphylococcus aureus, Vibrio cholerae, Clostridium
perfringens und das besonders gefährliche Clostridium botulinum.
• Infektionen mit toxinbildenden Erregern, die im Darmlumen proliferieren und durch die Produktion von Enterotoxin eine wässrige (sekretorische)
Diarrhö verursachen oder bei Produktion von Zytotoxin ruhrähnliche Diarrhöen auslösen. Nach einer Inkubationszeit von Stunden bis Tagen
entsteht eine Durchfallerkrankung, die nach 2–3 Tagen wieder endet.
• Infektionen mit enteroinvasiven Erregern, die in Darmepithelien eindringen, sie zerstören und zu ruhrähnlichen Diarrhöen sowie unter
Umständen hämorrhagischen Durchfällen führen.
Toxinbildende Erreger
Vibrio cholerae
Dieser wichtigste Erreger der Cholera besiedelt die Dünndarmmukosa und adhäriert an der Zelloberfläche. Choleratoxin wird in die Zelle internalisiert und
führt über eine Aktivierung der Adenylatzyklase zu einer starken intrazellulären Erhöhung von zyklischem Adenosinmonophosphat. Die erhöhten cAMP-
Konzentrationen (zyklisches Adenosinmonophosphat) vermindern die Natriumaufnahme und erhöhen die Chloridsekretion. Dadurch erhöht sich die
intraluminale Salzkonzentration und es kommt zu einer osmotisch bedingten, passiven Wassersekretion. Der Wasserverlust kann so enorm sein, dass eine
rasche Dehydratation, ein generalisierter Schock und unbehandelt der Tod die Folgen sind.
Ähnliche Symptome wie Vibrio cholerae rufen die Enterotoxin bildenden E. coli (ETEC) hervor, deren Toxine LT (labiles Toxin) und ST (stabiles Toxin)
eine Umkehr des Flüssigkeitstransports in der Darmmukosa von Absorption zur Sekretion bewirken, ohne die Darmmukosa zu schädigen. Dadurch
entsteht eine sekretorische Diarrhö (z. B. Reisediarrhö).
Komplizierter und bislang nur teilweise verstanden sind die Interaktionen der enteropathogenen E. coli (EPEC) mit den Enterozyten.
Enteroinvasive Erreger
Shigellen
Diese fakultativ anaeroben gramnegativen Erreger der bakteriellen Ruhr ( Dysenterie) besitzen ein bemerkenswertes Infektionspotenzial. Die Erreger dringen
in die M-Zellen der Darmmukosa ein und erreichen so die über die basolaterale Membran angrenzenden Enterozyten, in die sie eindringen und die sie
zerstören. Shiga-Toxin zerstört kleine Blutgefäße der Lamina propria und es kommt zu schleimig-eitrigen und blutigen Stühlen.
Escherichia coli
E. coli sind fakultativ anaerobe gramnegative Erreger mit unterschiedlichem pathogenem Potenzial. Sie bilden einen großen Anteil der normalen Darmflora.
Diese Stämme der normalen Flora sind avirulent. Pathogene E. coli können choleraähnliche (ETEC und EPEC) oder durch die enteroinvasiven (EIEC) sowie
die enterohämorrhagischen Stämme (EHEC) ruhrähnliche Diarrhöen hervorrufen.
Enterohämorrhagische E. coli (EHEC) verursachen eine nichtfebrile, blutige Diarrhö, die hämorrhagische Kolitis, die am häufigsten bei Infektion durch den
Serotyp O157:H7 entsteht. Diese Erreger bewirken über ein Shiga-ähnliches Toxin mit Spezifität für mikrovaskuläre Endothelien, inbesondere der Niere, auch
das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS), eine mikrovaskuläre hämolytische Anämie und Thombozytopenie mit disseminierter intravasaler Gerinnung
(DIC) und Nierenversagen.
Merke
2011 trat eine HUS-Epidemie in Norddeutschland auf, die durch einen neuen EHEC-Stamm mit dem Serotyp O104:H4 verursacht wurde, der ein mit
anderen Stämmen von E. coli gemischtes Erbgut besitzt. Unter den etwa 4.000 Erkrankungsfällen kam es zu 50 Todesfällen. Als Auslöser dieser Epidemie
wurden infizierte Rohgemüse und Sprossen sowie eine Übertragung von Mensch zu Mensch diskutiert.
Salmonellen
Im Gegensatz zu Shigellen, EIEC und EHEC infizieren Salmonellen vorwiegend den Dünndarm. Die Erreger werden durch Darmepithelien endozytiert, wo sie
sich in den Phagosomen vermehren und später auch Makrophagen der Lamina propria infizieren. Warum manche Salmonellen nur eine Gastroenteritis und
andere den Typhus hervorrufen, ist nicht geklärt. Jedoch spielt hierfür die Überlebensfähigkeit in den Phagolysosomen eine Rolle, da die Gastroenteritis
verursachenden Serotypen im Gegensatz zu Typhus in Lysosomen nicht oder nur kurzfristig überleben. Salmonellen werden über infizierte Nahrung oder
Wasser übertragen und benötigen relativ große infektiöse Inocula. Eine wichtige Infektionsquelle in der westlichen Welt sind Rindfleisch und Hühnerprodukte
mit ungenügender Hygiene. Eine Ausnahme bildet Salmonella typhi, für die der Mensch als einziger Wirt bekannt ist.
Merke
Zu den enteroinvasiven Erregern, die ebenfalls von Haustieren oder kommerziellen Tierprodukten übertragen werden, gehören auch Campylobacter jejuni
und Yersinia.
6.5.2.3. Mykobakterien
Der Genus Mycobacterium umfasst schlanke, gramnegative, aerobe Bakterien mit einer wachsähnlichen Membran aus Mykolsäure, die sie säurefest macht, d.
h. sie bleiben mit verschiedenen Färbungen auch nach Extraktion durch Alkohol und Säure angefärbt. Mykobakterien sind die Erreger von Tuberkulose und
Lepra sowie von granulomatöser Lymphadenitis und einer generalisierten Mykobakteriose bei Immundefekten durch atypische Mykobakterien (MOTT =
Mycobacteria other than M. tuberculosis).
Mycobacterium tuberculosis
Merke
Die Tuberkulose ist durch zunehmende Inzidenz v. a. auch in Migrantenpopulationen von großer klinischer Bedeutung – hier lohnt es sich, die Details zu
beherrschen.
Epidemiologie
M. tuberculosis infiziert ein Drittel der Weltbevölkerung. Der Infektionsverlauf ist entweder asymptomatisch (häufig) oder mit mehr oder weniger schweren
Krankheitssymptomen und unter Umständen einer fortschreitenden, letalen Krankheit verbunden. Die Ausbreitung erfolgt über infizierte Aerosole oder Stäube
von Mensch zu Mensch und ist in niedrigen sozialen Klassen und Bevölkerungen der Entwicklungsländer am höchsten.
Pathogenese
Die Mykobakterien infizieren Makrophagen, die erst unter dem Einfluss einer sich entwickelnden zellulären Immunität gegen die Erreger in der Lage sind, die
Infektion zu begrenzen und Mykobakterien abzutöten. Die pathologischen Veränderungen einer Tuberkulose sind die Folge einer zellulären
Hypersensitivitätsreaktion, die zu den charakteristischen verkäsenden Epitheloidzellgranulomen führt. So führt die Entwicklung einer effektiven TH 1 -
Reaktion gegen Tuberkelbakterien auch zu einer Hypersensitivität, die – insbesondere von einer Reaktivierung der Infektion ausgehend – zu massiven
Gewebenekrosen und unter Umständen letalen progressiven Verläufen führt.
Symptomatik
Primärtuberkulose
Die Primärtuberkulose entsteht bei vorher nicht exponierten Personen. Nur etwa 5 % der neu infizierten Personen entwickeln eine klinische Krankheit. Als
obligate Aerobier werden inhalierte Tuberkelbazillen meist subpleural in den unteren Segmenten des Oberlappens oder in den oberen Segmenten des
Unterlappens aktiv und bilden dort eine zunächst unspezifisch erscheinende Entzündung, die innerhalb von etwa 2 Wochen bald in typische
Epitheloidzellgranulome ( ) übergeht. Dieser Primärherd der Lunge kann einen Durchmesser von 1 cm erreichen und ist dann röntgenologisch nachweisbar.
Sehr rasch werden Tuberkelbazillen über das Lymphsystem in die regionären Lungenhiluslymphknoten abdrainiert, wo ebenfalls eine verkäsende,
granulomatöse Entzündung entsteht.
Merke
Primärherd und regionärer Lymphknoten bilden den Primärkomplex, der oft mit Verkalkung der vorangegangenen verkäsenden Nekrose vernarbt. Auch
völlig verkalkte tuberkulöse Herde können noch vitale, aber nicht teilungsaktive Tuberkelbakterien enthalten und sind ein Zeichen der latenten Infektion.
Bei Infektion über den Darm mit M. tuberculosis, Typus bovinus, entsteht der tuberkulöse Primärkomplex bevorzugt im distalen Ileum mit Beteiligung des
oder der regionalen Lymphknoten. Auch von hier aus kann es zur tuberkulösen Bakteriämie und damit zur Miliartuberkulose kommen.
Bei unzureichender Immunreaktion kann eine fortschreitende Primärtuberkulose folgen, die sowohl vom Lungenprimärherd als auch vom
Lymphknotenprimärherd ausgehen kann. Andere Teile der Lungen können befallen werden bis zur sogenannten käsigen Pneumonie, einem heute seltenen
Ereignis. Häufiger ist das Fortschreiten der Lymphknotentuberkulose, indem auf dem Lymphwege weitere Lymphknoten von Tuberkelbazillen befallen
werden und sich dort wiederum ein spezifisches Granulationsgewebe mit nachfolgender käsiger Nekrose bildet. Durch Anschluss an das Blutsystem über den
lymphatischen Ductus thoracicus können Tuberkelbazillen in das Blut gelangen, womit eine tuberkulöse Bakteriämie und gerade bei fortschreitender
Primärtuberkulose die gefürchtete tuberkulöse Meningitis entsteht. Die Folge einer solchen hämatogenen Streuung ist die Miliartuberkulose, d. h. das
Durchsetzen vieler Organe, insbesondere der Lungen und der Leber, mit hirsekorngroßen (Hirsekorn = lat. milium) Tuberkeln.
Eine Miliartuberkulose kann klinisch auch zu knötchenförmigen Infiltraten am Augenhintergrund führen und dort klinisch diagnostiziert werden.
Merke
Eine ausgeheilte Primärtuberkulose entspricht in der Regel einer latenten Infektion und kann durch andere Erkrankungen, z. B. durch andere Infektionen
oder einen malignen Tumor, insbesondere aber durch erworbene Immundefekte ( ), wieder aktiv werden. Solche Exazerbationen der Tuberkulose verlaufen
oft besonders schwer.
Sekundäre Tuberkulose
Von einer sekundären Tuberkulose spricht man bei Reaktivierung der Tuberkelbazillen im Organismus. Die Sekundärtuberkulose geht in der Regel als
Organtuberkulose in eine chronische Tuberkulose insbesondere der Lungen über, doch können auch andere Organsysteme befallen sein (Urogenital-,
Gelenktuberkulose). Häufig geht die Reaktivierung und die Streuung von tuberkulösen Herden der Lungenspitzen aus. Wegen der immunologischen
Hypersensitivität entstehen oft größere Gewebeeinschmelzungen mit bronchogener Drainage. Damit entsteht eine kavernöse Tuberkulose mit unterschiedlich
großen Kavernen (= Höhlen) im Lungengewebe, deren Inhalt ausgehustet wird oder zu einer bronchogenen Ausbreitung in den Lungen führt, die das Bild der
Phthise ( Schwindsucht) erzeugt.
Lerntipp
Die Tuberkulose ist durch zunehmende Inzidenz von großer klinischer Bedeutung – hier lohnt es sich, die Details zu beherrschen.
Eine besondere Manifestation der Organtuberkulose ist die Urogenitaltuberkulose. Durch Dissemination der Mykobakterien bei hämatogener Streuung
bilden sich ausgedehnte käsige Nekrosen in der Niere. Diese sind das Korrelat der sogenannten Kittniere oder nach Verkalken die käsigen Nekrosen der
Mörtelniere.
Mycobacterium leprae
Lepra ist eine langsam progressive Erkrankung, die von Mycobacterium leprae hervorgerufen wird, v.a. die Haut und periphere Nerven befällt und unter
Umständen schwere Deformitäten verursacht. Die zelluläre Immunität gegen den Erreger wird durch einen Hauttest gegen einen Bakterienextrakt (Lepromin)
getestet. Abhängig von der Immunitätslage entstehen zwei völlig unterschiedliche histopathologische und klinische Verläufe der Lepra: die tuberkuloide Lepra
und die anerge lepromatöse Lepra.
• Die tuberkuloide Lepra zeigt einen asymmetrischen Haut- und Nervenbefall mit langsam zunehmenden granulomatösen Infiltraten. Durch die
Degeneration der Nerven entsteht eine beträchtliche Verletzungsgefahr und bei Befall des Gesichts Lidlähmungen und Hornhautulzerationen.
• Die lepromatöse Lepra zeigt einen symmetrischen Befall der kälteren Hautpartien der Extremitäten, des oberen Respirationstrakts und der
Augenvorderkammer. Lepromatöse Infiltrate haben das histologische Bild einer mykobakteriellen Histiozytose mit Makrophagen, die mit
säurefesten Bakterien angefüllt sind ( ). Ähnliche Infiltrate finden sich in den Nerven und auch in den Lymphknoten. Manche Patienten entwickeln
intermediäre Formen, eine sogenannte Borderline-Lepra.
Abb. 6.5 Lepra lepromatosa: Hautbiopsat eines 36-jährigen Äthiopiers a) Diffuse histiozytäre Infiltration der Dermis durch
mononukleäre Makrophagen mit breitem, etwas schaumig erscheinenden Zytoplasma. Keine Granulombildung (Hämatoxylin-Eosin 40x)
b) Nachweis von säurefesten Mykobakterien in der für Lepra typischen Fite-Färbung. In den zytoplasmatischen Vakuolen der
Makrophagen finden sich Myriaden von rot gefärbten Stäbchen (100× Ölimmersion).
a) [ ] b) [ ]
6.5.2.4. Spirochäten
Zur Familie der Spirochäten zählen die Treponemen mit Treponema pallidum, dem Erreger der Syphilis, die Borrelien mit Borrelia recurrentis, dem Erreger
des epidemischen Rückfallfiebers, Borrelia burgdorferi, dem durch Zecken übertragenen Erreger der Lyme-Krankheit, und die Leptospiren mit Leptospira
icterohaemorrhagiae, dem Erreger der durch Rattenurin übertragenen Weil-Krankheit.
Treponema pallidum
Ähnlich stadienhaft wie manche Fälle einer Tuberkulose verläuft die durch Sexualkontakt übertragene Lues (= Syphilis), hervorgerufen durch Treponema
pallidum.
Im Primärstadium (10–90 Tage nach der Infektion) entwickelt sich am Ort der Eintrittsstelle (Penis, Vagina) ein ulzerierender Entzündungsherd unter
Beteiligung von Plasmazellen, Makrophagen und Lymphozyten – oft gekennzeichnet durch eine entzündliche Proliferation der Arterienintima (obliterierende
Endarteriitis) .
Das Sekundärstadium (bis zu 6 Monate nach der Infektion) ist charakterisiert durch eine generalisierte Lymphadenopathie sowie an der Haut und an
Schleimhäuten auftretenden Läsionen, in denen die Entzündungsreaktion im Vergleich zum Primäraffekt abgeschwächt abläuft. Dazu kommen manchmal eine
Meningitis, Hepatitis, Periostitis oder eine durch Immunkomplexe hervorgerufene Glomerulopathie.
Im heute sehr seltenen Tertiärstadium ( Jahre bis Jahrzehnte nach der Erstinfektion) droht die in der thorakalen Aorta entstehende Mesaortitis syphilitica mit
der Komplikation des luetischen Aortenaneurysmas, einem Aneurysma verum ( ). Außerdem können Komplikationen seitens des ZNS (Neurosyphilis mit
progressiver Paralyse und Tabes dorsalis) und granulomatös-nekrotisierende Gewebezerstörungen (sog. Gummata) in Leber, Knochen, Hoden und anderen
Organen entstehen. Die Lues kann auch von der Mutter auf den Fetus übertragen werden. Es resultiert das Krankheitsbild der Lues connata ( ).
Abb. 6.6 Treponema pallidum, dargestellt durch Dieterle-Versilberung in den Infiltraten der Lunge (sog. Pneumonia alba) bei Lues connata.
Die Spirochäten sind an ihrer korkenzieherartig gewundenen Form zu erkennen (Pfeile).
[]
Merke
Weitere durch Sexualkontakt übertragene bakterielle Krankheiten sind die Gonorrhö, der weiche Schanker (Ulcus molle) durch Haemophilus ducreyi, das
Granuloma inguinale durch Donovania granulomatis und das Lymphogranuloma venereum durch Chlamydia trachomatis.
Lyme-Krankheit
Beim endemischen Rückfallfieber und bei der Lyme- Krankheit (benannt nach einer Kleinstadt in Connecticut, USA) werden die Erreger (Borrelia burgdorferi)
durch Zecken übertragen. Die Erkrankung beginnt mit einer vom zentralen Zeckenbiss sich zentrifugal ausbreitenden, fleckigen Hautrötung (Erythema
migrans). Ähnlich wie bei der Syphilis entsteht nicht oder ungenügend behandelt nach Wochen oder Monaten ein Sekundärstadium mit vielfältigen
Krankheitserscheinungen seitens der Gelenke, des Herzens und des ZNS sowie ein Spätstadium (Tertiärstadium) mit Hautveränderungen (Acrodermatitis
chronica atrophicans) und zentralnervöser Symptomatik.
6.5.2.5. Legionellen
Die im Wasser lebenden Erreger können über Klimaanlagen als Aerosol verteilt werden und kommen damit auch als Ursache von Hospitalinfektionen in
Betracht.
Durch aerogene Infektion meist älterer oder resistenzgeschwächter Individuen verursachen die Erreger bei der Legionärskrankheit schwere Entzündungen im
Lungengewebe (Pneumonien) mit Entwicklung konfluierender Herde eines intraalveolären Exsudats und kleinen abszessartigen Nekrosen. Die Erreger können
sich in Makrophagen vermehren und so der natürlichen Infektabwehr entgehen.
Pathogenese
Infektionen mit Staphylokokken (insbesondere Staphylococcus aureus ) gehören zu den häufigsten eitrigen menschlichen Erkrankungen ( ), z. B. im Bereich
der Haarfollikel als Furunkel (oder konfluierend als Karbunkel), als Wundinfektionen, eitrige Osteomyelitis oder als Bronchopneumonie. Typischerweise
entstehen Abszesse. Beim Eindringen der Erreger in die Blutbahn entstehen Septikopyämien ( ), in deren Zusammenhang es auch durch Besiedlung von
Herzklappen ( ) zur Entwicklung einer bakteriellen Endokarditis kommen kann.
Gonokokken Gonorrhö
Abb. 6.7 Grampositive Kokken im Herzklappengewebe bei bakterieller Endokarditis (kulturell Staphylococcus aureus)
[]
Staphylokokken bilden zahlreiche Virulenzfaktoren, die Gewebe- und Zellschäden verursachen und die Erreger vor der Abtötung und dem Verdau in
Granulozyten schützen. Außerdem produzieren sie oft Proteine, die mit der Therapie durch Antibiotika interferieren: β-Laktamase hydrolysiert klassische
Penicilline und das Penicillin-Bindungsprotein 2a (PBP2a) bewirkt eine generelle Resistenz gegenüber allen Penicillinen und Cephalosporinklassen
(methicillinresistenter Staphylococcus aureus, MRSA).
Symptomatik
Staphylokokken bilden verschiedene Exotoxine. Drei unterschiedliche klinische Syndrome sind ausschließlich auf die Toxinwirkung von Staphylococcus
aureus zurückzuführen:
• Toxisches Schocksyndrom (TSS): Das TSS wurde bekannt in Assoziation mit der Anwendung hochabsorptiver Vaginaltampons, kann jedoch als
Folge von Staphylococcus-aureus- Wachstum an jedem Ort entstehen. Das TSS ist durch einen generalisierten Schock, Leber- und Nierenversagen,
Koagulopathie, ein generalisiertes Exanthem und Nekrosen im Bereich der Infektion charakterisiert. Das Staphylokokkentoxin TSST-1 wirkt als
Superantigen, verbindet die β-Kette des T-Zell-Rezeptors mit dem MHC-Komplex und führt so zu einer massiven Interleukinproduktion durch
aktivierte Makrophagen und T-Lymphozyten.
• Bullöse Epidermolyse: Die massive Epidermolyse kann v. a. bei Kindern mit Staphylokokkeninfektionen des Nasopharynx oder der Haut durch die
Wirkung der exfoliativen Exotoxine A und B entstehen.
• Nahrungsmittelintoxikationen ( ) entstehen durch die Wirkung der Staphylokokken-Enterotoxine A–E aus infizierter Nahrung. Diese Enterotoxine
sind relativ hitzestabil und werden deshalb beim Kochen nicht unbedingt zerstört, auch wenn die Erreger abgetötet werden.
6.5.3.2. Streptokokken
Mikrobiologie
Streptokokken sind fakultativ oder obligat anaerobe, grampositive Kokken, die in Paarform oder in Ketten wachsen und zahlreiche eitrige Infektionen in
verschiedenen Organen, v.a. in Haut, Oropharynx, Lungen und Herz, hervorrufen und mit dem immunologisch bedingten Post-Streptokokken-Syndrom
assoziiert sind. Streptokokken werden nach dem Hämolysemuster von Kolonien auf Blutagar (α-, β-hämolysierend) und in Serotypen (A-U) eingeteilt. Die
wichtigsten humanpathogenen Stämme sind Streptococcus pyogenes (β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A oder einfach GAS) und Streptococcus
pneumoniae, der wichtigste α-hämolysierende Streptokokkus, der oft als Pneumokokke bezeichnet wird. Beide können Kapseln bilden und sich so der
Phagozytose entziehen. Weitere α-hämolysierende Streptokokken gehören zur Streptococcus-viridans- Gruppe, die als normale Kommensalen der Mundflora
bekannt sind und bei Übertritt in die Blutbahn selten eine Endokarditis, die Endocarditis lenta, hervorrufen. Streptokokken bilden viele Virulenzfaktoren und u.
a. ein Toxin, das als Superantigen wirkt und ein TSS verursachen kann.
Symptomatik
Streptokokkeninfektionen sind durch eine diffuse und schlecht begrenzte interstitielle Infiltration mit neutrophilen Granulozyten, die Phlegmone ( ),
charakterisiert. Dies ist insbesondere ausgeprägt beim Erysipel, der Wundrose, einer von kleinen Verletzungen ausgehenden, hochfieberhaften Infektion der
Kutis und der nekrotisierenden Fasziitis in tieferen Gewebeschichten. Typisch ist die durch Gruppe-A-Streptokokken (GAS) verursachte Angina (Tonsillitis
und Pharyngitis), die bei Kindern von Scharlach begleitet oder kompliziert werden kann.
Scharlach entsteht als Folge der Exotoxine von GAS mit einem generalisierten Exanthem am Stamm, im Gesicht und an den Extremitäten mit
charakteristischer perioraler Blässe. Typisch sind die „Erdbeerzunge“ und die Schuppung der Hand und Fußsohlen nach Abklingen des Exanthems.
Pneumokokken sind auch die typischen Erreger der Lobärpneumonie mit ihrem fibrin- und granulozytenreichen intraalveolären Exsudat ( ). Eine
Pneumokokkenmeningitis folgt unter Umständen einer Sinusitis, einer Otitis media oder einer Bakteriämie und macht rund 15 % der kindlichen und 30–50 %
der adulten Meningitiden aus. Typisch ist im Gegensatz zur basal betonten Meningokokkenmeningitis die sogenannte Haubenmeningitis über der
Großhirnkonvexität. Selbst bei Überstehen der akuten Infektion sind schwere neurologische Folgen häufig.
Komplikationen
Poststreptokokkensyndrome sind autoimmune Folgeerkrankungen einer Infektion mit GAS, in der Regel einer typischen Streptokokkenangina. Sie treten 2–4
Wochen nach der Infektion als akutes rheumatisches Fieber oder als akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis auf. Das akute rheumatische Fieber ist
durch die rheumatische Karditis (eine wichtige Ursache der Klappenfehler ), Polyarthritis, Erythema nodosum und Erythema marginatum sowie gelegentlich
durch neurologische Symptome (Chorea, Veitstanz) charakterisiert. Die Poststreptokokken-Glomerulonephritis ist als Immunkomplexerkrankung definiert (
). Ursächlich werden kreuzreagierende Antikörper gegen bestimmte Streptokokkenwandbestandteile angesehen.
6.5.3.4. Clostridien
Clostridien sind grampositive, anaerobe, sporenbildende Stäbchen, die abhängig von der Wirkung spezieller Exotoxine für verschiedenartige Krankheiten
verantwortlich sind.
Clostridium difficile
Clostridium difficile gehört bei einigen gesunden Personen zur normalen Darmflora . Es wird in der sehr resistenten Sporenform in der Umgebung und
insbesondere in Krankenhäusern gefunden, wo es zu den häufigsten Erregern von Diarrhöen zählt. Bemerkenswert ist die Assoziation der Darmerkrankung mit
der Einnahme von Antibiotika, gegen die Clostridium difficile relativ resistent ist und so die normale antibiotikasensitive Darmflora überwuchern kann.
Clostridium difficile ist nichtinvasiv, produziert aber mehrere Toxine in der Darmlichtung, die die Mukosa schädigen und zerstören und dadurch erosive und
ulzerative Oberflächendefekte verursachen. Sie sind von Schorf und Fibrinmembranen bedeckt und bilden so das morphologische Substrat der
pseudomembranösen Kolitis.
Clostridium perfringens
Clostridium perfringens und auch andere Clostridien werden im Boden und auch im Intestinaltrakt vieler Tiere gefunden und sind bei Verunreinigung von
Wunden (v. a. im Krieg oder bei Unfällen) Erreger schwerster Krankheitssymptome. Unter anaeroben Bedingungen und bei gestörter Durchblutung in großen
Weichteilverletzungen verursacht Clostridium perfringens eine nekrotisierende, gasbildende Infektion mit sich rasch entwickelnden Muskelnekrosen und
schwerem systemischem Schock, den Gasbrand. Die Gasbildung kann palpatorisch an der diagnostischen Krepitation bei Platzen und Konfluenz von
Gasblasen bemerkt werden. Clostridium perfringens bildet zwölf Toxine, von denen mehrere und v.a. das α-Toxin (eine Lecithinase) Zellmembranen zerstört
und damit das Gewebe und auch die Entzündungszellen lysiert. Deshalb findet man im nekrotischen Gewebe nur die großen Bakterien und keine
Granulozyten. Das Enterotoxin von Clostridium perfringens kann auch zu einer Nahrungsmittelvergiftung bei Genuss von infiziertem Fleisch führen.
Clostridium tetani
Clostridium tetani findet sich in der Darmflora von Menschen und Tieren und im Erdboden ubiquitär. Traumatische Verletzungen bilden den Boden für das
Auskeimen der Tetanussporen und die Toxinbildung der Erreger. Der Wundstarrkrampf (Tetanus) ist die gefürchtete Komplikation einer Kontamination von
Wunden. Das Haupttoxin Tetanospasmin ist ein sehr wirkungsvolles Neurotoxin, das an die neuromuskuläre Synapse bindet und über axonalen Transport die
Vorderhornzellen des Rückenmarks oder via Blutstrom und nachfolgendem axonalem Transport motorische Hirnnervenkerne erreicht und sich von dort aus
transsynaptisch auf andere Neuronen ausbreitet. Es verhindert die präsynaptische Freisetzung von Neurotransmittern insbesondere an inhibitorischen
Interneuronen. Dadurch kommt es zur Enthemmung der spinalen Reflexe und zur charakteristischen spastischen Paralyse.
Merke
Tetanus kann durch Impfung mit Tetanustoxoid (formalininaktiviertes Tetanustoxin) vollständig verhindert werden.
Abb. 6.8 Dünndarmschleimhaut bei Whipple-Krankheit a) Vergrößertes Zottenrelief durch Infiltration der Mukosa durch Makrophagen b)
Extrem PAS-positive Makrophagen und typische Lymphangiektasie bei Whipple-Krankheit
[]
6.6. Pilzinfektionen
Merke
Von den überaus zahlreichen Pilzarten können nur vergleichsweise wenige für den Menschen pathogen werden.
6.6.1. Systematik
6.6.1.1. Nach Art der Pilzvermehrung
Abhängig von der Art ihrer Vermehrung im Gewebe werden die Pilze unterschieden in:
Oberflächliche Mykosen
Die oberflächlichen Mykosen werden durch Epidermophyten hervorgerufen, die Keratinsubstanzen (Hornschicht der Epidermis, Nägel, Haare) enzymatisch
auflösen können. Bei der Tinea kommt es in der Epidermis zur Bildung kleiner Vesikel. Die resultierenden Läsionen (Kratzeffekte) können durch Bakterien
superinfiziert werden. Die Epidermophyten sind nicht in der Lage, in das vaskularisierte Gewebe einzudringen.
6.6.2. Sprosspilze
6.6.2.1. Candida albicans
Unter den Sprosspilzen spielt Candida albicans eine wichtige Rolle. Er kommt regelmäßig in der Mundhöhle vor; sein Wachstum wird aber durch die normale
Mundflora inhibiert. Erst bei einer Störung der Mundflora, z. B. durch Antibiotikabehandlung, überwuchert er die Schleimhautoberfläche und bildet weißliche
Beläge (sog. Soor) . Bei Immunschwäche kann er in tiefere Gewebeschichten eindringen (z. B. in der Lunge eine Pilzpneumonie verursachen) und bei
Verschleppung in die Blutbahn eine Sepsis (Pilzsepsis) auslösen. Letztere ist auch eine gefürchtete Komplikation bei zentralvenösen Kathetern.
6.6.3. Schimmelpilze
6.6.3.1. Aspergillose
Aspergillen, v. a. Aspergillus fumigatus und Aspergillus niger, sind häufige opportunistische Erreger einer tiefen Mykose, meist in Form einer herdförmigen
Pneumonie. Da die septierten Myzelien Gefäßwände durchsetzen, finden sich auch Blutungen sowie Thrombosierungen und dadurch bedingte ischämische
Nekrosen. Ebenfalls sind eine hämatogene Aussaat und die Entwicklung multipler Nekroseherde in den verschiedensten Organen sowie eine pilzbedingte
Klappenendokarditis möglich.
Eine Besonderheit ist die Fähigkeit der Aspergillen, den oberen Respirationstrakt und insbesondere den Bronchialbaum zu kolonisieren und hier (ähnlich
wie bei Soor, ) eine nichtinvasive Infektion zu etablieren. Hieraus können in vorgegebenen Hohlräumen, z. B. in den Nasennebenhöhlen, in einer
Lungenkaverne oder in Bronchiektasen, kompakte Pilzmassen entstehen, ein sogenannter Pilzball oder Aspergillom. Außerdem können Bestandteile von
Aspergillen auch bei saprophytärer Kolonisierung ausgeprägte allergische Reaktionen auslösen, die allergische bronchopulmonale Aspergillose mit
schweren Asthmaanfällen und Eosinophilie.
6.6.3.2. Mukormykose
Die (seltenen) Mukormykosen werden durch verschiedene Pilze, wie Absidia spp., Mucor spp. und Rhizopus spp., verursacht. Wegen ihrer Resistenz gegen
bestimmte, als Prophylaxe gegen Pilzinfektionen eingesetzte Antimykotika sind heute steigende Infektionszahlen zu beobachten. Die nicht septierten, oft
rechtwinklig verzweigten Myzelien können ebenfalls gefäßinvasiv wachsen und verursachen dann ischämische Nekrosen. Nach dem Befallsmuster
unterscheidet man charakteristischerweise eine rhinozerebrale oder eine pulmonale Mykose.
Histoplasma capsulatum
Infektionen mit Histoplasma capsulatum treten endemisch, d. h. an eine bestimmte geografische Situation gebunden, im Gebiet des Ohio und des Mississippi
(USA) auf. Der Pilz wächst in mit Vogelkot verunreinigter Erde als Myzel, in Form sogenannter Makro- und Mikrokonidien. Letztere sind infektiös und
gelangen durch Staubinhalation in den Respirationstrakt. Im Gewebe bilden sie kein Myzel aus, sondern vermehren sich nach Art von Sprosspilzen unter
Entwicklung kleiner hefeähnlicher Formen.
Die pulmonale Histoplasmose kann chronisch verlaufen und dabei über eine epitheloidzellig-granulomatöse Gewebereaktion ähnlich wie eine Tuberkulose
ausgedehnte Gewebezerstörungen verursachen ( ). Bei Immundefekten können generalisierte Infektionen entstehen.
Abb. 6.10 Histoplasmose des Lymphknotens mit hefeartigen Erregern im Zytoplasma von Makrophagen a) PAS-Färbung b) Bei Grocott-
Versilberung stellen sich Pilze als schwarz gefärbte Zytoplasma-Einschlüsse dar.
a) [ ] b) [ ]
6.7.1.1. Trichomonas
Trichomonaden gehören zu den geißeltragenden Protozoen (Flagellaten). Da sie keine außerhalb des Organismus überlebensfähigen Dauerformen (Zysten)
bilden, sind sie nur durch unmittelbaren Schleimhautkontakt (beim Geschlechtsverkehr) übertragbar. Die Erreger verursachen eine oberflächliche, nichteitrige
Entzündung der Vaginal- und Urethralschleimhaut.
Die Gewebezerstörung schreitet zunächst unter der Schleimhautoberfläche fort, sodass typische unterminierende Ulzerationen und eine exsudative
Durchfallerkrankung (Amöbenruhr) entstehen. Vom Darm aus können die Amöben mit dem Blutstrom in die Leber verschleppt werden und größere
reaktionsarme Nekrosen verursachen (Amöbenabszess) .
Die kugelförmig gestalteten Erreger verfügen über eine vergleichsweise große Zytoplasmamasse, die sich aufgrund ihres hohen Glykogengehalts mit der
PAS-Reaktion färberisch gut darstellen lässt. Die mit dem Stuhl ausgeschiedenen vierkernigen Zysten (Dauerformen) sind glykogenfrei.
6.7.1.4. Plasmodium
Pathogenese
Die Erreger der in tropischen Ländern weit verbreiteten Malaria, die Plasmodien, gelangen nach geschlechtlicher Vermehrung im Darm von Anopheles-
Mücken beim Insektenstich als Sporozoiten in die Blutbahn und parasitieren zunächst in Leberparenchymzellen, die sie nach ungeschlechtlicher Vermehrung
als Merozoiten wieder verlassen. Diese sind in der Lage, in Erythrozyten einzudringen und sich von deren Hämoglobin zu ernähren. Sie wachsen zu
Trophozoiten und teilen sich als Schizonten. Beim Zerfall der parasitierten Erythrozyten werden wiederum Merozoiten freigesetzt, die erneut Erythrozyten
besiedeln.
Symptomatik
Bei fortgeschrittener Malaria treten periodische Fieberschübe auf (wichtige Ausnahme Malaria tropica: meist keine Fieberschübe, oft Kontinua). Ihre Rhythmik
entspricht den intraerythrozytären Vermehrungszyklen (48 oder 72 Stunden). Bei der unbehandelt oft tödlichen, durch Plasmodium falciparum verursachten
Variante der Malaria tropica aggregieren die geschädigten Erythrozyten in den Kapillaren, v.a. des Gehirns, und verursachen schwere zerebrale
Durchblutungsstörungen.
Die intraerythrozytären Trophozoiten und Schizonten sind im Blutausstrich diagnostisch und können den unterschiedlichen Infektionstypen zugeordnet
werden. Ebenso wie in anderen Organen (Leber, Milz) findet man als Produkt eines inkompletten Hämoglobinabbaus das sogenannte Malariapigment (
Hämozoin ), stark Licht absorbierende, d. h. tiefschwarze Granula. Infolge des stark gesteigerten Blutzerfalls wird die Phagozytosekapazität der Makrophagen
v. a. in der Milz enorm beansprucht, was zu einer Hyperplasie des Milzgewebes (Milztumor) mit Gewichten bis über 1.000 g führt.
Abb. 6.11 Malariapigment in Kupffer-Sternzellen der Leber bei nicht erkannter und deshalb unbehandelt gebliebener Infektion mit Plasmodium
falciparum
[]
6.7.1.5. Leishmania
Ein bekanntes Beispiel für eine Erkrankung durch Leishmanien ist Kala-Azar (schwarzes Fieber), hervorgerufen durch Leishmania (L.) donovani. Der
Erreger vermehrt sich in begeißelter Form (Promastigot) extrazellulär im Darm blutsaugender Mückenweibchen. Ist er durch Mückenstich auf den
Menschen übertragen, wandelt er sich in die unbegeißelte Form (Amastigot) um. Er ist in Makrophagen intrazellulär lebens- und vermehrungsfähig. Deren
reaktive Vermehrung führt zu einer Vergrößerung von Leber, Milz und Lymphknoten. Im Knochenmark können die Leishmanien in Makrophagen auch
diagnostisch nachgewiesen werden. Bei massivem Befall kann die normale Blutbildung verdrängt werden mit dem Resultat einer Panzytopenie im
peripheren Blut.
Von dieser sogenannten viszeralen Leishmaniose sind kutane Leishmanieninfektionen, z. B. durch L. tropica, L. mexicana oder L. brasiliensis ( ), die
mitunter auch als „Ferieninfektion“ hierzulande in Erscheinung treten, zu unterscheiden.
Abb. 6.12 Kutane Leishmaniose (nach einem Urlaub in Brasilien). Elektronenmikroskopische Aufnahme von vitalen Leishmanien im
Zytoplasma eines Makrophagen
[]
• Konkurrenz um Nahrungsstoffe; z. B. beim im Darm parasitierenden Fischbandwurm (Diphyllobothrium latum), der als seltene Folge einen Vitamin-
B 12 -Mangel hervorrufen kann
• Würmer, wie Askariden, die wichtige Passagewege wie den Darm oder den Ductus choledochus blockieren
• Eindringen von Larvenstadien oder von Eiern ins Gewebe, die Entzündungsvorgänge auslösen
• Überempfindlichkeitsreaktionen
Oxyuren
In der Regel harmlos ist die Besiedelung mit Oxyuren (Enterobius vermicularis), die maximal nur 13 mm lang werden und somit auch in der Appendix – man
findet sie dort nicht selten im Appendektomiepräparat – keine mechanisch ausgelöste Störung verursachen. Charakteristisch für die im Kindesalter häufige
Infektion ist nächtlicher Juckreiz in der Analregion, der dadurch hervorgerufen wird, dass das Weibchen ihre Eier bevorzugt dort ablegt. Sie werden über
verschmutzte Finger oder als Staubbeimengung wieder oral aufgenommen, wodurch der Infektionszyklus geschlossen wird. Sehr selten erreichen Oxyuren via
Vagina, Uterus und Tuben das Beckenperitoneum und rufen dort eine Entzündung hervor.
Askariden
Die bis zu 30 cm (Weibchen) und 20 cm langen (Männchen), im Dünndarm lebenden Askariden (Ascaris lumbricoides) können eine lokale Obstruktion der
Darmpassage oder beim Einwandern in den Ductus choledochus einen Verschlussikterus hervorrufen. Auch Perforationen der Appendix sind beschrieben. Die
Infektion erfolgt durch die mit dem Stuhl nach außen beförderten Eier, in denen jedoch zunächst im Freien die Embryonalentwicklung stattfinden muss, und
die mehrere Monate infektionstüchtig bleiben. Nach oraler Aufnahme schlüpfen im Duodenum die Larven. Als Larva migrans dringen sie in die Schleimhaut
ein und erreichen via Blutstrom Leber und Lunge ( ). Ein bekanntes klinisches Korrelat ist ein (flüchtiges) Lungeninfiltrat, verbunden mit einer starken
Bluteosinophilie. Die Larven erreichen dann via Bronchien den Larynx, von wo aus der Weg in den Magen-Darm-Trakt offen steht. Im Dünndarm wachsen sie
zu geschlechtsreifen Parasiten heran.
Abb. 6.13 Larva-migrans- Granulom in der Leber a) Tumorartiger (metastasenverdächtiger!) Knoten im Leberparenchym b) Querschnitt durch
eine Larve. Charcot-Leyden-Kristall aus degenerierten Eosinophilen
a) [ ] b) [ ]
Toxocaren
Bei Infektion durch Hunde- oder Katzennematoden (Toxocara canis oder Toxocara cati) können die migrierenden Larven in verschiedenen Geweben „liegen
bleiben“ und dort knotige, tumorartige Infiltrate insbesondere in der Leber oder im Auge hervorrufen.
Trichinellen
Für einen weiteren, an keine bestimmte Spezies gebundenen Rundwurm, Trichinella spiralis, endet das Larvenstadium im Gewebe, genauer in der
quergestreiften Muskulatur, sofern sie nicht als rohes Fleisch einem anderen Individuum als Nahrung dient. In diesem Fall wachsen die Larven im Dünndarm
zu geschlechtsreifen Würmern heran. Die befruchteten Weibchen dringen in die Dünndarmmukosa ein und setzen dort über einen Zeitraum von 2–3 Monaten
Larven frei, die via Blutstrom in die quergestreifte Muskulatur eindringen. Diese Larven haben eine sehr komplizierte Strategie des intrazellulären Parasitierens
entwickelt. In quergestreiften Muskelzellen bilden sie eine kapselartige Hülle, über die eine Versorgung mit Substraten aus dem Stoffwechsel der Wirtszelle
möglich ist.
Befallen sind bei der Trichinose aktive Muskeln (Augenmuskeln, Zwerchfell und Interkostalmuskeln, Larynxmuskulatur und M. deltoideus). In der Phase
der Larveninvasion resultieren entsprechende bewegungsabhängige Schmerzen. Im Blut sind die eosinophilen Granulozyten vermehrt. Die Larven sind jedoch
innerhalb der Muskelzellen vor dem Zugriff des Immunsystems weitgehend geschützt. Nach etwa 6 Monaten entstehen kleine Verkalkungsherde.
Filarien
Die Infektion mit den kleinen Filarien (Wuchereria bancrofti) führt zum Befall von Lymphbahnen und Lymphknoten und bewirkt ein chronisches Lymphödem
im abhängigen Bereich, z. B. eine Elephantiasis des Beins ( ).
Abb. 6.14 Elephantiasis bei chronischer Mikrofilarieninfektion durch Wuchereria bancrofti a) Chronisches Lymphödem b) Mikrofilarien im
inguinalen Lymphknoten
a) [ ] b) [ ]
Taenien
Durch Verzehr nicht ausreichend gekochten Fleisches können aus den darin enthaltenen Larven sogenannte Skolizes freigesetzt werden, die dann im Darm
zum zweigeschlechtlichen Wurm heranwachsen: z. B. der Rinderbandwurm (Taenia saginata) oder der Schweinebandwurm (Taenia solium). Die oft in großen
Mengen produzierten Eier werden mit dem Stuhl nach außen abgegeben und können durch Aufnahme mit der Nahrung die entsprechenden Zwischenwirte
wieder infizieren.
Beim Schweinebandwurm kann nach Aufnahme von Eiern auch der Mensch wie ein Zwischenwirt infiziert werden. Die sich aus dem Ei entwickelnden
Embryonen dringen aus dem Darmlumen in die Blutbahn ein und entwickeln sich in den verschiedensten Organen zu bis 1,5 cm großen zystischen Larven
(Zystizerken). Diese Zystenform ist langlebig. Nach vielen Jahren können degenerative Veränderungen eintreten, die eine granulomatöse Entzündungsreaktion
hervorrufen. Nicht selten ist das Gehirn betroffen, sodass im Rahmen der Zystizerkose auch lebensbedrohliche Krankheitsbilder entstehen können.
Echinokokken
Ausschließlich als Zwischenwirt ist der Mensch bei den Echinokokkosen, hervorgerufen durch die Larven von Hunde - und Fuchsbandwürmern, infiziert. Bei
Echinococcus cysticus (= E. granulosus) werden aus den vom Hund mit dem Kot ausgeschiedenen Eiern nach deren Aufnahme mit verunreinigter Nahrung im
Darm die Larven freigesetzt. Sie etablieren sich in den meisten Fällen in der Leber, gelegentlich auch in der Milz, der Lunge oder sogar im Knochen und
wachsen im Verlauf von Jahren zu großen Zysten heran ( ). Die innere Oberfläche dieser Zysten besteht aus dem lebenden Anteil des Erregers, der
sogenannten Keimschicht, in der sich Brutkapseln mit der Kopfanlage des späteren Wurms (Protoskolizes) entwickeln. Die äußere, vom Parasiten gebildete
Hülle (Kutikula) besteht aus lamellär geschichtetem zellfreiem Material. Sie wird von entzündlich-granulomatös verändertem Wirtsgewebe umgeben.
Abb. 6.15 Echinococcus cysticus in der Milz
[]
Beim Echinococcus multilocularis ( = E. alveolaris) breiten sich nach Aufnahme der Eier des Fuchsbandwurms die Zysten unter Entwicklung einer
granulomatösen Entzündungsreaktion invasiv und destruktiv im Wirtsgewebe aus, sodass tumorartige Infiltrate – hauptsächlich in der Leber – entstehen.
Schistosomen
Bei der in tropischen und subtropischen Ländern sehr verbreiteten Schistosomiasis (weltweit 200 Millionen Erkrankte) kommt die Infektion durch im Wasser
lebende Larven (sog. Zerkarien) der Schistosomen (Pärchenegel) zustande, die die Haut sehr rasch penetrieren können und dann als junge Würmer in die
Blutbahn eindringen. Sie erreichen schließlich die Venengeflechte des tiefen Beckens und des Peritonealraums, wo die Weibchen ihre Eier ablegen.
Die Symptome entstehen durch das Eindringen dieser Eier in das Gewebe. Die Parasiten unterhalten in der Harnblasenwand (Schistosoma haematobium)
oder in der Darmwand sowie in der Leber (Schistosoma mansoni) eine granulomatöse Entzündungsreaktion, die nach Absterben der im Ei enthaltenen Larven
(Mirazidien) unter Narbenbildung zum Stillstand kommt. Im Zug eines Leberbefalls kann eine die Gefäße einbeziehende portale Fibrose mit der Konsequenz
einer Behinderung des portalen Blutflusses (portale Hypertension) resultieren. Im Urogenitalsystem ist der chronische Befall bei Schistosomiasis mit einer
Häufung des Harnblasenkarzinoms assoziiert. Von der Harnblase und vom Darm können die Eier ins Lumen freigesetzt und mit dem Harn bzw. dem Stuhl
nach außen abgegeben werden. Gelangen sie ins Wasser, so werden die Mirazidien frei. Sie dringen in Wasserschnecken ein, verlassen sie nach
ungeschlechtlicher Vermehrung und Differenzierung als infektionsfähige Zerkarien und beschließen damit den Infektionszyklus.
148,60,14,145,134,127,223,58,141,247,247,68:ugBohvJ5duX/ZN8zoIndAhuihLvzmYxsdFyRXFZW2iDAuF3pBcXAelVkbVEt+TztIAa0JDTzdNkQ0/n1drJEu6QOo8bnfg5FYgxLpEdH5KqFjhalD22mpBsReDyyy2vczeTQ9NrX08
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Genetische Erkrankungen
Johannes Haybäck, und Ellen Heitzer
IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:
Unser Genom besteht aus rund 3,2 Milliarden Basenpaaren, wobei nur etwas mehr als 1 % davon die derzeit geschätzte Anzahl an Protein kodierenden
Genen von 20.433 ausmachen. Zwei Individuen teilen sich 99,9 % der DNA, d.h. sie unterscheiden sich an rund 3 Millionen Stellen bzw. an jeder tausendsten
Base. Diese Sequenzvariationen können mehrfach in einer Population auftreten und werden als Polymorphismen (Single Nucleotide Polymorphism [SNP])
bezeichnet. Es gibt je nach Anzahl der Polymorphismen in einem Gen mehrere Varianten eines Gens, die als Allele bezeichnet werden. Veränderungen in Form
von Mutationen können zu Erkrankungen bzw. erhöhten Anfälligkeiten für Krankheiten führen.
Seit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms im Jahr 2003 ist die Zahl der „Krankheitsgene“ exponentiell angestiegen, und laut der OMIM-
Datenbank (Online Mendelian Inheritance in Men) sind nahezu 5.000 Gene mit genetischen Erkrankungen assoziiert. Laut WHO liegt die Prävalenz
monogener Erkrankungen bei 10/1000.
Merke
• Ein Gen ist ein Abschnitt auf der DNA, der für eine biologisch aktive RNA kodiert.
• Als Allele werden die verschiedenen Ausprägungsformen eines Gens bezeichnet.
• Allele können sich durch häufig in einer Population vorkommende Polymorphismen sowie Mutationen unterscheiden.
8.1. Grundlagen
8.1.1. Struktur des Genoms
8.1.1.1. Nukleinsäuren
Beim Menschen liegt das Erbgut in Form einer Desoxyribonukleinsäure (DNA) vor. Ihr Grundbaustein ist das Nukleotid , das aus folgenden Elementen
zusammengesetzt ist:
Sie sind durch Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verknüpft (A mit T und C mit G), über die die zwei DNA-Ketten eine spiralförmige Doppelhelix
bilden.
8.1.1.2. Chromosomen
Das menschliche Genom ist in 23 Chromosomenpaaren enthalten, von denen 22 Paare aus je zwei identischen Chromosomen bestehen (Autosomen) . Die zwei
Geschlechtschromosomen (Gonosomen) bestimmen das Geschlecht eines Individuums: Ein weiblicher Organismus besitzt zwei X-Chromosomen (46,XX), der
männliche Organismus ein X- und ein Y-Chromosom (46,XY).
Merke
8.1.3. Mutationen
Merke
Als Mutation wird eine permanente Veränderung im Erbgut, die auf die Tochterzellen übertragen wird, bezeichnet.
Betrifft eine Mutation die Keimzellen, kann sie auf die Nachkommen übertragen werden und Erbkrankheiten auslösen. Mutationen in somatischen Zellen
werden nicht vererbt, spielen aber eine Rolle bei der Entstehung von Tumoren. Mutationen werden in Genommutationen und Chromosomenmutationen , die
z.T. mit zytogenetischen Methoden detektiert werden können, sowie Genmutationen eingeteilt.
8.1.3.1. Genmutation
Mutationen auf Basenpaarebene können die Genexpressionen bzw. die Proteinfunktion auf unterschiedliche Arten beeinträchtigen ( ). Für die Detektion dieser
Mutationen ist eine Sequenzanalyse notwendig.
Abb. 8.1 Mutationen auf Basenpaarebene und deren Auswirkungen. Durch den Austausch bzw. die Insertion oder Deletion von Basenpaaren
kann es auf Proteinebene zu Veränderungen kommen.
[]
Abb. 8.2 Schematische Darstellung struktureller Chromosomenanomalien. Wenn Doppelstrangbrüche eines Chromosoms nicht korrekt
repariert werden, kann es zu Deletionen (Verlust eines Abschnitts), Duplikation (Verdopplung eines Abschnitts) oder Inversionen (Umdrehen)
kommen. Sind mehrere Chromosomen betroffen, können Insertionen (Einbau) oder Translokationen (Austausch) auftreten.
[]
• Missense (nicht synonym) : Austausch einer Base, der zu einer Änderung der Aminosäuresequenz führt und die Proteinfunktion beeinträchtigen
kann.
• Nonsense-Mutation (Stopp-Mutation) : Durch einen Basenaustausch kommt es zur Einführung eines Stoppcodons, wodurch in der Regel ein
verkürztes, nicht funktionelles Protein entsteht.
• Still (synonym) : Das Genprodukt wird in der Regel nicht beeinflusst, allerdings kann es zu verändertem Spleißverhalten kommen, wenn die
Konsensussequenz einer Splice-Stelle betroffen ist oder eine neue Splice-Stelle entsteht.
• Frameshift: Insertionen oder Deletionen (In/Dels) von Basen führen zu einer Verschiebung des Leserasters (Frameshift) und in der Folge zur
Einführung eines vorzeitigen Stopp-Codons. Es kommt entweder zur Translation eines nicht funktionellen Proteins oder zum vorzeitigen Abbau der
mRNA (Nonsense-Mediated RNA Decay).
• In-Frame: Es werden drei (oder ein Vielfaches von drei) Basen deletiert oder insertiert. Dementsprechend werden im Protein zusätzliche oder
weniger Aminosäuren eingebaut.
• Regulatorisch: Mutationen in regulatorischen Sequenzen wie Promoter- und Verstärkungssequenzen (Enhancer) , die die Transkription regulieren,
können die Bindung von Transkriptionsfaktoren beeinträchtigen oder zu einer Reduzierung oder einem vollständigen Fehlen der Transkription
führen.
• Splice-Mutation : Veränderungen in intronischen Sequenzen können zu einem fehlerhaften Spleißverhalten führen.
Trinukleotidwiederholungsmutationen
Amplifizierung einer Sequenz von drei sich wiederholenden Nukleotiden. Obwohl die Anzahl der Triplett-Repeats in einem bestimmten Gen im Allgemeinen
variabel ist, kann es je nach Anzahl der Wiederholungen zu starken Veränderungen des Genprodukts kommen.
Numerische Chromosomenanomalien
Merke
Numerische Chromosomenaberration bezeichnen zumeist nicht erbliche Veränderungen der Chromosomenanzahl.
Durch eine Fehlverteilung (Non-Disjunction) homologer Chromosomen während der Meiose oder Mitose kommt es zum Fehlen oder einem doppelten
Vorkommen von Chromosomen.
• Euploidie: Vorliegen eines vollständigen Chromosomensatzes. In Körperzellen liegt ein diploider Chromosomensatz vor (2n: 46,XX oder 46,XY),
in Keimzellen dagegen nur ein einfacher (haploid) (1n: 23,X oder 23,Y).
• Aneuploidie: Vorliegen von numerischen Aberrationen (z.B. Monosomie, Trisomie). Je nachdem, ob Autosomen oder Gonosomen betroffen sind,
unterscheidet man eine autosomale und eine gonosomale Aneuploidie.
• Polyploidie: Vorliegen von mehr als zwei vollständigen haploiden Chromosomensätzen (z.B. Triploidie, 3n).
Strukturelle Chromosomenanomalien
Merke
Strukturelle Chromosomenveränderungen resultieren in der Regel aus einem Chromosomenbruch, dem ein Verlust oder eine Neuordnung des genetischen
Materials folgt ( ).
• Deletion: Verlust eines Chromosomenanteils. Deletionen können in der Mitte eines Chromosoms (interstitiell) oder am Ende (terminal) auftreten.
• Duplikation: Ein bestimmter DNA-Abschnitt wird im haploiden Chromosomensatz verdoppelt.
• Inversion: Ein DNA-Abschnitt wird herausgeschnitten und an der gleichen Stelle in umgekehrter Orientierung wieder integriert.
• Translokation: Ein Chromosomensegment wird auf ein anderes übertragen.
Merke
Bei einer balancierten reziproken Translokation findet lediglich ein Austausch des Materials statt. Die Zelle bleibt euploid, das Individuum ist
wahrscheinlich phänotypisch normal. Bei Trägern einer balancierten Translokation besteht jedoch ein erhöhtes Risiko, aneuploide Gameten zu produzieren.
Lerntipp
Da unser Erbgut diploid vorliegt, gibt es von jedem Gen eine mütterliche und eine väterliche Kopie, also zwei Allele. Die mütterlichen und väterlichen
Allele mit jeweils gleichem Genlocus auf den homologen Chromosomen können sich in einzelnen oder mehreren Positionen der Nukleotidsequenz
unterscheiden. Man spricht hier von Homozygotie bzw. Heterozygotie.
• Homozygot oder reinerbig: Beide Allele sind für ein bestimmtes Merkmal gleich.
• Heterozygot oder mischerbig: Es liegen für ein bestimmtes Gen zwei verschiedene Allele vor.
Allele können dominant oder rezessiv wirken, wobei das dominante Allel zur Ausprägung kommt, während das rezessive Allel unterdrückt wird. Je
nachdem, wo das zugrunde liegende Gen lokalisiert ist, können Merkmale/monogene Erkrankungen somit über folgende Erbgänge weitergegeben werden:
• Autosomal-dominant: Das merkmalsbestimmende Gen befindet sich auf den Autosomen; ein Allel reicht aus, um das Merkmal voll zur Ausprägung
zu bringen.
• Autosomal-rezessiv: Das unterlegene Gen befindet sich auf den Autosomen; beide Allele sind für die Merkmalsausprägung verantwortlich.
• X-chromosomal: Das Merkmal bestimmende Gen liegt auf dem X-Chromosom. Da männliche Individuen nur ein X-Chromosom tragen
(Hemizygotie) , sind X-chromosomal vererbte Merkmale bei Männern immer dominant. Bei weiblichen Individuen können Gene des X-
Chromosoms wiederum rezessiv und dominant wirken.
Merke
Jeder Mensch ist schätzungsweise Träger von fünf bis acht Mutationen in Genen, die mit monogenen Erkrankungen assoziiert sind. Ungefähr 80 bis 85 %
der Mutationen sind familiär, der Rest entsteht aus Mutationen, die in den Keimzellen eines Elternteils neu aufgetreten sind (de novo). Die meisten haben
einen rezessiven Charakter und üben somit keinen ernsthaften phänotypischen Effekt aus.
• Die Erkrankung manifestiert sich bereits bei Heterozygotie für das ursächliche Gen.
• Homozygote Merkmalsträger sind häufig nicht lebensfähig oder haben eine geringe Lebenserwartung.
• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.
• Das Erkrankungsrisiko für Nachkommen beträgt geschlechtsunabhängig 50 %.
• Dominante Gene können pleiotrope Wirkung besitzen.
• Unregelmäßig dominante Vererbung durch unvollständige Penetranz oder Spätmanifestation.
• Morphologische Fehlbildungen oder Anomalien und Störungen der Gewebestruktur sind häufig.
• In vielen Fällen ist die Erkrankung auf Neumutationen zurückzuführen.
Das Vererbungsmuster ist in a dargestellt. Zum Verständnis der autosomal-dominat vererbten Erkrankungen werden in einige Begriffe erklärt.
Abb. 8.3 a) Stammbaum bei autosomal-dominantem (AD) Erbgang: Jeder heterozygote Merkmalsträger ist erkrankt, die
Erkrankungswahrscheinlichkeit beträgt geschlechtsunabhängig 50 %. b) Stammbaum für autosomal-rezessiven (AR) Erbgang. Ein Phänotyp tritt
nur auf, wenn die Mutation von beiden Eltern vererbt wurde (Erkrankungswahrscheinlichkeit 25 %). 50 % der Nachkommen sind wieder
Überträger, 25 % der Nachkommen erben von beiden Elternteilen das Normalallel. WSK = Wahrscheinlichkeit
[]
Prozentuale Wahrscheinlichkeit, mit der ein bestimmter Genotyp den ihm zugehörigen
Viele erbliche Tumorsyndrome zeigen
Penetranz Phänotyp ausbildet. Bei inkompletter Penetranz erkrankt die Person trotz geerbter Mutation
inkomplette Penetranz.
nicht.
Alter, in dem die Krankheit ausbricht. Bei einer Spätmanifestation erkranken Genträger erst Die Huntington-Krankheit bricht erst
Manifestationsalter
im Erwachsenenalter. im Erwachsenenalter aus.
Aktivität des normalen Allels kann den Funktionsverlust des mutierten Allels nicht
Haploinsuffizienz familiäre Hypercholesterinämie
kompensieren.
Mutiertes Allel führt zu veränderter Proteinfunktion mit pathologischer Wirkung und Mutation im FBN1 verhindert
dominant-
beeinträchtigt die Funktion des normalen Genprodukts, z.B. Dimerbildung von defekten Polymerisation von Fibrillinfasern
negativer Effekt
Proteinen mit dem Wildtyp-Protein. beim Marfan-Syndrom
Ausgewählte autosomal-dominant vererbte Erkrankungen sind in aufgelistet. Einige Erkrankungen werden nachfolgend näher beschrieben.
Tab. 8.2 Auswahl autosomal-dominant vererbter Erkrankungen
Erkrankung Wirkung Gen Inzidenz Leitsymptome
• Erhöhtes LDL-Cholesterin
• Arteriosklerose
familiäre Hypercholesterinämie Haploinsuffizienz LDL 1 : 500 • Xanthome
• Herzinfarkt
• Schlaganfall
• Café-au-Lait-Flecken
Neurofibromatose Funktionsverlust NF1 1 : 3.000 • Neurofibrome
• Lisch-Knötchen
• Hochwuchs
• Hyperlaxizität
Marfan-Syndrom dominant negativ/Haploinsuffizienz FBN1 1 : 5.000 • Herzklappenfehler
• Aortendissektion
• Linsenluxation
• Disproportionierter Kleinwuchs
• Mittelgesichtshypoplasien
Achrondroplasie dominant negativ FGFR3 1 : 20.000
• Wirbelsäulenveränderungen
• Beinachsendeformitäten
• Gelbsucht
Alagille-Syndrom Haploinsuffizienz JAG1 1 : 80.000–100.000 • Herzerkrankungen
• Gesichtsdysmorphien
• Psychiatrische Störungen
Chorea Huntington Funktionsgewinn HTT 1 : 100.000
• Bewegungsstörung
Klinik
Die familiäre Hypercholesterinämie ist mit einer Inzidenz von 1 : 500 die am häufigsten auftretende Mendel-Erkrankung. Heterozygot Betroffene haben von
Geburt an eine 2- bis 3-fache Menge an LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein), was zu Xanthomen (sichtbare Cholesterinablagerungen) der Haut und
den Sehnen und vorzeitiger Arteriosklerose im Erwachsenenalter führt. Zu den klinischen Anzeichen zählen zudem ringförmige Trübungen der Augen.
Homozygote Patienten findet man weitaus seltener (1 : 1 Millionen). Diese sind mit 5- bis 6-fach erhöhten Mengen an Plasmacholesterin weitaus schwerer
betroffen. Ein Myokardinfarkt ist bereits vor dem 20. Lebensjahr möglich. Medikamente, die den Cholesterinspiegel senken, sowie fettarme Diäten können
dem Krankheitsverlauf entgegenwirken.
Klinik
Chorea Huntington zählt zu den Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen und ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung des Zentralnervensystems. Betroffene
zeigen unwillkürliche choreatische Bewegungen (Hyperkinesen, Veitstanz ), Verhaltensauffälligkeiten und psychiatrische Störungen bei dementivem Abbau.
Abhängig von der Länge der Repeat-Expansion beginnen Symptome im Alter von 30–50 Jahren. Die Lebenserwartung nach Ausbruch der Krankheit beträgt
etwa 20 Jahre. Im Spätstadium findet man häufig eine Dysarthrophonie und eine Dysphagie. Die Krankheit ist nicht heilbar und symptomatisch auch nur
begrenzt behandelbar.
Lerntipp
Die Zahl der CAG-Wiederholungen im Huntington-Gen korreliert mit Penetranz und Manifestationsalter. Die Anzahl der Repeats kann sich von
Generation zu Generation vergrößern, was zu einem früheren Manifestationsalter und häufig auch zu einer schwereren Ausprägung führt. Dieses
Phänomen wird Antizipation genannt.
8.2.1.3. Marfan-Syndrom
Klinik
Das Marfan-Syndrom ist eine Erkrankung des Bindegewebes und manifestiert sich überwiegend durch Alterationen im Skelett, in den Augen und im
kardiovaskulären System. Es weist eine hohe Penetranz bei stark variabler Expressivität auf. In der Regel sind Betroffene ungewöhnlich groß mit
ausnehmend langen Extremitäten und Überdehnbarkeit großer und kleiner Gelenke. Okulare Veränderungen, wie bilaterale Subluxation oder Dislokation der
Linse, sowie kardiovaskuläre Läsionen zählen ebenfalls zur Symptomatik. Die große Mehrzahl der Todesfälle beruht auf einer Aortenruptur gefolgt von
Herzversagen. Daher ist eine frühzeitige Diagnosestellung hilfreich, um rechtzeitig Vorsorgeuntersuchungen einzuleiten.
Merke
FBN1-Mutationen können die Polymerisation von Fibrillinfasern verhindern (dominanter negativer Effekt) . Alternativ kann die Reduktion im
Fibrillingehalt unter einem bestimmten Schwellenwert das Bindegewebe schwächen (Haploinsuffizienz) .
Das Vererbungsmuster ist in b dargestellt. Ausgewählte autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen sind in aufgelistet. Einige werden nachfolgend näher
beschrieben.
• Müdigkeit
• Schwäche
Hämochromatose HFE 1 : 500 1 : 10
• Gelenkschmerzen
• Erhöhte Leberwerte
• Obstruktive Lungenerkrankungen
zystische Fibrose CFTR 1 : 2.500 1 : 24 • Salziger Schweiß
• Pankreasinsuffizienz
• Auffälliger Geruch
Phenylketonurie PKU 1 : 10.000 1 : 50 • Entwicklungsverzögerung
• Pigmentarmut der Haut und Haare
8.2.2.1. Sichelzellanämie
Klinik
Die Sichelzellenanämie gehört zur Gruppe der Hämoglobinopathien und wird durch die Bildung von abnormem Hämoglobin verursacht (Sichelzell-
Hämoglobin, HbS), das das normale Hämoglobin (HbA) ersetzt und eine sichelförmige Deformierung der Erythrozyten nach sich zieht. Die
funktionsuntüchtigen Sichelzellerythrozyten werden durch Phagozytose aus dem Blut entfernt, und es kommt zu Blutarmut (Anämie). Zusätzlich neigt HbS zur
Polymerisation, und es entstehen Verschlüsse kleiner Arterien mit schmerzhaften rezidivierenden Durchblutungsstörungen und Schäden in multiplen
Organsystemen wie Milzschwellung, Lungenentzündung, Herz- und Nierenversagen. Zurzeit gibt es keine kausale Therapie; therapeutische Maßnahmen
reichen von Flüssigkeitssubstitution bis zur Knochenmarktransplantation bei schweren Verlaufsformen.
Merke
In Europa beträgt die geschätzte Heterozygotenfrequenz 1 : 50, während in bestimmten afrikanischen Gebieten nahezu 40 % der Bevölkerung Anlageträger
sind. Dies wird auf den sogenannten Heterozygotenvorteil zurückgeführt, da heterozygote Anlageträger eine erhöhte Malariaresistenz aufweisen und sich
die Mutation somit weit verbreiten konnte.
Klinik
Die zystische Fibrose ist mit einer Inzidenz von 1 : 2.500 die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung. Durch eine
Funktionsstörung eines Chlorid-Ionenkanals kommt es zur Produktion von Schweiß mit hohem Salzgehalt und zur Bildung von zähen Sekreten v.a. im
Respirations- und im Gastrointestinaltrakt, was zu rezidivierenden bronchopulmonalen Infekten, Durchfällen und exokrinen Pankreasinsuffizienzen führt. Die
Krankheit verläuft chronisch und ist in der Regel progredient, wobei Morbidität und Mortalität durch das Ausmaß der bronchopulmonalen Beteiligung
bestimmt werden. Die Behandlung der zystischen Fibrose ist ausschließlich symptomatisch.
8.2.2.3. Phenylketonurie
Klinik
Bei einer Phenylketonurie kommt es innerhalb weniger Monate nach der Geburt zu einer graduellen Entwicklungsverzögerung, verlangsamtem Wachstum,
Mikrozephalie, Krämpfen, Tremor, Ekzemen, Erbrechen und muffigem Geruch. Im Rahmen des Neugeborenen-Screenings wird routinemäßig auf
Phenylketonurie untersucht, sodass bei Bedarf eine sofortige Therapie bzw. eine spezielle phenylalaninarme Diät eingeleitet werden kann.
Klinik
Bei der Hämochromatose werden in der Regel im 3.–5. Lebensjahrzehnt infolge einer erhöhten Eisenresorption Organschädigungen im Dünndarm beobachtet,
wobei Männer 8-mal häufiger und auch früher erkranken als Frauen. Hauptsächlich befallen sind Leber, Gelenke, Pankreas, Herz und Hypophyse.
Diagnostisch ist die Bestimmung der Transferrinsättigung zielführend, wobei Werte über 60 % bei Männern und 50 % bei Frauen typisch sind. Unbehandelt
kann die Hämochromatose zu Leberzirrhose und Lebertumoren, Diabetes bzw. zu Störungen der Herz- und Pankreasfunktion führen; daher werden
regelmäßige Aderlässe zur Minderung des Eisengehalts durchgeführt.
Abb. 8.4 a) Stammbaum bei X-chromosomalem (XD) Erbgang. Die Mutter ist erkrankt und gibt das mutierte Allel mit 50-prozentiger
Wahrscheinlichkeit an die Nachkommen weiter. Alle Mutationsträger sind erkrankt. Wäre der Vater betroffen, könnte er die Erkrankung nur auf
die Töchter übertragen. b) Stammbaum für X-rezessiven (XR) Erbgang. Bei Anlageträgerschaft der Mutter (Konduktorin) erkranken 50 % der
Söhne; 50 % der Töchter erben zwar das mutierte Allel, erkranken aber selbst nicht. WSK = Wahrscheinlichkeit
[]
X-gebundene dominante Erkrankungen sind wesentlich seltener. Der Vererbungsmodus gleicht dem der X-chromosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen,
mit der Ausnahme, dass hier auch heterozygote Frauen erkranken ( a).
Typische Charakteristika X-chromosomal-rezessiver Vererbung:
• Es sind prozentual mehr Männer als Frauen von X-chromosomal vererbten Erkrankungen betroffen.
• Bei sehr seltenen Erkrankungen gibt es nur männliche Betroffene.
• Gesunde heterozygote Anlageträgerinnen werden Konduktorinnen genannt.
• Konduktorinnen geben das mutierte Allel mit 50 % an ihre Kinder weiter. Töchter wären dann wiederum gesunde Konduktorinnen, während die
Söhne betroffen wären.
• Betroffene Männer übertragen das defekte Allel immer auf die Töchter; diese sind Konduktorinnen.
• Betroffene Männer übertragen das defekte Allel nie auf die Söhne.
• Bei einer ungleichmäßigen Inaktivierung des X-Chromosoms kann sich eine Erkrankung auch bei heterozygoten Frauen manifestieren.
Ausgewählte X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen sind in aufgelistet. Sie sind nachfolgend näher beschrieben.
8.2.3.1. Duchenne-Muskeldystrophie
Klinik
Die wohl bekannteste X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung ist die Duchenne-Muskeldystrophie, eine durch progredienten Muskelschwund und
Schwäche der Skelett- und Herzmuskulatur sowie der glatten Muskulatur gekennzeichnete neuromuskuläre Erkrankung. Die Inzidenz unter männlichen
Neugeborenen ist 1 : 3.000. Dem X-chromosomal-rezessiven Erbgang entsprechend sind Mädchen und Frauen in der Regel nicht betroffen. Die Erkrankung
wird bereits im Kindesalter manifest, die Fähigkeit zum Gehen geht im Alter zwischen 6 und 13 Jahren verloren. Betroffene versterben meist im frühen
Erwachsenenalter an den Folgen der Kardiomyopathie und Ateminsuffizienz. Eine Heilung ist nicht möglich, allerdings können durch supportive Maßnahmen
Lebensqualität und Lebenserwartung verbessert werden.
8.2.3.2. Hämophilie
Klinik
Bei der Hämophilie oder Bluterkrankheit kommt es aufgrund von Gerinnungsstörungen infolge eines Mangels der Faktoren VIII (Hämophilie A) oder IX
(Hämophilie B) zu spontanen Blutungen und verlängerter Blutungszeit. Die Prävalenz beträgt 1 : 5.000 unter männlichen Neugeborenen und 1 : 12.000 in der
Allgemeinbevölkerung. Der Schweregrad der Erkrankung korreliert mit der Aktivität des Gerinnungsfaktors. Bei Aktivitäten unter 1 % kommt es häufig zu
spontanen und abnormen Blutungen schon bei geringen Verletzungen, Operationen und Zahnextraktionen. Therapeutisch kann man diesen Blutungen mit
permanenter oder bedarfsgerechter Substitution der Gerinnungsfaktoren entgegenwirken.
8.2.4. Glykogenosen
Glykogenspeicherkrankheiten resultieren aus einem vererbten Mangel der an der Synthese oder dem sequentiellen Abbau von Glykogen beteiligten Enzymen.
Die Mehrheit der Glykogenosen wird autosomal-rezessiv vererbt, es gibt aber auch seltene Fälle einer X-chromosomal-rezessiven Vererbung. Je nach
Verteilung der spezifischen Enzyme im Gewebe kann der Defekt systemisch vorliegen oder auf Organe oder Gewebstypen beschränkt sein, woraus sich eine
Reihe von Glykogenose-Typen ergeben. Auf der Grundlage der Pathophysiologie werden die unterschiedlichen Typen in zwei Hauptgruppen unterteilt.
Defekte der lysosomalen Glykosidasen, die für den Abbau komplexer Kohlenhydrate zuständig sind Hurler-Syndrom,
Mukopolysaccharidosen
Akkumulation von Proteoglykanen Hunter-Krankheit
Defekte in lysosomalen Glykogen abbauenden Enzymen, am häufigsten Typ II mit Defekt des Enzyms α-
Glykogenosen Pompe-Krankheit
Glukosidase, Funktionsstörungen des Herzens und der Muskulatur
Fehlen der lysosomalen Sphingomyelinase, Makrophagen speichern Sphingomyeline, die als osmophile
Niemann-Pick-
Sphingomyelinlipidose lamelläre Korpuskel in ebenfalls stark vergrößerten, schaumzellig transformierten Makrophagen
Krankheit
nachweisbar sind
8.3. Chromosomenanomalien
Chromosomenanomalien kommen sehr viel häufiger vor als man annehmen möchte. Man schätzt, dass bei ca. 7,5 % aller Empfängnisse eine chromosomale
Abnormität auftritt, von denen die meisten mit Überleben oder Lebendgeburten nicht kompatibel sind. Sogar in lebend geborenen Kleinkindern beträgt die
Häufigkeitsrate 0,5–1,0 %. Bei etwa 10 % aller Paare mit wiederholten Aborten findet sich eine Veränderung im Chromosomensatz eines Partners.
Merke
In einem von 1.000 scheinbar normalen Individuen liegt eine Robertson-Translokation ( b) (= Fusionierung der langen Arme zweier akrozentrischer
Chromosomen [13, 14, 15, 21, 22]) vor. Träger einer balancierten Robertson-Translokation (z.B. 14/21) haben ein erhöhtes Risiko, Nachkommen mit einer
Trisomie 21 zu bekommen.
Abb. 8.5 a) Normales männliches Karyogramm (46,XY) nach Giemsa-Färbung. Die Chromosomen werden anhand ihrer Größe, der Lage
ihres Zentromers und ihres Bandenmusters in einem Karyogramm sortiert. b) Karyogramm mit numerischer und struktureller
Chromosomenanomalie. Erkennbar sind 20 normale Autosomenpaare sowie ein 3-fach vorliegendes Chromosom 21. Jeweils ein Chromosom
14 und 15 sind zu einer Robertson-Translokation fusioniert.
[]
Lerntipp
Für eine Karotypisierung werden die Chromosomen nach ihrer Größe, der Lage des Zentromers und ihres Bandenmusters klassifiziert und mittels eines
international gültigen zytogenetischen Nomenklatursystems (International System of Cytogenetic Nomenclature [ISCN]) beschrieben.
Mit einer konventionellen Karyotypisierung können numerische und strukturelle Veränderungen untersucht werden, wobei die Auflösung zwischen 5
und 10 Megabasen (Mb) beträgt.
8.3.2. Numerische Chromosomenanomalien
8.3.2.1. Autosomale Aneuploiden
Die häufigste Ursache für Aneuploidien ist eine Non-Disjunction während der Gametogenese (Meioise). Gameten weisen dann entweder ein zusätzliches oder
ein fehlendes Chromosom auf, was nach der Befruchtung mit einer normalen Keimzelle zu einer Trisomie bzw. einer Monosomie führt.
Merke
Monosomien sowie sämtliche Trisomien der Autosomen sind mit der Ausnahme von 13, 18 und 21 nicht mit dem Leben vereinbar und führen meist zum
Spontanabort.
Bis auf die Trisomie 21 führen die lebensfähigen Trisomien allerdings zu schweren Schädigungen im Kindesalter und zum Tod in den ersten
Lebensjahren.
Weitere Trisomien
Die einzigen weiteren lebensfähigen Trisomien sind die Trisomie 18 (Edwards-Syndrom ) und Trisomie 13 (Pätau-Syndrom ). Kinder mit einer Trisomie 18
entwickeln Herzfehler. Sie haben ein geringes Geburtsgewicht, eine kleinere Körpergröße, Finger- und Zehenfehlbildungen und weisen zahlreiche
Fehlbildungen der inneren Organe auf. Die Trisomie 13 bewirkt ebenfalls schwere Entwicklungsstörungen, wie kleine bis gar keine Augen, Herzfehler sowie
Fehlbildungen der Niere und des Gehirns. Bei beiden Syndromen sterben etwa 85 % der Kinder schon innerhalb des 1. Lebensjahrs.
Merke
Autosomale Trisomien sind mit nahezu 60 % aller Chromosomenaberrationen die häufigsten Chromosomenanomalien, die zu einem Spontanabort führen,
wobei die Trisomie 16 mit Abstand die häufigste (28 %) darstellt.
Klinefelter-Syndrom
Das Klinefelter-Syndrom ist mit einer Inzidenz von ca. 1 : 1.000 männlichen Neugeborenen die häufigste gonosomale Aneuploidie. 80 % der Betroffenen
weisen einen 47,XXY-Karyotyp auf, bei den restlichen 20 % liegen Mosaike oder andere X-Polysomien vor.
Die klinischen Merkmale des Klinefelter-Syndroms sind variabel. Es wird selten vor der Pubertät diagnostiziert, weil die Leitsymptome wie ein
hypergonadotroper Hypogonadismus mit einer Unterentwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und Azoospermie sowie einem Hochwuchs mit
vermehrtem Fettansatz im Stammbereich und evtl. einer Gynäkomastie erst beim Eintreten der frühen Pubertät entstehen. Der durchschnittliche IQ liegt etwas
unter dem Familiendurchschnitt, mentale Retardation tritt jedoch selten auf. Das Klinefelter-Syndrom ist ein bedeutender genetischer Auslöser von reduzierter
Spermatogenese und männlicher Unfruchtbarkeit.
Turner-Syndrom
Das Turner-Syndrom entsteht aus vollständiger oder partieller Monosomie des X-Chromosoms und ist primär durch Hypogonadismus in phänotypisch
weiblichen Individuen charakterisiert. Sie tritt in ungefähr 1 : 2.500 lebend geborenen Mädchen auf. Bei etwa 55 % der Patientinnen liegt eine reine
Monosomie X, bei den übrigen liegen gonosomale Mosaike oder X-chromosomale Strukturanomalien vor.
Zu den klinischen Symptomen gehören Ödeme auf dem Hand- und Fußrücken aufgrund von Lymphstase und manchmal Schwellungen auf dem Nacken.
Angeborene Herzerkrankungen sind nicht ungewöhnlich und betreffen 25–50 % der Betroffenen. In der Pubertät kommt es zu keiner Ausbildung normaler
sekundärer Geschlechtsmerkmale. Die Genitalien bleiben infantil, die Brustentwicklung ist inadäquat und die Schambehaarung ist gering.
• Expressive sprachliche
Entwicklungsretardierung
3:
Mikrodeletion 16p11.2 16p11.2 • Intelligenzminderung
10.000
• Dysmorphie
• Autismus
• Faziale Dysmorphiezeichen
1: • Entwicklungsauffälligkeiten
William-Beuren-Syndrom Deletion 7q11
10.000 • Verhaltensauffälligkeiten
• Klinische Auffälligkeiten
• Faziale Dysmorphiezeichen
• Minderwuchs
paternale Deletion 1: • Adipositas
Prader-Willi-Syndrom
15q12 15.000 • Hypogonadismus
• Hypogenitalismus
• Entwicklungsauffälligkeiten
1: • Dysmorphologische Auffälligkeiten
Smith-Magenis-Syndrom Deletion 17p11.2
25.000 • Entwicklungsauffälligkeiten
• Faziale Dysmorphie
• Katzenschreiähnliches Schreien des
1:
Cri-du-Chat-Syndrom Deletion 5p15.2 Neugeborenen
50.000
• Minderwuchs
• Geistige Retardierung
• Faziale Dysmorphiezeichen
1: • Angeborene Fehlbildungen
Wolf-Hirschhorn-Syndrom Deletion 4p16.3
50.000 • Entwicklungsverzögerung
• Kleinwuchs
• Sprachentwicklungsverzögerung
• Autismus
7q11.23-Duplikations-Syndrom Duplikation 7q11 – • Mentale Retardierung
• Klinische Auffälligkeiten
• Verhaltensauffälligkeiten
Häufigkeit 10 % 80–90 %
Genetik 40–50 % Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 60–80 % Konkordanz bei eineiigen Zwillingen
Sekretionsstörung
autoimmune Zerstörung der β-Zellen
Pathogenese periphere Insulinresistenz
absolute Insulinsynthesestörung
relativer Insulinmangel
C-Peptid im Frühstadium erhöht und im Spätstadium erniedrigt nicht nachweisbar oder dauerhaft stark erniedrigt
bezogen auf alle Fälle eines primären Diabetes mellitus
• Als primären Diabetes bezeichnet man diejenigen Formen, bei denen die Signalwege Inselzelle → Insulin → Erfolgsorgan nicht ordnungsgemäß
funktionieren.
• Sekundärer Diabetes entsteht im Rahmen andersartig definierter Erkrankungen, z. B. bei der hereditären Hämochromatose ( ) als sogenannter
Bronzediabetes, bei chronischer Pankreatitis (Kap. 15.3.3) und bei endokrinen Überfunktionssyndromen der Nebennierenrinde ( ) und der
Hypophyse.
Klinik
Diese Autoimmunkrankheit (etwa 10 % aller Fälle eines Diabetes mellitus) beginnt zumeist plötzlich vor dem 20. Lebensjahr. Die Betroffenen verlieren an
Körpergewicht und fühlen sich müde und abgeschlagen. Durch Flüssigkeits- und Mineralstoffverluste kommt es zu unangenehmen nächtlichen
Wadenkrämpfen und Sehstörungen. Eine bei jugendlichen Diabetikern relativ häufige Komplikation ist das ketoazidotische Koma (Coma diabeticum).
Merke
Typ-1-Diabetes-Patienten sind in etwa 95 % Träger des HLA-Typs DR3 und/oder DR4. Allerdings erkranken bei eineiigen Zwillingen nur 40–50 % beider
Zwillingspartner, was auf zusätzliche pathogenetisch wirksame, exogene Noxen hindeutet.
Bei einem erkrankten Elternteil liegt das Risiko für ein Kind, ebenfalls an Diabetes zu erkranken, bei 1–4 %, wobei das Risiko höher ist, wenn der Vater
erkrankt ist.
Merke
An der entstehenden Insulitis sind vorwiegend CD8 + -T-Zellen sowie CD4 + -T-Zellen und Makrophagen beteiligt. In den β-Zellen findet sich dann eine
aberrante Expression von MHC-Molekülen der Klasse II. Nach einigen Jahren sind die β-Zellen komplett zerstört und es bleiben nur Glukagon
produzierende α-Zellen und Somatostatin produzierende δ-Zellen übrig.
Klinik
Diese häufige Diabetesform (80–90 % aller Krankheitsfälle eines primären Diabetes mellitus) entwickelt sich in der Regel nach dem 30. Lebensjahr und ist oft
Folge des metabolischen Syndroms. Autoimmunität wird hierbei eine geringe Rolle beigemessen. Wundheilungsstörungen oder wiederkehrende
Harnwegsinfekte können Vorboten oder Begleitphänomen eines erhöhten Blutzuckerspiegels sein.
Merke
Typ-2-Diabetes hat ein höheres genetisches Risiko, vererbt zu werden. Zumeist findet man hier eine familiäre Häufung. Eineiige Zwillinge weisen mit 60–
80 % eine deutlich höhere Konkordanz als beim Typ-1-Diabetes auf. Geschwister eines Typ-2-Diabetikers erkranken in 20–40 % und dessen Kinder zu
25–50 %.
Praxistipp
Diabetes mellitus gilt als chronische Stoffwechselkrankheit mit hoher sozioökonomischer Bedeutung, da er mit einer Reihe von Folgekomplikationen (z.B.
hypoglykämischem Schock) und Spätschäden (z.B. dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, Erblindung, Herzinfarkt, Schlaganfall, schwerer Arthrose,
Neuropathie und diabetischer Gangrän) einhergeht.
IMPP-Hits
Knochenmark, Blut und lymphatisches Gewebe sind häufige Themen des IMPP nicht nur in der Pathologie, sondern auch in der inneren Medizin.
Folgende Themen kamen häufig vor:
10.1. Knochenmark
Alexander Marx und Philipp Ströbel
10.1.1. Wegweiser
Das Knochenmark ist der Ort der Blutbildung im postnatalen Leben. Hier findet die kontinuierliche Neubildung der Blutzellen (Erythrozyten, Granulozyten,
Monozyten), Thrombozyten und der unreifen Vorstadien der B-und T-Lymphozyten statt. Außerdem ist das Knochenmark der Ort, wohin langlebige
Plasmazellen nach ihrer Bildung im peripheren lymphatischen Gewebe wandern und wo sie für die Produktion der Serumimmunglobuline verantwortlich sind.
Das Knochenmark steht mit dem peripheren Blut in engem Austausch: Unter normalen Bedingungen produziert das Knochenmark so viele Zellen, wie vom
Körper benötigt werden. Ein gesteigerter Bedarf des Körpers an einer bestimmten Zellreihe kann innerhalb der meisten Anpassungsprozesse (Infektionen,
Blutverluste durch Verletzung usw.) vom Knochenmark bewältigt werden. Pathologische Befunde entstehen immer dann, wenn das Gleichgewicht zwischen
Neubildung und peripherem Verbrauch der Blutzellen nachhaltig gestört ist. Eine wichtige Ursache für eine Störung dieses Gleichgewichts sind auch die
hämatologischen Tumoren (Neoplasien), die heute als Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle angesehen werden und je nach Art der Störung in die
drei Hauptgruppen der myeloproliferativen Neoplasien, der myelodysplastischen Syndrome und der akuten Leukämien eingeteilt werden. Alle diese
neoplastischen Knochenmarkerkrankungen gehen auch mit typischen Veränderungen des peripheren Blutbildes, die für das Verständnis der Erkrankung und für
die Diagnose wichtig sind, einher.
Die nichtneoplastischen und neoplastischen Erkrankungen des Knochenmarks werden hier nach dem vorherrschend betroffenen Zellsystem besprochen.
10.1.2. Grundlagen
Wichtige hämatologische und hämatopathologische Grundbegriffe werden in ( ) erklärt.
Tab. 10.1 Wichtige hämatologische und hämatopathologische Grundbegriffe
Prozess der Bildung und Reifung von Blutzellen in ihrer Gesamtheit (umfasst hämatopoetische Stammzellen, myeloische und lymphoide
Hämatopoese
Zellen und ihre Abkömmlinge)
Ein Blast (gr.: Blastos = Keim, Spross) ist die früheste morphologisch unter dem Mikroskop erkennbare hämatopoetische Reifungsstufe.
Blasten können in jeder Zellreihe vorkommen (also Myeloblasten, Lymphoblasten, Erythroblasten usw.). Mit immunologischen oder
Blasten
molekularen Methoden können auch noch frühere Reifungsstufen und Stammzellen nachgewiesen werden. Blasten sind sehr teilungsfähig
und spielen daher eine wichtige Rolle bei der Regeneration des Knochenmarks, aber auch bei hämatologischen Tumoren.
Ungleiche Größenverteilung von normalerweise gleich großen Zellen. In der Hämatologie fast immer zur Beschreibung von Erythrozyten
Anisozytose
verwendet. Ursachen sind meist Anämien mit Störungen der Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämie).
Vorkommen unterschiedlich geformter, abnormer Erythrozyten im Blut (Keulen-, Halbmondformen usw.). Vorkommen u. a. bei
Poikilozytose
Thalassämien, thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura, mechanisch bedingten Hämolysen, Myelodysplasien
Runde Formvarianten des Erythrozyten, denen die für rote Blutzellen charakteristische bikonkave Form fehlt. Vorkommen z. B. bei
Sphärozyten
genetisch bedingten Defekten der Erythrozytenmembran (Sphärozytose) und bestimmten autoimmunhämolytischen Anämien
Erythrozytenanomalie mit stachelförmigen Ausziehungen der Erythrozytenmembran. Vorkommen u. a. bei schweren Lebererkrankungen,
Akanthozyten
myelodysplastischen Syndromen und nach Splenektomie
Junger, „unreifer“ kernloser Erythrozyt, der noch Reste von Zellorganellen und Chromatin enthält, die nach der ersten Milzpassage verloren
werden. Die Vermehrung von Retikulozyten im Blut (z.B. nach Blutverlusten und Hämolysen) ist Ausdruck einer kompensatorisch
Retikulozyten gesteigerten Erythropoese im Knochenmark und deshalb ein gutes Maß für die Regenerationsfähigkeit und Funktion des Knochenmarks.
Wenn also trotz Anämie keine Steigerung oder gar eine Verminderung der Retikulozyten vorliegt, ist das als Hinweis auf eine defekte
Erythropoese zu werten (Faustregel für den Normwert: etwa 1 % der Erythrozyten)
Der prozentuale Anteil des Volumens der roten Blutkörperchen im Blut am gesamten Blutvolumen (Normwerte: Männer 47–53 %, Frauen
Hämatokrit
40–48 %)
(Mean Corpuscular Volume); durchschnittliches Erythrozytenvolumen (Normwert: 84–97 fl). Reduziert (< 80 fl) bei mikrozytären
MCV
Anämien, erhöht (MCV 95 fl) bei makrozytären Anämien (z. B. Vitamin-B 12 -Mangel und vielen Hämolysen)
(Mean Corpuscular Hemoglobin); durchschnittlicher Hämoglobingehalt pro Erythrozyt (Normwert: 27–32 pg). Steigerung (=
MCH
Hyperchromasie) z. B. bei Vitamin-B 12 -Mangel; Reduktion (= Hypochromasie) z. B. bei Eisenmangel
pathologischer Befund in der Eiweißelektrophorese im Blut von Patienten mit Plasmazellneoplasien oder sekretorischen B-Zell-
M-Gradient
Lymphomen ( )
Erhöhung der Erythrozytenzahl über den Normwert (damit Erhöhung des Hämatokrits). Ursachen:
• kompensatorisch (z. B. Hypoxie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Aufenthalt in großer Höhe, Rauchen)
Polyglobulie • inadäquate Erythropoetinerhöhung (renale, endokrine Erkrankungen; paraneoplastisch bei Nieren-, Uterus-, Leber- oder ZNS-
Tumoren)
• neoplastisch bei myeloproliferativen Neoplasien
Erhöhung der Granulozytenzahl über den oberen Grenzwert von 10.000/µl. Ursachen oft reaktiv bei körperlicher Anstrengung,
Granulozytose Rauchen, Infekten, Gewebsnekrosen (z. B. bei Herzinfarkten); daneben aber auch neoplastisch bei myeloproliferativen
Systemerkrankungen (insbesondere CML)
Verminderung der Granulozytenzahl unter den unteren Grenzwert von 1.500/µl. Agranulozytose ist die schwerste Form der
Granulozytopenie. Ursachen:
Granulozytopenie,
• Verminderte oder ineffektive Granulopoese (angeboren, häufig toxisch-medikamentös (u.a. Zytostatika, Analgetika, Antibiotika)
Agranulozytose
• Gesteigerter peripherer Verbrauch (Infekte oder gesteigerte Elimination durch die Milz (Hypersplenismus)
• Neoplastisch bei myelodysplastischen Syndromen oder akuten Leukämien
Erhöhung der Thrombozytenzahlen im Blut über den oberen Grenzwert von 500.000/µl. Ursachen:
• Reaktiv (bei chronischen Entzündungen wie Colitis ulcerosa oder nach schweren Verletzungen mit akutem Blutverlust)
Thrombozytose
• Paraneoplastisch (v.a. bei Bronchialkarzinom)
• Neoplastisch bei myeloproliferativen Neoplasien (v.a. bei essenzieller Thrombozythämie)
Verminderung der Thrombozytenzahl im Blut unter den unteren Grenzwert von 150.000/µl. Ursachen:
• Reaktiv durch gesteigerten Verbrauch (Infekte, disseminierte intravasale Gerinnung [DIC], Autoantikörper (z. B. Werlhof-Krankheit,
Thrombozytopenie Lupus erythematodes, heparininduzierte Thrombozytopenie), Splenomegalie
• Bildungsstörung durch Vitamin-B 12 - und Folsäuremangel toxische Knochenmarkschädigung
• Neoplastisch bei myelodysplastischen Syndromen, Leukämien
10.1.2.1. Entwicklung
Während der Embryonal- und Fetalperiode findet die Blutbildung (Hämatopoese) primär nicht in den Knochen, sondern in anderen Organen statt. Bis zur 6.
Schwangerschaftswoche (SSW) erfolgt die Blutbildung im Dottersack, ab der 12. SSW in Leber und Milz (bis zur 3. Woche nach der Geburt) und erst ab dem
4.–5. Fetalmonat im Knochenmark (myeloische Hämatopoese). Bis zur Pubertät sind praktisch alle Knochen hämatopoetisch aktiv, beim Erwachsenen nur
noch die proximalen Epiphysen von Humerus und Femur (20–30 Jahre) sowie die kurzen und platten Knochen (Beckenschaufel, Wirbelkörper, Sternum,
Rippen, Schädel). Bei erhöhtem Bedarf oder Knochenmark verdrängenden Prozessen (Metastasen, Myelofibrose) kann es zu einer Reaktivierung der
Hämatopoese in Leber und Milz, daneben aber auch in vielen anderen Organen (z. B. der Haut) kommen (extramedulläre Hämatopoese) .
Merke
Blutzellen müssen zur Erfüllung ihrer Funktion ständig im Knochenmark nachgebildet werden, dafür gelten zwei wichtige Prinzipien:
1. Normalerweise steht die Produktion im Knochenmark mit den Zellzahlen im peripheren Blut im Gleichgewicht.
2. Normalerweise gelangen nur ausgereifte Knochenmarkzellen in das Blut.
Abweichungen von diesen beiden Grundregeln (d.h. abnorm hohe oder niedrige Zellzahlen ohne erkennbare adäquate Ursache und/oder Nachweis
abnorm reifer oder unreifer Zellen im Blut) sind Hinweis auf eine schwerwiegende Störung des Knochenmarks (v.a. toxisch, immunologisch, neoplastisch).
Hämatopoetische Zellsysteme
Stammzellen
Die gemeinsame Stammzelle für die gesamte Hämatopoese (Granulo-, Mono-, Erythro- und Megakaryozytopoese, Mastzellen, T-Zellen, B-Zellen und
natürliche Killer-Zellen [NK-Zellen]) ist die pluripotente hämatopoetische Stammzelle. Sie gleicht einem mittelgroßen Lymphozyten, ist aber ohne Hilfsmittel
(z.B. Immunfärbungen oder funktionelle Tests) nicht erkennbar. Pluripotente Stammzellen haben die unbeschränkte Potenz zur Selbsterneuerung und
normalerweise nur eine geringe Proliferation. Unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren und Zytokinen ( ) entwickeln sich aus pluripotenten Stammzellen
myeloisch und lymphatisch determinierte Stammzellen und schließlich Blasten. Die Ausreifung der myeloischen Zellreihen, B-Lymphozyten und NK-Zellen
erfolgt weitgehend im Knochenmark, die Entwicklung reifer T-Zellen aus determinierten Vorläuferzellen erfolgt im Thymus.
Merke
Die Knochenmarkneoplasien werden heute als Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle angesehen. Um diese Erkrankungen heilen zu können,
muss der maligne Stammzellklon entweder durch eine aggressive Chemotherapie eliminiert oder durch normale Stammzellen
(Knochenmarkstransplantation) ersetzt werden.
Erythropoese
Die Zellen der normalen Erythropoese liegen in unscharf begrenzten Nestern (sog. Erythronen) ohne Kontakt zum Knochenbälkchen in der intertrabekulären
Knochenmarkzone. In der Mitte eines Erythrons liegt ein Makrophage, der später die ausgestoßenen Zellkerne der reifenden Erythrozyten phagozytiert. Unter
dem Einfluss von Erythropoetin entstehen aus determinierten Vorstufen schrittweise Proerythroblasten, dann die kleineren Erythroblasten und schließlich
orthochromatische Normoblasten, aus denen sich nach Ausstoßung des Zellkerns Retikulozyten entwickeln. Diese gelangen ins Blut, verlieren in wenigen
Tagen ihre Ribosomen und reifen zu Erythrozyten mit einem mittleren Durchmesser von 7 µm heran. Erythrozyten haben eine Lebensdauer von etwa 120
Tagen und werden überwiegend in der Milz abgebaut.
Granulozytopoese
Die unreifen Zellen der Granulozytopoese finden sich entlang der Knochenbälkchen und reifen in Richtung auf die Markraummitte aus. Die frühesten
erkennbaren Zellen der Granulozytopoese sind die Myeloblasten, die keine oder wenige Granula aufweisen. Unter dem Einfluss von GM-CSF (Granulocyte-
Macrophage Colony-Stimulating Factor) entwickeln sich aus Myeloblasten granulozytäre Vorstufen und Granulozyten. G-CFS (Granulocyte Colony-
Stimulating Factor) reguliert die Entwicklung neutrophiler Granulozyten, Interleukin 5 (IL-5) die Entwicklung eosinophiler Granulozyten. Aus
Myeloblasten entstehen Promyelozyten (die größten Zellen der Granulozytopoese; breites, basophiles, granuliertes Zytoplasma, runde Zellkerne), dann die
kleineren Myelozyten (ovale Kerne, stark granuliertes Zytoplasma), gefolgt von Metamyelozyten (mit nierenförmigen Zellkernen) sowie stab- und
segmentkernigen Granulozyten (die je nach Art der Granulierung als neutrophile, basophile und eosinophile Granulozyten bezeichnet werden). Im Blut haben
reife Granulozyten eine Überlebenszeit von 10–20 Stunden. Ihr Abbau erfolgt überwiegend nach Auswanderung in die Gewebe (Abwehrfunktion) oder in
der Milz.
Monozytopoese
Unter dem gemeinsamen Einfluss von M-CFS (Macrophage Colony-Stimulating Factor) und GM-CFS entwickeln sich aus myeloischen Stammzellen
Monoblasten, die im Knochenmark zu Promonozyten und dann zu Monozyten differenzieren. Sie zirkulieren im Blut und gelangen von dort in die Gewebe, wo
sie zu phagozytosefähigen Zellen (Makrophagen/Histiozyten) und antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen) ausdifferenzieren.
Mastzellentwicklung
Mastzellen sind eine evolutionär hoch konservierte Zellpopulation mit wichtigen koordinierenden Funktionen bei Entzündung und Immunabwehr, insbesondere
in der Frühphase einer Infektion. Mastzellen sind langlebige Zellen mit einer Lebensdauer von Monaten bis Jahren und finden sich v. a. in den Grenzflächen zur
Außenwelt, also im Bindegewebe der Haut und der Schleimhäute. Wie Lymphozyten können sich reife Mastzellen (im Unterschied zu den meisten anderen aus
dem Knochenmark stammenden Blutzellen) nach entsprechender Stimulation teilen und müssen daher nicht ständig im Knochenmark nachgebildet werden.
Reife Mastzellen haben einen kleinen rundlichen Kern und zahlreiche kleine intrazytoplasmatische Granula, die v. a. Histamin, Serotonin, Heparin und
Proteasen enthalten. Nach Aktivierung produzieren Mastzellen Prostaglandine, Leukotriene, Tumornekrosefaktoren und verschiedene chemotaktische
Faktoren.
10.1.3. Anämien
Als Anämie bezeichnet man entweder eine Verminderung der Erythrozytenzahl, der Hämoglobinkonzentration oder des Hämatokrits unter die Altersnorm.
Nach ihrer Ursache werden Anämien in Bildungsstörungen ( ), Erythrozytenverluste oder gesteigerten Erythrozytenabbau ( ) unterteilt. Außerdem ist die
Unterteilung nach der Erythrozytengröße (in normo-, mikro-, makrozytäre Anämien) und nach Hämoglobingehalt (in normo-, hypo-, hyperchrome
Anämien) für die Diagnosestellung relevant ( ).
Tab. 10.2 Anämien durch Erythrozytenbildungsstörungen
Ursache/Mechanismus Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild
Eisenmangelanämie:
mikrozytäre (MCV < 80 fl), hypochrome
Eisenmangel: zu
(MCH < 27 pg) Anämie
geringe Hb-Bildung milde Hyperplasie der Erythropoese, KM-Sideropenie
Ferritin ↓
→ insuffiziente
Transferrin ↑
Erythropoese
Lerntipp
Kleiner Tipp zum diagnostischen Vorgehen:
• Der erste Blick gilt dem Hb (wie stark ist die Anämie ausgeprägt?).
• Der zweite Blick gilt MCV und MCH (mikro-/makrozytär, hypo-/hyperchrom?).
• Der dritte Blick gilt Ferritin und Transferrin (absoluter Eisenmangel oder Verteilungsstörung?).
• Der vierte Blick gilt dem Haptoglobin (Hämolyse?).
Eisenmangelanämie
Eisenmangel ist als verminderter Eisengehalt des Gesamtorganismus (normal 3.500 mg beim Mann, 2.500 mg bei der Frau) definiert. Bei chronischem
Eisenmangel oder Blutverlust erfolgt zuerst ein Verlust des Speichereisens (normal 1.000 mg beim Mann, 450 mg bei der Frau), gefolgt vom Abfall des
Serumeisens und des Ferritinspiegels. Das Transferrin wird von der Leber kompensatorisch vermehrt gebildet, ist also im Serum erhöht, allerdings sinkt seine
Sättigung aufgrund des Eisenmangels. Erst wenn auch die Transferrinsättigung abnimmt, kommt es auch zum Hb- und Hämatokritabfall (Eisenmangelanämie).
• Chronische Blutungen
• Mangelhafte Eisenzufuhr (Säuglinge, Kleinkinder, Vegetarier)
• Malabsorptionszustände (Zustand nach Magenresektion, Erkrankungen des Dünndarms, insbesondere des Duodenums, wo die Eisenresorption
hauptsächlich erfolgt)
• Erhöhter Eisenbedarf (Schwangerschaft und Stillzeit)
Morphologie
Im Blutausstrich finden sich hypochrome, mikrozytäre Erythrozyten ungleicher Größe (Anisozytose) sowie ungleicher Form (Poikilozytose). Im Knochenmark
ist mittels Berliner-Blau-Färbung kein Hämosiderin in den Makrophagen nachweisbar. Die Zellularität ist meist wenig verändert ( ).
Symptomatik
Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Blässe sind typische Allgemeinsymptome. Zusätzlich können eine Brüchigkeit von Haaren und Nägeln (sog.
Hohlnägel) und eine Schleimhautatrophie der Zunge und des Ösophagus auftreten und zu Zungenbrennen und Dysphagie führen.
Merke
Da chronischer Blutverlust Folge hämatologischer, immunologischer, gastrointestinaler (Dickdarmkarzinom!) oder urogenitaler Erkrankungen sein kann,
sollte eine Eisenmangelanämie primär als Symptom anderer Grunderkrankungen betrachtet werden.
Thalassämien
Die Thalassämien sind genetische Erkrankungen, die auf einer quantitativen Störung der Hämoglobinsynthese (Hb-Synthese) beruhen. Bei der β-Thalassämie
ist die Synthese der β-Ketten, bei der α-Thalassämie die der α-Ketten des Hämoglobins vermindert.
Das humane Hämoglobin besteht aus vier Globinketten (Alpha, Beta, Gamma, Delta), die in unterschiedlicher Zusammensetzung die Hämoglobine HbA 1 ,
A 2 und F bilden ( ).
Tab. 10.3 Hämoglobinkonstellationen bei Neugeborenen, Erwachsenen und Patienten mit homozygoter bzw. heterozygoter β-
Thalassämie (Thalassaemia major bzw. minor)
Hb Neugeborenes Erwachsener Thalassaemia major Thalassaemia minor
HbA 1 (αα/ββ) 20–40 % 97 % 0–5 % normwertig
Symptomatik
Die heterozygote β-Thalassämie (Thalassaemia minor , ) bleibt klinisch oft lange unentdeckt. Die meist nur geringe Anämie kann durch Schwangerschaft und
Infekte massiv verstärkt werden.
Megaloblastäre Anämie
Es handelt sich um Anämien durch Störungen der Vitamin-B 1 2 - und/oder folsäureabhängigen DNA-Synthese. Im Blut liegt eine makrozytäre, hyperchrome
Anämie vor ( ). Im Knochenmark sind vergrößerte, reifungsgestörte und zytologisch oft dysplastische Erythroblasten (Megaloblasten) charakteristisch.
Folsäure kommt in Gemüse, Pilzen und Leber vor und wird im Dünndarm resorbiert. Ein Folsäuremangel entsteht durch:
Pathogenese
Die Pathogenese ist oft komplex: Hauptursache ist eine verminderte renale Erythropoetinbildung. Je nach Ursache der Niereninsuffizienz kann eine chronische
Entzündung zur Anämie beitragen. Komplizierend können ein Eisen- und ein Folsäuremangel (Blutverlust) insbesondere bei Dialyse hinzukommen.
Pathogenese
Hauptursache ist eine Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten mit Sekretion von Zytokinen (IL-1β, IL-6, TNF-α) und folgender Synthese des
Akutphaseproteins Hepcidin in der Leber. Hepcidin unterdrückt die Eisenresorption im Dünndarm und verhindert die Eisenfreisetzung aus Enterozyten und
Knochenmarkmakrophagen.
Morphologie
Normo- oder hyperzelluläres Knochenmark, Siderose von Knochenmarkmakrophagen.
Die PRCA kommt bei Parvovirus-B19-Infekten, Autoimmunerkrankungen, paraneoplastisch bei Thymomen und Lymphomen, als Medikamentenreaktion
oder genetisch bedingt bei Erythropoetin-Rezeptormutationen vor.
Morphologie
Bei der aplastischen Anämie ist das hämatopoetische Knochenmark (fast) vollständig durch Fettmark ersetzt. Bei der PRCA fehlt selektiv nur die
Erythropoese. Beim Parvovirus-B19-Infekt können residuelle Erythroblasten mit Kerneinschlüssen („Lampionzellen“) zur Diagnose führen.
Differenzialdiagnose
Hypoplastische myelodysplastische Syndrome (mit zytologischen Atypien, evtl. Blastenvermehrung, < 20 %) und hypoplastische akute Leukämien (Blasten ≥
20 %).
Akute Blutungsanämie
Die akute Blutungsanämie ist durch einen in Minuten bis wenigen Stunden erfolgenden, signifikanten Verlust von Erythrozyten und Plasma gekennzeichnet
und geht mit einer intravasalen Volumenreduktion einher.
Ätiologie
• Verletzungen größerer Gefäße (Trauma, Ulkus, Arrosion durch Tumor, Tuberkulose usw.) oder
• profuse Blutungen aus kleinen Gefäßen (z. B. akute schwere Gerinnungsstörungen, hämorrhagische Gastritis).
Symptomatik
Verluste ab ca. 20 % des Gesamtblutvolumens, d. h. beim Erwachsenen ab 1 l, erzeugen Kreislaufkomplikationen. Noch stärkere Verluste (30–40 %) führen
zusätzlich zu Luftnot und hypoxischen Organschäden bis zum Schock (obligat ab 50 %).
Praxistipp
Bis zu 3 Stunden nach einem akuten Blutverlust ist der Hämatokrit (Hk) weitgehend unverändert, fällt dann langsam ab und spiegelt erst nach 48–72
Stunden den tatsächlichen Blutverlust wider.
Chronische Blutungsanämie
Die chronische Blutungsanämie ist durch einen protrahierten Blutverlust, der nicht zur Verminderung des Blutvolumens führt, gekennzeichnet. Eine Anämie
tritt ein, wenn der Verlust durch verstärkte Erythropoese nicht kompensiert wird. Die Anämie bei chronischen Blutungen wird dadurch verstärkt, dass sie fast
immer zum Eisenmangel führt, was die Kompensationsfähigkeit der Erythropoese zusätzlich reduziert.
Ätiologie
Mechanismen (Ätiologie,
Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild
Pathogenese)
makrozytäre Anämien, teilweise
autoimmunhämolytische Anämien
mit „erworbener“ Sphärozytose;
(antikörpervermittelt, Lyse und verstärkte Hyperplasie der Erythropoese
Ikterus, akute Verläufe mit
Sequestration in der Milz) Bei SLE neben Fällen mit KM-
Schock möglich
immunhämolytische Anämien Hyperplasie auch Fälle mit
chronische Hämolyse Hypo- oder Aplasie (Auto-
Hämolysen bei systemischen
bei SLE oft zusätzlich AK gegen Stammzellen?)
Autoimmunerkrankungen (z. B. SLE)
Leukopenie oder
medikamentös oder infektiös ausgelöst
Panzytopenie
Ätiologie
Die hämolytischen Anämien können eine hereditäre Grundlage haben oder erworben sein. Ursachen sind entweder im Erythrozyten begründet (hereditäre
Membran- oder Enzymdefekte, Hämoglobinopathien, korpuskuläre hämolytische Anämien) oder primär extrakorpuskulärer Natur, also bedingt durch
Antikörper; mechanische Erythrozytenbeschädigung, Infekte (Streptokokkensepsis, Malaria, z. B. Epstein-Barr-Virus-assoziiertes hämophagozytisches
Syndrom).
Symptomatik
Neben der Anämie weisen die Patienten eine Hyperbilirubinämie sowie abhängig von der Schwere der Hämolyse einen Ikterus und eine Urobilirubinurie und
bei mechanischer Schädigung eine Hämoglobinurie auf. Außerdem besteht oft eine Splenomegalie.
Symptomatik
Splenomegalie, Hyperbilirubinämie und Cholelithiasis. Infekte (z. B. durch Epstein-Barr-Virus), die zu verstärkter splenischer Sequestration von Erythrozyten
führen, verursachen hämolytische Krisen.
Praxistipp
Durch eine Splenektomie sind die meisten Symptome der Kugelzellanämie zu beheben.
Glukose-6-Phospat-Dehydrogenase-Mangel (G6PDH-Mangel)
Diese hämolytische Anämie ist die häufigste, die auf einem Enzymdefekt beruht.
Sichelzellanämie
Häufigste v. a. bei Schwarzafrikanern sowie seltener in der Mittelmeerregion vorkommende Hämoglobinopathie.
Praxistipp
Heterozygote Anlageträger zeigen nur in Ausnahmefällen (extremer Sauerstoffmangel) hämatologische Symptome, sind aber ähnlich wie Patienten mit
Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel gegenüber Malariaplasmodien resistenter.
Immunhämolytische Anämien
Der Blutausstrich ist normal oder kann das Bild einer (Makro-)Sphärozytose zeigen. Das Knochenmark zeigt eine Hyperplasie der Erythropoese und eine
Knochenmarksiderose. Der beschleunigte Abbau erfolgt durch antierythrozytäre Antikörper unterschiedlicher biologischer Aktivität und
Immunglobulinklassen. Dazu gehören:
• Inkomplette (IgG-)Autoantikörper
• Sogenannte komplette (IgM-)Autoantikörper
• Wärmeautoantikörper
• Rhesus-Isoagglutinine
• Kälteautoantikörper
• Isohämagglutinine des AB0-Systems bei Fehltransfusionen
Praxistipp
Der Nachweis von antierythrozytären Antikörpern erfolgt wie beim Nachweis von Rhesus-Unverträglichkeit und in den Kreuzproben der
Transfusionsmedizin mit dem direkten und indirekten Coombs-Test. Dabei werden im direkten Coombs-Test die an Erythrozyten gebundenen,
inkompletten (nicht agglutinierenden) Antikörper und im indirekten Coombs-Test die gegen Erythrozyten gerichteten Serumantikörper an Testerythrozyten
mithilfe von sekundärem Anti-Humanimmunglobulin-Serum bestimmt.
Je nachdem, welche dieser beiden Eigenschaften gestört ist, lassen sich myeloische Neoplasien in drei große Gruppen einteilen:
• Myeloproliferative Neoplasien: Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle und ihrer unmittelbaren Nachkommen, bei der es zu unkontrollierter
Zellteilung, aber weitgehend normaler Ausreifung und anschließendem Übertritt in das periphere Blut kommt. Blasten sind normalerweise zunächst
nicht vermehrt. Durch den massenhaften Übertritt der reifen Knochenmarkzellen in das periphere Blut kommt es als obligates Merkmal dieser
Erkrankungsgruppe zu Zytosen (Vermehrung einer oder mehrerer Zellreihen im Blut) ( ).
Abb. 10.3 Myeloproliferative Neoplasien (MPN) a) MPN sind durch die Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen im Knochenmark,
hier am Beispiel einer chronischen myeloischen Leukämie mit Verdrängung des Fettmarks, gekennzeichnet. b) Diese Hämatopoese ist
effektiv, d. h. die Ausreifung der Zellen ist morphologisch relativ normal, allerdings kommt es zu einer Störung der Blut-Knochenmark-
Schranke mit Auftreten reifer Zellen und unreifer Vorstufen im peripheren Blut. Gezeigt sind unreife Vorstufen der Granulopoese mit
Myelozyten, Metamyelozyten, Stabkernigen und reifen segmentkernigen Granulozyten. Eine weitere Besonderheit von MPN ist das
vermehrte Auftreten von basophilen Granulozyten im peripheren Blut. c) Nach längerem Verlauf zeigen alle MPN (mit etwas
unterschiedlicher Häufigkeit) einen Rückgang der Zellularität mit Entwicklung einer Markraumfibrose (Fibrosestadium), hier gezeigt in
einer Gewebeversilberung am Beispiel einer primären Myelofibrose. d) Im peripheren Blut lässt sich eine solche Markraumfibrose durch
den Nachweis charakteristischer tränenförmiger Erythrozyten (Dakryozyten ** ) erkennen. Zusätzlich kann es durch den bindegewebigen
Umbau der Markräume, die dann nicht mehr für die Blutbildung zur Verfügung stehen, zu einer Reaktivierung der fetalen extramedullären
Blutbildungsorte, z. B. in der Milz, kommen. Dies ist erkennbar am Auftreten unreifer Blutbildungsvorstufen im peripheren Blut, hier eines
Normoblasten ( * ), also eines Vorstadiums der Erythrozyten.
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]
• Myelodysplastische Syndrome: Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle und ihrer unmittelbaren Nachkommen, bei der es meist zu
vermehrter Zellteilung und Defekten in der weiteren Ausreifung einer oder mehrerer Knochenmarkzellreihen kommt. Blasten können vermehrt sein.
Die Zellen der betroffenen Reihen sind morphologisch abnorm (dysplastisch) und gehen im Knochenmark zugrunde. Durch diese „ineffektive
Hämatopoese“ kommt es als obligates Merkmal dieser Erkrankungsgruppe zu peripheren Zytopenien (Reduktion einer oder mehrerer Zellreihen im
Blut).
• Akute Leukämien: Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle und ihrer unmittelbaren Nachkommen, bei der es zu einem weitgehenden Verlust
der Ausreifung über das Blastenstadium hinaus kommt. Hierdurch resultiert eine starke Blastenvermehrung (per Definition mindestens 20 % aller
kernhaltigen Zellen im Knochenmark) mit Verdrängung der Resthämatopoese als obligates Merkmal dieser Erkrankungsgruppe. Das periphere
Blutbild hängt davon ab, ob die Blut-Knochenmark-Schranke erhalten ist oder nicht: Bei intakter Schranke werden die unreifen Zellen im
Knochenmark zurückgehalten und es resultieren periphere Zytopenien. Bei defekter Schranke werden die unreifen Zellen „leukämisch“
ausgeschwemmt und es resultiert eine Zytose.
Leukämie (gr.: weißes Blut, durch abnorme neoplastische Vermehrung weißer Blutzellen) ist ein historisch entstandener und teilweise irreführender Begriff:
Er geht zurück auf eine bahnbrechende Beobachtung Rudolf Virchows bei einem Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie, einer Erkrankung, die heute
den myeloproliferativen Neoplasien zugeordnet wird. Akute „Leukämien“ (die nicht nur die weiße, sondern auch die anderen Zellreihen betreffen können)
verlaufen in ca. 25 % der Fälle zunächst ohne Ausschwemmung der unreifen Blasten in das periphere Blut, also „aleukämisch“. Die akute lymphatische
Leukämie (ALL, weiter unterteilt in B-ALL und T-ALL) kann auch als unreife (Vorläufer-) Lymphome aufgefasst werden; die sogenannte „chronisch-
lymphatische Leukämie“ ist eigentlich ein reifzelliges B-Zell-Lymphom, das meist mit einer Erhöhung reifer B-Zellen im peripheren Blut einhergeht ( ).
Merke
Der fehlende Nachweis einer Leukozytose schließt eine akute Leukämie nicht aus! Auch Zytopenien (z. B. Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie)
können ein wichtiger Hinweis auf eine akute Leukämie sein!
Lerntipp
Nicht verwirren lassen: Der Begriff „Leukämie“ ist historisch entstanden und wird daher auch heute noch für völlig unterschiedliche Erkrankungen
verwendet.
Viele akute „Leukämien“ verlaufen zunächst ohne Erhöhung von Leukozyten im Blut, sind also „aleukämisch“!
10.1.4.1. Ätiologie
Zu den ätiologischen Faktoren, die mit der Entstehung von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen verbunden sind, gehören die ionisierende
Bestrahlung, eine vorherige Polychemotherapie, eine Exposition gegenüber toxischen Verbindungen (z. B. Benzol) sowie eventuell auch Viren. Auch
Zigarettenrauchen erhöht das Risiko für eine myeloische Leukämie etwa um das Doppelte. Trotz dieser Assoziationen sind nur 1–2 % der diagnostizierten
Leukämien auf diese gentoxischen Stoffe und Einflüsse zurückzuführen.
Merke
Obwohl myeloproliferative Neoplasien durch periphere Zytosen definiert und diese daher eigentlich ein obligates Kriterium für die Diagnose sind, können
sie im Spätstadium in eine Markraumfibrose oder in eine akute Leukämie übergehen, die dann zu Zytopenien führen können. Ohne molekulare Analysen
kann deshalb die Diagnose im Fibrosestadium schwierig sein!
Lerntipp
Nicht verwirren lassen: Die CML gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien, die CLL ist ein Non-Hodgkin-Lymphom!
Ätiologie
Die CML ist eine myeloproliferative Neoplasie, deren Tumorzellen sich von einer mutierten, pluripotenten Knochenmarkstammzelle ableiten. Als Folge einer
balancierten Translokation weisen die Tumorzellen das „Philadelphia-Chromosom“ t(9;22) auf, die erste bei einem menschlichen Tumor beschriebene,
rekurrierende chromosomale Aberration. Hierbei wird ein neues Fusionsprotein (bcr-abl) mit konstitutioneller Tyrosinkinaseaktivität gebildet ( ), das bei CML
in allen myeloischen Zelllinien und einigen lymphoiden Zellen gefunden wird. Der Nachweis dieses Fusionsgens ist so relevant für die Diagnose und Therapie
der Erkrankung, dass er sogar mit in die diagnostischen Kriterien aufgenommen wurde.
Klinik
Hauptsymptom der CML in der Frühphase ist die massive Leukozytose, die zwar überwiegend aus neutrophilen Granulozyten und ihren Vorstufen besteht, aber
typischerweise auch regelmäßig eine beträchtliche Vermehrung der eosinophilen und basophilen Reihe zeigt. Die Erkrankung verläuft zwei- oder dreiphasisch.
Nach einer initial schleichend verlaufenden chronischen Phase folgt unbehandelt innerhalb eines Zeitraums von zumeist 5 Jahren unvorhersehbar ein Übergang
in eine aggressivere Erkrankung, die in eine akzelerierte Phase und eine Blastenkrise unterteilt wird.
Die meisten Patienten werden in der chronischen Phase, die einen schleichenden Beginn hat, diagnostiziert. Etwa 20–40 % der Patienten sind zum
Zeitpunkt der Diagnose asymptomatisch. Sie werden entdeckt, wenn bei einer routinemäßigen Blutbildkontrolle eine Leukozytose mit pathologischer
„Linksverschiebung“ (d. h. eine Vermehrung von neutrophilen Granulozyten in allen Reifungsstufen – Segmentkernige, Stabkernige, Metamyelozyten und
Promyelozyten) sowie die Vermehrung von eosinophilen und basophilen Granulozyten und deren Vorstufen auffällt, ohne dass sich dafür eine reaktive
Ursache (z.B. eine Infektion) finden lässt.
Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn 10–19 % Myeloblasten im Blut oder unter den kernhaltigen Knochenmarkzellen gefunden werden. Weiterhin findet
man eine zunehmende Milzvergrößerung und steigende Leukozytenzahlen im Blut. Zytogenetische Untersuchungen zeigen eine klonale Progression durch
Auftreten zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen.
Die Blastenphase entspricht einer akuten Leukämie (≥ 20 % Blasten im Knochenmark oder Blut), wobei sich etwa 30 % der Fälle als akute lymphatische
und 70 % der Fälle als akute myeloische Leukämie manifestieren (dies ist aufgrund der Ableitung von einer gemeinsamen pluripotenten Stammzelle gut zu
erklären). Die myeloischen Blasten können eine granulozytäre, megakaryozytäre oder erythrozytäre Differenzierung zeigen. In der Blastenkrise können auch
extramedulläre Tumorinfiltrate in verschiedenen Organen und Lymphknoten vorkommen oder die Blastenkrise kann als sarkomatöser Tumor, ein sogenanntes
granulozytisches Sarkom, extramedullär beginnen.
Therapie
Aktuell wird die CML in den meisten Fällen primär mit Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Imatinib) behandelt. Imatinib hemmt spezifisch die Funktion des
tumorigenen bcr-abl-Fusionsproteins, wodurch lang anhaltende zytogenetische Remissionen erzielt werden. Die meisten Patienten haben unter dieser Therapie
eine nahezu normale Lebenserwartung, müssen aber engmaschig überwacht werden, um frühzeitig das Auftreten einer Therapieresistenz (durch
Sekundärmutationen) oder den Übergang in eine Akzelerations- oder Blastenphase zu erkennen.
Primäre Myelofibrose 50 %
Aniso-, Poikilozytose, Leuko- und Hyperplasie der Granulopoese Anämie
aggressivste Variante JAK2
Thrombozytose, ± Anämie stark atypische Megakaryopoese, Splenomegalie (ausgeprägt),
der bcr-abl- 30 %CALR
Erythroblasten + Myelofibrose, ± Osteosklerose B-Symptomatik
negativen MPN 10 % MPL
Essenzielle 55 %
Thrombozythämie Splenomegalie (leicht) JAK2
Hyperplasie der Megakaryopoese
indolenteste Form der ausgeprägte Thrombozytose Embolien, Thrombosen, 40 %
große, vielkernige Megakaryozyten
bcr-abl-negativen Blutungen CALR
MPN 4 % MPL
Morphologie
Das Knochenmark ist bezogen auf das Alter des Patienten inadäquat zellreich mit Störung der normalen Bildungszonen (z.B. Verlagerung der Granulopoese in
Markraummitte), begleitet von zytologischen Dysplasien in einer, zwei oder allen drei hämatopoetischen Zellreihen. Häufig findet sich auch eine pathologisch
gesteigerte Eisenspeicherung. Die Ineffizienz der Blutbildung äußert sich in der Diskrepanz zwischen einem hyperplastischen Knochenmark bei gleichzeitig
schweren Zytopenien im peripheren Blut, die nicht durch einen vermehrten Abbau oder Verbrauch zu erklären sind.
Je nachdem, ob eine oder mehrere Zellreihen betroffen sind und abhängig vom Blastengehalt können MDS weiter unterteilt werden:
Klinik
Im Vordergrund stehen durch die Knochenmarkinsuffizienz zunehmende Zytopenien einer, mehrerer oder aller Zellreihen mit den entsprechenden
Komplikationen (Infekt- und Blutungsneigung, Müdigkeit usw.). Für die Prognoseabschätzung und Therapieentscheidungen werden außer der Morphologie
und dem Ausmaß der Zytopenien auch zytogenetische Veränderungen und zunehmend somatische Mutationen herangezogen: Die häufigsten Mutationen in
MDS betreffen Transkriptionsfaktoren (z.B. P53 oder ETV6) sowie epigenetische Regulatoren (z.B. DNMT3A, TET2, IDH, EZH2, ASXL1). Andere
Mutationen (z.B. SF3B1, SRSF2, U2AF1) betreffen das Spliceosom und haben Auswirkungen auf die genomische Stabilität. Je nach Risikogruppe variiert das
mediane Überleben von 10 Jahren (niedrigste Risikogruppe) bis knapp 1 Jahr (höchste Risikogruppe).
Merke
Neben den Komplikationen der Knochenmarkinsuffizienz wie schwere Infektionen und hämorrhagische Diathese droht beim MDS auch das erhebliche
Leukämierisiko. Dieses Risiko kann durch Kombination klinischer und molekularer Kriterien relativ verlässlich abgeschätzt werden.
Epidemiologie
Die Gesamtinzidenz der akuten Leukämien beträgt ca. 4/100.000 Personen/Jahr (10/100.000 bei Personen > 60 Jahre). 70 % sind akute myeloische Leukämien
(AML) und 30 % akute lymphoblastische Leukämien (ALL). ALL treten vorwiegend im Kindesalter auf: Bei Kindern unter 6 Jahren machen sie 70 % der
Leukämien aus. Die meisten Fälle von AML treten im Erwachsenenalter auf; das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren.
Klassifikation
Die Klassifikation der akuten myeloischen Leukämien ist ein Paradebeispiel für eine Klassifikation, die sich von einer traditionell morphologisch basierten
Einteilung hin zu einer molekular basierten Klassifikation fortentwickelt hat. Daher unterscheidet man heute vereinfacht zwei große Hauptgruppen:
• Akute myeloische Leukämien mit rekurrenten genetischen Anomalien. Hierzu zählen bislang vor allem chromosomale Translokationen mit
Ausbildung von Fusionsgenen, aber zunehmend auch Mutationen in definierten „Treiber“-Genen. Bei Kombination beider Methoden fallen derzeit
schon ca. 80 % aller Leukämien in diese Kategorie. Beispiele für wichtige Translokationen und die resultierenden Fusionsgene sind t(8;21)
(RUNX1-RUNX1T1), t(9;11) (MLLT3_KMT2A) und insbesondere t(15;17) (PML-RARA, siehe unten „Akute Promyelozytenleukämie“).
Beispiele für häufig mutierte Gene sind FLT3, NPM1, DNMT3A, NRAS, TET2 und P53. Im Hinblick auf den klinischen Zusammenhang zwischen
MDS und akuter Leukämie bei Erwachsenen ist es nicht verwunderlich, dass viele der bei akuten Leukämien veränderten Gene auch bei MDS
vorkommen
• Akute myeloische Leukämien ohne eine definierte genetische Anomalie (je nach Umfang der molekularen Analysen ca. 20–50 % der Fälle). Diese
Leukämien werden auf „traditionelle Art“ morphologisch nach ihrer Differenzierung und der betroffenen Zellreihe z.B. in myelomonozytäre,
monoblastisch/monozytäre, erythroide, megakaryozytäre oder basophile Leukämien unterteilt.
Als weitere Untergruppen können noch akute myeloische Leukämien mit myelodysplasieassoziierten Veränderungen und therapieassoziierte Leukämien
unterschieden werden.
Merke
Akute Leukämien werden heute zunehmend molekular klassifiziert. Die einstmals große Gruppe der akuten Leukämien ohne besondere genetische
Merkmale schrumpft aufgrund neuer Einblicke in die molekulare Biologie dieser Tumoren stetig. Bislang haben allerdings die meisten molekularen
Veränderungen noch keine direkte Auswirkung auf die Therapie. Eine wichtige Ausnahme stellt die akute Leukämie mit t(15;17) (PML-RARA) dar (siehe
unten „Akute Promyelozytenleukämie“).
Morphologie
Gemeinsames Merkmal ist die oft sehr ausgeprägte (rasenartige) Vermehrung von Blasten im Knochenmark. Auch wenn noch eine partielle Ausreifung
besteht, sind diese Zellformen durch markante Zellatypien oder atypische Granula (z. B. kristalline Auer-Stäbchen) charakterisiert. Für die morphologische
Klassifikation werden zusätzliche zytochemische und immunhistochemische Verfahren herangezogen. Leukämisch verlaufende Formen zeigen im Blut eine
Leukozytose mit Nachweis unreifer Blasten und noch vereinzelten segmentkernigen Granulozyten, jedoch anders als bei der CML keine Zwischenstufen (also
keine Promyelozyten, Metamyelozyten, Stabkernige). Dieses Phänomen wird auch als Hiatus leucaemicus bezeichnet.
Klinik
Da leukämischen Stammzellen und Blasten die normale Hämatopoese verdrängen, steht klinisch das Knochenmarkversagen mit Anämie, Thrombozytopenie
und Fehlen reifer, funktionstüchtiger Granulozyten im Vordergrund. Als klinische Initialsymptome bestehen deshalb Fieber (durch Infekte oder Zerfall von
Tumorzellen mit Freisetzung von Zytokinen), spontane Blutungen (Sugillationen) nach minimalem Trauma. Spätere Symptome ergeben sich aus
Organinfiltraten und/oder Tumorbildungen in extramedullären und oft auch extranodalen Geweben (z. B. der Haut). Für manche Formen der akuten
myeloischen Leukämien sind Schleimhautinfiltrate, z. B. der Gingiva, typisch. Charakteristisch ist auch eine Hepatosplenomegalie, die aber nie so ausgeprägt
wie bei den myeloproliferativen Neoplasien ist.
Morphologie
Die Diagnose beruht auf der Vermehrung atypischer Plasmazellen im Knochentrepanat oder Ausstrichpräparat. Sie besitzen meist aufgelockerte Zellkerne,
prominente Nukleolen, ein verbreitertes Zytoplasma oder eine Verschiebung der Kern-Plasma-Relation. Manchmal kommen im Zytoplasma sekretorische
Einschlüsse vor (singuläre Einschlüsse = sog. Russell-Körperchen; multiple Einschlüsse = sog. Mott-Zellen). Da es sich um eine klonale Zellpopulation
handelt, produzieren alle Plasmazellen das gleiche Immunglobulin mit nur einer der beiden Leichtketten Kappa oder Lambda (bei reaktiven
Plasmazellvermehrungen findet sich immer ein Gemisch aus beiden). Diese sogenannte „Leichtkettenrestriktion“ lässt sich immunhistochemisch einfach
nachweisen und ist in > 80 % der Fälle mit einem Schwerkettentyp (IgG → IgA → andere) assoziiert.
Merke
In histologischen Knochenpräparaten liegen die atypischen Plasmazellen in Nestern mit Destruktion der Spongiosa. Hieraus erklären sich auch die
häufigsten klinischen Symptome bei Diagnosestellung (Knochenschmerzen, Osteolysen, Frakturen, Hyperkalzämie). Als Klon sezernieren die atypischen
Plasmazellen einen einzigen Antikörpertyp (Immunglobulin), der sich immunhistochemisch als Leichtkettenrestriktion und serologisch als sogenannter M-
Gradient nachweisen und diagnostisch verwerten lässt.
Klinik
Die Häufigkeit des multiplen Myeloms beträgt etwa 4–5 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Die Erkrankungshäufigkeit steigt ab einem Alter von 50
Jahren stark an und ist bei Männern häufiger als bei Frauen. In der schwarzen Bevölkerung der USA ist die Inzidenz ungefähr doppelt so hoch wie in der
weißen Bevölkerung.
Das multiple Myelom weist in seinem Verlauf ein breites Spektrum klinischer Befunde auf. In der Regel handelt es sich um eine disseminierte
Knochenmarkerkrankung, die deshalb auch sicher in der Beckenkammbiopsie diagnostiziert wird. Aggressive Verläufe mit generalisiertem Organbefall und
mit Ausschwemmung der Tumorzellen ins Blut (Plasmazellleukämie) kommen vor. Durch Ablagerung der Immunglobuline in den Geweben kommt es
sekundär zu weiteren Komplikationen und sehr variablen klinischen Bildern, die z. B. durch die Niereninsuffizienz oder durch eine Polyneuropathie verursacht
sind. Die mittlere Überlebenszeit der Erkrankung ist abhängig vom klinischen Stadium und liegt bei 3–4 Jahren.
Selten sind lokalisierte und indolente Erkrankungen (im Knochen oder häufiger extraossär, z. B. im Nasen-Rachen-Raum, lymphatischen Gewebe oder
Magen-Darm-Trakt), die als solitäre Plasmozytome bezeichnet werden.
10.2. Thymus
Alexander Marx und Philipp Ströbel
Merke
Der Thymus ist essenziell für die Entwicklung von 95 % der naiven T-Zellen und ihre immunologische Toleranz.
Praxistipp
Metastasen sind im Mediastinum häufiger als Primärtumoren.
Klinik
Thymome und Thymuskarzinome sind Tumoren des höheren Erwachsenenalters. Beide Gruppen können sich durch Lokalsymptome, wie thorakale
Schmerzen, Husten, Dysphagie, obere Einflussstauung, bemerkbar machen. Eine Besonderheit von Thymomen ist ihre ausgeprägte Assoziation mit
Autoimmunphänomenen, die vermutlich durch ihre erhaltene Fähigkeit begründet ist, unreife Thymozyten zu reifen T-Zellen zu differenzieren und in das Blut
abzugeben. Besonders häufig ist dabei die Myasthenia gravis. Thymuskarzinome haben dagegen diese Fähigkeit zur T-Zell-Reifung verloren und weisen
daher keine Assoziation mit Myasthenie auf. Die Prognose von Patienten mit Thymuskarzinomen ist deutlich schlechter als bei den meisten Thymomen.
Merke
Die Unterscheidung zwischen Thymomen und Thymuskarzinomen ist klinisch und therapeutisch relevant. Thymome weisen eine einzigartige Assoziation
mit Autoimmunerkrankungen (insbesondere Myasthenie gravis) auf. Oft handelt es sich um relativ langsam wachsende Tumoren, die aber noch 20 Jahre
nach Diagnose rezidivieren können.
Verminderung von T-
Zellen → variabler
inkomplettes DiGeorge- Defekt der T- und B- zu kleiner, meist heterotoper
Hypoplasie Syndrom; andere Ursachen unklar Zell-Funktion; häufig Thymus von normalem
beim Menschen unklar Besserung des lichtmikroskopischem Aufbau
kombinierten
Immundefekts
gelegentlich durch
Kompression von Lunge
150–1.000 g schwerer,
und Herz kardiopulmonale
Echte morphologisch normaler
unklar unklar Symptome, bei
Thymushyperplasie Thymus an typischer Stelle
Neugeborenen selten →
gelegen
respiratorische Insuffizienz
und Schock
Toleranzverlust
gegenüber
Myoidzellen Lymphfollikel mit Keimzentren
(Ursache?) und Vermehrung von B-Zellen
Lymphofollikuläre abnorme abnorme Produktion von in der Thymusmedulla;
besonders häufig bei Myasthenia gravis, aber Expression Zerstörung des normalen
Hyperplasie Autoantikörpern im
auch bei anderen Autoimmunerkrankungen von Retikulinfasernetzes zwischen
(Thymitis) Thymus
Chemokinen Medulla und perivaskulärem
im Thymus Raum
(z. B.
CXCL13)
Da die T-Zell-Reifung und die normale Toleranzinduktion der T-Zellen in Thymomen gestört ist ( ), gelangen auch noch andere autoreaktive T-Zellen ins
Blut und in lymphatische oder andere Organe, wo sie zytotoxisch wirken oder die Produktion von Autoantikörpern stimulieren können. Dadurch kommen
neben MG auch zahlreiche andere Autoimmunerkrankungen bei Thymomen gehäuft vor, wie z.B.:
Abb. 10.5 Histologische Morphologie von Thymomen a) WHO-Typ-A-Thymom mit typischer spindelzelliger Epithelproliferation b) WHO-Typ-
AB-Thymom mit einem Nebeneinander von spindelzelligen und lymphozytenreichen Anteilen c) WHO-Typ-B2-Thymom mit großen Epithelzellen
und distinkten Nukleolen und zahlreichen thymischen Vorläuferzellen d) WHO-Typ-B3-Thymom mit einer fast ausschließlich epithelialen
Proliferation hellzelliger mittelgroßer Epithelien
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]
Keimzelltumoren
Keimzelltumoren des Mediastinums entsprechen histologisch und genetisch denen des Hodens ( ). Vor der Pubertät dominieren Teratome (meist gutartig),
gefolgt von Dottersacktumoren. Nach der Pubertät sind mediastinale Keimzelltumoren meist maligne, auf Männer beschränkt und signifikant mit einem
Klinefelter-Syndrom assoziiert.
Lymphome
Lymphome im Mediastinum können von den Lymphknoten ( nodale Lymphome ) oder vom Thymus ausgehen. Die häufigsten Lymphome des Thymus sind
das T-lymphoblastische Lymphom, das klassische Hodgkin-Lymphom (v. a. noduläre Sklerose) und das „primäre mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom“,
das enger mit Hodgkin als mit nodalen B-Zell-Lymphomen verwandt ist. Typisch ist außerdem das (niedrigmaligne) MALT-Lymphom (Mucosa-Associated
Lymphatic Tissue) des Thymus (gehäuft bei älteren Frauen mit Sjögren-Syndrom).
Mesenchymale Tumoren
Mesenchymale Tumoren des Mediastinums entsprechen denen des Weichgewebes. Am häufigsten sind Lipome und Liposarkome. Das (gutartige) Thymolipom
ist ein Tumor, bei dem Thymusepithel und Fettgewebe gleichermaßen vermehrt sind.
10.3. Lymphknoten
Hans Konrad Müller-Hermelink und Thomas Rüdiger
IMPP-Hits
• Hodgkin-Lymphom
• EBV-bedingte Lymphknotenveränderungen, insbesondere bei Mononucleosis infectiosa
• Diagnostik mit Immunhistochemie der wichtigsten Non-Hodgkin-Lymphome
• Splenomegalie (Differenzialdiagnose, Mononucleosis infectiosa, splenische Lymphome)
• Grundstrukturen des lymphatischen Gewebes in Lymphknoten und Tonsillen
• Infektiöse Lymphadenitis
• Sarkoidose
10.3.1. Wegweiser
Lymphknoten sind Filterstationen des interstitiellen Flüssigkeits- und Partikelstroms. Dies gilt in mechanischer Hinsicht und auch hinsichtlich der in der
Lymphe transportierten immunogenen Substanzen, Zellen und Erreger. Für diese Aufgaben besteht der Lymphknoten ebenso wie das organisierte lymphatische
Gewebe in den schleimhautassoziierten lymphatischen Geweben und der Milz aus einer hoch organisierten, in interaktive Kompartimente gegliederten
Struktur. Sie erlaubt im Rahmen adaptiver Immunreaktionen die Bereitstellung spezialisierter Effektorlymphozyten der B- und T-Zell-Reihe.
Die Struktur und Entwicklung des T- und B-Zell-Systems sowie die Interaktionen in den Kompartimenten des Lymphknotens bei immunologischen
Reaktionen sind in ausführlich dargestellt. In diesem Kapitel werden die klinisch bedeutsamen pathologischen Veränderungen und v. a. die malignen
Lymphome besprochen.
• Eine follikuläre Hyperplasie besteht in einer floriden Ausbildung von Sekundärfollikeln und Keimzentren in der Rinde des Lymphknotens.
• Die extrafollikuläre Aktivierung ist die Folge einer antigenabhängigen Proliferation der Plasmoblasten und Plasmazellen als Effektorzellen der
immunologischen B-Zell-Aktivierung in der Lymphknotenpulpa. Sie kann als Folge einer primären (präfollikulären) oder tertiären (postfollikulären)
Reaktion entstehen.
• Die sinusoidale B-Zell-Reaktion ist durch eine Proliferation aktivierter B-Zellen im Randsinus des Lymphknotens, die bei bestimmten Infektionen
(z. B. Toxoplasmose) typisch ist, gekennzeichnet.
• Resorptive Prozesse sind insbesondere durch Makrophagenreaktionen in den Sinus und der Pulpa des Lymphknotens geprägt (z. B.
Sinushistiozytose) und können bei bestimmten Erregern oder schwer verdaubaren Substanzen (Fette, metallische und kristalline Fremdmaterialien)
durch granulomatöse Reaktionen charakterisiert sein.
• Bei überwiegender T-Lymphozyten-Aktivierung entstehen knotige Hyperplasien der parakortikalen T-Zonen.
• Eitrige Infektionen im Lymphknotenquellgebiet führen zur banalen eitrigen Lymphadenitis, die durch Granulozyten- und
Makrophagenansammlungen im Randsinus und eine follikulären Hyperplasie geprägt ist.
• Eine unspezifische mesenteriale Lymphadenitis ist durch eine Sinuslymphozytose und durch Ansammlungen von Plasmazellvorläufern in den
medullären Sinus charakterisiert. Sie entsteht v. a. bei bakteriellen und viralen Formen einer Gastroenteritis (z. B. Salmonellosen, Yersinia
enterocolitica ), die mit Aktivierung des mukosaabhängigen lymphatischen Gewebes (Appendix, Peyer-Plaques) assoziiert sind.
Praxistipp
Die üblichen reaktiven Hyperplasien des Lymphknotens haben keinen eigenen Krankheitswert. Sie werden insbesondere bei Lymphknoten beobachtet, die
aufgrund von Staging-Untersuchungen maligner Tumoren entnommen werden. Gelegentlich werden sie bei abklärungsbedürftigen
Lymphknotenvergrößerungen unter Tumorverdacht biopsiert.
• Eine massive pathologische follikuläre Hyperplasie, meist kombiniert mit einer sinusoidalen B-Zell-Reaktion, ist für frühe Stadien einer HIV-
assoziierten Lymphadenopathie typisch. Der Verdacht lässt sich immunhistochemisch durch Nachweis von p24 des HIV abklären ( ).
• Knotige Hyperplasien der B-Zell-Follikel in der tiefen Pulpazone entstehen anlagebedingt als progressive Keimzentrumstransformation infolge
einer pathologischen Hyperimmunreaktion. Bei älteren Patienten muss dann eine IgG4-abhängige Lymphadenopathie ( ) abgeklärt werden.
• Im Abflussgebiet entzündlicher (juckender) Hauterkrankungen (z. B. Neurodermitis) finden sich ausgeprägte knotige Hyperplasien der
parakortikalen Lymphknotenpulpa, die v. a. durch eine Vermehrung der interdigitierenden dendritischen Zellen und Langerhans-Zellen geprägt sind
und deshalb als „dermatopathische Lymphadenitis“ bezeichnet werden ( ). Dieses Reaktionsmuster kommt auch im Zusammenhang mit kutanen
Lymphomen vor.
Abb. 10.6 Struktur des aktivierten Lymphknotens bei dermatopathischer Lymphadenitis
[]
• Pathologische Sinusinfiltrationen kommen bei der Rosai-Dorfman-Krankheit in Form einer massiven Lymphadenopathie und sinusoidalen
Hämophagozytose vor. Die Ursache ist unbekannt; in der Regel bilden sich die Veränderungen langsam ohne Behandlung zurück. Selten treten
Rezidive auch extranodal auf.
Tab. 10.7 Einige spezielle Formen von Lymphadenitiden und ihre Ursache
Entzündung Ursache Bemerkungen
histiozytär- Bartonella henselae (Katzenkratzkrankheit),
histiozytäre und von Epitheloidzellen begrenzte Granulome mit eitriger
abszedierende Yersinia pseudotuberculosis, Aktinomykose,
Einschmelzung und Abszessbildung
Lymphadenitis Tularämie, Lymphogranuloma venereum
Sarkoidose, Sarcoid-like
nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome mit umgebender Fibrose, v.a.
Lesions, sarkoide unbekannt, granulomatöse Hyperimmunreaktion
mediastinal
Fremdkörpergranulome
Toxoplasma gondii, manchmal andere Erreger, z. sinusoidale B-Zell-Reaktion, follikuläre Hyperplasie, kleinherdige
Piringer-Lymphadenitis
B. Syphilis Epitheloidzellreaktion, extrafollikuläre Aktivierung, Perilymphadenitis
Lymphotrope Virusinfektionen führen zu erheblichen Lymphknotenvergrößerungen, die bei verschiedenen Viren morphologische Ähnlichkeiten
aufweisen. Erst der spezifische Virusnachweis erlaubt die ätiologische diagnostische Aussage. Am häufigsten erfolgen jedoch Tonsillektomien und
Lymphknotenbiopsien bei EBV-Infektion in westlichen Ländern im jugendlichen Erwachsenenalter (sog. Kissing Disease) unter dem klinischen Verdacht
eines malignen Lymphoms. Lymphknotenvergrößerungen ergeben im etablierten Krankheitsbild und durch spezifischen Nachweis von EBV-Antigenen
und -RNA-Spezies (EBER-in-situ-Hybridisierung) sehr charakteristische Befunde und müssen von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen und dem
Hodgkin-Lymphom abgegrenzt werden.
Klinik
Die manifeste EBV-Infektion geht mit einer nekrotisierenden Tonsillitis, massiven zervikalen und thorakalen, mitunter auch generalisierten
Lymphknotenschwellungen, Splenomegalie sowie mit Blutbildveränderungen (infektiöse Mononukleose) mit meist massiver Vermehrung aktivierter
Lymphozyten (den sog. Reizformen) sowie in schweren Fällen verschiedenen organbedingten Symptomen einher (Hepatitis, ZNS-Befall).
Morphologie
Das histologische Bild zeigt zunächst in frühen Stadien ein noch uncharakteristisches Bild mit follikulärer Hyperplasie, sinusoidaler B-Zellreaktion und
extrafollikulärer Aktivierung von Plasmazellvorläufern. Mit EBV infizierte B-Zellen sind vermehrt. Manche gleichen Hodgkin-Zellen und Sternberg-Reed-
Riesenzellen. In späteren Stadien der etablierten Krankheit des Pfeiffer-Drüsenfiebers, die häufiger biopsiert werden, besteht eine massive
Blasteninfiltration der Lymphknotenpulpa, die durch aktivierte zytotoxische CD8 + -T-Lymphozyten geprägt ist, als Reaktion auf die virusinfizierten B-
Zellen. Hierbei kommt es zu Nekrosen in den B-Zellarealen der Follikel und manchmal zu subtotalen Lymphknotennekrosen. Auch Makrophagen sind
massiv vermehrt.
In der postinfektiösen Latenzphase persistiert EBV in einzelnen kleinen B-Lymphozyten. Die Durchseuchung der Bevölkerung nach klinisch stummer
oder manifester Infektion liegt bei 100 %.Bei immundefizienten Patienten oder bei medikamentöser Immunsuppression – z. B. nach Organtransplantation –
sind die Viruselimination und die zytotoxische Reaktion gestört. Es können dann durch Virusreaktivierung der latent infizierten B-Lymphozyten akute Re-
Infektionen – vergleichbar der akuten Mononucleosis infectiosa – lymphoproliferative Erkrankungen und maligne Lymphome entstehen.
• Die hyalin-vaskuläre Form ist wahrscheinlich eine tumoröse Erkrankung der follikulären dendritischen Zellen, die eine gesteigerte Produktion von
Interleukin 6 (IL-6) aufweisen. Diese Form tritt als lokalisierter Tumor auf. Sie bleibt klinisch meist asymptomatisch oder zeigt B-Symptome, wie
Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Fieber und Gewichtsverlust.
• Die seltenere plasmazellreiche Form tritt meist multifokal auf und geht mit einer gesteigerten Produktion von IL-6 einher. Klinisch besteht häufig
ein POEMS-Syndrom ( P olyglobulie, O rganomegalie, E ndokrinopathie, m onoklonale Gammopathie, S kin = Hautveränderungen). Die
Erkrankung kann auch sporadisch verkommen. Viel häufiger ist sie HIV-assoziiert.
• Die HIV-assoziierte multifokale Castleman-Krankheit ist eine HHV-8-assoziierte (humanes Herpesvirus 8) Neoplasie. Dieses Herpesvirus bildet
ein virales IL-6 und vaskuläre Wachstumsfaktoren, die die Tumorerkrankung bewirken. Die tumorartige multifokale und plasmazellreiche Form
kann also mit und ohne Assoziation zu HHV-8 und dann in unterschiedlichem pathogenetischem Zusammenhang entstehen.
Merke
Für die morphologische und immunhistochemische Klassifikation der Tumorzellen der malignen Lymphome gilt das Konzept der korrespondierenden
Normalzelle: Lymphome werden danach als „erstarrte“ Entwicklungszustände der physiologischen Lymphozytenentwicklung aufgefasst und nach der
Lymphozytenpopulation benannt, deren Differenzierungsstadium den Tumorzellen entspricht ( ).
Abb. 10.7 Konzept der korrespondierenden Normalzelle in der Klassifikation maligner Lymphome – physiologische B-Zell-Entwicklung und
korrespondierende Lymphome. GCB = Keimzentrumstyp (Germinal Center B Cell Type), ABC = aktivierter B-Zellen-Typ (Activated B Cell
Type)
[]
10.3.5.2. Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome haben ein bimodales Altersmaximum, sind jedoch typischerweise Erkrankungen des jungen Erwachsenenalters: Sie kommen meist im 30.
bis 50. Lebensjahr vor. Die pathologische Diagnose beruht auf einer Biopsie, in der die den Tumortyp charakterisierenden Tumorzellen mit Destruktion und
Infiltration des lymphatischen Parenchyms und einer charakteristischen, nichtneoplastischen Begleitreaktion nachgewiesen werden.
Morphologie
Nach den biologischen Eigenschaften der Tumorzellen werden zwei Entitäten unterschieden: das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom und
das klassische Hodgkin-Lymphom mit mehreren Varianten. Gemeinsam ist beiden ein morphologisches Grundmuster: Die Tumorzellen sind große atypische
lymphatische Zellen und mehrkernige Tumorriesenzellen, die einen unterschiedlichen immunhistochemischen Phänotyp besitzen und die meist vereinzelt oder
in Gruppen in einem für die Entitäten ebenfalls charakteristischen, nichtneoplastischen „Hintergrund“ liegen.
Morphologie
In den tumorös vergrößerten Lymphknoten ist die Lymphknotenstruktur durch knotige Infiltrate zerstört und infiltriert. Die einzelnen Knoten ähneln progressiv
transformierten Keimzentren, die auch vergrößerte Netze follikulärer dendritischer Zellen enthalten. Hier kommen die charakteristischen Tumorzellen, die
transformierten Keimzentrumszellen entsprechen, vor. Sie besitzen oft einen stark gewundenen, pleomorphen Zellkern, der zur Bezeichnung „Popcorn-Zellen“
führte. Die Tumorzellen werden von Rosetten aktivierter, nichtneoplastischer follikulärer TH-Zellen ( ) umgeben. Die Tumorzellen bei der
lymphozytenprädominanten Form sind negativ für CD30 und CD15 und exprimieren stattdessen das B-Zell-Antigen CD20 sowie Immunglobuline und
epitheliales Membranantigen (EMA). Sie entsprechen damit neoplastischen, atypischen blastären B-Lymphozyten der Keimzentrumsreaktion.
Prognose
Die Tumorerkrankung hat bei stadiengerechter Therapie eine sehr gute Prognose. Tumorbedingte Todesfälle werden nicht beobachtet. Allerdings kommt es zu
Rezidiven, die einer Therapie zugänglich sind. Auch nach initial erfolgreicher Therapie kann im Langzeitverlauf eine Progression und Transformation zu
einem diffusen großzelligen B-Zell-(Non-Hodgkin-)Lymphom auftreten. Das Risiko erreicht etwa 30 % nach 20 Jahren Follow-Up.
Klassisches Hodgkin-Lymphom
Das klassische Hodgkin-Lymphom zeigt eine bimodale Alterskurve mit einem ersten Gipfel zwischen 25 und 45 Jahren und einem zweiten Gipfel nach
dem 60. Lebensjahr.
Die WHO-Klassifikation unterscheidet vier Varianten: die nodulär-sklerosierende Form, d i e lymphozytenreiche Form, d e n Mischtyp und die
lymphozytenarme Form des klassischen Hodgkin-Lymphoms.
Morphologie
Die Tumorzellen haben bläschenförmige Kerne mit sehr prominenten eosinophilen Nukleolen und treten als große mehrkernige Riesenzellen, sogenannte
Reed-Sternberg-Riesenzellen (R-S-Zellen), und einkernige Zellen, sogenannte Hodgkin-Zellen, auf ( ). Morphologische Varianten sind Zellen mit etwas
größerer Pleomorphie oder die sogenannten Lakunarzellen der nodulären Sklerose. Alle Tumorzellen zeigen den gleichen Phänotyp. Sie exprimieren CD30
und CD15 als typische Antigene und Pax 5 als Pan-B-Lymphozyten-Antigen; sie sind aber typischerweise CD20-negativ. Etwa 20 % der Fälle in
Deutschland sind EBV-assoziiert, wobei die Häufigkeit EBV-positiver Hodgkin-Erkrankungen mit dem Lebensalter zunimmt. Der inflammatorische
Hintergrund des klassischen Hodgkin-Lymphoms besteht aus Lymphozyten, Plasmazellen, Histiozyten und eosinophilen Granulozyten, wobei T-
Lymphozyten teilweise Rosetten um Tumorzellen bilden. Beide Komponenten der Definition müssen erfüllt sein, um ein klassisches Hodgkin-Lymphom
zu diagnostizieren: charakteristische Tumorzellen und ein adäquater Hintergrund reaktiver Zellen.
Abb. 10.8 Tumorzellen bei Hodgkin-Lymphomen a) Nodulär lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom mit sog. Popcorn-Zellen b)
Immunhistochemischer Nachweis von CD20 (Tumorzellen positiv) und (c) PD1 als Marker für follikuläre TH-Zellen (positive Rosetten von
FTH-Zellen um die Tumorzellen) d) Klassisches Hodgkin-Lymphom mit typischer Reed-Sternberg-Riesenzelle e) Immunhistochemischer
Nachweis von CD20 (Tumorzelle negativ) und (f) CD30 (Tumorzellen positiv)
[]
• Die nodulär-sklerosierende Form des klassischen Hodgkin-Lymphoms ist mit 60 % hierzulande die häufigste Variante und – im Gegensatz zu den
anderen Varianten – bei Frauen häufiger als bei Männern. Sie ist charakterisiert durch knotige Infiltrate, die von fibrosierenden, derben
Kollagenfaserzügen umfasst werden. Im lymphatischen Tumorgewebe stechen die Tumorzellen als R-S-Zellen oder als Lakunarzellen heraus. Der
inflammatorische Hintergrund ist oft durch viele Eosinophile charakterisiert.
• Der Mischtyp – mit rund 30 % die zweithäufigste Variante – besteht aus knotigen und manchmal diffusen Infiltraten, die nicht durch Fasergewebe
umgeben sind, und überwiegt in den älteren Kollektiven. Die Tumorzellen sind oft kleiner und polymorpher. Der Hintergrund ist entweder
gemischtzellig, lymphozytär-histiozytär, manchmal eosinophilenreich, manchmal auch lymphozytenreich. Mitunter kommen sehr
epitheloidzellreiche Formen vor. Oft weist gerade der Mischtyp eine EBV-Assoziation auf.
• Die lymphozytenreiche Variante des klassischen Hodgkin-Lymphoms (etwa 10 % des klassischen Hodgkin-Lymphoms) zeigt in Lokalisation und
Klinik Ähnlichkeiten zur nodulären lymphozytenprädominanten Form. Allerdings haben die Tumorzellen den Phänotyp des klassischen Hodgkin-
Lymphoms. Eine Erkrankung im jüngeren Erwachsenenalter ist typisch.
• Die lymphozytenarme Form kommt als lymphohistiozytäre Variante mit hohem Tumorzellgehalt und wenigen kleinen Lymphozyten im
Hintergrund in nur 1 % der Hodgkin-Lymphome am seltensten vor.
Die morphologischen Varianten des klassischen Hodgkin-Lymphoms hatten in früheren Therapieprotokollen eine prognostische Relevanz, die aber bei
der jetzt üblichen Therapie stark an Bedeutung nachgelassen hat. Immerhin korreliert ihr Auftreten mit Alter, Lokalisation und klinischem Stadium der
Erkrankung.
Die korrespondierenden Normalzellen der Hodgkin- und R-S-Zellen sind B-Lymphozyten mit somatisch hypermutierten Immunglobulingenen der
Keimzentrumsreaktion. Sie sind nicht in der Lage, Antikörper zu produzieren. Eigentlich hätten sie durch Apoptose in der Keimzentrumsreaktion zugrunde
gehen müssen. Die Ursache der Apoptoseresistenz ist bisher nicht vollständig geklärt. Die Lokalisation der Tumorzellen und der immunologische Phänotyp
entsprechen postfollikulären B-Lymphozyten.
Ann-Arbor-Klassifikation
Die Ausbreitung der Hodgkin-Lymphome erfolgt nach Regeln, die in der Ann-Arbor-Staging-Klassifikation (1971) berücksichtigt und 2012 in der Lugano-
Klassifikation modifiziert und vereinfacht wurden:
• Begrenztes Stadium:
– Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I) oder einer einzigen extranodalen Region oder eines einzigen extralymphatischen
Organs (IE)
– Stadium II: Befall von zwei oder mehreren Lymphknotenregionen auf einer Seite des Diaphragmas (II) oder lokalisierter Befall eines
extralymphatischen Organs oder Bezirks und des regionären Lymphknotens mit oder ohne Befall weiterer Lymphknoten auf der
gleichen Zwerchfellseite (IIE)
– Bulky Stadium II: Tumoren im Stadium II mit Lymphknotenvergrößerungen von mehr als 10 cm in größter Ausdehnung oder mehr als
ein Drittel des Thoraxdurchmessers (Bestimmung durch Computertomografie)
• Fortgeschrittenes Stadium („Advanced stage“):
– Stadium III: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Diaphragmas (III) oder entsprechender lokalisierter Befall eines
extralymphatischen Organs oder einer extralymphatischen Region oder der Milz (IIIS) oder beides
– Stadium IV: disseminierter (multifokaler) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne begleitenden
Lymphknotenbefall
Die Stadienangabe wird durch die Definition der klinischen Symptomatik ergänzt:
• A: asymptomatisch
• B: Fieber > 38 °C über einen Monat, Nachtschweiß über einen Monat, Gewichtsverlust > 10 % des Körpergewichts in 6 Monaten
Lerntipp
Das Hodgkin-Lymphom ist ein dankbares Thema: Wer Reed-Sternberg-Riesenzellen sicher zuordnen kann und die Ann-Arbor-Klassifikation
beherrscht, kann gute Punkte erzielen.
10.3.5.3. Non-Hodgkin-Lymphome
Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind Neoplasien des lymphatischen Gewebes, die von B-Lymphozyten (90 %) oder von T- bzw. NK-Zellen (etwa 10 %)
ausgehen. Grundlegend wird jeweils zwischen den Vorläufer-Zell-Neoplasien (entsprechend sehr frühen Stadien der B- und T-Lymphozytenentwicklung) und
den sogenannten peripheren Lymphomen, die ein reifes Differenzierungsstadium der B- bzw. T-Lymphozyten aufweisen und deshalb nach der
korrespondierenden Normalzelle klassifiziert werden, unterschieden.
Nur etwa zwei Drittel der Lymphome entstehen im Lymphknoten, andere häufige Primärlokalisationen sind Magen und Intestinaltrakt, Knochenmark, Milz
und Haut. Neben primär nodalen und primär extranodalen Lymphomen verlaufen manche Tumoren primär leukämisch. Da viele Lymphome eine klinisch
manifeste oder unbemerkte leukämische oder subleukämische Ausschwemmung von Tumorzellen im Blut aufweisen, ist die Unterscheidung von Leukämie
und Lymphom als Beschreibung der klinischen Präsentation zu werten, jedoch keine systematische Differenzierung verschiedener Tumorentitäten. In findet
sich eine Liste und Ordnung der durch die WHO definierten NHL.
Praxistipp
T-lymphoblastische Lymphome bilden häufig durch einen Befall des Thymus Mediastinaltumoren, während B-lymphoblastische Lymphome primär
Knochenmark, Blut und Lymphknoten befallen.
Reife B-Zell-Lymphome
Chronische lymphatische Leukämie (CLL/kleinzelliges B-Zell-Lymphom)
Morphologie
Die chronische lymphatische Leukämie zeichnet sich durch Lymphknotenschwellungen und Knochenmarkbefall mit kleinzelligen lymphoiden Infiltraten aus,
die in Pseudofollikeln zu Proliferationszentren organisiert sind und eine niedrige Proliferationsrate haben. Nach und nach wird das gesamte vorbestehende
lymphatische Parenchym bzw. Knochenmark ersetzt. Es besteht fast regelmäßig eine Ausschwemmung ins periphere Blut, sodass eine periphere
Blutlymphozytose mit mehr als 5.000 Lymphozyten/µl typisch ist. Mit ihrem charakteristischen Phänotyp (CD5 + , CD20 + , CD23 + ) lassen sich die Zellen der
B-CLL von anderen lymphatischen Leukämien oder Lymphomen unterscheiden. Eine benigne klonale B-Lymphozytose mit dem gleichen Phänotyp kommt
jenseits des 60. Lebensjahrs bei 1–3 % der Normalbevölkerung vor. Sie tritt bei Blutsverwandten von CLL-Patienten gehäuft auf, geht aber nur selten in eine
manifeste CLL über (ca. 1 %/Jahr).
Klinik
Die Erkrankung befällt Patienten in höherem Alter (Median 65 Jahre). Viele Patienten haben im Vergleich zur altersentsprechenden gesunden Bevölkerung eine
kaum reduzierte Lebenserwartung. Das klinische Staging der Rai- oder der Binet-Klassifikation richtet sich nach der Leukozytenzahl, dem Ausmaß der
Knochenmarkinfiltration und der Anzahl betroffener Lymphknoten, einer Hepatosplenomegalie und des Nachweises einer Knochenmarkinsuffizienz
(Thrombozytopenie). Die Erkrankung weist eine molekulare Heterogenität auf. Patienten mit einer Deletion des p53-Tumorsuppressorproteins oder einer
Deletion am langen Arm des Chromosoms 11 (11q – ) weisen eine deutlich schlechtere Prognose auf, da sie meist therapierefraktär sind. Mutationsanalysen des
Immunglobulinrezeptor-Gens der Tumorzellen zeigen bei etwa 55 % der Fälle einer CLL unmutierte Rezeptoren, während bei ca. 45 % eine somatische
Hypermutation nachgewiesen wird. Die Erkrankungen mit unmutierten Rezeptoren haben eine deutlich schlechtere Prognose und oft wesentlich ausgeprägtere
Lymphknotentumoren. Dennoch zeigen Genexpressionsprofile bei der B-CLL, dass beide Varianten der CLL eine von anderen Lymphomen verschiedene
Erkrankungen sind.
Follikuläre Lymphome
Follikuläre Lymphome machen etwa 25 % aller Neuerkrankungen an Non-Hodgkin-Lymphomen aus.
Pathogenese
Ursache ist eine balancierte Translokation t(14;18), die das BCL2-Gen (auf Chromosom 18) unter die Kontrolle des Immunglobulinschwerketten-Promoters
(auf Chromosom 14) bringt. Da Immunglobuline in B-Zellen immer exprimiert werden, kommt es zu einer konstitutiven Überexpression des BCL2-Gens, eines
stark antiapoptotischen Protoonkogens ( ). Durch die Translokation ist das klonale Überleben der Tumor-B-Zellen auch unabhängig von ihrer
Antikörperproduktion im Keimzentrum gesichert. Das Prinzip der follikulären Lymphome besteht also in einer Apoptoseresistenz und weniger in einer
Proliferation der Tumorzellen, wobei die Struktur der Keimzentren (Follikel) nachgebildet wird. Für die Entstehung der Tumorerkrankung sind neben der
Translokation t(14;18) weitere genetische Veränderungen erforderlich, da t(14;18)-positive Lymphozyten auch bei 50 % der gesunden Normalpersonen in einer
Frequenz von 0,1–10/1 Million Lymphozyten vorkommen.
Abb. 10.9 Gegenüberstellung reaktiver Follikel (a, b) und follikuläres Lymphom (c, d) a) In reaktiven Follikeln ist BCL2-Protein negativ. b) Die
Proliferationsfärbung Ki-67 zeigt eine hohe Proliferation an und reproduziert die Schichtengliederung. c) In follikulären Lymphomen ist das
BCL2-Protein aufgrund der Translokation pathologisch überexprimiert. d) Die Proliferation ist niedriger als in reaktiven Follikeln.
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]
Klinik
Klinisch präsentieren sich follikuläre Lymphome in den frühen Stadien als lokalisierte, später jedoch bald als generalisierte Lymphadenopathien. Sie
bevorzugen die retroperitoneale Lokalisation und das weibliche Geschlecht. Eine Progression des zunächst indolenten Lymphoms zu einem diffusen
großzelligen B-Zell-Lymphom kommt in bis zu 20 % der Fälle vor und besteht mitunter auch schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Follikuläre Lymphome
sind typischerweise Erkrankungen des Lymphknotens. Extranodale follikuläre Lymphome in der Haut und im Duodenum weisen insofern Besonderheiten auf,
als es sich hier offensichtlich um lokalisierte und in der Regel nicht progredient verlaufende Erkrankungen handelt. Selten sind Bcl2-negative follikuläre
Lymphome, die mit anderen genetischen Alterationen einhergehen.
Mantelzell-Lymphom
Pathogenese
Beim Mantelzell-Lymphom liegt ätiologisch eine balancierte Translokation t(11;14) vor, wobei das Zyklin-D1-Gen auf Chromosom 11 (ein Zellzyklusregulator
am Übergang der G 1 - zur S-Phase) unter die Kontrolle des Immunglobulinpromoters gerät und konstitutiv überexprimiert wird. Mantelzell-Lymphome
besitzen einen charakteristischen Phänotyp und sind CD20 + , CD5 + , Cyclin-D 1 + . Sie entsprechen überwiegend naiven B-Lymphozyten der Mantelzone des
Keimzentrums.
Klinik
Klinisch tritt primär häufig eine Infiltration des Waldeyer-Rachenrings in Erscheinung. In der Regel besteht eine generalisierte Lymphadenopathie. Besondere
Verläufe sind als sogenannte lymphoide Polypose des Darms mit unzähligen kleinen tumorartigen Infiltraten der Dünn- und Dickdarmmukosa. Selten treten
eine primäre Splenomegalie und ein leukämisches Blutbild mit Knochenmarkinfiltrationen auf.
Die Prognose des Mantelzell-Lymphoms ist mit einer mittleren Überlebensrate nach Diagnose mit 1,5–3 Jahren besonders schlecht. Erkrankungen mit
niedriger proliferativer Aktivität zeigen ein signifikant längeres Überleben.
Marginalzonen-B-Zell-Lymphome
Diese Sonderform der B-Zell-Lymphome zeigt eine Bevorzugung der perifollikulären Marginalzone im Lymphknoten oder an extranodalen Lokalisationen
oder in der Milz.
Klinische, molekularbiologische und immunphänotypische Analysen zeigen, dass die Marginalzonen-B-Zell-Lymphome in drei unterschiedliche
Erkrankungen (Entitäten) unterteilt werden müssen: das nodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom, das splenische Marginalzonen-B-Zell-Lymphom ( ) und das
extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ. Untersuchungen der letzten Jahre haben insbesondere zum Verständnis des extranodalen
Marginalzonen-Lymphoms vom MALT-Typ entscheidend beigetragen.
Pathogenese
Die Tumoren entstehen im nodalen lymphatischen System oder aus entzündungsassoziierten lymphatischen Hyperplasien in extranodalen Organen und
Lokalisationen. Diese Tumorzellen zerstören diffus das lymphatische Parenchym oder extranodale Gewebe. Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome entstehen
primär durch unterschiedliche Transformationswege, die für den Keimzentrumstyp und den extrafollikulären aktivierten B-Zell-Typ charakteristisch sind. Sie
können jedoch aufgrund sekundärer Chromosomenaberrationen und Translokationen auch aus vorher bestehenden, primär niedrigmalignen Lymphomen –
insbesondere bei follikulären Lymphomen, der chronischen lymphatischen Leukämie und den Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen – durch intraklonale
Transformation des neoplastischen Tumorzellklons entstehen.
Morphologie
Diese heterogene Gruppe maligner Lymphome zeichnet sich durch große Zellen aus, die entweder auf einem Entwicklungsstand der blastären
Keimzentrumszellen (Zentroblasten) oder von aktivierten postfollikulären Plasmazellvorläufern, z. B. Immunoblasten und Plasmoblasten, stehen.
Burkitt-Lymphom
Ätiologie
Das Burkitt-Lymphom tritt endemisch in Afrika bei Kindern und häufig in malariaassoziierten Regionen auf. Es zeigt hier eine Bevorzugung des Kiefer- oder
Schädelskeletts als Primärlokalisation. Ursächlich ist eine EBV-Assoziation involviert. Man vermutet, dass die durch die chronische Entzündung und
Malariainfektion bedingte T-Zell-Immunsuppression für die fehlerhafte Bewältigung der EBV-Infektion verantwortlich ist und damit zu einer Disposition für
die tumorspezifische Translokation führt. In Europa treten Burkitt-Lymphome seltener und sporadisch auf. Sie sind nicht EBV-assoziiert, zeigen jedoch auch
die Burkitt-spezifischen Translokationen. Primärlokalisationen sind hier häufiger extranodale Tumoren im Bereich des Bauchraums (Ileozökaltrakt, Genitale).
Schließlich treten Burkitt-Lymphome bei HIV-Infektion als AIDS-definierende Erkrankung gehäuft auf, dabei sind etwa 50 % EBV-positiv.
Pathogenese
Eine balancierte Translokation zwischen dem c-MYC-Onkogen auf Chromosom 8q und den Immunglobulinschwer- oder -leichtketten-Genen – Translokation
t(8;14) bzw. t(2;8) oder t(8;22) – führt zu einer konstitutionellen Überexpression des c-MYC-Onkogens, der molekularen Grundlage des Burkitt-Lymphoms.
Dieses Gen ist für die Zellzyklusprogression verantwortlich und verhindert damit gleichzeitig die Differenzierung der B-Lymphozyten. In der Folge erreichen
die Tumorzellen, die kleinen Zentroblasten der Keimzentrumsreaktion entsprechen, eine Proliferationsrate von 100 %. Der charakteristische Phänotyp ist
CD20 + , CD10 + , BCL2 – , TdT – .
Morphologie
Neben der extrem hohen Proliferation sind apoptotische Zelluntergänge, die histologisch zu dem charakteristischen „Sternhimmelbild“ führen, typisch: Große
Makrophagen phagozytieren die untergehenden Tumorzellen und sind gleichmäßig im Lymphominfiltrat verteilt ( ). Die Tumoren weisen ein rasantes
Größenwachstum auf und neigen zur Knochenmarkinfiltration, zu leukämischer Ausschwemmung und zum ZNS-Befall.
Abb. 10.10 Burkitt-Lymphom mit kleinen monomorphen Blasten und sogenannten Sternhimmelmakrophagen
[]
Periphere T-Zell-Lymphome
Periphere T-Zell-Lymphome machen in Deutschland lediglich 10 % aller Lymphome aus; in Ostasien sind sie weitaus häufiger. Etwa die Hälfte dieser
Lymphome kommt primär nicht im Lymphknoten, sondern extranodal vor. Diese Lymphome werden dann je nach ihrer Primärmanifestation und Pathogenese
z. B. als nasale, intestinale oder kutane T-Zell-Lymphome bezeichnet. Sie gehen oft mit einem definierten klinischen Syndrom einher, das auch eine
Korrelation zur Morphologie oder zum Immunphänotyp zeigt. Für die Klassifikation und Therapie ist die Klinik mitentscheidend.
Die peripheren T-Zell-Lymphome können von T-Lymphozyten oder NK-Zellen ausgehen und zeichnen sich durch ein sehr variables histologisches Bild aus,
wobei die Infiltrate im Lymphknoten meist in den T-Zonen des Parakortex beginnen und aufgrund der Interleukinproduktion der Tumorzellen auch eine
ausgeprägte Aktivierung der postkapillären Venolen und anderer Entzündungszellen zeigen, sodass die Tumorzellen gegenüber diesen Begleitinfiltraten in den
Hintergrund treten können.
Pathogenese
Es finden sich große Tumorzellen, deren morphologische Zuordnung zu reaktiven T-Lymphozyten nicht möglich ist (daher anaplastisch). Diese Tumoren
infiltrieren vorwiegend die Lymphknotensinus. Immunhistochemisch besitzen sie meist einen zytotoxischen Phänotyp, der sie z. B. vom Hodgkin-Lymphom
unterscheidet, und eine starke CD30-Expression aller Tumorzellen. Molekulargenetisch zeichnet sich ein Teil dieser Lymphome durch eine Translokation
zwischen den Chromosomen 2 und 5 [t(2;5)] aus, wodurch die sogenannte ALK-Kinase unter den Einfluss des Promoters des konstitutiv exprimierten
Nucleophosmin-Gens gebracht wird. Das Genprodukt kann durch einen Antikörper (ALK1) nachgewiesen werden.
Klinik
Lymphome mit einer Überexpression von ALK1 kommen insbesondere im Kindes- und Adoleszenzalter vor und zeichnen sich bei aggressiver Chemotherapie
mit einer sehr guten Prognose und 5-Jahres-Überlebensrate von über 80 % aus – ganz im Gegensatz zu den übrigen peripheren T-Zell-Lymphomen, die ein
sehr schlechtes Überleben zeigen. Großzellig anaplastische Lymphome ohne ALK1-Expression sind morphologisch weitgehend identisch, zeigen aber auch
eine deutlich schlechtere Prognose. In dieser Gruppe wurden kürzlich neue Tumortypen, die DUSP22-Gen-assoziierten großzelligen anaplastischen Lymphome
mit deutlich besserer Prognose und die großzellig anaplastischen Lymphome als Komplikation von Brustimplantaten, definiert. Schließlich nehmen die
großzellig anaplastischen Lymphome der Haut eine gewisse Sonderstellung ein, da sie eher als lokalisierte Erkrankung in Erscheinung treten.
Intestinale T-Zell-Lymphome
Wegen des inhaltlichen Zusammenhangs werden die intestinalen T-Zell-Lymphome hier auch besprochen.
Ätiologie und Pathogenese
Sie entstehen im Rahmen einer glutensensitiven Enteropathie als enteropathieassoziiertes intestinales T-Zell-Lymphom in entsprechend genetisch disponierten
und exponierten Kollektiven. Manchmal ist eine Progression der Erkrankung von der glutensensitiven Enteropathie über eine glutenrefraktäre Sprue zum
manifesten Lymphom zu dokumentieren. Die normalen Ausgangszellen dieses Lymphoms sind die intraepithelialen Lymphozyten, die als Komponenten der
natürlichen Immunität eine wichtige primäre Abwehrfunktion in der intestinalen Barriere wahrnehmen. Hiervon ist das monomorphe zytotoxische intestinale
T-Zell-Lymphom mit einem unterschiedlichen Phäno- und Genotyp zu unterscheiden.
Klinik
Da die Tumorerkrankung häufig multipel im Dünndarm und mit einer spontanen Darmperforation in Erscheinung tritt, ist die Prognose sehr schlecht.
10.3.6. Lymphknotenmetastasen
Lymphknotenbiopsien werden am häufigsten bei Verdacht auf Lymphknotenmetastasen von Karzinomen veranlasst. Die systematische Lymphadenektomie ist
für viele Tumoren eine wichtige und prognostisch aussagekräftige Maßnahme in der chirurgischen Tumortherapie. Neuerdings werden Lymphknoten bei
definierten Primärtumoren nach Injektion radioaktiver Tracer im Tumorbett als Wächterlymphknoten (Sentinel-Lymphknoten) aufgesucht und bioptisch
untersucht. Vom Ergebnis der bioptischen Untersuchung wird das weitere (adjuvante) therapeutische Vorgehen, z. B. bei malignen Melanomen oder bei
Mammakarzinomen, abhängig gemacht.
10.4. Milz
Hans Konrad Müller-Hermelink und Thomas Rüdiger
10.4.1. Wegweiser
Als Filterstation im Blutsystem spielt die Milz beim Abbau alter Erythrozyten und bei der Abwehr pathogener Mikroorganismen eine wichtige Rolle. Sie
gehört einerseits zum Makrophagensystem und ist andererseits in der Lage, primäre und sekundäre Immunreaktionen gegenüber im Blutstrom zirkulierenden
Antigenen oder pathogenen Erregern zu initiieren. Im Folgenden werden die pathologischen Veränderungen orientiert an dem klinisch manifesten Symptom
der Splenomegalie besprochen. Dann werden einige für die Milz charakteristische maligne Lymphome vorgestellt.
Merke
Afferente Lymphbahnen existieren in der Milz nicht!
10.4.2.3. Marginalzone
Die Marginalzone ist eine wichtige Transitzone für Zellen, die den Blutstrom verlassen und in die weiße oder rote Pulpa einwandern. Sie ist eine eigenständige
Struktur zwischen roter und weißer Pulpa. Hier enden die meisten Knötchenkapillaren und das Blut gelangt in innigen Kontakt mit den residenten Zellen, die
das Blut filtern. Blutbestandteile gelangen von hier passiv in die rote Pulpa oder durch aktive Transmigration zur weißen Pulpa. Die
Marginalzonenmakrophagen haben eine exzellente Phagozytosekapazität. Die Degradationsprodukte phagozytierter Pathogene werden sezerniert und aktivieren
Marginalzonen-B-Zellen. Die Marginalzonen-B-Zellen sind präfollikuläre B-Lymphozyten, die besonders effektiv auf T-Lymphozyten-unabhängige Antigene,
z.B. bakterielle Lipopolysaccharide und Superantigene, reagieren können. Sie sind damit auf schnelle primäre Immunantworten gegenüber hämatogenen
Antigenen spezialisiert, indem sie zu IgM-produzierenden Plasmazellen differenzieren. Marginalzonen-B-Zellen bilden die Nahtstelle zwischen angeborener
und adaptiver Immunität. Nach Aktivierung und Interaktion mit antigenspezifischen T-Zellen können sie – wie im Lymphknoten – in die Follikel
transmigrieren und adaptive Immunantworten auslösen.
10.4.3. Splenomegalie
Als Splenomegalie bezeichnet man die Vergrößerung der Milz.
Makroskopisch ist die Milz vergrößert und weist je nach Ursache und Dauer sekundäre Veränderungen, z. B. eine auffällige Kollagenfaservermehrung der
verdickten Milzkapsel (Perisplenitis cartilaginea) , auf.
Die Ursachen ( ) können vaskulär, entzündlich, resorptiv oder neoplastisch sein. Klinisch manifestiert sich ein Hypersplenismus durch den vermehrten
Blutzellabbau aufgrund der intralienalen Zirkulationsstörung mit Anämie, Bi- oder Trizytopenie des Blutes.
Tab. 10.9 Ursachen der Splenomegalie
• Prähepatisch: Pfortaderthrombose, Milzvenenthrombose
• Intrahepatisch: Leberzirrhose, Speicherkrankheiten
Venöse Stauung
• Posthepatisch: Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom)
• Kardial: Rechtsherzinsuffizienz, kardiale Globalinsuffizienz
• Hämophagozytische Syndrome
Resorptive Prozesse (Vermehrung von
• Akute Malaria
Pulpamakrophagen)
• Speicherkrankheiten: Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit
Abb. 10.11 Portale Stauungsmilz (PAS) mit deutlich erweiterten Sinus und Faservermehrung. Innerhalb der Sinus ist die erhöhte
Phagozytoseaktivität der Makrophagen sichtbar.
[]
10.4.3.5. Werlhof-Krankheit
Die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP oder Werlhof-Krankheit) ist eine durch Autoantikörper gegen Thrombozyten ausgelöste Erkrankung,
bei der es zur Splenomegalie mit verstärktem Thrombozytenabbau in der Milz kommt. Häufig erfolgt aus therapeutischen Gründen eine Splenektomie, wenn
Immunsuppression und Steroide nicht wirksam sind.
Morphologie
Histopathologisch findet sich eine deutliche Aktivierung der Marginalzone der weißen Milzpulpa und eine Makrophageninfiltration und -vermehrung in der
roten Milzpulpa. Bei immunhistochemischer Darstellung der Thrombozyten gewinnt man einen Eindruck vom Ausmaß der Verstopfung der Sinusporen durch
Thrombozytenaggregate.
CD31 +
CD34 + CD34 –
CD34 fokal
Phänotyp CD8 – CD8 –
CD8 +
CD21 – CD21 +
CD68 +
paraneoplastisch
Klinik inzidentell lange undetektiert
Untersuchung auf Zweitneoplasie indiziert
Angiosarkom
Häufigster maligner, nichtlymphoider Milztumor. Betroffen sind zumeist ältere Patienten in der 60. Lebensdekade. Das Geschlechterverhältnis ist gleich,
allerdings sind betroffene Frauen älter als die Männer. Im Gegensatz zu den Angiosarkomen der Leber besteht keine Assoziation zu Arsen, Vinylchlorid oder
Thorotrast. In größeren Serien ist auch eine ionisierende Strahlung nicht mit Angiosarkomen der Milz korreliert.
10.4.4.2. Haarzellleukämie
Die Haarzellleukämie verdankt ihren Namen den eigenartigen, im Blut zirkulierenden Leukämiezellen. Sie sind etwas größer als kleine Lymphozyten und
besitzen zahlreiche, auch im Lichtmikroskop sichtbare Zytoplasmafortsätze („Haare“). Auch hier sind eine massive Splenomegalie und Knochenmarkbefall
typisch. Eine korrespondierende Normalzelle der Haarzellenleukämie ist nicht bekannt. Allerdings wurde kürzlich in fast allen Haarzellleukämiefällen eine
aktivierende B-Raf-Onkogenmutation (B-Raf V600E) nachgewiesen, die als primäre Ursache gelten kann, da eine Blockierung des B-Raf therapeutisch
wirksam ist. Die weitere klinische Symptomatik besteht in einer erheblichen Leukopenie (trotz leukämischer Ausschwemmung) mit Fehlen der Monozyten,
einer Anämie und Thrombopenie sowie einer „trockenen“ Knochenmarkaspiration, die durch eine feinretikuläre Faservermehrung des Knochenmarkstromas
verursacht ist. In der Milz wird insbesondere die rote Milzpulpa infiltriert, wo die Haarzellen in den Pulpasträngen akkumulieren. Der immunologische
Phänotyp der Tumorzellen ist charakteristisch. Die Prognose ist gut.
11
Lunge
Rainer Maria Bohle, und Ludger Fink
IMPP-Hits
Folgende Themen wurden bisher vom IMPP gefragt:
• Obstruktive Ventilationsstörung
– Im Rahmen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) kann eine Dilatation des rechten Ventrikels auftreten.
– Alpha1-Antitrypsinmangel ist ein Risikofaktor zur Entwicklung einer COPD.
– Die Pathogenese des Asthma bronchiale: Beim allergischen exogenen Asthma werden bei genetischer Disposition und äußeren Reizen
(Allergenen) IgE gebildet. Sie führen bei erneuter Exposition zur Freisetzung von Histamin, Leukotrienen und Bradykinin aus
Mastzellen, die eine Hypersekretion und Bronchokonstriktion auslösen. Beim nichtallergischen intrinsischen Asthma erfolgt diese nach
Infektion, als Medikamentennebenwirkung oder durch Inhalation irritierender Stoffe (Lösungsmittel, kalte Luft usw.).
– Symptome der COPD: Atemnot, Husten, Auswurf.
• Restriktive Ventilationsstörungen
– Bei Sarkoidose treten nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome in hilären/mediastinalen Lymphknoten und dem Lungenparenchym auf.
• Zirkulationsstörungen
– Eine Atelektase ist ein kollabierter Alveolarbezirk mit fehlender Belüftung.
– Ein panazinäres Lungenemphysem kann durch C1-Esterase-Inhibitormangel verursacht werden.
• Lungentumoren
– Die Symptome bei einem Pancoast-Tumor sind: Schulter-/Armschmerz, Parästhesien am Unterarm, Paresen, Atrophie der
Handmuskulatur, obere Einflussstauung durch Einengung der Halsvenen, Rippenschmerz, Horner-Syndrom.
– Der häufigste Lungentumor bei Nichtrauchern ist ein Adenokarzinom.
– Bild: Erkennen der Histologie eines Adenokarzinoms/kleinzelligen Karzinoms.
– Bild: Erkennen eines stenosierend wachsenden Karzinoms bei einem Raucher.
– Bild: Erkennen eines in das Lumen einwachsenden Tumors in der Bronchoskopie und Tumorzellen in histologischem Schnitt.
11.1. Wegweiser
Lungenerkrankungen sind unter den häufigsten Todesursachen in Deutschland gleich mehrfach vertreten: Bei den an zweiter Stelle stehenden
Krebserkrankungen ist das Lungenkarzinom der häufigste Tumor, wenn die Inzidenzen bei Mann und Frau addiert werden. Die chronisch-obstruktiven
Lungenerkrankungen liegen auf Platz vier der deutschen Todesursachenstatistik. Weltweit sind Pneumonien die häufigste Todesursache, insbesondere bei
Kindern. Auf dem dritten Platz liegt die Tuberkulose.
Das Kapitel wählt eine funktionelle Differenzierung der Erkrankungen in Ventilations-, Zirkulations- und alveoläre Störungen. IMPP-Fragen konzentrierten
sich in der Vergangenheit vorwiegend auf die COPD, interstitielle Lungenerkrankungen (insbesondere Sarkoidose) und das Lungenkarzinom.
11.2. Grundlagen
Störungen, die die Atmung und den Gasaustausch beeinträchtigen, können wie folgt unterschieden werden:
Neben den pulmonalen Ursachen kann die Hypoxie und die Unterversorgung des Gewebes mit Sauerstoff auch durch Störungen der Transportkapazität des
Blutes ausgelöst werden. So können zum einen Anämien trotz normaler Sauerstoffsättigung den Sauerstofftransport reduzieren, zum anderen kann Sauerstoff
aus der Bindung zum Hämoglobin verdrängt werden (z. B. durch Kohlenmonoxid).
11.3. Ventilationsstörungen
Die Ventilationsstörungen umfassen Störungen der Lungenbelüftung und werden in intra- und extrapulmonale Ventilationsstörungen unterteilt. Die Einteilung
der intrapulmonalen Ventilationsstörungen erfolgt auf der Basis lungenfunktioneller Unterschiede in zwei Kategorien:
• Obstruktive Ventilationsstörungen beruhen auf einer Erhöhung des Atemwegswiderstands (Resistance) im Bereich der Trachea, der Bronchien
oder der Bronchiolen.
• Restriktive Ventilationsstörungen sind durch eine verminderte Elastizität des Lungenparenchyms (Compliance; Quotient aus Volumenänderung
der Lungen zu Änderung des intrapulmonalen Drucks) gekennzeichnet und führen zur Abnahme der totalen Lungenkapazität und der
Vitalkapazität.
Im allgemeinen medizinischen Sprachgebrauch wird bei den intrapulmonalen Ventilationsstörungen der Zusatz „intrapulmonal“ weggelassen und nur von
obstruktiven oder restriktiven Ventilationsstörungen gesprochen.
Merke
Unter den obstruktiven Ventilationsstörungen werden das obstruktive Emphysem, die chronische Bronchitis sowie das Asthma bronchiale
zusammengefasst. Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease) umfasst klinisch das obstruktive
Emphysem und die chronisch-obstruktive Bronchitis.
Symptome der COPD sind Atemnot, Husten und Auswurf. Alpha1-Antitrypsinmangel ist ein Risikofaktor zur Entwicklung einer COPD. Infolge der COPD
kann es zu Hypoxämie, pulmonaler Hypertonie und Dilatation des rechten Ventrikels kommen.
Einteilung
Nach Art der klinischen Symptomatik werden folgende Formen unterschieden:
Morphologie
Histologisch finden sich typischerweise eine chronische (lymphozytäre) Entzündung der Atemwegswände und eine Hypertrophie der schleimsezernierenden
submukösen Drüsen von Trachea und Bronchien. Das respiratorische Epithel zeigt häufig segmental Plattenepithelmetaplasien, zudem können
Epitheldysplasien auftreten. Aufgrund des Kinozilienverlustes und des ungeordneten Flimmerschlags verbliebener Zilien tragender Zellen kumuliert der Mukus
am Ort der Produktion. Derartig entstandene Schleimpfröpfe führen gemeinsam mit Becherzellhyperplasien, chronischen und rezidivierenden akuten
Entzündungen, Basalzellhyperplasien des Epithels und Ausbildung narbiger Fibrosen zur Stenose der Bronchiolen. Diese Veränderungen sind das
morphologische Korrelat der lungenfunktionell messbaren (exspiratorischen) Obstruktion.
Pathogenese
Bronchioläre Stenosen treten häufig im Rahmen der chronisch-obstruktiven Bronchitis auf ( ). Außerdem führt die durch chronische Entzündung bedingte
Bronchialwandatrophie zur Wandinstabilität mit der Folge eines exspiratorischen Kollaps und einer funktionellen Ventilstenose. Sie wird durch die
Verminderung der Retraktionsspannung bei zunehmender Gerüstrarefizierung noch verstärkt. Die Zerstörung der Alveolarsepten beruht auf einer
Verschiebung des Protease-Antiprotease-Gleichgewichts im Lungengewebe zugunsten der proteolytischen Funktionen, wie sie bei Patienten mit einem
homozygoten Gendefekt des α 1 -Antitrypsins genetisch bedingt entstehen. Hier tritt frühzeitig ein ausgeprägtes Lungenemphysem auf, weil das in der Leber
synthetisierte α 1 -Antitrypsin fehlt und Proteasen (z. B. Elastase), die von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen in Entzündungsreaktionen freigesetzt
werden, das Gewebe und besonders elastische Membranen zerstören. Elastinfragmente wirken chemotaktisch auf Blutmonozyten und unterstützen das
Weiterschwelen der Entzündung. Weitere Reizstoffe (z. B. Zigarettenrauch) und Infekte wirken aggravierend. Dieser Mechanismus einer Zerstörung der
elastischen Fasern der Alveolarsepten entsteht auch bei der chronisch-obstruktiven Bronchitis, da auch hier ein quantitatives Überwiegen freigesetzter
proteolytischer Aktivität gegenüber den im Serum vorhandenen Antiproteasen resultiert.
Todesursache Tod meist durch Rechtsherzinsuffizienz Tod meist durch respiratorische Insuffizienz
Morphologie
Je nach Fortschreiten und Schweregrad entwickelt sich aus dem zunächst zentroazinären ein panazinäres Emphysem ( ).
Aufgrund der chronischen Hypoxämie können Trommelschlägelfinger und Uhrglasnägel auftreten. Als Folgeerkrankungen kann durch die Fixierung der
hypoxischen Vasokonstriktion eine pulmonalarterielle Hypertonie ( ), die ein Cor pulmonale und eine Rechtsherzdilatation zur Folge haben kann,
entstehen. Ferner können im Rahmen des Emphysems subpleurale Bullae auftreten, die vorwiegend in apikalen Lungenabschnitten lokalisiert sind. Die
Ruptur einer solchen Blase (Alveole und Pleura visceralis) führt zu einer Fistelung von Luft in den Pleuraspalt, Verlust des Unterdrucks, Kollaps des
Lungenflügels und Entstehung eines Spontanpneumothorax. Abhängig vom Ausmaß des Pneumothorax und der Oxygenierungsleistung des residualen
Lungenparenchyms können diese Zustände lebensbedrohlich sein. Risikofaktoren für einen Pneumothorax sind äußere und innere Verletzungen des
Brustkorbs (einschließlich ärztliche Eingriffe, z. B. Pleurapunktion, Überdruckbeatmung), Vorerkrankungen der Lunge oder der Pleura, männliches
Geschlecht bei schlanker hoher Statur im Alter zwischen 15 und 35 Jahren sowie Nikotinabusus (durch Emphysembildung; 90 % der Patienten mit
Pneumothorax sind Raucher).
Lerntipp
Primärer Pneumothorax
Pathogenese
Durch eine Öffnung des Pleuraraums gelangt Luft in den Pleuraspalt. Der dort herrschende Unterdruck wird ausgeglichen, die Adhäsion der beiden Blätter
löst sich, die Lunge folgt ihrer elastischen Rückstellungskraft und retrahiert.
Ursachen
• Primär (spontan): Ruptur von Bullae (apikal gelegene Lungenblasen unklarer Genese, häufig bei jungen Sportlern) oder Emphysemblasen
(Raucher, Asthmatiker, Tuberkulose usw.)
• Sekundär (traumatisch, iatrogen): penetrierende Thoraxverletzung, Überdruckbeatmung, Pleurapunktion usw.
Merke
Ventilationsstörungen können auch sekundär, z. B. durch die akute hypoxische Vasokonstriktion (Aktivierung des Euler-Liljestrand-Mechanismus), die
Lungenzirkulation beeinträchtigen.
Praxistipp
Da für die Erkrankung sowohl Destruktionen in den Azini als auch in den Bronchioli typisch sind sowie bedingt durch die engen pathophysiologischen
Beziehungen, werden Emphysem und chronisch-obstruktive Bronchitis klinisch zur chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
zusammengefasst. Die COPD ist eine langsam progrediente Erkrankung, die in der Regel erst nach dem 40. Lebensjahr Symptome hervorruft.
Beim exogen-allergischen Asthma bronchiale liegt ätiologisch eine genetische Prädisposition zur Entwicklung einer IgE-vermittelten Typ-1-
Überempfindlichkeitsreaktion (Atopie; ) vor. Diese führt bei wiederholter Exposition zur Freisetzung von Histamin, Leukotrienen und Bradykinin aus
Mastzellen, die eine Hypersekretion und Bronchokonstriktion auslösen. Davon unterscheidet sich das ätiologisch weniger gut charakterisierte intrinsische
Asthma mit akuten und chronischen Atemwegsentzündungen sowie einer bronchialen Hyperreagibilität. Bei erhöhter Reagibilität der Bronchien können
verschiedene Stimuli eine unterschiedlich stark ausgeprägte Bronchokonstriktion bis zum Vollbild eines Bronchospasmus auslösen. Das extrinsische
Asthma setzt meist im Kindesalter ein und geht oft mit allergischer Rhinitis, Ekzem oder Neurodermitis einher. Das intrinsische Asthma tritt im höheren
Lebensalter auf und ist häufig mit viralen Infekten (z. B. Rhino-, Parainfluenzaviren) assoziiert. Ferner tritt es bei Medikamenteneinnahme
(Azetylsalizylsäure, Prostaglandinsynthesehemmer), Stress, körperlicher Betätigung und physikalisch-chemischen Inhalationsreizen (Lösungsmittel, kalte
Luft) auf. Manche Formen des Asthmas stellen Mischformen der beiden Asthmatypen dar.
Morphologie
Makroskopisch zeigen sich bei Patienten, die im Status asthmaticus gestorben sind, eine hochgradige Überblähung der Lungen – jedoch ohne Destruktion des
Parenchyms – sowie Schleimpfröpfe in den Bronchien. Histologisch findet man einen strukturellen Umbau der Bronchialwände (Remodeling) mit einer
Hypertrophie der glatten Bronchialwandmuskulatur, vermehrte Kollagendeposition, ödematös gelockerte Submukosa, Entzündungsinfiltrate mit Überwiegen
von eosinophilen Granulozyten, Verbreiterung der Basalmembran sowie eine Hyperplasie der Becherzellen in der Schleimhaut. Die aus zähem Schleim
bestehenden Schleimpfröpfe in den Bronchien werden als Curschmann-Spiralen bezeichnet und stellen die ausgehusteten, wirbelig angeordneten
Sekretausgüsse der Bronchien dar. Aus zugrunde gegangenen Granula von eosinophilen Granulozyten entstehen die Charcot-Leyden-Kristalle , die histologisch
im Sputum nachgewiesen werden.
Klinik
Klinik
Während der klassische Asthmaanfall mehrere Stunden dauert, kann er bei manchen Patienten in eine Tage oder sogar Wochen persistierende Form, den Status
asthmaticus, übergehen. Er kann über eine respiratorische Erschöpfung und schwerste Zyanose zum Tod führen.
Merke
Unter den restriktiven Ventilationsstörungen wird eine Vielzahl heterogener Erkrankungen mit teils genetischer Komponente und teils bisher unklarer
Pathogenese, deren Endstrecke eine diffuse interstitielle Faservermehrung im Lungenparenchym darstellt, zusammengefasst. Als Folge tritt bei diesen
Erkrankungen eine verminderte Compliance auf.
• Fibrosierende chronisch-interstitielle Lungenerkrankungen werden häufig durch einen diffusen Alveolarschaden, der von pathogenen Keimen
(z. B. Viren), toxischen Gasen, Dämpfen und Stäuben, Zytostatika und anderen Medikamenten, Bestrahlung, Urämie und Schockgeschehen
induziert wurde, hervorgerufen. Der diffuse Alveolarschaden beginnt als exsudative Alveolitis mit einem Lungenödem und mündet in eine
fibrosierende Alveolitis, die in eine narbige Fibrose übergehen kann. Dabei kann die Fibrose auch nach Beendigung des Stimulus fortschreiten. Zu
dieser Erkrankungsgruppe gehören auch die Pneumokoniosen.
• Bei den idiopathischen Formen ist der initiale Stimulus bislang nicht bekannt. Man geht von zellulärem Stress im endoplasmatischen Retikulum
aus, der zur Apoptose von Alveolarepithelien führt. Deren Verlust erlaubt eine Proliferation von Fibroblasten. Aufgrund unterschiedlicher Verläufe
und Verteilungsschwerpunkte der Fibrose unterscheidet man Fibrosierungsmuster (z.B. UIP [Usual Interstitial Pneumonia], NSIP [Non-Specific
Interstitial Pneumonia]).
• Granulomatöse Entzündungen der Lunge können zu chronisch-interstitiellen Lungenerkrankungen führen. Beispiele sind die Sarkoidose oder die
exogen-allergische Alveolitis (Hypersensitivitätspneumonitis).
• Chronisch-interstitielle Lungenerkrankungen können auch durch langjährigen Nikotinabusus entstehen. Dazu gehören die desquamative
interstitielle Pneumonie (DIP) und die respiratorische bronchiolitisassoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RB-ILD).
• Chronisch-interstitielle Lungenerkrankungen können infolge von Stoffwechselerkrankungen oder Resorptionsstörungen auftreten.
Alveolarproteinosen sind hierfür ein Beispiel.
Praxistipp
Zur Bestimmung der Ätiopathogenese einer interstitiellen Lungenerkrankung bedarf es oft einer interdisziplinären Besprechung mit Zusammenschau von
Anamnese, klinischem Bild, Laborparametern (insbesondere Antikörper- und Autoantikörperbestimmungen), Lungenfunktionsbefunden, radiologischem
Bild (High-Resolution-Computertomografie) und der Histomorphologie.
Schreitet der Umbauprozess fort, zeigt sich das Bild der narbigen Endstadiumlunge mit wabenförmigem Umbau, der dann oft keinen sicheren Rückschluss
mehr auf die Ätiologie ermöglicht.
Merke
Etwa 25 % der Endstadiumlungen sind auf staubbedingte Erkrankungen, etwa 20 % auf eine Sarkoidose, etwa 15 % auf idiopathische Lungenfibrosen und
etwa 10 % auf Kollagenosen mit Lungenbeteiligung zurückzuführen. Funktionell findet sich regelhaft neben der Complianceverminderung eine Reduktion
der CO-Diffusionskapazität als Zeichen einer (fibrosebedingt!) verlängerten alveolären Diffusionsstrecke ( ).
Die früheste Manifestation der meisten interstitiellen Lungenerkrankungen – unabhängig von Typ und Ursache – scheint die Alveolitis mit Akkumulation
von Entzündungszellen im Alveolarseptum und in der Alveole zu sein. Sie schädigt einerseits direkt die Alveolarepithelien und die alveolokapilläre Membran,
andererseits werden Mediatoren freigesetzt, die chemotaktisch wirken und die Entzündung unterhalten, aber auch proproliferativ auf mesenchymale Zellen
wirken. Zudem geht man davon aus, dass gesunde Alveolarepithelien das Wachstum mesenchymaler Zellen inhibieren. Freisetzung von Lysosomen und
Entzündungsmediatoren ebenso wie Radikalbildung können zur Apoptose der Alveolarepithelien führen. Folge ist eine ungebremste Proliferation der
Fibroblasten.
Pneumokoniosen
Pneumokoniosen sind Lungenerkrankungen, die durch anorganische Stäube, Dämpfe oder organische Stäube hervorgerufen werden. Bei beruflicher Exposition
sind sie daher als Berufserkrankungen anerkannt. Die Entwicklung einer Pneumokoniose ist abhängig von
• der Menge des Staubs, der in den Lungen und Atemwegen verbleibt. Sie wird von Staubkonzentration, chemischer Beschaffenheit, Expositionsdauer
und Effizienz der Reinigungsmechanismen (mukoziliäre Clearance, Lymphdrainage) beeinflusst.
• Größe, Form und Strömungsverhalten, wobei Partikel < 10 µm alveolargängig sind und dort deponiert werden. Zudem unterscheiden sich sphärische
von nadelförmigen Partikeln in ihrem Strömungsverhalten.
• Löslichkeit, physikochemischen Eigenschaften und Zytotoxizität. Kleinere und lösliche Partikel führen eher zu einem akuten Alveolarschaden,
während größere Partikel im Parenchym persistieren und über Inflammation und Vernarbungen zur Ausbildung von interstitiellen Fibrosen führen.
• möglichen additiven irritierenden Substanzen (z. B. chronisches Tabakrauchen, Mischstäube bei der sog. Mischstaubpneumokoniose).
Die wichtigsten Krankheiten aus der Gruppe der Pneumokoniosen, die Silikose und die asbestassoziierten Erkrankungen, sind in beschrieben.
Sarkoidose
D i e Sarkoidose ist eine systemische Erkrankung, die durch das Auftreten nichtverkäsender Epitheloidzellgranulome in vielen Geweben und Organen
charakterisiert ist ( ). Die Ätiologie ist unklar; man geht von einem Immundefekt mit verstärkter zellulärer Immunreaktion vom Th1-Typ aus. Die Lunge ist
sehr häufig betroffen und zeigt Granulome, üblicherweise entlang der Lymphwege sowie entlang der bronchovasalen Strukturen. Durch Spontanheilung
einzelner Lungenläsionen entsteht ein buntes Bild von Fibrosierung und Hyalinisierung.
Bei Sarkoidose treten nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome in hilären/mediastinalen Lymphknoten und im Lungenparenchym auf.
Exogen-allergische Alveolitis/Hypersensitivitätspneumonitis
Hierunter werden immunologisch vermittelte, vorwiegend interstitielle Lungenerkrankungen, die durch Inhalation organischer Stäube mit allergenen
Eigenschaften hervorgerufen werden, zusammengefasst ( ). Es resultiert eine durch lympho- und plasmazelluläre interstitielle Infiltrate gekennzeichnete
Alveolitis/Pneumonie und granulomatöse Bronchiolitis mit lockeren Epitheloidzellgranulomen und Riesenzellen vom Fremdkörpertyp.
Abb. 11.1 Exogen-allergische Alveolitis a) Peribronchovasal betonte Fibrose b) Granulomatöse Entzündung
a) [ ] b) [ ]
Es besteht dabei eine erhöhte Sensibilität und Reaktivität gegenüber bestimmten exogenen Antigenen. Dies können Sporen thermophiler Bakterien,
Schimmelpilze, tierische Proteine oder Bakterienprodukte sein. Beispiele stellen die Farmerlunge ( Sporen thermophiler Aktinomyzeten in warmem Heu), die
Taubenzücher-/Vogelhalterlunge ( Proteine aus Federn und Exkrementen) sowie die Luftbefeuchterlunge ( thermophile Bakterien in Luftbefeuchtern und
Klimatisierungsanlagen) dar.
Immunologisch findet man sowohl Hypersensitivitätsreaktionen des Typs III mit IgG-Antikörpern und Immunkomplexen im Serum ( ) als auch eine T-
zellvermittelte Typ-IV-Hypersensitivität mit der Entwicklung sarkoidoseartiger Granulome (in ⅔ der Fälle) ( ). Bei den Betroffenen treten 4–6 Stunden nach
Inhalation der Antigene Dyspnoe, Husten und Fieber auf. Rezidivierende Expositionen führen zu einer fortschreitenden interstitiellen Lungenfibrose und
obliterativen Bronchitis, die durch eine rechtzeitige Expositionskarenz des Allergens verhindert werden können.
Lerntipp
D i e exogen-allergische Alveolitis ist eine lymphoplasmazelluläre interstitielle Pneumonie mit Ausbildung von Epitheloidzellgranulomen und
Fremdkörpergranulomen sowie Riesenzellen vom Fremdkörpertyp.
Klinischer Fall
48-jährige Patientin. Dyspnoe bei leichter Belastung, seit Monaten zunehmend. Reinigungskraft im Schwimmbad mit Kontakt zu Schimmel in den Bädern
(Decken und Fliesen). Vermehrte Kurzatmigkeit während der Arbeit. Respiratorische Partialinsuffizienz mit pO 2 51,4 mmHg, pCO 2 39,4 mmHg. Schwere
Diffusionsstörung. Bronchoalveoläre Lavage mit 41 % Lymphozyten, CD4 + /CD8 + -Quotient = 5. Im Serum präzipitierende Antikörper gegen Aspergillus
fumigatus und versicolor nachweisbar. In der Bildgebung bestehen eine diffuse Milchglastrübung und verdickte bronchovasale Bündel. Histologisch
epitheloidzellig granulomatöse Bronchitis und interstitielle Alveolitis.
Diagnose: Exogen-allergische Alveolitis. Aufgrund der Berufsanamnese wird eine Berufskrankheitenanzeige gestellt.
Lerntipp
Sowohl die Sarkoidose als auch die exogen-allergische Alveolitis (EAA) zeigen eine granulomatöse Entzündung. Bei der EAA sind häufig präzipitierende
IgG-Antikörper z. B. gegen Aspergillus, thermophile Aktinomyzeten und andere nachweisbar. Hausstaubmilbenkot führt jedoch nicht zu einer EAA. Der
CD4 + /CD8 + -Quotient der Lymphozyten in der bronchoalveolären Lavage ist häufig bei der EAA erniedrigt (< 2) und bei der Sarkoidose erhöht (> 2).
Pathogenese
Definitionsgemäß ist die Pathogenese der idiopathischen interstitiellen Lungenfibrosen ( ) unbekannt; aufgrund familiärer Prävalenz kann zumindest bei einem
Teil der Fälle eine genetische Komponente angenommen werden. Die häufigste Form ist die gewöhnliche interstitielle Pneumonie (Usual Interstitial
Pneumonia [UIP]), die in der floriden Phase als fibrosierende Alveolitis mit lymphozytärem Infiltrat im alveolären Interstitium imponiert. Die Fibrosierung
spielt sich im alveolären und extraalveolären Interstitium ab. Im fortgeschrittenen Stadium zeigt sich eine Wabenlunge mit unterschiedlich großen Zysten,
wobei typischerweise der fibrotische Umbau von apikal nach basal zunimmt. Im Interstitium finden sich kollagenreiches Bindegewebe, Fibroblastennester
sowie glattmuskuläre Proliferate. In das Bindegewebe sind noch weitgehend regelrecht erscheinende Parenchyminseln fleckförmig eingelagert. Die Waben sind
zumeist von respiratorischem Epithel ausgekleidet und mit Schleim, dessen bakterielle Besiedlung zur Entstehung multipler Herdpneumonien prädestiniert,
angefüllt.
Abb. 11.2 Idiopathische pulmonale Fibrose a) Subpleurale Betonung der Fibrose b) Heterotope Fibrose mit soliden Fibrosearealen neben
erhaltener Septierung
a) [ ] b) [ ]
Merke
Während sich bei der Sarkoidose und der exogen-allergischen Alveolitis die Entzündung und der fibrotische Umbau entlang der bronchovasalen Bündel
(Atemwege bzw. Lymphgefäße) ausbreitet, findet sich bei der idiopathischen Fibrose eine subpleural betonte Fibrose.
Klinik
Klinisch fallen eine allmählich zunehmende Dyspnoe sowie trockener Husten auf, später folgen Hypoxämie und Zyanose. Die meisten Patienten sind zwischen
40 und 70 Jahre alt. Medikamentöse Behandlung mit Glukokortikoiden und Immunsuppressiva hält das Fortschreiten der Erkrankung nicht auf. Die mittlere
Überlebenszeit beträgt etwa 3 Jahre. Eine Lungentransplantation ist oft die einzige Therapieoption.
Praxistipp
Seit 2011 ist in der EU das Medikament Pirfenidon zur Behandlung der leichten bis moderaten interstitiellen Lungenfibrose zugelassen. Es besitzt einen
antientzündlichen und antifibrotischen Effekt, der genaue Wirkmechanismus ist jedoch noch unklar. In zwei Phase-III-Studien konnte Pirfenidon das
progressionsfreie Überleben signifikant um Monate verlängern. Im März 2015 wurde der Wirkstoff Nintedanib in Europa für die Behandlung der
idiopathischen Lungenfibrose zugelassen, der ebenfalls den Abfall der Vitalkapazität signifikant vermindern kann. Es handelt sich um einen Inhibitor
mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen. Durch Blockade der Rezeptoren von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Fibroblast Growth Factor (FGF) und
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) wird die Signaltransduktion von Angiogenese und Fibrogenese gehemmt.
11.3.2.3. Lungenbeteiligung bei Kollagenosen
Verschiedene Kollagenosen, wie z. B. Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis oder die Sklerodermie (systemische Sklerose), können mit einer
Lungenbeteiligung einhergehen. Dabei können Pleura, Lungenparenchym und Gefäßsystem isoliert oder gemeinsam betroffen sein. Die rheumatoide Arthritis
zeigt häufig eine pulmonale Beteiligung, die in vier Formen auftreten kann:
Aufgrund der chronischen Hypoxämie treten Trommelschlägelfinger und Uhrglasnägel auf. Als Folgeerkrankungen kann durch die Fixierung der
hypoxischen Vasokonstriktion, durch Umbauprozesse mit Verlust der septalen Kapillaren und durch Mikrothromben eine arterielle pulmonale Hypertonie ( ),
die ein Cor pulmonale zur Folge haben kann, entstehen. Die Ausbildung von (konfluierenden) Herdpneumonien ( ) in den Waben einer Wabenlunge ist
antibiotisch nur schwer zu beherrschen.
11.3.3.1. Thoraxwandveränderungen
Hierzu gehören sowohl knöcherne Anomalien in Form ausgeprägter Skoliosen als auch Thoraxwanddeformitäten, die die Dehnungsfähigkeit der Lungen
deutlich vermindern können. Auch der durch chronische Bronchitis und Lungenemphysem hervorgerufene „Fassthorax“ mit Zwerchfelltiefstand lässt nur noch
eingeschränkte Atemexkursionen zu.
11.3.3.2. Muskelerkrankungen
Muskuläre Ursachen, wie Muskeldystrophien und -atrophien oder eine Myasthenie, können durch Beteiligung der primären und sekundären Atemmuskulatur
die Ventilation beeinträchtigen.
11.4. Zirkulationsstörungen
Chronische Lungenstauung bei Linksherzinsuffizienz und Cor pulmonale bei Rechtsherzinsuffizienz ( ), Thrombembolie ( ), akutes
Lungenversagen/Schocklunge ( ).
Auch Durchblutungsstörungen der Lunge können zur Störung des Gasaustausches führen. Die Ursachen werden topografisch gegliedert in
11.4.1.2. Morphologie
Histologisch zeigen die intrapulmonalen Widerstandsgefäße eine verbreiterte Tunica media mit Hypertrophie der glatten Muskelzellen sowie (konzentrische)
Intimafibrosen, die das Lumen deutlich stenosieren. Diese Veränderungen bilden das morphologische Korrelat der Gefäßwiderstandserhöhung, die zur
Aufrechterhaltung des Blutflusses eine Druckerhöhung zur Folge hat. Dieser wiederum führt zur Zunahme der Scherkräfte auf das Gefäß, das mit weiterer
Mediahypertrophie und Intimafibrose reagiert. Bei hohen Pulmonalarteriendrücken findet man zudem Endothelkonvolute, sogenannte plexiforme Läsionen.
11.4.1.3. Klinik
Die pulmonalarterielle Hypertonie schreitet aufgrund der oft sehr hohen pulmonalarteriellen Mitteldrücke (50–70 mmHg) rasch fort und mündet ohne
Behandlung in Rechtsherzinsuffizienz und Rechtsherzversagen. Die mittlere Überlebenszeit ohne Therapie beträgt 2,8 Jahre.
Merke
Die Inzidenz der idiopathischen pulmonalarteriellen Hypertonie wird auf 1–2/1 Mio. Einwohner/Jahr, die der chronisch-thrombembolisch bedingten
sekundären pulmonalarteriellen Hypertonie auf 20/1 Mio. Einwohner/Jahr geschätzt.
11.5.1. Diffusionsstörungen
Als Diffusionskapazität eines Gases ist das Volumen, das pro Zeiteinheit in der Lunge absorbiert wird, definiert. Diese Absorption kann durch die
Partialdruckdifferenz des Gases zwischen Alveole und Lungenkapillare bestimmt werden. Nimmt die pulmonale Diffusionskapazität im Verhältnis zur
Lungenperfusion ab, so spricht man von einer Diffusionsstörung. Sie entsteht durch physikalische Trennung des Gases vom Blut infolge einer verlängerten
Diffusionsstrecke (sog. alveolokapillärer Block) oder bei einer verkürzten Kreislaufzeit der Erythrozyten durch die Kapillaren der Lunge. In beiden Fällen wird
der Ausgleich des Partialdrucks der Gase in den Alveolen und im Kapillarblut verhindert. Lungenfunktionell ist die Diffusionskapazität von
Kohlenstoffmonoxid (CO) reduziert.
Pathogenese
Das alveoläre Ödem entsteht durch vermehrten Flüssigkeitsaustritt aus der Kapillarstrombahn. Meist liegt eine Steigerung des hydrostatischen Drucks in der
Lungenstrombahn, die durch eine Linksherzinsuffizienz und Stauung hervorgerufen wird, zugrunde. Die Flüssigkeit wird aus den Kapillaren in das Interstitium
„abgepresst“. Bei höhergradiger und fortdauernder Druckerhöhung tritt die Flüssigkeit zudem in die Alveole über.
Daneben kann eine toxininduzierte Schädigung der alveolokapillären Membran eine Permeabilitätserhöhung zur Folge haben. Inhalative Noxen schädigen
die Alveolarepithelien, exogene (z. B. Monokrotalin) oder endogene (Urämie) Toxine führen zu einer Schädigung der Interzellularkontakte, wodurch sie für
Flüssigkeit durchlässiger werden. Interstitielles und alveoläres Ödem sind prinzipiell vollständig reversibel.
Im Rahmen eines Atemnotsyndroms des Erwachsenen ist das Lungenödem jedoch Durchgangsstadium zu einer allenfalls nur teilweise reversiblen
entzündungsbedingten interstitiellen Mesenchymaktivierung und Fibrose. Auch die chronische Lungenstauung induziert eine vergleichbare interstitielle
Faservermehrung und Fibrose.
Charakteristikum sämtlicher diffuser interstitiellen Lungenfibrosen ist die Reduktion der CO-Diffusionskapazität ( ).
11.5.2.1. Pathogenese
Bei Atelektasen werden sekundäre erworbene Formen von der primären fetalen Form, die postpartal bei Ausbleiben der Lungenentfaltung auftritt,
unterschieden. Sekundäre Atelektasen werden unterteilt in:
• Entspannungsatelektasen, die durch den Kollaps der Lungen aufgrund eines Verlustes des Unterdrucks beim Pneumothorax entstehen.
• Kompressionsatelektasen, die durch einen erhöhten intrapleuralen Druck auf die Lunge bedingt sind. Er kann durch Pleuraergüsse, Tumoren der
Pleura und des Mediastinums oder Thoraxdeformitäten verursacht werden.
• Obstruktionsatelektasen, die auch als Resorptionsatelektasen bezeichnet werden, weil sie durch Luftresorption bei Unterbrechung der Atemwege
auftreten. Ursache sind zumeist Tumoren, seltener aspirierte Fremdkörper, die die Atemwege komprimieren oder verlegen. In der Lungenperipherie
können kleinere Atelektaseareale durch eine chemisch-toxisch oder virusbedingte Bronchiolitis obliterans entstehen.
• Surfactantmangelatelektasen, die durch ungenügendes Vorkommen des Antiatelektasefaktors bedingt sind. Surfactant wird von Alveolarepithelien
Typ II synthetisiert und besteht aus einem Gemisch von Lipoproteinen, die die Alveole mit einem dünnen Film auskleiden und die
Oberflächenspannung verringern. Mangel an Surfactant ist ein lebensbedrohlicher Zustand und hat eine deutlich erschwerte Atemarbeit sowie ein
Nebeneinander von Atelektasen und überblähten Azini zur Folge. Ursache eines (primären) Mangels ist die Lungenunreife des Frühgeborenen, die
zum Atemnotsyndrom des Neugeborenen (Infant Respiratory Distress Syndrome [IRDS]) führt. Bei Schocklungen und Atemnotsyndrom des
Erwachsenen (Adult Respiratory Distress Syndrome [ ARDS, ]) kommt es zur Zerstörung und Auswaschung des Surfactantfilms.
Aufgrund des Euler-Liljestrand-Mechanismus unterbleibt in den von der Ventilation ausgesparten Atelektasearealen auch die Perfusion, sodass hier kein
Gasaustausch stattfindet. Bei verschiedenen Erkrankungen, wie dem akuten respiratorischen Atemnotsyndrom, induzieren Entzündungsmediatoren eine
Dilatation der Sphinkteren der Widerstandsgefäße und eine Hyperämie der Kapillaren. Dadurch entsteht ein Missverhältnis von Ventilation und Perfusion mit
der Folge einer Durchblutung nichtventilierter Abschnitte. Das Blut wird nicht oxygeniert und führt zu dem funktionellen Zustand eines inneren Rechts-links-
Shunts ohne ausreichende Sauerstoffsättigung des Blutes.
11.5.3. Pneumonie
Unter einer Pneumonie versteht man allgemein eine Entzündung des am Gasaustausch beteiligten Lungenparenchyms, die mit schweren hypoxischen Phasen
einhergehen kann. Im engeren Sinn bezeichnet die Pneumonie die mikrobiell, v. a. durch Bakterien und Viren, ausgelösten Entzündungen.
Für die Pathogenese einer durch Erreger verursachten Pneumonie sind die Art und Virulenz des Erregers, der Infektionsweg, die Ausbreitung der
Entzündung sowie die Resistenzlage des Wirts entscheidend und bestimmen die Ausbreitungsart.
11.5.3.1. Lobärpneumonie
Pathogenese
Bei der Lobärpneumonie treffen die Erreger auf einen Wirt mit häufig verminderter Resistenzlage (z. B. durch Alkoholismus) und breiten sich uneingeschränkt
über das Exsudat in allen Alveolen eines oder mehrerer Lungenlappen aus.
Merke
Die Lobärpneumonie wird in etwa 95 % der Fälle durch Streptococcus pneumoniae ausgelöst.
Morphologie
Morphologisch werden folgende Stadien nach Auftreten klinischer Symptome unterschieden ( ):
Abb. 11.3 Lobärpneumonie. Übergang von roter in graue Hepatisation
[]
• Anschoppungsstadium: 1.–2. Tag; kapilläre Hyperämie und Produktion eines eiweißreichen Exsudats mit Abgabe in den Alveolarraum.
Makroskopisch dunkelrote, flüssigkeitsreiche, weiche Lunge
• Stadium der roten Hepatisation: 3. Tag; Hyperämie der alveolären Mikrozirkulation mit Blutaustritt in die Alveolen sowie Produktion eines serös-
fibrinösen Exsudats. Makroskopisch dunkelrote Lunge mit leberartiger Festigkeit = Hepatisation
• Stadium der grauen Hepatisation: 4.–6. Tag; massive Fibrinexsudation in die Alveolarlichtungen mit beginnender Neutrophilen- und
Makrophageneinwanderung. Makroskopisch leberartige Festigkeit der Lunge mit grauer gekörnter Schnittfläche
• Stadium der gelben Hepatisation: 7. Tag; ausgeprägte eitrige Entzündungsreaktion mit massenhaft zerfallenden neutrophilen Granulozyten und
proteolytischer Exsudatauflösung. Makroskopisch verfestigte Lunge mit schmutzig-gelber Schnittfläche
• Lysestadium: 7.–9. Tag; fibrinolytische Exsudatauflösung durch Entzündungszellen, Alveolarreinigung durch Abhusten und Lymphdrainage sowie
Wiederentfaltung der Alveolen
11.5.3.2. Herdpneumonie
Bei den Herdpneumonien ist die Ausbreitung der Keime aufgrund der Entzündungsreaktion auf die Lobuli eines oder mehrerer Lungenlappen beschränkt.
Häufig findet man ein Nebeneinander unterschiedlicher Entzündungsstadien. Je nach Erregerausbreitung können folgende Arten unterschieden werden:
11.5.4. Aspiration
Als Aspiration wird die Verlegung größerer oder kleiner Atemwege oder bei Flüssigkeiten die Anfüllung von Alveolarräumen durch feste, breiige oder flüssige
Fremdkörper und -substanzen bezeichnet.
11.5.4.1. Ätiologie
Das Spektrum der Fremdstoffe reicht von Kirschkernen, Münzen und Spielzeugteilen bis hin zu Mageninhalt und insbesondere auch Fruchtwasser beim
Neugeborenen.
11.5.4.2. Pathogenese
Fremdkörper können in den größeren Atemwegen akut zur Erstickung führen oder durch Druck und Verkeilung Schleimhaut- und Bronchialwandnekrosen, die
dann Herdpneumonien ( ) zur Folge haben, induzieren. Nach Magensaftaspiration entwickelt sich eine häufig lebensbedrohliche akute toxische
Aspirationspneumonie, die als Mendelson-Syndrom bezeichnet wird. Der saure Magensaft führt zu Quellungsnekrosen der Alveolarsepten und zu einer
nekrotisierenden Bronchiolitis. Ferner kann hieraus eine eitrige, abszedierende und gangräneszierende (peptische) Pneumonie hervorgehen.
Panazinäres Emphysem
Dieser Emphysemtyp betrifft alle Azinusanteile gleichermaßen und zeigt keine Beziehung zu den Bronchioli. Er tritt zum einen regelmäßig bei Homozygoten
mit α 1 -Antitrypsinmangel auf, zum anderen kann es aus einem zentroazinären Emphysem hervorgehen. Die Lungen sind voluminös und zeigen subpleural
typischerweise blasenförmige Aussackungen (Bullae). Das panazinäre Emphysem scheint den weitgehenden Verlust der Antiproteaseaktivität und die
schwache, aber kontinuierliche Proteolyse durch Neutrophile widerzuspiegeln.
Ein panazinäres Lungenemphysem kann durch C1-Esterase-Inhibitormangel verursacht werden.
Zentroazinäres Emphysem
Bei diesem Typ ist lediglich der proximale Azinusteil in Form der respiratorischen Bronchiolen befallen und destruktiv aufgeweitet. Pathogenetisch ist das
zentroazinäre Emphysem Folge einer chronisch-destruktiven Bronchitis und Bronchiolitis, die zu einem Ventilmechanismus und zur Rückhaltung von Luft in
den Alveolen bei der Exspiration führt.
Irreguläres Emphysem
Dieser Typ lässt keine Abhängigkeit zum Azinus erkennen und zeigt eine unregelmäßige Anordnung. Häufigste Ursache sind Narbenzüge, die zu Traktionen
des Lungengewebes führen.
Altersemphysem
Das primäre (atrophe) Altersemphysem ist durch eine Atrophie und Verminderung der elastischen Fasern bedingt. Aufgrund der gleichmäßigen Alterung
entsteht meist ein panazinäres Emphysem.
Sekundäre Lungenemphyseme
Die klinisch relevanten Emphysemtypen sind sekundäre Emphyseme:
• Obstruktionsemphysem: Es entsteht im Rahmen einer chronischen Bronchitis und wird in ausführlich besprochen.
• Narbenemphysem: Dieses irreguläre Emphysem findet sich bei knotenförmigen Narbenprozessen, wie sie bei Staublungenerkrankungen
(perinoduläres Emphysem bei Silikose), bei kleinherdigen Vernarbungen bei der Sarkoidose oder nach abgeheilter Miliartuberkulose der Lunge
auftreten.
11.6. Tumoren
11.6.1. Benigne Tumoren
Gutartige Tumoren der Lunge sind selten. Ihre Ätiologie ist weitgehend unbekannt. Weniger als 1 % aller radiologisch diagnostizierten und
abklärungsbedürftigen Lungenrundherde gehören zu dieser Tumorgruppe. Sie wird in benigne epitheliale und benigne mesenchymale Tumoren unterteilt.
Zu den benignen epithelialen Lungentumoren gehört das Papillom, das von der Bronchialschleimhaut ausgeht und als Plattenepithelpapillom oder als
glanduläres Papillom auftreten kann. Es ist typischerweise endobronchial lokalisiert und kann nach bioptischer Diagnose endoskopisch abgetragen werden.
Wie bei Plattenepithelpapillomen anderer Lokalisation ist eine Assoziation zu einer HPV-Infektion bekannt.
Adenome der Lunge sind ebenfalls seltene Tumoren, die meist als Zufallsbefunde im Rahmen einer bildgebenden Diagnostik auffallen. Sie sind in der
Peripherie der Lunge lokalisiert.
Epidemiologie
Mehr als 90 % der Lungentumoren sind maligne und werden in der Regel erst in klinisch symptomatischen Stadien diagnostiziert. Lungenkrebs ist in
Deutschland die Krebserkrankung mit der höchsten Mortalität bei Männern und der zweithöchsten Mortalität bei Frauen. In Deutschland wird die Zahl der
Krebsneuerkrankungen der Lunge bei Männern auf etwa 34.560 Fälle/Jahr (2014, nach „Krebs in Deutschland“) bzw. bei Frauen auf 19.280 Fälle/Jahr (2014,
nach „Krebs in Deutschland“) geschätzt. Am häufigsten werden Lungenkrebserkrankungen im 6. und 7. Lebensjahrzehnt festgestellt. Nur selten treten sie vor
dem 40. Lebensjahr auf.
Ätiologie
Zigarettenrauchen ist der wichtigste Risikofaktor des Lungenkarzinoms. Er ist streng mit der Zahl der gerauchten Zigaretten korreliert. Das relative Risiko der
Erkrankung an Lungenkrebs ist bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern um den Faktor 10, bei Rauchern mit einem Zigarettenkonsum von mehr als 40
Zigaretten/Tag um den Faktor 20 erhöht. Als Karzinogene des Tabakrauchs sind Benzpyrene und Phenolderivate am besten bekannt ( ). Weitere pulmonale
Karzinogene sind radioaktive Strahlung, Uran, Radon, Asbest sowie Expositionen gegenüber Nickel-, Chromat-, Arsen-, Vinylchlorid- und
Berylliumverbindungen.
Molekulare Diagnostik
Die Lungenkarzinome weisen häufig Mutationen in Genen auf, die zu einer malignen Entartung führen oder zumindest dazu beitragen und als
Treibermutationen bezeichnet werden. Mutationen im K-RAS Gen finden sich in 18–24 %. Mutationen im EGFR-Gen (in Deutschland bei 11–16 % der
Adenokarzinome der Lunge) führen zu einer onkogenen Kinaseaktivierung, die durch einen Tyrosinkinaseinhibitor behandelt werden kann. Therapierbare
Mutationen finden sich auch im BRAF-Gen und bei der Translokation von ALK und EML4 sowie ROS1. Da derartige therapierbare Mutationen nur in einem
geringen Teil der Tumoren auftreten, muss zur Detektion eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen. Man nennt die Therapie „individualisiert“ bzw.
„personalisiert“, da sie in Abhängigkeit von der gefundenen Mutation individuell erfolgt.
Klinik
Klinisch bestehen unspezifische Symptome mit Thoraxschmerzen, Dyspnoe und Husten. Aufgrund der chronischen Hypoxämie können
Trommelschlägelfinger und Uhrglasnägel auftreten.
Tumorausbreitung
Lungenkarzinome können zentral oder peripher lokalisiert sein ( ). Sie dehnen sich zunächst im Parenchym aus, können zu einer Lymphangiosis carcinomatosa
führen oder intrakanalikulär, ggf. auch in die kontralaterale Lunge, übergreifen. Bei primär subpleuraler Lage ist mit einem frühen Pleuradurchbruch, einem
malignen Pleuraerguss (zytologisch nachweisbar) und der Aussaat in die Pleurahöhle zu rechnen. Karzinome der Oberlappenspitze können die Thoraxwand
zusammen mit Nervensträngen und dem sympathischen Grenzstrang infiltrieren und zu einem sogenannten Pancoast-Tumor führen.
Abb. 11.5 a) Zentrales Lungenkarzinom b) Peripheres Lungenkarzinom
a) [ ] b) [ ]
• Schulter-/Armschmerz
• Parästhesien am Unterarm
• Paresen
• Atrophie der Handmuskulatur
• Obere Einflussstauung durch Einengung der Halsvenen
• Rippenschmerz
• Horner-Syndrom (Ptosis, Miosis und Exophthalmus)
Metastasierung
Die meisten Lungenkarzinome metastasieren lymphogen zunächst in die peribronchialen und hilären Lymphknoten, danach paratracheal, zervikal, paraaortal
und in abdominale Lymphknoten. Hämatogene Metastasen werden besonders früh beim kleinzelligen Karzinom beobachtet. Sie betreffen häufig die
Nebenniere, das Gehirn, den Knochen sowie auch Leber und Niere.
TNM-Klassifikation
Die TNM-Klassifikation erlaubt die Einteilung einer Tumorerkrankung in Stadien anhand von Kriterien des Tumors (T), der regionären Lymphknoten (N =
Node) und seiner Metastasierung (M). Sie beruht auf der Auswertung statistischer Daten, insbesondere von Krebsregistern, und lässt eine Aussage zur
Prognose eines Tumors zu. Die Therapie richtet sich nach dem TNM-Stadium. In der Lunge wird das TNM-Stadium im Wesentlichen durch den maximalen
Durchmesser des Tumors festgelegt. Sie ist derzeit das einzige Organ, in dem ein T4-Stadium allein durch die Größe (> 7 cm) und ohne ein weiteres Kriterium
erreicht werden kann ( ).
Tab. 11.2 TNM-Klassifikation der Lungenkarzinome
Kategorie Stadium Beschreibung
Tis Carcinoma in situ
T1 größter Durchmesser < 3 cm, umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura, Hauptbronchus nicht beteiligt
N0 keine Lymphknotenmetastasen
Metastase in ipsilateralen, peribronchialen und/oder ipsilateralen hilären Lymphknoten und/oder intrapulmonalen Lymphknoten
N1
N oder direkte Invasion dieser Lymphknoten
(Lymphknoten) N2 Metastase in ipsilateralen mediastinalen und/oder subkarinalen Lymphknoten
Metastase in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen hilären, ipsi- oder kontralateral tief zervikalen, supraklavikulären
N3
Lymphknoten
M0 keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
Plattenepithelkarzinom
Plattenepithelkarzinome der Lunge entwickeln sich aus Plattenepithelmetaplasien und -dysplasien des Bronchialepithels, vorwiegend zentral, in einem
Hauptbronchus oder in Lobär- oder Segmentbronchien. Mehr als 90 % dieser Tumoren betreffen Zigarettenraucher. Aufgrund der zentralen Lage können
Tumorzellen im Sputum zytologisch nachweisbar sein. Periphere Plattenepithelkarzinome sind seltener. In der Umgebung finden sich in der Regel keine
bronchialen oder bronchiolären Dysplasien. Schlecht differenzierte, nichtverhornende Plattenepithelkarzinome sind oft schwierig gegenüber anderen niedrig
differenzierten Lungenkarzinomen abgrenzbar. Plattenepithelkarzinome können auch metachron, z. B. nach Stimmlippenkarzinom, oder auch als Metastase in
der Lunge auftreten.
Adenokarzinom
Adenokarzinome gehen typischerweise von den terminalen Bronchiolen aus ( ). Die atypische adenomatöse Hyperplasie ist als Präkanzerose der
Adenokarzinome bekannt. Etwa 30 % der Adenokarzinome treten bei Nichtrauchern auf, wobei eine relativ hohe Anzahl der Patienten Frauen sind.
Abb. 11.6 Klassifikation des Lungenkarzinoms a) Nicht kleinzelliges Karzinom (Adenokarzinom, Vergrößerung 400-fach) b) Kleinzelliges
Karzinom (Vergrößerung 600-fach)
a) [ ] b) [ ]
Merke
Adenokarzinome sind die häufigsten Karzinome bei Nichtrauchern.
Typischerweise sind Adenokarzinome in der Lungenperipherie gelegen, sodass in mehr als drei Viertel der Fälle eine Tumorausdehnung auf die Pleura
visceralis beobachtet wird. Nach der WHO-Klassifikation der Lungentumoren werden das lepidische, das azinäre, das papilläre, das muzinöse und das solide
Adenokarzinom voneinander abgegrenzt. Dabei ist gut bekannt, dass die Gruppe der Adenokarzinome häufig als gemischte (mehr als ein histologischer Typ)
Adenokarzinome auftreten.
Nach einem Vorschlag der wichtigsten wissenschaftlichen Organisationen, die sich mit der Lungenkrebserkrankung beschäftigen (American Thoracic
Society [ATS], European Respiratory Society [ERS], International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC]), wurde neben der atypischen
adenomatösen Hyperplasie das Adenocarcinoma in situ der Lunge als präinvasive Läsion beschrieben, eine Gruppe minimalinvasiver Adenokarzinome
abgegrenzt und die invasiven Adenokarzinome in Subtypen klassifiziert ( ). Die früher als bronchioloalveolären Karzinome bezeichneten Tumoren werden
nach dem vorwiegenden histologischen Wuchsmuster in ein lepidisches (schuppenartiges) und ein papilläres Adenokarzinom unterteilt und von azinären und
soliden Wuchsmustern abgegrenzt ( ). Zu den Sonderformen der Adenokarzinome zählen das invasive muzinöse Adenokarzinom, das Kolloidkarzinom, das
fetale und das enterische Adenokarzinom.
Tab. 11.3 Revidierte Klassifikation der invasiven pulmonalen Adenokarzinome. Vorschlag der ATS, ERS und IASLC 2011
Histologischer Subtyp Grading
nichtmuzinös –
gemischt (nichtmuzinös/muzinös –
prädominant lepidisch G1
prädominant azinär G2
prädominant papillär G2
Invasive Adenokarzinome
prädominant mikropapillär G3
prädominant solide G3
seltene Sonderformen
ATS = American Thoracic Society, ERS = European Respiratory Society, IASLC = International Association for the Study of Lung Cancer
Abb. 11.7 Histologische Klassifikation der pulmonalen Adenokarzinome a) Vorwiegend lepidisches intraalveoläres Wuchsmuster b)
Vorwiegend papilläres Wuchsmuster c) Azinäres Wuchsmuster d) Solides Wuchsmuster
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]
D i e Metastasierung erfolgt primär lymphogen. Überdurchschnittlich häufig werden bei Adenokarzinomen von Rauchern Mutationen im K-Ras-Gen
gefunden. Mutationen oder Amplifikationen des EGFR-Gens, des epithelialen Wachstumsfaktorrezeptors, werden gehäuft in Adenokarzinomen von Frauen,
Nichtrauchern und Patienten asiatischer Herkunft angetroffen.
D i e Prognose der Adenokarzinome ist sehr variabel und hängt v. a. vom TNM-Stadium ab. Sie reicht von einer nahezu 100-prozentigen 5-Jahres-
Überlebensrate beim solitären lepidischen Adenokarzinom mit nichtinvasivem, ausschließlich schuppenartigem intraalveolärem Wachstum bzw. beim
Adenocarcinoma in situ und beim minimalinvasiven Adenokarzinom (Klassifikation 2011) bis hin zu einer etwa 35-prozentigen 5-Jahres-Überlebensrate bei
operablen Fällen eines niedrig differenzierten Adenokarzinoms; in inoperablen Fällen liegt sie bei unter 10 %.
Wichtige Differenzialdiagnosen zum primären Adenokarzinom der Lunge sind metastasierte Adenokarzinome, insbesondere des Gastrointestinaltrakts, und
das maligne Mesotheliom der Pleura.
Großzelliges Lungenkarzinom
Großzellige Lungenkarzinome machen weniger als 5 % aller malignen Lungentumoren aus. Sie sind undifferenzierte maligne Tumoren, ggf. mit
neuroendokrinem Phänotyp, die in der Regel erst nach sicherem Ausschluss anderer Typen der nicht kleinzelligen und kleinzelligen Karzinome der Lunge
diagnostiziert werden. Sie treten v. a. bei Männern (80 % der Fälle) und in der Peripherie der Lunge auf. Oft werden sie erst in hohen TNM-Stadien
symptomatisch, sodass sie eine schlechte Prognose aufweisen. Bei neuroendokrinem Phänotyp, gekennzeichnet durch den immunhistochemischen Nachweis
von Chromogranin, Synaptophysin oder CD56 im Tumorgewebe, ist der Verlauf besonders aggressiv und ähnlich dem kleinzelligen Karzinom der Lunge.
Merke
Von einem kombinierten kleinzelligen Karzinom spricht man, wenn ein Lungenkarzinom sowohl kleinzellige als auch nicht kleinzellige Anteile aufweist.
Kleinzelliges Lungenkarzinom
Das kleinzellige (Haferkorn-)Karzinom der Lunge ist der aggressivste maligne epitheliale Lungentumor und wird fast ausschließlich bei Rauchern beobachtet (
). Er tritt in der Regel in den zentralen Abschnitten der Lunge auf. Er wächst rasch, metastasiert schnell (v. a. hämatogen) und ist bei der Erstdiagnose oft
inoperabel. Unbehandelt beträgt die mittlere Überlebenszeit 2–4 Monate. Im Gegensatz zu den nicht kleinzelligen Karzinomen der Lunge sprechen die
kleinzelligen Lungenkarzinome jedoch oft auf eine Chemotherapie an und können in temporäre Remission gebracht werden, sodass die mittlere Überlebenszeit
auf das 4- bis 5-Fache erhöht werden kann. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 10–15 %.
Histologisch wird der Tumor von kleinen undifferenzierten Zellen mit spärlichem Zytoplasma aufgebaut, das nicht selten neurosekretorische Granula
enthält. Kommt es zu einer relevanten endokrinen Sekretion, treten paraneoplastische Syndrome durch die Produktion von ADH (antidiuretisches Hormon),
ACTH (adrenokortikotropes Hormon), Kalzitonin usw. auf. Die Mitoserate des Tumorgewebes ist hoch, die Wachstumsfraktion (Ki-67 + ) liegt fast immer über
60 %. Aus therapeutischen Gründen muss der Tumor sicher – in der Regel immunhistologisch – gegen maligne Non-Hodgkin-Lymphome und gegen das
atypische Karzinoid abgegrenzt werden.
• (Chondro-)Hamartome
• Inflammatorische Pseudotumoren
• Sklerosierende Hämangiome
• Lokalisierte organisierende Pneumonien
Merke
Die malignen Tumoren der Lunge werden unterteilt in:
11.6.3. Pleuramesotheliom
Das Mesotheliom ist ein zumeist maligner Tumor, der vom Mesothel der serösen Häute (Pleura, Perikard, Peritoneum, Tunica vaginalis testis) ausgeht.
D a s Pleuramesotheliom tritt häufig nach Asbestexposition (> 90 %) mit einer zeitlichen Verzögerung von 20–50 Jahren auf. Bis zum Beweis des
Gegenteils ist daher bei Vorliegen eines Mesothelioms von einer Asbestexposition auszugehen.
Die Inzidenz liegt zur Zeit bei etwa 4–6/100.000/Jahr. Wegen der geschätzten Asbestverwendung im Baugewerbe wird jedoch ein Inzidenzgipfel zwischen
2015 und 2030 erwartet. Das Verhältnis pleuraler zu peritonealer Mesotheliome beträgt – ebenso wie die Geschlechtsverteilung (m/w) – etwa 4–5 : 1. In den
Tumorzellen liegen häufig Deletionen der Chromosomenregionen 1p, 3p, 9p und 6q sowie ein Verlust des Chromosoms 22 vor. Es muss immer das Vorliegen
einer Berufskrankheit nach Ziffer 4105 geprüft werden.
11.6.3.2. Morphologie
Lerntipp
Pleuramesotheliom
• Einteilung: epithelioides Mesotheliom (etwa 50 %), sarkomatoides Mesotheliom (etwa 15 %), Mischtyp (= biphasisches Mesotheliom, etwa 35 %)
• Morphologie: breitbasig/gestielt/solitär + hämorrhagischer Pleuraerguss
• Ätiologie: Asbestexposition in > 90 % der Fälle. 20–50 Jahre Latenz zwischen Beginn der Asbestexposition und klinischen Symptomen
• Klinik: Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Husten, Ergüsse
• Diagnostik: Immunhistochemie; vimentinpositive sarkomatöse Stromakomponente, zytokeratinpositive Epithelkomponente. Weitere Marker:
Calretinin, D2-40, WT1 ( ).
Adenokarzinom Zytokeratin 7, BerEp4, häufig TTF-1, CEA, Napsin A Zytokeratin 5/6, Vimentin, Calretinin, p63
12
IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe werden in absteigender Häufigkeit vom IMPP gefragt, wobei gern histologische und/oder makroskopische Abbildungen
gezeigt werden:
• Glomerulonephritiden
• Nephrotisches Syndrom/nephritisches Syndrom
• Niereninsuffizienz (v.a. Ursachen und Folgen)
• Diabetische Nephropathie
• Niereninfarkt
• Nephrolithiasis (Ursachen/Pathogenese)
• Hydronephrose
12.1. Wegweiser
Nieren und ableitende Harnwege sind eine anatomische Einheit und beeinflussen sich auch bei pathologischen Veränderungen gegenseitig (z.B. aufsteigende
Infektionen, Harnabflussstörungen).
Systemische Erkrankungen, wie Hypertonie ( ), Diabetes mellitus ( ) oder Schock ( ), können erhebliche funktionelle und morphologische Veränderungen
der Nieren nach sich ziehen. Bei Niereninsuffizienz kann eine Nierenersatztherapie (Dialyse) oder/und Nierentransplantation erforderlich werden.
Neoplasien der Nieren und Harnblase sind mitbedingt durch kanzerogene Substanzen im Urin, wie Abbauprodukte von bestimmten Medikamenten und
Zigarettenrauch. Außerdem ist eine Vielzahl genetischer Veränderungen beschrieben worden. Das biologische Verhalten der „Urothelkarzinome“ ist sehr
variabel (von nahezu gutartig bis sehr aggressiv).
Lerntipp
Die Einteilung in Tab. 12.1 sollte gut beherrscht werden – wenige Themen eignen sich so gut für Pathologiefragen wie Histologie und Immunfluoreszenz
der Glomerulonephritiden.
Die häufigste Glomerulonephritis (GN) der Erwachsenen ist die membranöse GN, die häufigste GN des Kindes ist die Minimal-Change-GN.
Auch die Zystennieren werden gern gefragt: Wer dominant und rezessiv auseinanderhalten kann, kann damit leicht punkten.
Wegweiser
Hypertonie und Atherosklerose haben deutliche Auswirkungen auf die Nieren (Atherosklerose ). Durchblutungsstörungen und Parenchymschäden der Niere
wiederum führen über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zur Blutdruckerhöhung (renale Hypertonie). Hauptsächlich durch Makroangiopathie
(z.B. Nierenarterienstenose) verursacht sind Niereninfarkte, während die Nephrosklerose v.a. durch Mikroangiopathie bedingt ist.
Nierenarterienstenose
Bei der Nierenarterienstenose kommt es zur signifikanten Einengung der Nierenarterien mit dadurch bedingter Minderdurchblutung der betroffenen Niere.
Durch Aktivierung des RAA-Systems kommt es zu einer generellen Blutdrucksteigerung, um die Nierenfunktion aufrechtzuerhalten.
Merke
Als Folgen einer Nierenarterienstenose können Niereninfarkte sowie bei länger andauernder Minderdurchblutung eine Schrumpfniere ( ) auftreten.
Niereninfarkt
Durch eine lokalisierte absolute Ischämie kommt es zum Untergang von Nierenparenchym (anämischer Infarkt).
Ätiologie
Ursächlich sind meist Embolien, die aus dem linken Herzen, aus atheromatösen Beeten bei Arteriosklerose der Aorta oder A. renalis oder aus thrombosierten
Aneurysmen stammen. Vor allem bei vorbestehender Nierenarterienstenose kann es dabei zu einem kompletten Gefäßverschluss kommen.
Morphologie
Die Morphologie hängt von der Lokalisation des Gefäßverschlusses ab. Bei Verschluss der A. renalis ist die gesamte Niere betroffen. Häufiger betroffen sind
die Aa. interlobulares oder Aa. arcuatae mit dem typischen Bild des Niereninfarkts: Es zeigt sich eine keilförmige Veränderung, die erst erhaben und lehmgelb
ist. Nach einigen Wochen kommt es zur Vernarbung und das Infarktareal stellt sich eingesunken, weißlich und verfestigt dar. Histologisch zeigt sich im akuten
Stadium avitales Nierengewebe mit blassen, kernlosen Zellen und umgebendem hämorrhagischem Randsaum (Erythrozyten und neutrophile Granulozyten).
Nach einigen Tagen beginnt die Organisation der Nekrose mit kapillarreichem Granulationsgewebe und darauffolgender Vernarbung ( ). Eine
Wiederherstellung funktionsfähigen Nierengewebes ist hier nicht mehr möglich (Defektheilung).
Wegweiser
Bei Hypertonie kommt es zu typischen Veränderungen der Nierengefäße und nachfolgend des Nierenparenchyms. Zum einen werden atherosklerotische
Veränderungen größerer Nierengefäße gefördert (Makroangiopathie) , zum anderen finden sich typische Veränderungen der kleineren Nierenarterien und
Arteriolen, v.a. der Vasa afferentia (Mikroangiopathie) .
Benigne Nephrosklerose
Bei leichter Hypertonie steht die hyaline Atherosklerose der Vasa afferentia im Vordergrund. Durch druckbedingten Austritt von Plasmakomponenten und
vermehrte Produktion von Basalmembranbestandteilen sind die Außenwände der Gefäße verbreitert und homogen eosinophil (= hyalin) anfärbbar.
Merke
Ähnliche Veränderungen, allerdings auch im Vas efferens, finden sich beim Diabetes mellitus ( ).
Maligne Nephrosklerose
Bei ausgeprägter Hypertonie kommt es zusätzlich zu zwei weiteren typischen Gefäßveränderungen. Die myointimale Hypertrophie zeigt sich in einer
deutlichen Verbreiterung der Intima mit Vermehrung von myointimalen Zellen und Interzellularsubstanz. Betroffen sind überwiegend die Aa. interlobulares
und arcuatae. Histologisch finden sich zwiebelschalenartig obliterierte Gefäße. Die zweite Veränderung ist die fibrinoide Nekrose, bei der v.a. die Vasa
afferentia durch Medianekrose, Fibrinablagerungen und Gefäßwandeinblutungen verschlossen werden.
Morphologie
Durch die Minderversorgung des Nierengewebes kommt es zu den typischen Veränderungen der Nephrosklerose: Glomerulosklerose, Atrophie der
zugehörigen Tubuli und Vernarbung. Der makroskopische Aspekt entspricht der sog. roten Granularatrophie mit feingranulierter, verfestigter
Nierenoberfläche durch multiple, kleine subkapsuläre Narben. Bei fortbestehender Hypertonie mit fortschreitendem Gewebeuntergang bildet sich eine
funktionsbeeinträchtigte Schrumpfniere ( ).
12.2.1.3. Schockniere
Akute Pyelonephritis
In > 70 % ist Escherichia coli der verantwortliche Erreger. Zweithäufigster Erreger ist Proteus mirabilis. Klinisch zeigen die Patienten eine Trias aus Fieber,
Dysurie und Klopfschmerz im Nierenlager. Die Nieren sind geschwollen, dunkelrot und können auf der Oberfläche gelbliche Abszesse aufweisen. Auch auf
der Schnittfläche finden sich Abszesse, die typischerweise keilförmige Abszessstraßen zwischen Papillen und Nierenrinde ausbilden. Histologisch zeigen sich
dichte Ansammlungen neutrophiler Granulozyten mit Gewebeeinschmelzung und umgebendem Granulationsgewebe (Abszessmembran). Als Komplikationen
können sich eine Pyonephrose (= Eiteransammlung im Nierenbeckenkelchsystem), eine Urosepsis sowie paranephritische Abszesse entwickeln. In der Regel
heilt die akute Pyelonephritis unter Narbenbildung, aber funktionell folgenlos aus.
Chronische Pyelonephritis
Bei nicht ausreichender Therapie und persistierenden prädisponierenden Faktoren kann die akute Pyelonephritis chronisch werden. Die Patienten zeigen nur
uncharakteristische Beschwerden, wie Abgeschlagenheit und dumpfe Rückenschmerzen. Die Nieren weisen multiple Vernarbungen mit unregelmäßigen
Einziehungen der Nierenoberfläche auf. Histologisch finden sich eine Fibrose und ein lymphozytäres Entzündungsinfiltrat. Typisch sind erweiterte Tubuli, die
mit homogenem eosinophilem Material ausgefüllt sind ( b).
Abb. 12.1 a) Schrumpfniere beidseits bei Arteriosklerose (rechts > links, Balken = 1 cm) b) Histologie mit Fibrosierung, Arteriosklerose und
chronischer Entzündung (HE, 50x)
a) [ ] b) [ ]
Merke
Die Veränderungen der chronischen Pyelonephritis sind in der Regel irreversibel. In schweren Fällen entsteht eine pyelonephritische Schrumpfniere mit
Funktionsverlust. Außerdem kommt es bei 30–50 % der betroffenen Patienten zu einer renalen Hypertonie.
Ätiologie
Ursachen für die akuten Verlaufsformen können allergische und toxische Medikamentenschäden (z.B. Aminoglykoside, Ciclosporin A, Mesalazin),
Pflanzentoxine oder Viren sein.
Chronische Verlaufsformen haben viele Ursachen, z.B. bestimmte Schmerzmedikamente ( Analgetikanephropathie), Schwermetalle (z.B. Cadmium,
Blei), Gicht oder Amyloidose.
Morphologie
Die akuten Verlaufsformen sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Schäden des Tubulusepithels gekennzeichnet. Bei den chronischen Formen finden sich
eher eine Fibrosierung und ein lymphozytäres Entzündungsinfiltrat. Der Verlauf ist abhängig von der Ursache, Dosierung, Einwirkzeit und Therapie.
D i e Analgetika-(Phenazetin-)Nephropathie ist eine chronische tubulointerstitielle Nephritis, die durch den Abusus von Phenazetin und dessen
Abbauprodukt Paracetamol ausgelöst wird. Die kumulative Dosis bis zur Auslösung einer Nephritis beträgt 500–1.000 g. Durch einen verminderten
Prostaglandin-E 2 -Spiegel kommt es zu Durchblutungsstörungen mit nachfolgenden Papillennekrosen. Folgen sind Schrumpfnieren mit terminaler
Niereninsuffizienz (etwa 5 % aller dialysepflichtigen Patienten).
Spezifische Nierenentzündungen
Die Nieren können bei Infektionen mit bestimmten Erregern besonders betroffen sein.
Eine Nierentuberkulose entsteht meist hämatogen aus einer Lungentuberkulose. Makroskopisch bestehen je nach Abwehrlage unterschiedlich große,
teilweise verkäsende Nekrosen. Bei Einbruch in das Nierenbecken (offene Nierentuberkulose) kann sich die Infektion über die Ureteren, die Harnblase und die
Urethra deszendierend kanalikulär zu einer Urogenitaltuberkulose ausbreiten.
Insbesondere bei Patienten mit Abwehrschwäche können Nierenentzündungen durch Pilze, v.a. Candida albicans, oder durch Viren, v.a. Zytomegalieviren
(CMV) und Polyomaviren, auftreten. Die Candidanephritis ( Soornephritis) wird meist hämatogen ausgelöst und manifestiert sich als eitrige Entzündung mit
Abszessbildung. Bei der CMV-Nephritis findet sich oft nur ein geringes Entzündungsinfiltrat. Typisch sind befallene Tubulusepithelzellen mit vergrößerten
Zellkernen und sehr prominenten Nukleoli (sog. Eulenaugenzellen).
Ätiologie
Die Auslöser einer GN sind häufiger humorale, seltener zelluläre Immunreaktionen. Die verursachenden Antigene treten als Immunkomplexe auf oder richten
sich direkt gegen Strukturen in den Glomeruli (Autoantikörper) . Die auslösenden Antigene sind nur teilweise bekannt (u.a. Streptokokken, Viren, DNA-
Bestandteile [Histone], Basalmembranstrukturen).
Praxistipp
Mitentscheidend für die Diagnosestellung ist die Nierenbiopsie (Nierenstanze). Zur Erhebung des morphologischen Befunds gehören neben der normalen
Lichtmikroskopie die Immunfluoreszenz (zum Nachweis von Immunglobulinen und Komplement) und ultrastrukturelle Untersuchungen mittels
Transmissionselektronenmikroskopie.
Morphologie
Merke
Die GN betreffen entweder nur einige Areale in der Niere (fokale GN) oder die gesamte Niere gleichmäßig (diffuse GN) . Das Glomerulum kann nur
herdförmig (segmentale GN) oder vollständig (globale GN) betroffen sein. Innerhalb des Glomerulums können die Mesangien, die Kapillaren oder/und
die Bowmann-Kapsel verändert sein. Die endokapilläre GN zeigt Veränderungen lumenwärts, die exokapilläre GN zeigt Veränderungen auf der
Außenseite der Kapillare.
Die Immunfluoreszenz dokumentiert die Art und das Verteilungsmuster von Antigenen oder Antigen-Antikörper-Komplexen innerhalb der Glomeruli
und die Elektronenmikroskopie die sublichtmikroskopische Zellschädigung z.B. der Podozyten.
Aus der Morphologie im Zusammenhang mit Anamnese, Klinik, Laborwerten und Verlauf lassen sich eine Vielzahl von GN definieren, deren Ursachen von
postentzündlich über medikamentös-toxisch bis hin zu Systemerkrankungen reichen. Die in vorangestellte grobe klinische Einteilung dient der Orientierung, da
die histomorphologisch und klinisch definierten GN nicht zu 100 % gleiche klinische Verläufe zeigen.
Tab. 12.1 Orientierende Einteilung der Glomerulonephritiden (GN) unter Einbeziehung des klinischen Verlaufs
Histologische Diagnose und
Klinischer Verlauf Ursache I(Pathogenese) Ursache II Verlauf allgemein Epidemiologie
morphologisches Bild
Diffuse endokapillär-
Nephritisch
proliferative GN Streptokokken, Ausheilung 90 % in 4–6
Beginn: akut Immunkomplexe an der
(exsudativ) Staphylokokken und Wochen bei
Proteinurie: ++ Außenseite der GBM oder
Endothel und Mesangialzellen andere (Endokarditis), Poststreptokokken-GN, meist Kinder
Hypertonie: +++ Implantation von
proliferieren Viren (z.B. Mumps, ansonsten variabler
Erythrozytenzylinder: Fremdantigen in die GBM
zellreiche geschwollene EBV), SLE Verlauf
+++
Glomeruli
85 % idiopathisch
Membranöse GN 15 % sekundär
variabe
Nephrotisch subepitheliale Ablagerungen Medikamente: u.a. 10–15 % der
lin 30–60 % der Fälle
Beginn: subakut von IK (IF) Penicillamin, Nierenbiopsien
Progression zu
Proteinurie: ++++ GBM verbreitert, keine Immunkomplexablagerung NSAID häufigste GN in
terminaler
Hypertonie: +/– wesentliche subepithelial und in GBM Tumoren: u.a. höherem
Niereninsuffizienz
Erythrozytenzylinder: Zellproliferation Mammakarzinom, Alter
Spontanremission
+/– granuläre BM-Anfärbung mit Lungenkarzinom, M:F=4:1
möglich
Ig und Komplement GI-Tumoren
SLE
IgA-Nephritis
Mesangioproliferative GN
strukturell oft chronisch häufigste GN
IgA-Komplexe im
Mesangialzellaktivierung verändertes IgA in 20 Jahren 20–30 % autoptisch 2–3
Mesangium, baumartig
Matrixakkumulation zum Teil familiäre der Patienten % der
verzweigt
Häufung dialysepflichtig Bevölkerung
IgG, IgM, C3
SLE
Membranoproliferative
Typ I: zirkulierende IK
GN
(C4-Nephritis-Faktor)
Mesangialzellen proliferieren
Typ II: C3-Nephritis-
IK-Ablagerungen im infektassoziierte etwa 5 % der
Faktor, „dense deposit meist chronisch-
Mesangium und Auto-AK, z.B. Nierenbiopsien
disease“, progredienter Verlauf
subendothelial Hepatitis B, C M=F
kryoglobulinämische
Doppelkontur der GBM, v.a.
membranoproliferative
C3 mesangial und an
GN
Kapillarschlingen
Fokal segmentale
Glomerulosklerose immunregulatorische
Kapillarsklerose bzw. - Störung des T-Zell- idiopathisch, HIV,
abhängig von
hyalinose mit fokal- Systems Hodgkin-Lymphom
Pathogenese
segmentalem Muster zirkulierender Medikamente: u. a. M>F
oftmals ungünstige
Verschmelzung der Permeabilitätsfaktor Pamidronat,
Prognose
Podozytenfortsätze Adipositas per magna Heroin
IgM- und C3-Ablagerung in Genmutationen
sklerosierten Arealen
Minimal-Change-GN
Verschmelzung der
Podozytenfortsätze episodenhaftoft
zirkulierender
(ELMI) Ansprechen auf
Permeabilitätsfaktor Medikamente: häufigste GN im
Lichtmikroskopisch Steroide, z.T.
toxische NSAID, IFN usw. Kindesalter
unauffällig! Steroidabhängigkeit
Podozytenschädigung
kein Nachweis von Ig in IF gute Langzeitprognose
Fett in Tubulusepithelzellen
(Lipoidnephrose)
Histologische Diagnose und
Klinischer Verlauf Ursache I(Pathogenese) Ursache II Verlauf allgemein Epidemiologie
morphologisches Bild
Goodpasture-
Intra- und extrakapillar Syndrom oft foudroyanter
proliferative GN Granulomatosen Verlauf
Halbmondbildung Pauci-immun oder mit (Granulomatose Therapie mit
Schlingennekrosen mit Immunkomplexablagerung mit Polyangiitis, Steroidpuls und 1–3 % der
Rapid progressiv Fibrinexsudation an der GBM (linear oder mikroskopische Cyclophosphamid Nierenbiopsien
extrakapilläre granulär) Polyangiitis, zusätzlich M>F
Zellproliferation Antibasalmembran-AK Churg-Strauss- Plasmapherese bei
lineare (Goodpasture-Syndrom) Syndrom) Goodpasture-
Immunglobulinablagerung SLE Syndrom
in GBM IgA-Nephritis
GBM = glomeruläre Basalmembran, EBV = Epstein-Barr-Virus, SLE = systemischer Lupus erythematodes, IF = Immunfluoreszenz, IK = Immunkomplexe, Ig =
Immunglobuline, NSAID = nichtsteroidale Antiphlogistika, GI = gastrointestinal, M = Männer, F = Frauen, AK = Antikörper, HIV = Human Immunodeficiency Virus, ELMI =
Elektronenmikroskopie, INF = Interferon.
Tabelle erstellt mit freundlicher Unterstützung durch Herrn Prof. Dr. Peter R. Mertens, Med. Klinik II (Nephrologie), Universitätsklinikum RWTH Aachen.
12.2.3.2. Transplantatnephropathie
Die möglichen Formen einer Abstoßung einer transplantierten Niere von hyperakut bis zur chronischen Form sind in beschrieben.
Merke
Die Nierenbiopsie ist der Goldstandard zur Diagnose einer Abstoßungsreaktion und wird zur frühzeitigen Erkennung in definierten Abständen
durchgeführt. Die Abstoßung muss insbesondere gegen Medikamentennebenwirkungen und Entzündungen der Niere unter Immunsuppression (z.B. CMV-
Infektion, Polyomavirus) abgegrenzt werden.
Neben einer Makroangiopathie, die in Morphologie und Folgen der Atherosklerose entspricht, ist die diabetische Mikroangiopathie für die
Nierenveränderungen entscheidend. In den Nieren führt die Mikroangiopathie zu einer nodulären Glomerulosklerose (= Glomerulosklerose
Kimmelstiel-Wilson) . Hier finden sich histologisch eosinophile Knötchen in den Glomeruluskapillaren, die aus extrazellulärem Matrixmaterial aufgebaut
sind. Diese Veränderungen sind pathognomonisch für Diabetes mellitus.
Initial kommt es im Rahmen der Verbreiterung und Ladungsänderung der Basalmembran in den Kapillaren der Glomeruli zu einer Hyperfiltration, die im
Anfangsstadium zu vergrößerten Nieren führt. Außerdem finden sich Mikroaneurysmen und Fibrinablagerungen. Später sklerosieren die betroffenen Glomeruli
und die zugehörigen Tubuli werden atroph und vernarben. Im Laufe der Zeit nimmt die Anzahl betroffener Glomeruli zu. Makroskopisch zeigen die
betroffenen Nieren – bedingt durch die multiplen kleinen Vernarbungen – eine zunehmende feine Granulierung der Oberfläche. Das Endstadium besteht in
einer Schrumpfniere, die bei Diabetes erst spät entsteht.
Merke
Erstes klinisches Anzeichen für eine diabetische Nierenveränderung ist eine Proteinurie, die zum nephrotischen Syndrom führen kann. Zur Früherkennung
werden alle Diabetiker regelmäßig auf Eiweiß im Urin untersucht. Später kann es zu einer chronischen Niereninsuffizienz kommen.
Beim nephrotischen Syndrom besteht ein Eiweißverlust mit Proteinurie (> 3 g/24 h), Hypoproteinämie, Ödemen und Hyperlipidämie. Die Schädigung
liegt in der glomerulären Basalmembran, die für Eiweiße durchgängiger wird.
Bei der Trias Hämaturie, Hypertonie und Ödemen (v.a. Lidödeme) spricht man vom nephritischen Syndrom. Beim nephritischen Syndrom ist der
Eiweißverlust geringer; die Hypertonie und eine deutliche Erythrozyturie stehen im Vordergrund.
Es handelt sich um klinische Begriffe, die nicht primär die Morphologie widerspiegeln.
12.2.5. Schrumpfniere
Die Schrumpfniere ist der Endzustand vieler Nierenerkrankungen. Meist lassen sich weder makroskopisch noch mikroskopisch eindeutige Hinweise auf die
ursprüngliche Nierenerkrankung finden.
12.2.5.1. Ätiologie
Häufige Ursachen einer Schrumpfniere sind Hypertonie (maligne Nephrosklerose), Diabetes mellitus (diabetische Nephropathie), chronische Pyelonephritis,
Nierenarterienstenose und bestimmte Formen der Glomerulonephritis.
Papilläres Adenom
Diese häufigste Neoplasie des Tubulusepithels findet man in Autopsien bei mehr als 40 % der über 70-Jährigen. Neben dem höheren Lebensalter begünstigt
eine langjährige Dialyse ihre Entstehung. Makroskopisch sieht man kleine, meist 1–3 mm große, runde, gut begrenzte, graugelbe Knoten, die oft direkt unter
der Nierenkapsel im Bereich der Rinde liegen. Histologisch sind die Tumoren aus papillär angeordneten Tubulusepithelien aufgebaut, die keine bzw. kaum
Zellatypien und Mitosen aufweisen. Genetisch und histomorphologisch unterscheiden sich die papillären Adenome nur unwesentlich von gut differenzierten
Nierenzellkarzinomen. Ab einer Größe von > 1,5 cm gilt diese Neoplasie als papilläres Nierenzellkarzinom.
Onkozytom
Diese gutartige epitheliale Neoplasie der Niere besteht aus großen Zellen mit mitochondrienreichem, eosinophilem Zystoplasma, sogenannten Onkozyten.
Onkozytome machen etwa 5 % der Neubildungen des Nierentubulusepithels aus. Makroskopisch sind sie scharf begrenzt und rehbraun, oft mit zentraler
Narbe. Die histologische Abgrenzung des Onkozytoms zum gut differenzierten chromophoben Nierenzellkarzinom ( ) kann schwierig sein.
Angiomyolipom
Das Angiomyolipom ist ein gutartiger mesenchymaler Mischtumor, der aus abnormen Gefäßen, glatten Muskelzellen und reifem Fettgewebe aufgebaut ist.
Angiomyolipome machen etwa 1 % aller operierten Nierentumoren aus. Die Angiomyolipome können sehr groß werden, wachsen verdrängend bis ins
perirenale Fettgewebe und haben eine gelb-rötliche Schnittfläche. Klinisch und radiologisch kann die Abgrenzung von einem Nierenzellkarzinom schwierig
sein. Daher wird in unklaren Fällen eine Feinnadelpunktion oder ein intraoperativer Schnellschnitt zur Diagnosesicherung durchgeführt.
Nierenzellkarzinom
D a s Nierenzellkarzinom (früher Hypernephrom) ist eine bösartige Neoplasie, die vom Epithel der Tubuli oder der Sammelrohre ausgeht. Das
Nierenzellkarzinom macht mehr als 90 % aller malignen Nierentumoren aus und steht bei der Häufigkeit bösartiger Tumoren bei Männern an der 12. sowie bei
Frauen an 17. Stelle. Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen (2 : 1).
Klinik
Da es keine typischen Frühsymptome gibt, werden kleinere Karzinome oft als Zufallsbefund bei der Ultraschalluntersuchung entdeckt. Die Diagnosestellung
erfolgt in der Regel zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr. Warnsymptome bei fortgeschritteneren Karzinomen sind Blut im Urin (Hämaturie) durch
Tumoreinbruch ins Nierenbecken und Schmerzen im Nierenlager. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung weist ein Drittel der Patienten bereits Fernmetastasen
auf. Die Metastasen finden sich typischerweise in Lungen, Knochen, Nebennieren, Leber und Gehirn.
Ätiologie
Als wichtigste Risikofaktoren gelten Zigarettenrauch und langjährige Dialyse mit erworbenen zystischen Nierenveränderungen. Weitere bekannte
Risikofaktoren sind phenazetinhaltige Medikamente, Arsen und Adipositas. Außerdem kommen Nierenzellkarzinome gehäuft bei angeborenen
Erkrankungen, wie der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung (> 50 % aller Betroffenen) oder der tuberösen Sklerose, vor.
Morphologie
Die Nierenzellkarzinome entstehen in der Regel in der Nierenrinde des oberen oder unteren Nierenpols. Sie sind oft durch eine Pseudokapsel (= druckatrophes
und fibrosiertes Nierengewebe) gut vom umgebenden Gewebe abgegrenzt. Die Schnittfläche stellt sich typischerweise bunt dar: goldgelbe bis weißliche
Tumorherde, gelbe Nekrosen, rote frische Einblutungen und braune ältere Einblutungen ( a). Makroskopisch erkennbar ist evtl. ein Einbruch in das
Nierenbecken oder/und ein Einwachsen in die Nierenvene. Das zapfenförmige Vorwachsen in größere Venen ist charakteristisch für das Nierenzellkarzinom.
Die Tumorzapfen können über die V. cava inferior bis in den rechten Vorhof reichen und sich klinisch durch Thrombosen manifestieren (die beschriebene
Morphologie ist typisch für das klarzellige Nierenzellkarzinom).
Abb. 12.2 a) Nephrektomiepräparat mit Nierenzellkarzinom (NCC) am Unterpol (klarzelliger Typ) Histologie: b) Klarzelliges NCC HE, 200-
fach) c) Papilläres NCC (HE, 200-fach) d) Chromophobes NCC (PAS, 200-fach)
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]
Einteilung
Früher wurden Tumoren < 3 cm als Adenome angesehen und wie gutartige Tumoren behandelt. Allerdings wurden bei diesen „Adenomen“ im Verlauf
Metastasen beobachtet. Außerdem zeigen genetische Untersuchungen, dass kleine und große Tumoren ähnliche Veränderungen aufweisen. Heute werden alle
klarzelligen und chromophoben Tumoren unabhängig von der Größe als Karzinome angesehen und entsprechend behandelt. Nur bei den papillären Tumoren
ist die Entität des Adenoms für Tumoren < 1,5 cm erhalten geblieben ( ). Für die T-Klassifikation entscheidend sind v.a. die Tumorgröße und der Einbruch in
Nierenvenen.
Histologisch lassen sich vier Haupttypen des Nierenzellkarzinoms, die sich ätiologisch, genetisch und prognostisch unterscheiden, abgrenzen:
• Am häufigsten (80 %) ist das klarzellige Nierenzellkarzinom, bei dem die Tumorzellen durch Anhäufung von Glykogen und Fetten ein nahezu
durchsichtiges Zytoplasma und deutliche Zellgrenzen aufweisen (Pflanzenzellaspekt, b).
• Das papilläre Nierenzellkarzinom (etwa 15 %) entsteht oft in vorgeschädigten Nieren, z.B. bei Langzeitdialyse. Das Tumorgewebe bildet Papillen
aus ( c).
• In etwa 5 % der Fälle liegt ein chromophobes Nierenzellkarzinom vor. Die Tumorzellen weisen ein eosinophiles Zytoplasma auf und können
Onkozyten ähneln ( d).
• Das Ductus-Bellini-Karzinom ist eine seltene Variante des Nierenzellkarzinoms (1 %) mit Ursprung in den Sammelrohren.
• Außerdem sind weitere seltene Karzinomtypen definiert, die z.T. hereditär bedingt sind und/oder spezifische genetische Veränderungen aufweisen.
Prognose
Da Nierenzellkarzinome allgemein nicht auf Chemotherapie oder Radiotherapie ansprechen, sind neben dem histologischen Typ die Tumorausbreitung und
Metastasierung entscheidende Prognosefaktoren. Nicht metastasierte T1-Tumoren haben nach Resektion eine 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) von 60–80 %,
während metastasierte Nierenzellkarzinome eine 5-JÜR von < 5 % aufweisen. Das chromophobe Nierenzellkarzinom metastasiert seltener und hat eine bessere
Prognose als die anderen Typen des Nierenzellkarzinoms. Das seltene Ductus-Bellini-Karzinom metastasiert oft und früh und weist somit eine besonders
schlechte Prognose auf.
Nephroblastom
Das Nephroblastom (Wilms-Tumor) ist eine maligne embryonale Neoplasie, die von nephrogenen Blastemzellen ausgeht und etwa 7,5 % aller Neoplasien
des Kindesalters ausmacht. Bisher sind zwei betroffene Gene identifiziert (WT1 und WT2, beide auf Chromosom 11). Das Nephroblastom wird meist im
3.–4. Lebensjahr manifest. Da diese Tumoren schnell wachsen und sehr groß werden können, fällt bei den betroffenen Kindern oft eine tastbare
Raumforderung im unteren Bauchraum auf. Bei einem guten Ansprechen auf Chemotherapie und Bestrahlung ist die Prognose mit einer 5-JÜR von etwa
90 % gut.
Die Nephroblastome treten meist solitär auf; nur in 5–7 % sind sie multizentrisch oder bilateral. Die Schnittfläche ist homogen grau. Metastasen finden sich
v.a. in regionalen Lymphknoten, in Lunge und Leber; seltener in Knochen und im Gehirn. Histologisch zeigt sich oft ein triphasisches Bild aus
undifferenzierten Blastemzellen, mesenchymal differenzierten Stromazellen und epithelial differenzierten Tumorzellen. Letztere können unreife Tubulus- und
Glomerulusstrukturen ausbilden.
12.2.7. Fehlbildungen
12.2.7.1. Form- und Lageveränderungen
Wird eine Niere nicht angelegt, spricht man von Nierenagenesie. Tritt sie beidseits auf, ist das Kind nicht lebensfähig. Eventuell kann eine Niere deutlich zu
klein bleiben (Hypoplasie, sog. Zwergniere ). Bei Störungen der embryonalen Wanderung der Nieren aus dem Becken in den Bauchraum (Aszensus) können
Form- und Lageveränderungen der Nieren auftreten. So können die Nieren im Becken verbleiben (Beckenniere) . Bei der Hufeisenniere sind die unteren Pole
der beiden Nieren in der Mittellinie verschmolzen. Bei Lageveränderungen sind die Ureteren oft verkürzt. Die Nierenarterien können aus der distalen Aorta
oder den Beckenarterien entspringen und vermehrt sein. Die Becken- und Hufeisennieren sind in der Regel funktionsfähig und fallen als sonografische
Zufallsbefunde auf. Mögliche Komplikationen sind Ureterstenosen und vermehrte Harnwegsinfekte.
12.2.7.2. Zystennieren
Zystische Nierenveränderungen können angeboren oder erworben sein. Die Klassifikation der zystischen Nierenveränderungen nach Potter (Typ I–IV) wird
klinisch zunehmend weniger verwendet, da sie unvollständig und evtl. missverständlich ist.
Autosomal-dominante polyzystische Nephropathie (ADPKD; adulte polyzystische Nierenerkrankung, früher Potter-Typ III)
Die adulte polyzystische Nephropathie tritt bei 1 von 1.000 Lebendgeburten auf und wird autosomal-dominant vererbt. Bisher sind zwei verantwortliche
Genorte bekannt (16p13,3 und 4q21–23). Schon bei Geburt liegen zystische Nierenveränderungen vor, sie werden aber meist erst im Alter von 30–50
Jahren klinisch manifest. Das Gewebe beider Nieren wird zunehmend durch unterschiedlich große Zysten ersetzt, die aus dem progredienten Umbau von
Nephronen entstehen. Die Nieren können sehr groß und schwer werden (> 1 kg). Morphologisch bestehen die Nieren dann aus dicht liegenden Zysten mit
flacher epithelialer Auskleidung ( b). Oft liegen zusätzlich Leberzysten (40–50 %) und Hirnbasisarterienaneurysmen vor.
Abb. 12.3 a) Niere mit solitären Zysten b) Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD, Balken = 1 cm)
a) [ ] b) [ ]
Die infantile polyzystische Nephropathie ist eine seltene Erkrankung (1 : 20.000 Lebendgeburten), die autosomal-rezessiv vererbt wird. Das betroffene Gen
liegt auf Chromosom 6 (6p21-cen). Schon in der Fetalperiode werden beide Nieren kleinzystisch verändert (schwammartige Schnittfläche); zusätzlich liegt
eine kongenitale Leberfibrose vor. In der Regel versterben die betroffenen Kinder im Neugeborenenalter.
Merke
Einfache Nierenzysten sind die häufigsten zystischen Nierenveränderungen überhaupt und lassen sich bei etwa 20 % aller Menschen über 50 Jahre
nachweisen.
Die Zysten gehen wahrscheinlich von den Nierentubuli aus und entstehen primär durch Obstruktion im Bereich der Tubuli oder Sammelrohre. Die Zysten
befinden sich meist in der Nierenrinde, wölben evtl. die Nierenoberfläche vor und sind selten größer als 5 cm. Sie treten oft solitär auf, können aber auch
multipel und beidseitig vorkommen ( a).
12.2.8. Niereninsuffizienz
12.2.8. Niereninsuffizienz
Eine Niereninsuffizienz kann akut auftreten (akutes Nierenversagen) oder über einen längeren Zeitraum durch zunehmende Veränderungen des Nierengewebes
entstehen.
Merke
Am häufigsten ist das prärenale ANV (70–80 %), das meist durch einen akuten Blutdruckabfall mit ischämischer Tubulusnekrose bedingt ist. Ursächlich
sind alle Formen des Schocks ( ).
Beim renalen ANV liegt eine primäre Schädigung des Nierengewebes vor. Sie kann toxisch durch Medikamente (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika,
Antibiotika, Gold oder Röntgenkontrastmittel) oder durch eine ausgeprägte Hämolyse oder Myolyse bedingt sein. Außerdem kann ein renales ANV durch
Nierenerkrankungen, wie akute Entzündungen, Glomerulonephritiden, Nierenarterienverschluss oder Verstopfung der Tubuli durch Harnsäurekristalle oder
Bence-Jones-Proteine, entstehen. Das postrenale ANV hat seinen Ursprung in den ableitenden Harnwegen. Durch Abflussbehinderung des Urins kommt es
zum Rückstau in das Nierenbecken mit Druckerhöhung und Funktionsbeeinträchtigung. Mögliche Ursachen sind z.B. Uretersteine, Tumoren oder die benigne
Prostatahyperplasie.
Ätiologie
In den westlichen Ländern ist die häufigste Ursache für eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz die diabetische Nephropathie (etwa 35 %) und die
zweithäufigste Ursache hypertoniebedingte Nierenschädigungen (etwa 25 %). Weitere typische Ursachen sind Glomerulonephritiden (etwa 10 %),
chronische Pyelonephritiden (etwa 5 %), eine Analgetikanephropathie (etwa 5 %) und polyzystische Nierenerkrankungen (etwa 5 %).
Stadien
Die chronische Niereninsuffizienz verläuft in fünf Stadien, die über die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) definiert werden ( ). Früher wurde die chronische
Niereninsuffizienz in vier Stadien eingeteilt (kompensiertes Dauerstadium, kompensierte Retention, präterminale Niereninsuffizienz und terminale
Niereninsuffizienz). Hier spielten neben der GFR der Serumkreatininwert und das Auftreten von Symptomen eine Rolle.
Praxistipp
Die anamnestische Angabe Harnblasenkrebs/Urothelkarzinom sollte immer genau hinterfragt werden, da sich unter diesem Begriff sowohl die häufigen,
nahezu gutartigen, nichtinvasiven papillären Urothelkarzinome als auch aggressive invasive Urothelneoplasien mit hohem Metastasierungspotenzial
verbergen können. Lungenmetastasen durch ein Urothelkarzinom sind bei anamnestisch nichtinvasivem papillären Urothelkarzinom sehr unwahrscheinlich.
12.3.2.2. Ätiologie
Prädisponierend für das Entstehen von Urothelneoplasien ist das Rauchen, weitere hier seltene Ursachen sind Anilinfarbstoffe und die Infektionskrankheit
Bilharziose ( ).
Es gibt nur spärlich Hinweise auf eine genetische Disposition, wie der interessante Befund von Urothelkarzinomen des Harnleiters im Zusammenhang mit
dem Lynch-Syndrom (hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom [HNPCC], Mikrosatelliteninstabilität). Wie bei anderen Tumoren bestärken genetische
Untersuchungen die Einteilungen der Urothelneoplasien zunehmend und sollen die Kriterien der Morphologie unterstützen. Der genetisch instabile Tumor
weist neben den allgemein häufigen Chromosom-9-Deletionen auch zu einem hohen Prozentsatz Mutationen des p53-Suppressorgens auf.
12.3.2.3. Einteilung
Papillom
Das Papillom ist eine gutartige Urothelneoplasie mit exophytisch papillärem Aufbau und normal breitem Urothel ohne Kernatypien (< 8 Zellschichten).
Papillome sind recht selten und kommen auch bei jüngeren Erwachsenen vor.
Abb. 12.5 a) Zystektomiepräparat mit exophytischem papillären Tumor (Balken = 1 cm) Histologie (HE): b) Papilläres Urothelkarzinom (50-
fach) c) Papilläres Urothelkarzinom, Low Grade (200-fach) d) Urotheliales Carcinoma in situ (200-fach)
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]
Zur Abschätzung des Malignitätspotenzials werden die nichtinvasiven papillären Urothelkarzinome anhand der Urothelschichtung (Histoarchitektur) und
Zellmorphologie (Zytoarchitektur) in wenig maligne (Low Grade) und hoch maligne (High Grade) eingeteilt, wobei die Low-Grade-Tumoren deutlich
überwiegen. Alle papillären Karzinome rezidivieren häufig und treten oft multifokal (d.h. an verschiedenen Stellen des Urothels gleichzeitig) auf. Alle
nichtinvasiven papillären Karzinome, aber meist die High-Grade-Tumoren, können in ein invasives Karzinom übergehen (TNM-Stadium pT1–4, ).
Flache Urothelveränderungen
D i e Hyperplasie ist als einfache Verdickung des Urothels und Vorstufe eines papillären Karzinoms genetisch beschrieben. Eine Dysplasie ist eine
Urothelveränderung, die geringere morphologische und genetische Veränderungen zeigt als ein Carcinoma in situ.
Merke
Da in mehr als 80 % der Fälle ein invasiver Tumor entsteht, gilt das CIS des Urothels als obligate Präkanzerose.
Die flachen Läsionen sind endoskopisch schwer zu sehen; hier kann die photodynamische Diagnostik (PDD), eine Form der Fluoreszenzendoskopie, helfen.
Therapeutisch kommen lokale Maßnahmen wie intravesikale Chemotherapie oder BCG-Therapie zum Einsatz.
Praxistipp
Oft lassen sich neoplastische High-Grade-Zellen im Urin nachweisen (Urinzytologie). Daher ist die diagnostische Urinzytologie eine wichtige
Untersuchungsmethode für Primärdiagnostik und Nachsorge.
Invasives Urothelkarzinom
Wird die Basalmembran durchbrochen, wird aus dem CIS oder pTa-Tumor ein invasives Karzinom. Die Infiltrationstiefe bestimmt entscheidend die Prognose.
Der muskelinvasive Harnblasentumor (pT2) führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu Lymphknotenmetastasen und wird meist operativ mittels Zystektomie
therapiert. Fernmetastasen finden sich v.a. in Knochen und Lunge.
12.4.1. Ätiologie
Es gibt verschiedene Arten von Harnsteinen. Die häufigsten Steinformen sind:
• Kalziumoxalatsteine (etwa 65 %), die v.a. durch Hyperkalziurie (Hyperparathyreoidismus, Osteolysen bei Tumoren) und Hyperoxalurie (meist
ernährungsbedingt) entstehen.
• Magnesium-Ammonium-Phosphat-Steine (Struvitsteine, etwa 15 %) bilden sich durch pH-Anstieg bei bakterieller Entzündung der Harnwege.
• Uratsteine (Harnsäuresteine, etwa 15 %) entstehen bei niedrigem pH-Wert des Urins, Hyperurikämie und Gicht ( ).
Praxistipp
Harnwegsinfekte und Harnsteine begünstigen sich gegenseitig. Durch die chemische Analyse der Steine und durch die Röntgendichte erhält man
wesentliche Hinweise auf die Grunderkrankung.
12.5. Harnabflussstörungen
12.5.1. Ursachen
Abflussstörungen des Harns durch Fehlbildungen, Tumoren und Steine wurden bereits erwähnt. Eine weitere häufige Ursache ist die gutartige
Prostatahyperplasie. Hier wird die Urethra durch die Vergrößerung der inneren Organanteile der Prostata (Drüsen, Muskulatur und Bindegewebe ) eingeengt.
Die Harnblasenmuskulatur muss gegen die Enge der Urethra anpumpen, wird hypertroph und ist durch prominente Muskelstränge gekennzeichnet (sog.
Balkenharnblase). Grundsätzlich führt auch eine Harnwegsentzündung über ein Ödem zur Einengung der Harnwege. Eine Entzündung kann in Form einer
Narbe abheilen und dadurch eine Engstellung (narbige Striktur) bedingen.
12.5.2. Komplikationen
Harnabfluss und Harnwegsentzündung stehen in pathogenetischer Wechselwirkung. Die Spülfunktion des primär sterilen Urins kann nicht mehr wirken.
Bakterien, die sich nun schneller vermehren, führen primär zur Infektion der Harnblase.
Praxistipp
Die mikroskopische Untersuchung des Urins auf Erreger (Pilze, Bakterien), Entzündungszellen (Granulozyten, Lymphozyten), Erythrozyten (Mikro- und
Makrohämaturie) und Tumorzellen erlaubt als einfache, nichtinvasive Maßnahme orientierende, manchmal auch diagnostisch weitreichende Aussagen über
krankhafte Nieren- und Harnwegsveränderungen.
12.5.2.2. Hydronephrose
Die länger währende Abflussbehinderung führt zur Aufweitung der Harnorgane jeweils proximal der Stenose. So kann je nach Ort der Stenose ein ein- oder
beidseitiger Hydroureter sowie eine Hydronephrose mit Weitstellung des Nierenbeckens und zunehmender Druckatrophie des Nierenparenchyms entstehen ( ).
Das Endstadium entspricht einer sogenannten Sackniere.
Abb. 12.6 Hydronephrose mit Verschmälerung des Nierenparenchyms und Hydroureter (Balken = 1 cm)
[]
13
IMPP-Hits
Vom IMPP wurden zum Gastrointestinaltrakt folgende Themen häufig gefragt:
13.1. Wegweiser
Die Erkrankungen der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrakts sind sehr vielfältig. Häufig kommen Mitbeteiligungen bei primären Erkrankungen anderer
Organe und generalisierten, systemischen Erkrankungen vor. Dies ist auch der Grund dafür, dass manche Infektionen und auch Tumoren des Magen-Darm-
Kanals in den allgemeinen Kapiteln ( , ) besprochen und ausführlicher dargestellt werden. In diesem Kapitel können nur die wichtigsten Krankheiten
besprochen werden, wobei der Schwerpunkt auf Tumorerkrankungen und Entzündungen liegt, die organtypisch oder beispielhaft für das Verständnis von
Krankheitsprozessen sind. Vor allem das Auftreten maligner Tumoren auf dem Boden chronischer Entzündungsprozesse oder Krebsvorstufen (präkanzeröse
Läsionen) und die molekulare Genetik der Karzinogenese wurden im Gastrointestinaltrakt besonders gut untersucht. Diese Erkenntnisse waren und sind
wegweisend auch für andere Organe.
leukämische Infiltrate
Leukoplakien
Mundboden inkl.
Plattenepithelkarzinom
Zungenunterfläche
verruköses Karzinom
Speicheldrüsentumoren
13.2.1.1. Aphten
Aphten sind schmerzhafte Ulzera der Mundschleimhaut mit einer Tendenz zu Rezidiven. Sie sind extrem häufig und finden sich bei rund 40 % der
Bevölkerung, meist in den ersten Lebensjahrzehnten. Sie können auch multipel auftreten. Die Ätiologie ist ungeklärt.
13.2.1.2. Diphtherie
Erreger ist das Corynebacterium diphtheriae ( ). In der Mundhöhle und an den Tonsillen ist die Ausbildung von Pseudomembranen charakteristisch. Sie
können so ausgeprägt sein, dass eine Beteiligung des Rachens insbesondere bei Kindern zur Behinderung der Atmung führen und damit tödlich verlaufen kann.
Die Diphtheriemyokarditis ( ) ist eine besonders gefährliche Komplikation der systemischen Intoxikation. Vor Einführung der Schutzimpfung war die
Diphtherie bei Kindern eine häufige Todesursache.
13.2.2.2. Erythroplakie
Die Erythroplakie ist seltener als die Leukoplakie und durch eine samtartige, gerötete Schleimhautläsion – häufig mit Oberflächendefekten – gekennzeichnet.
Ihr liegt in der Regel eine präkanzeröse Läsion (Dysplasie oder Carcinoma in situ) zugrunde. Die Entartungsrate ist höher als bei der Leukoplakie.
13.2.2.3. Plattenepithelkarzinom
Das Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle macht etwa 5 % aller malignen Tumoren des Menschen aus. Da es früh Symptome verursacht und leicht sichtbar
ist, lässt es sich gut diagnostizieren.
Prognose
Die Prognose hängt vom „Grading“ ( ) sowie v. a. vom „Staging“ ( ) ab. Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle wachsen langsam und bilden erst in
fortgeschrittenen Stadien Lymphknotenmetastasen: zunächst in den submandibulären, dann in den jugulären Lymphknoten. Hämatogene Fernmetastasen sind
selten. Ferner hängt die Prognose von der Lokalisation ab. Am besten ist sie wegen der frühen Sichtbarkeit beim Lippenkarzinom mit einer 5-Jahres-
Überlebensrate von 80–90 %. Eine schlechtere Prognose hat das Mundbodenkarzinom mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 25–60 %.
13.2.2.4. Plattenepithelpapillome
Es handelt sich um gutartige, papilläre plattenepitheliale Neubildungen. Oft sind sie mit den humanen Papillomaviren (HPV) 6 und 11 in Zusammenhang zu
bringen. Meist werden sie nicht größer als 1,5 cm und ähneln histologisch den Hautwarzen. Die häufigsten Lokalisationen sind der weiche Gaumen, die
Gingiva und die Zunge. Sie können ein verhorntes oder nichtverhorntes Epithel aufweisen. Dysplastische Veränderungen sind selten, eine maligne
Transformation kommt fast nie vor.
Traumatisches Granulom
Diese Veränderung, die nach ihren Erstbeschreibern Riga-Fehde-Syndrom benannt ist, entsteht am Zungenrand im Bereich von rezidivierenden Bissläsionen
oder am Gaumen bei Prothesendruck und besteht aus einem polymorphen entzündlichen und granulomatösen Infiltrat, das leicht den Verdacht auf ein
Lymphom oder leukämisches Infiltrat auslösen kann.
Epulis gigantocellularis
A l s Epulis wird jede lokalisierte tumorähnliche Läsion des Zahnfleisches (Gingiva) bezeichnet. Neben der Epulis granularis, dem einfachen
Granulationsgewebepolypen oder dem pyogenen Granulom ( ) entsteht bei Kindern und im mittleren Lebensalter (häufiger bei Frauen) die Epulis
gigantocellularis als ein vom Periost ausgehender gestielter reaktiver Polyp, der zahlreiche osteoklastenähnliche Riesenzellen enthält. Nach Exzision treten
keine Rezidive auf.
Nekrotisierende Sialometaplasie
Infolge lokaler Durchblutungsstörungen, z. B. bei Prothesendruck oder vaskulären Läsionen, kann es insbesondere im Bereich des harten Gaumens zu einer
Nekrose und plattenepithelialen Metaplasie der Ausführungsgänge kleiner Speicheldrüsen kommen. Es entsteht ein Ulkus, das häufig karzinomverdächtig ist.
Die Erkrankung ist meist selbstlimitierend und heilt spontan ab.
13.3.1.7. Küttner-Tumor
Eine lokalisierte fibrosklerotische Entzündung der Glandula submandibularis entwickelt sich im Rahmen der IgG4-abhängigen sklerosierenden Erkrankung ( )
und führt zu einem entzündlichen Pseudotumor, der als Küttner-Tumor bezeichnet wird.
13.3.2. Sialolithiasis
Konkrementbildungen der Speicheldrüsen werden durch Entzündungen, Sekretstau, metabolische Störungen (z. B. Diabetes mellitus), die
Kalziumkonzentration und die organische Zusammensetzung und Viskosität des Speichels begünstigt.
In den Drüsenazini und kleinen intraparenchymatösen Drüsengängen bilden sich mikroskopisch kleine Speichelsteine, die Mikrolithen. Große
Speichelsteine, die Makrolithen, entstehen weitaus am häufigsten im Ausführungsgang der Glandula submandibularis, der durch einen besonders langen und
gewundenen Verlauf gekennzeichnet ist, und seltener in der Glandula parotis und sublingualis. Meist ist nur eine Speicheldrüse betroffen.
Die Konkremente bestehen aus röntgendichten Kalziumphosphaten und Kalziumkarbonatausfällungen um eine muzinreiche organische Matrix. Der durch
große Konkremente bewirkte Speichelstau bahnt kanalikulär aufsteigende Entzündungen, führt zu Gangektasien und allmählicher Atrophie des
Drüsenparenchyms.
13.3.3. Speicheldrüsentumoren
Die primären Speicheldrüsentumoren machen etwa 2 % aller humanen Tumoren aus. Sie sind morphologisch durch eine ganz außergewöhnliche Vielfalt
charakterisiert ( ). Allerdings entfallen mehr als 90 % auf wenige Entitäten, die hier vorgestellt werden. 85 % betreffen die Glandula parotis, davon sind etwa
70 % benigne.
Tab. 13.2 Klassifikation der epithelialen Speicheldrüsentumoren nach WHO 2005 (fett gedruckt sind häufigere Tumortypen)
Adenome Karzinome
pleomorphes Adenom Azinuszellkarzinom
() ()
adenoid-zystisches Karzinom
Basalzelladenom
()
seltene Typen
Abb. 13.1 a) Makroskopisches Bild des pleomorphen Adenoms. Der Tumor ist durch eine schmale Kapsel scharf begrenzt. b) Histologisch
finden sich epitheliale drüsige Anteile sowie ein myxoides Stroma. Vergrößerung 160-fach
a) [ ] b) [ ]
Praxistipp
Aufgrund der anatomischen Verhältnisse im Bereich der Parotis kann die Exzision pleomorpher Adenome schwierig sein. Daher treten in etwa 10 % der
Fälle Rezidive auf. Diese sind häufiger multifokal als die Primärtumoren.
13.3.3.4. Azinuszellkarzinom
Das Azinuszellkarzinom macht etwa 2 % der Speicheldrüsentumoren aus. Es findet sich zu über 80 % in der Glandula parotis und ist bei Frauen doppelt so
häufig wie bei Männern. Histologisch wächst es meist solide und besteht aus Zellen mit kleinen Kernen und einem feingranulären Zytoplasma, die an normale
Azinusepithelien der Glandula parotis erinnern. Das histologische Bild ist auffallend monomorph, sodass die maligne Natur dieses Tumors nicht leicht zu
erkennen ist. Seine Rezidivneigung ist aber mit 50 % sehr hoch, und er bildet in 50 % Metastasen.
Aplasie Die Entwicklung eines Körperteils aus der embryonalen Organanlage bleibt vollständig aus.
Entweder Fehldifferenzierungen, die während der Ontogenese entstehen, z. B. Skelettdysplasien oder Nierendysplasien, oder erworbene
Dysplasie
Veränderungen in einem Zellsystem, die als Vorstadien der Entstehung von Tumoren anzusehen sind ( ).
Vorgang der Umdifferenzierung, bei dem ein reifer, differenzierter Zell- oder Gewebetyp durch einen anderen reifen, differenzierten Zell-
Metaplasie
oder Gewebetyp ersetzt wird ( ).
Anaplasie Retrograde Metaplasie, d. h. Zellen werden umgewandelt und verlieren dabei den Grad ihrer Differenziertheit.
Stenose Lumenverengung eines Kanals/Gefäßes oder einer Mündung, z. B. durch Atherosklerose oder Verwachsungen
Obturation Verschluss der Lichtung eines Gefäßes oder Hohlorgans durch Verstopfung
Obstruktion Totaler Verschluss eines Hohlorgans oder Gefäßes, insbesondere seines Zu- oder Ausgangs, z. B. durch Verlegung oder Verstopfung
Störung beim Schlucken mit Druckgefühl oder Schmerz hinter dem Brustbein oder im Oberbauch; tritt meist aufgrund einer Fehlfunktion der
Dysphagie
Speiseröhre auf.
Diese Veränderungen können alle zu Dysphagien führen. Besonders zu erwähnen ist die Dysphagia lusoria. Es handelt sich dabei um eine anatomische
Fehlbildung im Bereich der A. subclavia, die aberrierend aus der linken Seite des Aortenbogens entspringt, hinter dem Ösophagus nach rechts verläuft und ihn
dabei komprimiert.
13.4.3.2. Refluxösophagitis
Ein Drittel der Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit weisen endoskopisch Zeichen einer Refluxösophagitis auf. Bei 40 % der Patienten mit
Refluxösophagitis kommt es zu Spontanheilungen, 50 % haben eine persistierende Ösophagitis. Die aktive Refluxösophagitis ist histologisch durch
entzündliche Infiltrate, die auch reich an eosinophilen Granulozyten sein können, Hyperämie, gesteigerte Epithelregeneration und in schweren Fällen
Ulzerationen gekennzeichnet. Sie kann zu einer Metaplasie mit einem Ersatz des Plattenepithels durch ein Schleim sezernierendes Zylinderepithel im distalen
Ösophagus führen.
Die Barrett-Mukosa ist histologisch definiert. Sie liegt vor, wenn im distalen Ösophagus als Metaplasie ein spezielles becherzellhaltiges Zylinderepithel
(ähnlich einer inkompletten intestinalen Metaplasie) vorhanden ist ( ). Der Barrett-Ösophagus wird makroskopisch bzw. endoskopisch anhand eines
samtartigen rötlichen Schleimhautbefunds mit Metaplasie festgelegt und wurde erstmals von dem Chirurgen Norman Barrett beschrieben. Heute werden
ein langstreckiger (> 3 cm) und ein kurzstreckiger (< 3 cm) Barrett-Ösophagus unterschieden.
Abb. 13.2 Barrett-Ösophagus und Barrett-Mukosa a) Endoskopische Aufnahme eines Barrett-Ösophagus in der distalen Speiseröhre. In
einem zungenförmigen Areal ist das ortsständige, graue Plattenepithel durch eine rosafarbene Barrett-Mukosa ersetzt. b) Histologisches Bild
aus dem Bereich einer Barrett-Mukosa mit typischer becherzellhaltiger Zylinderzellmetaplasie. Vergrößerung 200-fach
a) [ ] b) [ ]
13.4.3.4. Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz
Etwa 10 % der Patienten mit Refluxösophagitis entwickeln eine Metaplasie mit Auftreten eines Zylinderepithels. Die Refluxösophagitis mit metaplastischer
Barrett-Mukosa ist eine präkanzeröse Kondition und hat ein erhöhtes Risiko für das ösophageale Barrett-Adenokarzinom (daher endoskopische Kontrollen).
Das Karzinomrisiko beträgt beim langstreckigen Barrett-Ösophagus bis 10 % und ist bei der kurzstreckigen Form deutlich niedriger. Vor dem invasiven
Karzinom können leichte und schwere Dysplasien auftreten, deren Zellen bereits Mutationen aufweisen und die als echte präkanzeröse Läsionen zu entfernen
sind.
13.4.4.2. Plattenepithelkarzinom
Das Plattenepithelkarzinom ist der häufigste histologische Typ des Ösophaguskarzinoms. Seine Inzidenz ist konstant. Es hat seinen Altersgipfel bei 50–60
Jahren und wird bei Männern drei- bis viermal häufiger beobachtet als bei Frauen. Die wichtigsten Risikofaktoren sind Alkoholabusus und Tabakrauchen.
Genetische Alterationen von TP53, Zyklin-D 1 und Wachstumsfaktorenrezeptoren wie Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor (EGFR) sind für die Karzinogenese
bedeutsam.
Die Diagnose erfolgt endoskopisch-bioptisch. Makroskopisch ist der Tumor grauweiß und wächst ulzerierend und infiltrierend. Am häufigsten ist er in der
Mitte und im unteren Drittel des Ösophagus lokalisiert. Histologisch kann das atypische Plattenepithel verhornend oder nichtverhornend wachsen und einen
sehr unterschiedlichen Differenzierungsgrad aufweisen. Die desmoplastische Stromareaktion ist überwiegend nur gering ausgebildet.
13.5.1.1. Klassifikation
Die heutige Sydney-Klassifikation der Gastritis ( ) wurde 1990 festgelegt, nachdem man in den 1980er Jahren Helicobacter pylori als die Hauptursache der
chronischen Magenschleimhautentzündung und vieler damit assoziierter Erkrankungen (Magenulkus, -karzinom und -lymphom) entdeckt hatte.
Abb. 13.3 Spiralförmige Helicobacter pylori im Magenschleim an den oberflächlichen, schleimbildenden Magenepithelzellen. Versilberung
nach Warthin-Starry; Vergrößerung 1.000-fach
[]
Morphologie
Histologisch sind die stärksten entzündlichen Veränderungen im Antrum nachweisbar, aber auch alle anderen Regionen des Magens können befallen sein. Im
Verlauf kann es von der häufigen antrumprädominanten Gastritis zu einer Pangastritis in Antrum und Korpus und schließlich zu einer korpusprädominanten
Gastritis kommen. Oft findet sich eine ausgeprägte Mukosainfiltration mit neutrophilen Granulozyten, wodurch der aktuelle Aktivitätsgrad der Gastritis
bestimmt wird. Das Ausmaß des lymphoplasmazellulären Infiltrats zeigt den Schweregrad der Gastritis an. Häufig besteht außerdem eine intestinale Metaplasie
der Magenschleimhaut, die als Ausdruck eines regenerativen Prozesses nach Epitheldefekten gedeutet wird. Wahrscheinlich kommt es bei jahrelangem Verlauf
der Entzündung auch im Rahmen der H.-pylori- Gastritis zu einer Atrophie des spezifischen Drüsenkörpers.
Bedeutung
Die H.-pylori- Infektion der Magenschleimhaut spielt bei der Pathogenese des Magenulkus eine wichtige Rolle ( ). Besonders bemerkenswert ist aber die
Entscheidung der International Agency for Research on Cancer (IARC), die H.-pylori- Infektion als definitives humanes Kanzerogen zu klassifizieren.
Gesicherte epidemiologische Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für die Magenkarzinomentstehung bei Vorliegen einer H.-pylori- Infektion. Dies gilt
insbesondere für die distalen („non-cardia“) Magenkarzinome. Das Risiko für die Entwicklung von Magenkarzinomen steigt mit der Ausdehnung der Gastritis
vom Antrum in den Korpus sowie mit der Zunahme der Drüsenkörperatrophie und intestinalen Metaplasie im Magen. Die H.-pylori- Infektion spielt auch die
entscheidende Rolle bei der Entwicklung der primären Magenlymphome.
Therapie
Die Therapie der Wahl der H.-pylori- Gastritis ist die Eradikation des Keims mit einer Kombinationstherapie aus Antibiotika und Protonenpumpenhemmern.
Ätiologie
Die Typ-C-Gastritis ist eine Reaktion der Magenschleimhaut auf eine chemische oder medikamentös induzierte Schleimhautschädigung. Sie wird bei einer
Pylorusinsuffizienz oder bei Verlust des Pylorussphinkters nach Magenoperationen durch einen Reflux von gallehaltigem Duodenalsaft hervorgerufen. Weitere
wichtige Ursachen sind exogene Stoffe (z. B. Alkohol) oder Medikamente (insbesondere Acetylsalicylsäure [ASS] und nichtsteroidale Antiphlogistika
[NSAID]).
Morphologie
Histologisch finden sich eine Hyperämie, ein Ödem, eine gesteigerte Epithelregeneration und eine reaktive foveoläre Hyperplasie sowie eine Proliferation
glatter Muskelzellen. Insbesondere bei der Typ-C-Gastritis treten auch Erosionen auf.
13.5.2. Erosion
Als Erosionen bezeichnet man häufig multipel auftretende, oberflächliche Nekrosen oder Defekte der Magenschleimhaut, die die Lamina muscularis mucosae
nicht überschreiten. Sie werden sehr häufig gefunden, d. h. in 2–16 % der Gastroskopien, und können in der gesamten Magenschleimhaut und auch im
Duodenum lokalisiert sein.
Es gibt akute hämorrhagische Erosionen, die meist unter der Medikation von ASS oder NSAID entstehen. Auch beim Kreislaufschock mit
Verbrauchskoagulopathie und hämorrhagischer Diathese werden sie beobachtet. Die akuten, nichthämorrhagischen Erosionen findet man insbesondere im
Zusammenhang mit der H.-pylori- Infektion, aber auch bei Typ-C-Gastritis infolge von duodenogastralem Reflux. Erosionen können in ein chronisches
Stadium übergehen. Dann imponieren sie makroskopisch infolge der Epithelregeneration mit foveolärer Hyperplasie und Proliferation glatter Muskelzellen als
Polypen.
Akute Erosionen heilen, sofern sie nicht in ein chronisches Stadium übergehen, meist innerhalb weniger Tage wieder ab. Sie sind häufig die Quelle
gastrointestinaler Blutungen.
Merke
Erosionen können auch das sichtbare endoskopische Substrat von Tumoren oder von seltenen Entzündungen der Magenschleimhaut, wie z. B. der
Magenbeteiligung bei der Enteritis regionalis Crohn, sein. Daher muss jede Erosion bioptisch untersucht werden.
In der Regenerationsphase verschwindet der Schorf und es kommt zur Vermehrung des Bindegewebes. Vom Ulkusrand wächst Epithel über den
bindegewebig umgebauten Defekt. In der Regeneratschleimhaut findet sich häufig eine intestinale Metaplasie. Nach Abheilung imponiert das Bild
makroskopisch als eine sternförmige Ulkusnarbe.
13.5.3.2. Komplikationen
Blutung
Sickerblutungen aus dem Ulkusgrund kommen häufig vor. Sie sind nicht selten die Ursache für eine Blutungsanämie. Lebensgefährlich sind akute Blutungen
aus arrodierten Gefäßen des Ulkusgrunds. Am häufigsten sind Blutungen aus Ulzera, die nach Einnahme von NSAID entstanden sind.
Stenose
Narbenstenosen entwickeln sich bei chronisch-rezidivierenden Ulzera in etwa 2 % der Fälle im Bereich des Pylorus. Bei ausgedehnten Prozessen liegt ein
Sanduhrmagen vor.
Perforation
Die Perforation der Magenwand ist als freie Perforation in die Bauchhöhle mit nachfolgender Peritonitis möglich. Die Perforationsstelle ist meist nur wenige
Millimeter groß. Häufiger ist eine gedeckte Perforation mit Penetration in die Nachbarorgane, am häufigsten in das Pankreas und in das Lig. gastrohepaticum,
aber auch in die Leber, die Gallenwege und die Bauchwand.
Maligne Entartung
Eine maligne Entartung von Magenulzera ist sehr selten. Sie wird in weit weniger als 1 % der chronischen Ulzera beobachtet. Häufiger steckt hinter einem
Ulkus mit Karzinomnachweis ein sekundär ulzeriertes Magenkarzinom. Duodenalulzera entarten nicht.
• Die Ménétrier-Krankheit entsteht als hochgradige Hyperplasie der oberflächlichen schleimbildenden foveolären Epithelzellen des Magenkorpus
und -fundus (foveoläre Hyperplasie). Die Folgen sind ein Riesenfaltenmagen und ein gesteigerter Eiweißverlust mit einer Hypoproteinämie.
• Die hyperplastische-hypersekretorische Gastropathie ist mit einer Hyperplasie der glandulären Haupt- und Belegzellen des Magenkorpus und -
fundus assoziiert (glanduläre Hyperplasie). Ihre Ursache ist eine Hypergastrinämie, z. B. bei einem gastrinbildenden neuroendokrinen Tumor
(Zollinger-Ellison-Syndrom).
Hyperplastische Polypen
Sie entstehen regenerativ oftmals in Zusammenhang mit einer chronischen Gastritis bei H.-pylori- Infektion. Ihr Entartungsrisiko ist äußerst gering. Es besteht
aber ein statistisch erhöhtes Risiko, dass sich synchron in anderer Lokalisation in der Magenmukosa ein Karzinom entwickelt.
Fundusdrüsenpolypen
Fundusdrüsenpolypen (Syn.: Drüsenkörperzysten) entstehen durch eine zystische Erweiterung der Korpusdrüsen, die wahrscheinlich auf eine sekretorische
Störung zurückzuführen ist. Auffällig ist der Zusammenhang mit einer Therapie durch Protonenpumpeninhibitoren. Ein Entartungsrisiko besteht nicht.
Adenome
Adenome des Magens sind echte Neoplasien. Sie machen nur etwa 5 % aller Polypen im Magen aus. Hinsichtlich ihrer Histologie ähneln sie den Adenomen
des Dickdarms. 10–20 % der tubulären Adenome und 30 % der villösen Adenoma gehen in ein Karzinom über.
13.5.5.2. Magenkarzinom
Unter den malignen Tumoren des Magens ist das Karzinom mit Abstand (90–95 %) am häufigsten. 4 % der malignen Tumoren sind Lymphome, 3 %
neuroendokrine Tumoren (Karzinoide). Die Häufigkeit der Magenkarzinome nimmt insbesondere in Nordamerika und Europa seit Jahrzehnten ab. Nach der
Inzidenz steht es in der Bundesrepublik heute bei Frauen und Männern an der fünften Stelle der malignen Tumoren ( , ).
Abb. 13.5 Immunhistologische Darstellung von E-Cadherin im Magenkarzinom a) Intestinales Karzinom. Die Karzinomdrüsen zeigen eine
starke Expression. b) Diffuses Karzinom. Die diffus infiltrierenden Tumorzellen sind negativ. Nur einzelne nichtneoplastische, ortsständige
Drüsen reagieren positiv.
a) [ ] b) [ ]
Interessanterweise wird das Epstein-Barr-Virus (EBV) latent in 10 % der Magenkarzinome gefunden und gilt als ursächlich für die Karzinomentstehung.
Nur sehr selten entwickelt sich das Magenkarzinom in Bezug zu einem chronischen Magenulkus.
Gastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenz
Die morphologische Magenkarzinogenese folgt einer von dem amerikanischen Pathologen Correa beschriebenen Gastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenz
(Correa-Kaskade) , die insbesondere für das Karzinom vom intestinalen Typ gilt. Dabei ist meist die H.-pylori-Gastritis (Typ-B-Gastritis, ), selten die Typ-
A-Gastritis, mit der Entwicklung von Atrophie und intestinaler Metaplasie die präkanzeröse Kondition, auf deren Boden das Karzinom entsteht. Vor dem
invasiven Karzinom kann eine leichtgradige oder hochgradige Dysplasie auftreten, die eine präkanzeröse Läsion darstellt und bei endoskopischer Entdeckung
lokal entfernt werden kann.
Klassifikation
Morphologische Klassifikation
Makroskopie Das Magenkarzinom findet sich in 50–60 % der Fälle pylorusnah oder im Antrum und in 25 % im Bereich der Kardia, in den anderen Bereichen
des Magenkorpus seltener. Die morphologische Klassifikation des Magenkarzinoms richtet sich nach der Invasionstiefe, dem makroskopischen
Wachstumsmuster und dem histologischen Subtyp. Bezüglich der Invasionstiefe unterscheidet man das Magenfrühkarzinom, dessen Infiltration noch auf die
Mukosa und Submukosa beschränkt ist. Metastasen sind möglich, aber selten, sodass die 5-Jahres-Überlebensrate 85–95 % beträgt und sehr viel besser ist als
beim fortgeschrittenen Karzinom mit Infiltration der Muscularis propria oder darüber hinaus.
Histologie Magenkarzinome sind in der Regel Adenokarzinome. Ihre histologische Klassifikation nach der WHO berücksichtigt papilläre, tubuläre,
muzinöse (schleimbildende) und gemischte Adenokarzinome sowie wenig kohäsive Karzinome einschließlich des Siegelringzellkarzinoms mit intrazellulärer
Schleimansammlung. Ergänzend kann nach WHO die Laurén-Klassifikation, die einen intestinalen, einen diffusen, einen gemischten und einen unbestimmten
(„indeterminaten“) Typ des Magenkarzinoms differenziert, erfolgen. Die Laurén-Klassifikation ist wichtig für die chirurgische Therapiewahl, da beim diffusen
Typ des Magenkarzinoms ein weiter Sicherheitsabstand für die Resektion im Gesunden zu berücksichtigen ist. Zudem unterscheiden sich die Epidemiologie
und die Karzinogenese der intestinalen und der diffusen Karzinomtypen (siehe oben).
Molekulare Klassifikation
Die histologische Klassifikation nach Laurén mit den zwei Subtypen intestinal und diffus reflektiert nur ungenügend die molekularpathologischen
Charakteristika der Magenkarzinome und kann damit in Zukunft nicht als Basis für neue personalisierte Therapiestrategien dienen. Daher wurde 2014 eine
neue molekulargenetische Klassifikation des Magenkarzinoms in vier Typen vorgeschlagen:
• EBV-positiv (etwa 10 %). Diese Tumoren kommen vermehrt bei jüngeren Menschen vor. Sie weisen häufiger Alterationen von Genen der
Immunantwort auf, z.B. eine erhöhte Expression von PD-L1/2. Das Epstein-Barr-Virus kann in der Magenschleimhaut durch In-situ-Hybridisierung
nachgewiesen werden.
• Mikrosatelliteninstabilität (MSI; etwa 21 %). Wesentlich ist eine Ausschaltung des DNA-Reparaturgens MLH1 durch Hypermethylierung. Daraus
resultiert eine sehr hohe Mutationsrate. Häufig handelt es sich um Mutationen in onkogenen Signalproreinen, die spezifisch therapierbar sind. Der
Nachweis von MSI gelingt immunhistologisch oder mit molekularbiologischen Nachweismethoden.
• Genomisch stabil (etwa 20 %). Es handelt sich überwiegend um Tumoren vom diffusen Typ nach Laurén. Die Tumoren weisen wenig molekulare
Alterationen auf. Zentral sind Mutationen des E-Caherin-1-Gens und des RHOA-Gens (einer kleinen GTPase der Rho-Familie) wichtige
Regulatoren der Signaltransduktion.
• Chromosomeninstabilität (CIN, etwa 50 %). CIN-Tumoren sind durch Alterationen der Chromosomen charakterisiert. Magenkarzinome mit CIN
sind meist vom intestinalen Typ und finden sich bevorzugt am gastroösophagealen Übergang. P53-Mutationen sind besonders häufig.
Merke
Die 5-Jahres-Überlebensrate des Magenkarzinoms ist mit etwa 20–25 % sehr niedrig, sodass der Magenkrebs in der klinischen Onkologie auch heute noch
ein großes Problem darstellt.
Merke
Primäre gastrale Marginalzonen-B-NHL entstehen meist auf dem Boden einer H.-pylori- Infektion und bilden sich häufig nur durch eine erfolgreiche
Eradikation der Bakterien vollständig zurück.
13.6.1.2. Dickdarm
Hirschsprung-Krankheit
Bei der Hirschsprung-Krankheit fehlen infolge einer Entwicklungsstörung während der Embryogenese die Ganglienzellen des Plexus submucosus und
myentericus im terminalen Darmsegment. Meist findet sich das aganglionäre Segment im Rektum oder im Sigmoideum. Parallel zur Aganglionose entwickelt
sich eine Hypertrophie cholinerger parasympathischer Nervenfasern. Dadurch wird eine spastische Dauerkontraktion der kolorektalen Muskulatur in dem
aganglionären Segment hervorgerufen. Das sich proximal anschließende Kolon zeigt eine Dilatation (Megakolon) .
Die Angaben zur Häufigkeit schwanken erheblich: zwischen 3 und 100 Fälle auf 100.000 Einwohner. Die Krankheit wird meist bereits in der
Neonatalperiode durch eine chronische Obstipation manifest. Gesichert wird die Diagnose durch eine Darmbiopsie, die im stenotischen Kolon das Fehlen der
Ganglienzellen dokumentiert. Besonders gefährliche Komplikationen sind Enterokolitiden im Megakolon mit Infektion durch Clostridium difficile sowie
Perforation und Peritonitis.
13.6.2. Durchblutungsstörungen
13.6.2.1. Dünndarm
Arterieller Gefäßverschluss
Die häufigste Ursache arterieller Gefäßverschlüsse der Aa. mesenterica superior und inferior sind Thrombembolien. Sie stammen meist aus der linken
Herzkammer, z. B. bei Herzwandaneurysmen oder Entzündungen der Herzklappen. Seltener entsteht der Arterienverschluss durch lokale Thrombosen auf
atherosklerotischen Plaques. Die Folge ist ein hämorrhagischer Darmwandinfarkt durch Einblutungen in das nekrotisierte Segment aus kommunizierenden
Gefäßgebieten. Im weiteren Verlauf entwickeln sich ein paralytischer Ileus und eine diffuse Peritonitis. Als Komplikation tritt ein schwerer Kreislaufschock
hinzu. Die Letalität ist auch heute noch hoch.
Venöser Gefäßverschluss
Ursache der venösen Abflussbehinderungen sind Mesenterialvenenthrombosen. Sie sind idiopathisch oder entstehen auf dem Boden einer Thrombophlebitis im
Abflussgebiet einer Appendizitis. Als Ursache kommen aber auch eine Polycythaemia vera oder Blutgerinnungsstörungen in Betracht. Bei großen Thromben
sind die morphologischen und klinischen Befunde im Wesentlichen mit denen bei arteriellem Verschluss identisch.
13.6.2.2. Dickdarm
Ischämische Kolitis
Die ischämische Kolitis wird durch Thromben der Mesenterialarterien auf atherosklerotischen Plaques oder durch Thrombembolien hervorgerufen. Die
Ausdehnung kann sehr unterschiedlich sein. Sie reicht von Schleimhauterosionen bis zu transmuralen Nekrosen. Die entzündliche Reaktion in der Darmwand
ist eine Folge der Ischämie. Histologisch findet man Schleimhautnekrosen und pseudomembranöse Fibrinauflagerungen mit einem deutlichen entzündlichen
Mukosainfiltrat. Aufgrund der Häufigkeit von atherosklerotischen Erkrankungen ist die ischämische Kolitis relativ häufig. Sie ist von der infektiösen Kolitis,
der medikamentös induzierten Kolitis nach Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID-induzierte Kolitis) und den idiopathischen chronisch-
entzündlichen Darmerkrankungen abzugrenzen.
13.6.3. Malassimilationssyndrom
U n t e r Malassimilation versteht man die verminderte Ausnutzung der Nährstoffe. Dabei ist die Maldigestion eine Störung der intraluminalen
Nahrungsaufspaltung und die Malabsorption eine ungenügende Resorption abgebauter Nahrungsbestandteile.
Die häufigsten Ursachen für die Maldigestion sind:
• Zöliakie ( )
• Whipple-Krankheit ( )
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen )
13.6.3.1. Maldigestion
Die am häufigsten der Maldigestion zugrunde liegenden Erkrankungen – die chronische Pankreatitis und Leberparenchymschäden sowie Störungen der
Gallensekretion – werden in und beschrieben.
13.6.3.2. Malabsorption
Malabsorptionssyndrome, also die Störung des enterozytären Membrantransports, können auf kongenitale Enzymdefekte zurückgeführt werden. Beispielhaft
sei das Hartnup-Syndrom erwähnt: eine Resorptionsstörung für Tryptophan, die zu Lichtdermatose und Oligophrenie führt. Häufiger sind die
Malabsorptionssyndrome jedoch bei morphologischen Veränderungen des Darms, z. B. bei operativer Verkürzung und Ausschaltung des Ileums, Tumoren des
Dünndarms oder der Whipple-Krankheit ( ). Besonders wichtig ist auch die Zöliakie (einheimische Sprue).
13.6.3.3. Zöliakie
D i e Zöliakie ist eine immunologische Erkrankung der Dünndarmschleimhaut, die durch eine pathologische Reaktion gegenüber Gluten (ein
Weizenkleberprotein) eine Schädigung der Schleimhaut und ein schweres Malabsorptionssyndrom hervorruft. Sie hat einen Altersgipfel nach dem
Säuglingsalter mit Einführung von glutenhaltiger Nahrung sowie einen weiteren Altersgipfel im 3. Lebensjahrzehnt. Die Zöliakie ist in nordeuropäischen
Ländern häufiger. Bei eineiigen Zwillingen besteht eine Konkordanz von 90 %.
Pathogenese
Die Pathogenese ist noch nicht vollständig geklärt. Es liegt eine Kopplung an HLA-DQ2 vor, das offensichtlich eine starke Präsentation deaminierter Peptide
des α-Gliadins favorisiert. Die Deaminierung erfolgt durch die Gewebetransglutaminase, die in der Mukosa vorhanden ist. Gegen dieses Enzym bestehen bei
über 90 % der Zöliakie-Patienten Autoantikörper, die auch diagnostisch eingesetzt werden. Wesentlich ist aber eine immunologisch ausgelöste Zytokin- und
Epithelaktivierung, die zu einer zytotoxischen Reaktion intraepithelialer Lymphozyten mit Epitheldestruktion bei Anwesenheit des exogenen Antigens Gluten
führt.
Morphologie
Die morphologischen Veränderungen sind weitgehend typisch, aber nicht pathognomonisch. Im Vollbild der Erkrankung findet man eine totale oder subtotale
Zottenatrophie („Zottenkahlschlag“, ). Daraus entwickelt sich eine flache Schleimhaut mit Kryptenhyperplasie und vermehrten Becherzellen
(„Kolonisierung“). Intraepithelial sind die zytotoxischen CD8 + -T-Lymphozyten mit α/β-Rezeptoren stark vermehrt.
Abb. 13.6 Histologischer Befund bei Zöliakie. Jejunumschleimhaut mit subtotaler Zottenatrophie und Hyperplasie der Krypten. Starke
Vermehrung der intraepithelialen Lymphozyten, insbesondere in der apikalen Schleimhautzone. Inset: Nachweis von CD3; alle intraepithelialen
Lymphozyten sind T-Lymphozyten (überwiegend CD8-positive zytotoxische T-Lymphozyten).
[]
13.6.4. Infektionskrankheiten
Whipple-Krankheit
13.6.4.1. Appendizitis
Epidemiologie
Etwa 10 % aller Menschen in den westlichen Ländern entwickeln einmal in ihrem Leben eine Appendizitis. Der Altersgipfel liegt in der 2. und 3.
Lebensdekade. Die jährliche Inzidenz beträgt bei 10- bis 30-Jährigen etwa 4 auf 1.000.
Pathogenese
In 50–80 % der Fälle findet sich eine Lumenobstruktion durch Koprolithen, Würmer (Oxyuris vermicularis) , Fremdkörper oder Tumoren. Dadurch kommt es
zu einem Stau des Darminhalts, einer Erhöhung des intraluminalen Drucks und einer Abflussbehinderung der drainierenden Venen. Diese Veränderungen
begünstigen einen Mukosadefekt und das Angehen einer bakteriellen Infektion, die den weiteren Verlauf bestimmt.
Morphologie
Die frühesten Veränderungen sind eine umschriebene Schleimhautulzeration, eine granulozytäre Reaktion in Mukosa und Submukosa sowie
Fibrinexsudationen. Mit weiterem Fortschreiten kommt es zu einer eitrigen abszedierenden oder phlegmonösen Appendizitis und Übergreifen der Entzündung
auf die Serosa. Die transmural entzündete Appendix kann perforieren und eine eitrige und kotige Peritonitis hervorrufen.
Komplikationen
Sofern die Appendizitis nicht rechtzeitig diagnostiziert wurde, tritt die Perforation in 10–20 % der Fälle auf. Spätkomplikationen sind Verwachsungen und ein
Strangulationsileus.
13.6.4.2. Salmonellose
Es werden zwei Hauptgruppen unterschieden:
Typhus abdominalis
Ätiologie und Pathogenese
Es handelt sich um eine Infektion mit Salmonella typhi, die durch kontaminierte Speisen und Getränke hervorgerufen wird. Die Keime durchqueren die
Enterozyten im Bereich der Peyer-Plaques und gelangen von dort in die Blutbahn. So kommt es zunächst zu einer septischen Allgemeinerkrankung. Am Darm
bildet sich eine schwere infektiöse Entzündung mit stadienhaftem Ablauf aus.
Morphologie
Zunächst kommt es zu einer markigen Schwellung der Lymphfollikel und der Peyer-Plaques. In der 2. Woche entwickeln sich in den Peyer-Plaques Nekrosen.
Danach kommt es in der Darmwand zur Ausbildung von granulozytär demarkierten Ulzera. Ab der 4. Woche heilen die Ulzera ab und es bilden sich Narben,
die nach Monaten eine weitgehende Restitution aufweisen.
Enteritische Salmonellosen
Im Gegensatz zu den Typhus- und Paratyphuserkrankungen ist bei den üblichen enteritischen Salmonellosen eine kontinuierliche Zunahme zu verzeichnen.
Salmonellen sind Infektionserreger. Sie bilden darüber hinaus aber auch Toxine, die eine Enteritis unterhalten können. Morphologisch sind im akuten Stadium
die Darmschlingen dilatiert und die Darmwand ödematös verdickt. Die Schleimhaut weist oft Erosionen auf. Klinisch klingt die Erkrankung meist nach Tagen
wieder ab. Eine bekannte Komplikation besteht darin, dass der Flüssigkeitsverlust einen Kreislaufschock auslöst.
Epidemiologie
Die Colitis ulcerosa ist etwas häufiger als die Enteritis regionalis Crohn. Die jährliche Inzidenz beträgt 5–10 Fälle auf 100.000 Einwohner und ist seit längerer
Zeit konstant geblieben. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten und hat einen Altersgipfel im 3.
Lebensjahrzehnt. Hervorzuheben ist die Koinzidenz mit der primär sklerosierenden Cholangitis, mit der ankylosierenden Spondylitis (Bechterew-Krankheit)
und dem Erythema nodosum.
Morphologie
Die Erkrankung beginnt im Rektum und breitet sich von dort kontinuierlich im gesamten Dickdarm aus. Im Gegensatz zur Enteritis regionalis Crohn finden
sich keine epitheloidzelligen Granulome. In den floriden, aktiven Phasen finden sich Kryptenabszesse mit Granulozytenhaufen in erweiterten Krypten sowie
Ulzerationen der Schleimhaut. Daneben besteht ein chronisch-entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen, das auf die Mukosa beschränkt ist.
Eine Infiltration der Submukosa ist fast nie nachweisbar. Infolge einer gesteigerten Epitheldestruktion und -regeneration wird im Laufe der chronischen
Entzündung die Kryptenarchitektur erheblich gestört, sodass sich Kryptendistorsionen und ein Becherzellverlust finden ( ).
Tab. 13.6 Morphologische Differenzialdiagnose zwischen Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn
Colitis ulcerosa Enteritis regionalis Crohn
Ausbreitung kontinuierlich diskontinuierlich
Epidemiologie
Die Enteritis regionalis Crohn ist mit einer Inzidenz von etwa 5 auf 100.000 Einwohner etwas seltener als die Colitis ulcerosa. Die Inzidenz nimmt aber noch
zu. Die Gründe hierfür sind unbekannt. 20–25 % der Erkrankungen werden im Kindesalter diagnostiziert. Insgesamt liegt der Altersgipfel sehr deutlich in der
2. und 3. Lebensdekade. Es gibt auch ethnische Faktoren. So tritt die Enteritis regionalis Crohn bei der weißen Bevölkerung der USA zwei- bis fünfmal
häufiger auf als bei Afroamerikanern.
Morphologie
In 30 % der Fälle ist nur der Dünndarm betroffen, in 40 % Dünn- und Dickdarm und in weiteren 30 % nur der Dickdarm. Die Beteiligung des Magens ist mit
3 % selten. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa wird der Darm diskontinuierlich und segmental befallen. Die Entzündung greift rasch auf die tieferen Schichten
der Darmwand über und neigt stark zu Stenosen und zur Fistelbildung, die als Komplikation chirurgische Maßnahmen notwendig machen. Histologisch sind
epitheloidzellige Granulome, die in etwa der Hälfte der Fälle nachgewiesen werden können, charakteristisch. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa findet man
keinen Becherzellverlust. Die Unterschiede zwischen Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn sind in zusammengefasst.
Lerntipp
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Die Unterschiede der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in sollten immer abrufbar sein, da diese Erkrankungen in vielen medizinischen
Fachrichtungen häufig eine Rolle spielen.
Histopathologisch sind Epitheloidzellgranulome (Enteritis regionalis Crohn) und Kryptenabszesse (Colitis ulcerosa) wegweisend.
13.6.5.4. Maligne Tumoren als Komplikation von Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn
Die Colitis ulcerosa und in geringerem Umfang auch die Enteritis regionalis Crohn gehen mit einem erhöhten Karzinomrisiko, das mit der Erkrankungsdauer
ansteigt, einher. Insbesondere gefährdet sind die Patienten mit einer Krankheitsdauer von mehr als 8–10 Jahren. Präkanzeröse Läsionen in der Kolitis-
Karzinom-Sequenz sind Dysplasien. Sie können flach im Schleimhautniveau ausgeprägt sein oder morphologisch und endoskopisch erkennbare polypoide
Strukturen ausbilden (Dysplasia Associated Lesion or Mass; DALM) . Die DALM muss endoskopisch und histologisch von echten sporadischen Adenomen
des Dickdarms, die unabhängig von der Kolitis bei älteren Patienten auftreten, unterschieden werden. Eine Unterscheidung ist wichtig, weil bei sporadischen
Adenomen die lokale Abtragung (Polypektomie) genügt, während die kolitisassoziierte Dysplasie ein signifikant erhöhtes Karzinomrisiko im gesamten
chronisch-entzündeten Dickdarm anzeigt und der Nachweis einer DALM oder schweren Dysplasie die Indikation für eine Proktokolektomie ergibt.
Klassische Adenome
60 % der Dickdarmpolypen, die endoskopisch entdeckt und entfernt werden, sind klassische Adenome. Es handelt sich um gutartige epitheliale Tumoren des
Dickdarms, die ursprünglich als Ausgang von Dickdarmkarzinomen morphologisch definiert und molekulargenetisch charakterisiert wurden („klassische
Adenom-Karzinom-Sequenz“). Am Beginn ihrer Entwicklung steht eine abnorme Aktivierung des WNT-Signalwegs – meist durch eine initiale APC-, seltener
durch eine CTNNB1-Genmutation. Die meisten Adenome treten sporadisch auf. Seltener ist ihre Entstehung mit hereditären Krebssyndromen, insbesondere
der familiären adenomatösen Polypose (FAP) oder dem Lynch-Syndrom (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC), assoziiert.
Histologische Typen
Histologisch werden die unterschiedlich häufigen tubulären (70 %), tubulovillösen (20 %) und villösen (10 %) Adenomtypen differenziert.
• Tubuläre Adenome bestehen aus verzweigten Drüsenschläuchen und gleichen neu gebildeten Krypten an der Schleimhautoberfläche.
• Tubulovillöse Adenome haben zudem zottenartige Strukturen („Villi“) ( ).
Abb. 13.7 a) Tubulovillöses Adenom mit leichter bis schwerer Dysplasie und Übergang in ein invasives Karzinom, das im Stiel wächst.
b) Höhere Vergrößerung der invasiven Karzinomanteile
a) [ ] b) [ ]
• Die Villi dominieren bei villösen Adenomen, die meist breitbasig und größer als tubuläre Adenome sind. Die villöse Struktur korreliert mit dem
Nachweis einer aktivierenden Mutation des KRAS-Onkogens.
Alle klassischen Adenome zeigen Dysplasien, die in leichte und schwere Dysplasien differenziert werden.
Entartungsrisiko
Das Risiko einer Entartung klassischer Adenome nimmt mit der Adenomgröße, dem Vorkommen villöser Strukturen und dem Nachweis schwerer Dysplasien
zu. Es beträgt unter 0,5 % bei einem tubulären Adenom mit leichter Dysplasie und < 1 cm Durchmesser. Dagegen findet man in villösen Adenomen mit > 4 cm
Durchmesser in über 40 % der Fälle schon ein Karzinom. Für den Patienten steigt das Entartungsrisiko auch mit der bei einer Koloskopie nachweisbaren Zahl
der Adenome an.
Serratierte Polypen
40 % der Polypen, die endoskopisch entfernt werden, sind sogenannte serratierte Polypen mit sägezahnartig geformter Schleimhautauskleidung der
neoplastischen Krypten. Die häufigste Form ist der hyperplastische Polyp, der mutmaßlich der häufigste Polyp im Dickdarm und Rektum ist, aber wegen seiner
kleinen Größe (meist < 5 mm) nicht immer endoskopisch entfernt wird. Alle serratierten Polypen – auch die hyperplastischen – sind Stufen der serratierten
Route zum Dickdarmkarzinom und weisen bereits Mutationen auf, die in der Regel das BRAF- oder KRAS-Onkogen betreffen. Sie kommen überwiegend
sporadisch und selten familiär gehäuft (serratierte Polypose) vor.
Histologische Typen
Histologisch werden unter den serratierten Polypen die unterschiedlich häufigen hyperplastischen Polypen (85–90 %), die sessilen serratierten Adenome (10
%) und die traditionellen serratierten Adenome (< 5 %) unterschieden. Sessile serratierte Adenome und Karzinome aus der serratierten Route sind gehäuft im
proximalen rechtsseitigen Kolon und nur selten im Rektum zu finden. Alle Polypentypen zeigen sägeblattartige Epithelformationen.
• Hyperplastische Polypen messen meist < 5 mm und extrem selten > 1 cm. Sie bestehen aus elongierten Krypten und haben keine Dysplasien.
• Sessile serratierte Adenome zeigen zudem Kryptenverzweigungen (L- und T-förmige Krypten) und entwickeln in 15 % der Fälle leichte oder
schwere Dysplasien ( a).
Abb. 13.8 a) Sessiles serratiertes Adenom, nicht dysplastisch. Sägeblattartiges Epithel in elongierten, dilatierten und an der
Schleimhautbasis verzweigten Krypten b) Traditionelles serratiertes Adenom mit leichter Dysplasie. Polypöse tubuläre Architektur und
leicht dysplastisches sowie deutlich sägeblattartiges Epithel
a) [ ] b) [ ]
• Traditionelle serratierte Adenome haben stets ein serratiertes (!) adenomatöses Epithel mit Dysplasie ( b). Ansonsten ähneln sie tubulären oder
tubulovillösen Adenomen.
Entartungsrisiko
Man geht davon aus, dass hyperplastische Polypen noch kein Entartungsrisiko besitzen. Es besteht in der Karzinogenese erst ab ihrem Übergang in sessile
serratierte oder traditionelle serratierte Adenome, für die eine Entwicklung von Karzinomen gesichert ist. Die Häufigkeit eines Karzinoms in einem sessilen
serratierten Adenom beträgt 1 %. Das Entartungsrisiko traditioneller serratierter Adenome dürfte tubulovillösen Adenomen vergleichbar sein.
Lerntipp
Das Kolonkarzinom ist das zweithäufigste Malignom des Menschen und tritt dementsprechend häufig im medizinisch-beruflichen und privaten Umfeld
auf. Adenom-Karzinom-Sequenz, FAP ( , APC-Signalweg) und Lynch-Syndrom (HNPCC) sind wichtige Begriffe. Daher lohnt es sich, das gesamte gut
durchzulesen!
Epidemiologie
Kolorektale Karzinome sind bei Männern die zweihäufigsten und bei Frauen die dritthäufigsten malignen Tumoren ( , ). In Deutschland gibt es jährlich über
70.000 neu erkrankte Patienten. Davon entwickeln 60 % ein progredientes Karzinom mit Fernmetastasen. Der Altersgipfel liegt bei 60–70 Jahren. Eine
Manifestation vor dem 50. Lebensjahr ist verdächtig für ein Karzinom bei einem hereditären Karzinomsyndrom (siehe unten) oder bei einer Colitis ulcerosa ( ).
Kausale Pathogenese
Als Karzinomursache sind Ernährungsfaktoren wichtig. So schafft die fettreiche Ernährung – wahrscheinlich wegen der erhöhten Gallensäure- und
Cholesterinsynthese – ein erhöhtes Karzinomrisiko. Auch der Verzehr von rotem Fleisch ist ein Risikofaktor. Dagegen senkt eine pflanzliche und
ballaststoffreiche Nahrung die Karzinomentstehung. Diese Ernährungsfaktoren erklären, warum kolorektale Karzinome in den Vereinigten Staaten, der
Europäischen Union und anderen Industrieländern häufiger vorkommen als in Indien, Südamerika und Afrika.
Hereditäre Karzinomsyndrome
Bei 10–30 % der Dickdarmkarzinome findet man ein erhöhtes familiäres Risiko. Bei weniger als 5 % der Dickdarmkarzinome kann es auf ein definiertes
hereditäres Karzinomsyndrom (sog. erblicher Darmkrebs) zurückgeführt werden. Nachstehend werden die FAP und das Lynch-Syndrom besprochen. Weitere
sehr seltene für das Dickdarmkarzinom relevante Syndrome sind z. B. die serratierte Polypose, das Peutz-Jeghers-Syndrom oder die juvenile Polypose.
Lynch-Syndrome führen im Dickdarm zu einzelnen klassischen Adenomen, die v. a. im proximalen rechtsseitigen Kolon (bis zur linken Flexur) lokalisiert
sind und in Dickdarmkarzinome übergehen. Häufig entstehen dabei Sondertypen des Dickdarmkarzinoms (muzinös, medullär, siegelringzellig). Die Karzinome
treten oft vor dem 6. Lebensjahrzent und früher als bei den sporadischen Karzinomen auf. Im Unterschied zur FAP gibt es keine Polypose, daher der Begriff
Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer (HNPCC). Zudem kommen auch in anderen Organen – z. B. Endometrium, Ovar, Dünndarm – gehäuft Karzinome
vor. Die Bethesda-Kriterien definieren klinische und histopathologische Befunde, die den Verdacht auf ein Lynch-Syndrom ergeben.
Die Charakterisierung der sequenziellen Karzinomentstehung und der morphologisch erkennbaren präkanzerösen Läsionen, die durch eine Polypektomie vor
dem manifesten Krebs entfernt werden können, ist die Grundlage der heutigen Krebsvorsorge durch eine Koloskopie ab dem 55. Lebensjahr.
Klassische Adenom-Karzinom-Sequenz
Man geht heute davon aus, dass die Mehrzahl der sporadischen kolorektalen Karzinome über eine Adenom-Karzinom-Sequenz – wie bei der FAP – entsteht ( ).
Hierfür sprechen, dass
Abb. 13.10 Klassische Adenom-Karzinom-Sequenz und serratierte Route als Hauptwege der kolorektalen Karzinogenese. Die morphologische
Progression korreliert jeweils mit der Abfolge molekulargenetischer Alterationen. MSI-H = hochgradige Mikrosatelliteninstabilität
[]
• sporadische klassische Adenome und Karzinome die gleiche topografische Verteilung im Rektum und Kolon haben,
• epidemiologisch eine hohe Inzidenz sporadischer Adenome mit der Inzidenz von Karzinomen korreliert,
• der Altersgipfel von sporadischen Adenomen etwa 10 Jahre früher liegt als von Karzinomen und frühe Formen invasiver Karzinome in Adenomen
gefunden werden.
Am Beginn der morphologischen Sequenz steht ein klassisches Adenom mit leichter Dysplasie, das eine Größenzunahme und schwere Dysplasie entwickelt
und schließlich in ein invasives Adenokarzinom übergeht. Molekulargenetisch beginnt die Sequenz mit der Mutation des APC-Tumorsuppressorgens in den
Stammzellen der Dickdarmkrypte. Die Mutation beider Allele bedingt einen APC-Ausfall und eine konstitutive Aktivierung des WNT-Signalwegs, wodurch
die mutierten Stammzellen an die Schleimhautoberfläche disloziert werden und das polypöse Adenom bilden. Stufenweise kommen Mutationen von KRAS
(40 % der Karzinome), von SMAD4 (10 % der Karzinome) und/oder von TP53 (60 % der Karzinome) hinzu. Sie bedingen durch mehr Proliferation größere
Adenome, durch ein Überleben mutierter Zellen schwere Dysplasie und durch die Induktion von epitheliomesenchymaler Transition schließlich den Übergang
in ein invasives Adenokarzinom. Dieses beinhaltet nach heutiger Kenntnis neben den genannten häufigen Schlüsselmutationen im Durchschnitt insgesamt 58
verschiedene Mutationen.
Serratierte Route
Die serratierte Route zum sporadischen Karzinom wurde erst in den letzten Jahren erkannt. Morphologisch stehen an ihrem Beginn hyperplastische Polypen,
die in sessile serratierte Adenome oder traditionelle serratierte Adenome übergehen. Die serratierten Adenome können leichte und schwere Dysplasien
ausprägen und schließlich in invasive Adenokarzinome übergehen ( ).
Molekulargenetisch zeigen alle serratierten Polypen – auch die hyperplastischen Polypen – Mutationen des BRAF- oder KRAS-Onkogens. Nach der
BRAF-Mutation, seltener nach der KRAS-Mutation, kann es zu einer CpG-Hypermethylierung mit Pomoterausfall und Expressionsverlust mehrerer Gene
kommen. Betroffen ist z. B. das MLH1-Gen. Der MLH1-Ausfall bewirkt einen DNA-Mismatch-Reparaturdefekt und Basenfehlpaarungen mit hochgradiger
Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sowie vielen weiteren Mutationen, die sogenannte hypermutierte Dickdarmkarzinome (> 700 Mutationen) bedingen.
Von der serratierten Route leiten sich also die sporadischen Dickdarmkarzinome mit MSI-H ab. Histologisch handelt es sich häufig um Sondertypen, nämlich
muzinöse, serratierte, medulläre oder siegelringzellige Dickdarmkarzinome. In der Regel zeigen sporadische Dickdarmkarzinome mit MSI-H – wie auch die
Karzinome mit MSI-H bei einem Lynch-Syndrom – eine lymphatische Hyperplasie und sogar Crohn-artige granulomatöse Veränderungen im Tumorstroma,
die Ausdruck einer antitumorösen Immunreaktion und Folge der zahlreichen Neoantigene bei der hohen Tumormutationslast sind. Aus bislang ungeklärten
Gründen kommen Dickdarmkarzinome mit MSI-H häufiger im rechten als im linken Kolon und nur sehr selten im Rektum vor.
Aus der serratierten Route gehen aber auch sporadische Dickdarmkarzinome mit BRAF- oder KRAS-Mutation und Mikrosatellitenstabilität (MSS) hervor.
Die BRAF-mutierten Dickdarmkarzinome mit MSS verhalten sich sehr aggressiv mit häufigen und ausgedehnten Metastasen, was ihre schlechte Prognose
bedingt. Sie zeigen häufig Mutationen von TP53. Auch Mutationen, die den WNT-Signalweg aktivieren, werden in Karzinomen der serratierten Route
gefunden. Im Unterschied zur klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz stehen sie hier aber am Beginn der Karzinogenese.
Kolitis-Karzinom-Sequenz
B e i langjähriger Colitis ulcerosa sowie seltener auch bei Enteritis regionalis Crohn treten Karzinome auf. Als präkanzeröse Läsionen sind die
kolitisassoziierten leichten und schweren Dysplasien einschließlich der DALM definiert. Typisch für die Dysplasien und Karzinome sind Mutationen von
TP53 ohne APC-Mutation und Dysregulation des WNT-Signalwegs ( ).
Molekulare Biomarker
Die RAS-Mutation, die hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bzw. der Ausfall eines DNA-Mismatch-Reparaturfaktors und die BRAF(V600E)-
Mutation sind wichtige prädiktive und prognostische Biomarker in der Diagnostik kolorektaler Karzinome:
• Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2,3,4) oder NRAS-Gen (Exon 2,3,4) werden molekularpathologisch im Tumorgewebe nachgewiesen, kommen
bei 50 % der Dickdarmkarzinome vor und zeigen als prädiktiver Biomarker an, dass die RAS-mutierten Karzinome nicht auf eine zielgerichtete
Therapie mit Antikörpern gegen den EGFR ansprechen.
• Die hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) findet man in sporadischen Dickdarmkarzinomen, die sich von der serratierten Route
ableiten, und in Dickdarmkarzinomen beim Lynch-Syndrom ( ). Die restlichen Karzinome werden als mikrosatellitenstabil gewertet. Für den
Nachweis werden fünf Gen-Loci mit repetitiven DNA-Sequenzen (Mikrosatellitenmarker) aus DNA-Extrakten von Tumor- und Normalgewebe
vergleichend sequenziert und so Basenfehlpaarungen erkannt. Wenn sie in zwei oder mehr Gen-Loci vorkommen, besteht eine MSI-H aufgrund
eines DNA-Mismatch-Reparaturdefekts. Immunhistochemisch kann der Ausfall und Expressionsverlust der Mismatch-Reparaturfaktoren (MLH1,
MSH2, MSH6, PMS2) nachgewiesen werden. Dies ermöglicht eine einfache immunhistochemische Routinediagnostik, da der Ausfall eines
Mismatch-Reparaturfaktors sicher mit dem Vorhandensein von MSI-H in einem Karzinom korreliert. Dickdarmkarzinome mit MSI-H haben eine
signifikant bessere Prognose und geringere Rate an Fernmetastasen (prognostischer Wert von MSI-H). Sie sprechen nicht auf eine 5-FU-
Monotherapie an; sie sind aber für immunbasierte Therapien, bei denen durch Antikörper gegen PDL-1 eine antitumoröse Immunantwort verstärkt
wird, sehr gut geeignet (prädiktiver Wert von MSI-H).
• Die BRAF(V600E)-Mutation kommt bei etwa 15 % der Dickdarmkarzinome vor. In Verbindung mit MSI-H zeigt sie ein sporadisches Karzinom
an, da sie in Karzinomen bei Lynch-Syndrom nicht auftritt. In Kombination mit MSS identifiziert sie sehr aggressive Dickdarmkarzinome mit
schlechter Prognose, bei denen heute intensivierte Chemotherapien oder kombinierte zielgerichtete Therapien eingesetzt werden.
Merke
25 % der Dickdarmkarzinompatienten haben eine prognostisch günstige lokoregionäre Erkrankung ohne Lymphknotenmetastasen (UICC-Stadium 1 und
2).
60 % der Karzinompatienten zeigen bei Erstdiagnose oder im Verlauf prognostisch ungünstige Fernmetastasen (UICC-Stadium 4).
14
Leber
Frank Dombrowski
IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher häufig vom IMPP gefragt:
• Hepatitis
• Alkoholische Hepatopathie
• Leberzirrhose
• Lebertumoren
14.1. Wegweiser
Weil die Leber für die meisten allgemeinen Krankheitsbegriffe modellhaft herangezogen werden kann, steht sie im Zentrum der allgemeinen Pathologie, und
Beispiele aus der Leberpathologie finden sich in den meisten allgemeinen, organübergreifenden Kapiteln dieses Buches. Im Folgenden geht es darum, einige
grundlegende Aspekte der Leberpathologie im Zusammenhang darzustellen: die hämodynamisch bedingten Schäden der Leber, die Hepatitis, die
Leberschädigung durch Medikamente, die alkoholisch bedingten Leberveränderungen, die Leberregeneration, die Leberzirrhose und hepatozelluläre Tumoren.
14.3. Hepatitis
A l s Hepatitis bezeichnet man eine Entzündung der Leber. Ursächlich infrage kommen eine Vielzahl mikrobieller Erreger: Hepatitisviren (A–G), eine
Mitbeteiligung der Leber bei systemischen Virusinfekten (Gelbfieber-, Zytomegalie-, Herpes-simplex-, Epstein-Barr-Virus, Adenoviren, Varicella-Zoster-
Virus), Bakterien und Pilze (Leptospiren, Mykobakterien, Borrelien, Brucellen, Candida, Kryptosporidien) sowie Parasiten (Amöben, Leishmanien,
Echinokokken, Schistosoma, Ascaris ). Daneben sind auch autoimmune Entzündungen (Autoimmunhepatitis) sowie toxische Schädigungen (z.B.
alkoholtoxische [ ] und medikamentös-toxische Schädigungen), Medikamentenunverträglichkeitsreaktionen ( ) oder Vergiftungen (z. B. durch
Knollenblätterpilze, Schädlingsbekämpfungsmittel, Tetrachlorkohlenstoff) möglich. Außerdem kann die Leber bei Stoffwechselerkrankungen, wie α 1 -
Antitrypsinmangel, Wilson-Krankheit (Kupferspeicherkrankheit, ), Hämochromatose ( ), nichtalkoholische Fettlebererkrankung, sowie bei Erkrankungen
unbekannter Ätiologie, wie der Sarkoidose ( ), entzündet sein.
14.3.1. Virushepatitis
Leberentzündungen können durch verschiedene Viren entstehen, allerdings hat nur eine kleine Anzahl von Viren eine ganz besonders große Affinität zu
Hepatozyten. Diese Hepatitisviren (A–G) gehören unterschiedlichen Virusfamilien an und sind nicht einmal einheitliche RNA- oder DNA-Viren. Auch die
Übertragungswege sind unterschiedlich (Hepatitis A: fäkal-oral; Hepatitis B und C: parenteral/sexuell).
14.3.1.1. Ätiologie
Hepatitis A
Das Hepatitis-A-Virus ist ein Einzelstrang-RNA-Virus aus der Gruppe der Picorna-Viren, wird fäkal-oral übertragen und führt nur sehr selten zu einer
lebensgefährlichen fulminanten Hepatitis. Ein Carrier-Status oder ein chronischer Verlauf kommt nicht vor. Es verursacht keine Leberzirrhose und auch keine
hepatozellulären Tumoren.
Hepatitis B
Das Hepatitis-B-Virus ist ein Doppelstrang-DNA-Virus aus der Gruppe der Hepadna-Viren und wird parenteral übertragen. Bei 1–4 % der Infektionen kommt
es zu fulminanten Verläufen und in 5–10 % zu chronischen Verläufen mit der Gefahr einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms. Das Hepatitis-
B-Virus kann auch ohne eine chronische Hepatitis in die DNA infizierter Hepatozyten integriert werden und hepatozelluläre Karzinome induzieren, ohne eine
Leberzirrhose zu erzeugen.
Hepatitis C
Die Hepatitis C wird durch ein 1989 identifiziertes Einzelstrang-RNA-Virus aus der Gruppe der Flaviviridae parenteral übertragen. Fulminante Verläufe sind
extrem selten. Dafür kommen in über 50 % der Fälle primär chronische schleichende, nicht selten lange Zeit unbemerkte Verläufe mit der Entwicklung einer
Leberzirrhose und der Gefahr, dass ein hepatozelluläres Karzinom entsteht, vor. Auch zu extrahepatischen Erkrankungen, insbesondere lymphoproliferativen
Syndromen und Kryoglobulinämie, besteht eine ätiologische Beziehung.
Hepatitis D
Das Hepatitis-D-Virus ist ebenfalls ein Einzelstrang-RNA-Virus. Es ist nur als Superinfektion eines an Hepatitis B Erkrankten oder als Koinfektion bei
Hepatitis B und D von Bedeutung. In diesen beiden Fällen führt es allerdings zu besonders schweren Verläufen. Die Koinfektion verläuft in 3–4 % fulminant,
die Superinfektion in 80 % chronisch mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine Leberzirrhose.
Hepatitis E
Das Hepatitis-E-Virus gehört zu den Einzelstrang-RNA-Viren aus der Gruppe der Caliciviridae. Es wird oral über Trinkwasser und über (Wild-
)Schweinefleisch übertragen, führt zu keinen chronischen Verläufen, aber immerhin in 3 % zu fulminanten Verläufen. Bei Schwangeren sollen bis zu 20 % der
Erkrankungsfälle zu fulminanten Hepatitiden führen. In Einzelfällen kommt es zu chronischen Verläufen und auch zu einer Leberzirrhose. In Deutschland hat
die Inzidenz in den letzten Jahren stark zugenommen. Da die Hepatitis E in den meisten serologischen Screening-Tests nicht erfasst wird, ist sie - falls der
Anfangstest auf Hepatitis-A- bis -C-Viren negativ ausgefallen ist – eine wichtige Differenzialdiagnose einer akuten Lebererkrankung.
Merke
Die klinischen Symptome der akuten Hepatitis sind bei allen Hepatitisvirusinfektionen gleich: Mattigkeit, eventuell Fieber und Ikterus (Gelbsucht).
14.3.1.2. Morphologie
Gemeinsam ist den klassischen Virushepatitiden (A–E und den seltenen Hepatitis-F- und -G-Viren) die Virusantigenpräsentation durch die Hepatozyten, was
zu einer zell- und antikörpervermittelten Immunreaktion mit dem Effekt von Leberzellnekrosen/-apoptosen und entzündlichen Infiltraten durch Lymphozyten,
neutrophile Granulozyten und Makrophagen führt. Einzelzellapoptosen von Hepatozyten bezeichnet man als Councilman-Körperchen . Die Entzündung an der
Grenze des Portalfelds mit Übergreifen auf den Leberazinus nennt man Interface-Hepatitis. Die Cholestase zeigt sich in Form von Galletröpfchen in den
Hepatozyten oder in den Gallekanalikuli (Bilirubinostase).
Bei der Hepatitis B kann man im Zytoplasma der Hepatozyten das Surface-Antigen (HBs-Antigen ) und in replikativen Phasen auch das Core-Antigen
(HBc-Antigen ) nachweisen. Das HBs-Antigen kann in großen Mengen bei konnataler Infektion und Carrierstatus im glatten endoplasmatischen Retikulum
gespeichert werden, wodurch das Bild von „Milchglashepatozyten“ entsteht.
Ist die Leber im Rahmen eines Immundefekts (z. B. AIDS) an einer generalisierten Adenovirusinfektion oder Herpes-simplex-Virusinfektion beteiligt,
kommt es zum Zelltod der Hepatozyten durch direkten zytopathischen Effekt der Viren ohne Beteiligung spezifisch immunkompetenter Lymphozyten.
14.3.2. Autoimmunhepatitis
Die Autoimmunhepatitis gleicht einer Entzündung durch Hepatitisviren und durch idiosynkratische Unverträglichkeitsreaktionen hervorgerufenen Hepatitiden
morphologisch so stark, dass erst nach gründlicher serologisch-virologischer Untersuchung und Auslassversuchen von Medikamenten eine
Autoimmunhepatitis diagnostiziert werden sollte. Frauen sind viel häufiger als Männer betroffen. Oft kommen antinukleäre Antikörper (ANA), gegen glatte
Muskelfasern gerichtete Antikörper (ASMA) und gegen Mikrosomen von Leber- und Nierenzellen gerichtete Antikörper (LKM) vor. Mit einer
immunsuppressiven Therapie versucht man, die Entzündung und die Entwicklung einer Leberzirrhose aufzuhalten.
Praxistipp
Für die Praxis relevant sind die schwer vorhersehbaren Unverträglichkeitsreaktionen auf Medikamente, die entweder auf einer
Überempfindlichkeitsreaktion des Immunsystems oder auf Defekten (bzw. Varianten) der am Metabolismus der Medikamente beteiligten Enzyme beruhen.
In beiden Fällen nennt man dies idiosynkratisch.
14.4.1.2. Morphologie
Die arzneimittelbedingten Leberschäden können in folgenden Formen morphologisch in Erscheinung treten:
14.4.1.3. Prognose
Nach Absetzen des auslösenden Medikaments verschwinden die meisten Schäden wieder. Manchmal persistieren sie jedoch und gehen in eine der
Autoimmunhepatitis vergleichbare Lebererkrankung über, wobei in diesen Fällen natürlich eine gewisse Unsicherheit bezüglich der Ätiologie bestehen bleibt.
• Alkoholdehydrogenase
• Mikrosomales alkoholoxidierendes System unter Beteiligung von Cytochrom P450
• Katalase der Peroxisomen
Alle drei Systeme können bei regelmäßiger Alkoholzufuhr verstärkt aktiviert werden und führen zu dem Zwischenprodukt Acetaldehyd, das stärker toxisch
wirkt als der Alkohol selbst. Die verstärkte regelmäßige Metabolisierung von Alkohol führt zu chronischen Stoffwechselveränderungen in der Leber. Dazu
gehören eine Verminderung der Glukoneogenese, ein verstärktes Anfallen von Laktat mit dem Resultat einer Laktatazidose, eine Verschlechterung des
Fettsäureabbaus aufgrund des kompetitiven Abbaus von Acetaldehyd in den Mitochondrien, eine Verminderung des Aminosäurenabbaus und die
Verminderung des Abbaus von endogenen Steroiden, Toxinen und mancher Medikamente. Außerdem werden weniger Zytoskelettbestandteile der Hepatozyten
degradiert.
Merke
Ab welcher Menge an Alkohol eine alkoholische Hepatopathie auftritt, hängt stark von der individuellen (genetisch mitdeterminierten)
Isoenzymausstattung ab.
In der Regel sind die alkoholabbauenden Enzyme bei Frauen weniger stark exprimiert, sodass bei ihnen die alkoholtoxischen Wirkungen unter
Berücksichtigung des Körpergewichts und des Fettanteils an der Körpermasse schon bei niedrigeren Alkoholdosen auftreten als bei Männern.
14.5.2. Morphologie
Mikroskopisch sieht man eine mikro- oder makrovesikuläre Verfettung insbesondere der Hepatozyten der Azinuszone 3, da die Hepatozyten dieser Zone am
stärksten mit den alkoholabbauenden Enzymen ausgestattet sind und dort auch am meisten Acetaldehyd anfällt ( ). Außerdem finden Lipolyse und Glykolyse
überwiegend in dieser Zone statt. Wenn mehr als 50 % der Hepatozyten Fetttröpfchen speichern, spricht man – unabhängig von der Ursache – von einer
Fettleber. Die Verfettung ist für sich allein ein komplett reversibles Phänomen, sobald kein Alkohol mehr getrunken wird. Wenn eine Fettleber weiter toxisch
geschädigt wird, kann sich eine sogenannte Fettleberhepatitis ausbilden, bei der das entzündliche Infiltrat reich an neutrophilen Granulozyten ist. Eine
Fettleberhepatitis kann unabhängig davon, ob sie alkoholtoxisch bedingt ist oder nicht (nichtalkoholische Fettleberhepatitis, z.B. bei Diabetes Typ 2),
vergleichsweise rasch zu einer Leberzirrhose fortschreiten.
Abb. 14.2 Histologisches Bild einer Steatohepatitis. Zahlreiche Hepatozyten sind mittel- bis großtropfig verfettet. Die Mallory-Denk-Körperchen
, die hier in zahlreichen Hepatozyten vorkommen, sind durch die immunhistochemische Darstellung ubiquitinierter Proteine rot hervorgehoben.
Entzündungszellen sind im Bereich untergegangener Hepatozyten zu erkennen (untere Bildhälfte). Der Befund kann zu einer alkoholtoxischen
Leberschädigung passen.
[]
Der verminderte Abbau von Zytoskelettanteilen führt zur Bildung von Mallory-Denk-Körperchen ( ). Manchmal sieht man Riesenmitochondrien. In der
Azinuszone 3 werden vermehrt Kollagenfasern abgelagert, was ab einem gewissen Ausprägungsgrad das Bild einer Gitterfaserfibrose ergibt. Bei chronischer
Alkoholkrankheit der Leber kann die Gitterfaserfibrose zu einer kleinknotigen Leberzirrhose fortschreiten.
Merke
Die hier beschriebenen histologischen Veränderungen treten nicht nur bei alkoholischer Hepatopathie auf, sind also hierfür nicht ganz spezifisch. Sie sind
aber immerhin so charakteristisch, dass sie die Frage nach einer genauen Alkoholanamnese erlauben.
14.6. Lebergeweberegeneration
Die Leber gehört zu den stabilen Geweben, da die Hepatozyten und Gallengangepithelien Monate bis Jahre alt werden können und sich beim Ausgewachsenen
lediglich ein Hepatozyt auf 10.000–30.000 Hepatozyten im Proliferationszyklus befindet. Bei Zellverlusten können jedoch alle verbliebenen Epithelien
innerhalb von 24–48 Stunden in den Zellzyklus eintreten und zur Regeneration beitragen ( ). Die Abläufe der Leberregeneration wurden besonders intensiv
experimentell nach partieller Hepatektomie untersucht.
Merke
Klinische Bedeutung beim Menschen hat die Fähigkeit zur Regeneration nach Zellverlusten bei einer Virushepatitis, toxischen Schädigungen (z. B.
Pilzvergiftung, Alkohol, Arzneimittel, Tetrachlorkohlenstoff, Sepsis), bei Nekrosen nach Kreislaufschock, bei intrahepatischem Tumorwachstum,
Abszessen und bei autoimmunen Entzündungsprozessen.
Dabei können nicht nur zugrunde gegangene Zellen ersetzt, sondern auch ganze Leberazini neu gebildet werden, z. B. nach resezierenden Operationen und
nach der Transplantation eines relativ zu kleinen Organs. Wie die Leber bzw. der Organismus „feststellt“, dass regeneriert werden muss, und wann die
Regeneration abgeschlossen ist, ist noch unklar.
• Von den Sternzellen (auch Itozellen oder Perisinusoidalzellen genannt) der Leber stammt der größte Teil des Hepatocyte Growth Factor (HGF),
einem starken Wachstumsfaktor für Hepatozyten.
• Die regenerierenden Hepatozyten und Gallengangepithelien selbst bilden und sezernieren Transforming Growth Factor α (TGF-α).
• Auch die von den Kupffer-Zellen sezernierten Entzündungsmediatoren Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin 6 (IL-6) sollen eine
proliferationsfördernde Wirkung auf die Hepatozyten haben.
14.6.1.2. Signaltransduktion
Die Wachstumsfaktoren aktivieren über Signaltransduktionskaskaden (z. B. Tyrosinkinasen) nukleäre Transkriptionsfaktoren (z. B. NFκB, c-fos, c-jun, c-myc),
die wiederum zahlreiche Gene aktivieren und das Wachstumsprogramm steuern.
14.6.2.2. Entgiftung
Auch der Abbau toxischer Substanzen und Medikamente über den Monooxygenaseweg und somit die Entgiftungsfunktion der Leber ist vermindert.
14.6.2.4. Prognose
Bei geringem Leberparenchymverlust können die Regenerationsvorgänge unbemerkt ablaufen. Bei zu großem Verlust (z. B. akute Leberdystrophie bei
Pilzvergiftung, fulminante Hepatitis, > 80-prozentige Leberresektion) ist der Ausfall der Leberfunktionen als Leberinsuffizienz klinisch relevant
(Gerinnungsstörungen, Cholestase, Enzephalopathie) sowie die Regeneration der Leber selbst inhibiert.
Sind nur die Parenchymzellen betroffen und das Grundgerüst der extrazellulären Matrix weitgehend erhalten (z. B. Schocknekrosen oder Einzelzellausfälle
bei Virushepatitis), bildet sich keine Narbe. Es erfolgt eine Restitutio ad Integrum.
14.7.1.2. Morphologie
Die Leberfibrose kann hauptsächlich die Portalfelder oder die Umgebung der Portalfelder betreffen und wird dann als periportale Fibrose bezeichnet. Diese
periportale Fibrose kommt v. a. bei chronischen Infektionen der Leber (z. B. Virushepatitiden) und bei Gallengangentzündungen oder Galleabflussbehinderung
vor. Die Fibrose kann auch ganz überwiegend in der Azinuszone 3 lokalisiert sein, was meist mit dem Begriff perivenöse Fibrose gemeint ist. Dies ist der Fall
bei Blutstauungen (z. B. chronische Rechtsherzinsuffizienz, Lebervenenthrombose) und v. a. bei toxischen Schädigungen, die vorrangig die Azinuszone 3
betreffen, wie bei Alkoholschädigung oder Tetrachlorkohlenstoffvergiftung.
14.7.1.3. Prognose
Eine Leberfibrose stellt keinen absolut irreversiblen Zustand dar. So wurde bei Hämochromatose nach Aderlasstherapie von Rückbildungen der Leberfibrose
berichtet. Bei fortschreitender Leberfibrose bilden sich meist bindegewebige Septen, die das Lebergewebe von Portalfeld zu Portalfeld oder von Portalfeld zur
abführenden Venole oder auch irregulär untergliedern. Damit wird die Entstehung einer Zirrhose eingeleitet.
14.7.2. Leberzirrhose
Unter einer Leberzirrhose versteht man eine das gesamte Organ betreffende Veränderung, die durch eine Septen bildende Fibrose und durch Umbau der
azinären Architektur in knotige oder inselartige Parenchymformationen gekennzeichnet ist.
14.7.2.1. Morphologie
Die Leberzirrhose ist also nicht einfach eine besonders stark ausgeprägte Leberfibrose. Bei der Zirrhose kommt hinzu, dass sich das Lebergewebe aufgrund
einer bindegewebigen Untergliederung nicht mehr ungestört regenerieren kann. Es entstehen Regeneratknoten, die von Bindegewebe umsäumt sind und keine
azinäre Grundstruktur mehr aufweisen. Ist der Regenerationsstimulus abgeschwächt, entstehen regenerationsarme Zirrhosen, bei denen das Parenchym nicht
eigentlich knotig, sondern irregulär inselartig umgebaut ist. Die Portalfelder und portalen Traktus verlaufen in den Bindegewebssepten.
Die Durchblutung ist durch das Bindegewebe und die Regeneratknoten erheblich eingeschränkt, da der Widerstand aufgrund einer verlängerten
Kapillarstrecke und einer verminderten Elastizität des perivaskulären Gewebes bei stark vermehrter Kollagenfaserablagerung erhöht ist. Von der
Widerstandserhöhung ist v. a. die Pfortaderdurchblutung betroffen (portale Hypertension ). Der Pfortaderdruck steigt und der Anteil des substrat- und
wachstumsfaktorreichen Pfortaderblutes am die Leber durchströmenden Blutminutenvolumen sinkt zugunsten der arteriellen Durchblutung. Viele Endothelien
der Lebersinusoide differenzieren zu geschlossenen Kapillarendothelien um. Dies verschlechtert den Stoffaustausch zwischen Blut und Hepatozyten.
Merke
Bei chronischer Leberschädigung bildet sich am häufigsten eine kleinknotige (mikronoduläre) Leberzirrhose aus (Knotengröße < 3 mm). Führt die
zugrunde liegende Erkrankung mehr schubweise zum Parenchymverlust, so entstehen eher großknotige (makronoduläre) Zirrhosen.
Grundsätzlich werden die Regeneratknoten durch die immer wieder neu einsprossenden Kollagenfasern ständig weiter untergliedert ( ). Bei der Ausreifung
des reparativen Bindegewebes in Narbengewebe setzen auch Schrumpfungsprozesse ein. Dies kann nach und nach zur Organschrumpfung führen. Die
Regenerationsprozesse der Hepatozyten werden dadurch noch weiter behindert, sodass in fortgeschrittenen Leberzirrhosen trotz der sonst so ausgeprägten
Regenerationskapazität zu wenig Hepatozyten vorhanden sind. Es entwickelt sich dann langsam eine Leberinsuffizienz.
Abb. 14.3 Makroskopischer (a) und mikroskopischer (b) Aspekt einer Schnittfläche durch eine zirrhotische Leber. Die Leber wird irregulär
durch kollagenfaserreiches Bindegewebe untergliedert. Die stehen gebliebenen Parenchymfelder sind knotenförmig regeneriert. Die Ursache der
Zirrhose war hier eine chronische Hepatitis-B-Virusinfektion. Siriusrot-Färbung (b)
[]
Kartoffelsackleber
Eine schwere akute Lebergewebezerstörung (z. B. bei Vergiftung), die nicht zu einer Restitutio ad Integrum oder zu einer Leberfibrose ausheilt, sondern große
Narbenfelder hinterlässt, kann grobknotige Regenerate von mehreren Zentimetern Größe zur Folge haben. Diese auch unter dem Ausdruck
„Kartoffelsackleber“ bekannten Lebern können nicht zu den Leberzirrhosen im engeren Sinn gezählt werden, da die azinäre mikrovaskuläre Grundarchitektur
in den großen Regeneratknoten sogar mit neu gebildeten Portalfeldern und abführenden Venolen vorhanden ist. Der Gefäßwiderstand ist kaum erhöht. Es
entwickelt sich keine chronische Leberinsuffizienz.
14.7.2.2. Ursachen
Chronische Hepatitis
Unter den zahlreichen möglichen Ursachen für die Entstehung einer Leberzirrhose sind weltweit chronische Verläufe einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-
Virusinfektion am häufigsten. Auch die viel seltenere Autoimmunhepatitis, bei der verschiedene Autoantikörper ( ) im Serum nachweisbar sind, aber kein
infektiöses Agens bekannt ist, geht oft in eine Zirrhose über.
Toxische Schäden
Chronische toxische Schädigungen durch Ethylalkohol ( ) sind in Deutschland am häufigsten. Daneben können auch Toxine aus der Arbeitswelt und ganz
selten einmal Medikamente eine Leberzirrhose verursachen.
Metabolische Erkrankungen
Mehrere angeborene Stoffwechselerkrankungen führen zu einer Leberzirrhose. Dazu gehören die Hämochromatose (Pigmentzirrhose; ), die Wilson-Krankheit
(Kupferspeicherkrankheit, ), der α 1 -Antitrypsin-Mangel, manche Glykogenosen, die Galaktosämie und die Fruktoseintoleranz.
Biliäre Erkrankungen
Bei den biliären Leberzirrhosen führt ein verschlechterter Galleabfluss zur Schädigung der Hepatozyten und zum knotigen Leberumbau. Die primäre biliäre
Zirrhose ist durch eine autoimmune entzündliche Zerstörung kleiner intrahepatischer Gallengänge gekennzeichnet. Sekundäre biliäre Zirrhosen entstehen bei
entzündlicher oder tumorbedingter Obstruktion großer Gallengänge ( ). Die kleinen intrahepatischen Gallengänge proliferieren in diesen Fällen besonders stark
(Neoductuli). Auch eine Mukoviszidose kann über einen schlechten Galleabfluss zu einer biliären Leberzirrhose führen.
Hämodynamische Erkrankungen
Die chronische Blutstauung bei chronischer Rechtsherzinsuffizienz oder bei chronischem thrombotischem Lebervenenverschluss (Budd-Chiari-Syndrom) führt
über eine besonders markante Maschendrahtfibrose zu einer Sonderform der Leberzirrhose, die kaum knotig umgebaut ist (Cirrhose cardiaque) .
14.7.2.3. Folgen
Im Folgenden werden die extrahepatischen Auswirkungen der Leberzirrhose besprochen.
Portale Hypertension
Die Erhöhung des Gefäßwiderstands in der zirrhotischen Leber hat unmittelbar auch die Steigerung des Pfortaderdrucks zur Folge.
Splenomegalie
Die Blutstauung führt in der Milz zu einer Splenomegalie. Aufgrund des Stauungsdrucks kommt es zu einer Kollagenfaservermehrung in den Sinuswänden der
roten Pulpa, was als Fibroadenie der Milz bezeichnet wird. In der blutgestauten Milz ist die Passagezeit der Erythrozyten und Thrombozyten in den Sinus
verlängert, was zu einem verstärkten Abbau durch die Retikulumzellen (Sinusmakrophagen) führt. Trotz einer reaktiven Hyperplasie von Erythropoese und
Thrombopoese im Knochenmark können durch diesen sogenannten Hypersplenismus eine Anämie und Thrombopenie entstehen.
Anastomosenausweitung
Die portale Hypertension bewirkt oft eine Ausweitung anatomischer Anastomosen zwischen dem portalen und dem kavalen Stromgebiet in der Rektumwand
und im distalen Ösophagus. Dort können Submukosavenen zu leicht verletzbaren dünnwandigen Varizen ( Ösophagusvarizen) aussacken und dann
lebensgefährliche Blutungsquellen darstellen. Als Caput medusae ( Medusenhaupt) wird die seltene Erweiterung periumbilikaler Venen der Bauchdecke, die
über eine rekanalisierte Umbilikalvene gespeist werden, bezeichnet.
Leberinsuffizienz
Die Leberinsuffizienz als Folge der Leberzirrhose entwickelt sich oft schleichend. Wenn die Leberinsuffizienz noch kompensiert oder klinisch beim Patienten
noch unbekannt ist, kann ein moderater Blutdruckabfall zu einer plötzlichen und unerwartet schweren Leberinsuffizienz führen.
Verminderte Proteinsynthese
Die verminderte Proteinsynthese macht sich in einer Hypalbuminämie und einem damit verbundenen verminderten onkotischen Druck im Blut bemerkbar. Es
können sich Ödeme, insbesondere aber Aszites (Flüssigkeit in der Bauchhöhle) bilden. Die Pathophysiologie der manchmal exzessiven Aszitesbildung
(mehrere Liter, die sich in wenigen Tagen nach Punktion wieder neu bilden) ist nur unvollständig verstanden. Außer der Insuffizienz der Leber sind daran auch
die portale Hypertension und eine Funktionsstörung der Niere mit einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beteiligt.
Hepatorenales Syndrom
Eine Überproduktion vasokonstriktiver Substanzen wird beim sogenannten hepatorenalen Syndrom beobachtet, bei dem sich eine Niereninsuffizienz aufgrund
von Perfusionsstörungen der sonst gesunden Nieren bei Patienten mit Leberinsuffizienz entwickelt.
Blutungsneigung
Bei Leberinsuffizienz werden im Rahmen der allgemein verminderten Proteinsynthese in der Leber auch Gerinnungsfaktoren vermindert gebildet, was zur
Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese) führt.
Hepatische Enzephalopathie
Die Verminderung des Harnstoffabbaus als Folge der Leberinsuffizienz und portokavaler Shunts führt zu einer Erhöhung der Ammoniakkonzentration im
Blut, was über eine gestörte Synthese und Freisetzung von Neurotransmittern (z. B. Glutamin und Glutamat) neurologische Störungen, die sogenannte
hepatische Enzephalopathie, bewirkt. In schweren Fällen gehen die neurologischen Störungen in ein hepatisches Koma über.
Weitere Auswirkungen
Glukoneogenese, Glykolyse und Lipolyse sind in der zirrhotischen Leber bei portosystemischen Shunts oder bei beginnender Leberinsuffizienz weniger gut
reguliert und die Leber verliert nach und nach ihre zentrale Rolle im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Ein sich entwickelnder Hypogonadismus,
Gynäkomastie und Bauchglatze beim Mann sollen die Folgen einer Verminderung des Östrogenabbaus in der insuffizienten Leber sein. Entgiftung und die
Ausscheidung zahlreicher Toxine und Medikamente sind bei Leberzirrhose vermindert. Die Leberinsuffizienz zeigt sich auch an der Hyperbilirubinämie bzw.
dem Ikterus (Gelbsucht), was auf einer Verminderung der Gallebildung und -sekretion beruht ( ). In zirrhotischen Lebern entwickeln sich oft Tumoren, und
zwar in erster Linie das hepatozelluläre Karzinom ( ).
Lerntipp
Leberhautzeichen sind: Spider naevi, Lackzunge, Lacklippen, Palmar- und Plantarerythem, Juckreiz und Kratzspuren, Hautatrophie, Teleangiektasien
und Weißnägel.
Darüber hinaus weisen auch Gynäkomastie, Hodenatrophie, Bauchglatze, Ikterus und Caput medusae optisch auf eine Leberzirrhose hin.
14.8.1.1. Morphologie
In hepatozellulären Adenomen kommen üblicherweise keine Gallengänge vor. Sie bilden aber manchmal Galle und können deshalb grün gefärbt sein. Die
azinäre Grundgliederung des Gewebes ist aufgehoben. Die Trabekel sind ein- oder zweireihig wie im normalen Lebergewebe. Eine Kapsel ist üblicherweise
nicht ausgebildet. Verglichen mit dem umliegenden normalen Lebergewebe sind die Zellen des Adenoms oft ein wenig verändert, z. B. kleiner und basophiler
oder größer und reicher an Glykogen und Fetttröpfchen. Da solche relativ feinen Unterschiede in zirrhotischen Lebern oft schon unter den einzelnen
Regeneratknoten vorkommen, ist ein hepatozelluläres Adenom in einer zirrhotischen Leber kaum zu definieren. So kommt es zu der verbreiteten Meinung,
dass hepatozelluläre Adenome nicht in Leberzirrhosen auftreten.
14.8.1.2. Folgen
Bei subkapsulärer Lage können hepatozelluläre Adenome besonders in der Gravidität rupturieren und schwere intraabdominale Blutungen verursachen.
Außerdem können sie in hepatozelluläre Karzinome übergehen. In Tierexperimenten entstehen in verschiedenen Kanzerogenesemodellen hepatozelluläre
Adenome zu früheren Zeitpunkten als hepatozelluläre Karzinome. Dies spricht dafür, dass beide Tumoren durch gleiche Kanzerogene erzeugt werden können
und dass hepatozelluläre Karzinome aus Adenomen hervorgehen können. Es sind inzwischen molekulare unterschiedliche Typen von hepatozellulären
Adenomen, die ein unterschiedlich hohes Risiko für einen Übergang in ein hepatozelluläres Karzinom in sich tragen, bekannt.
• Angeborene Stoffwechselerkrankungen
• Chronische toxische Schädigungen
• Autoimmunerkrankungen
• Virushepatitiden
Wegen der starken Verbreitung der Hepatitis-B- und -C-Viren ist das hepatozelluläre Karzinom einer der weltweit häufigsten malignen Tumoren, da in den
bevölkerungsreichen südostasiatischen Ländern ein hoher Prozentsatz der Bevölkerung schon im Säuglingsalter infiziert wird und bei den chronischen
Verläufen Leberzirrhosen und hepatozelluläre Karzinome bereits im jungen Erwachsenenalter häufig auftreten. Auch mit der Nahrung aufgenommene
Karzinogene spielen in den Regionen mit hoher Inzidenz des Leberzellenkarzinoms, insbesondere in Verbindung mit einer Hepatitis B, eine wichtige Rolle.
Aflatoxin B1 wird von Schimmelpilzen gebildet, die in tropischen Regionen die Kornernte kontaminieren können und bei Aufnahme mit der Nahrung ein
beträchtliches Karzinomrisiko begründet.
Merke
Die Leberzirrhose an sich stellt nicht die Karzinomursache dar. Vielmehr bewirkt die chronische Schädigung der Hepatozyten bei der jeweiligen
Grunderkrankung und in Kombination verschiedener Schädigungstypen (Virushepatitis, Alkohol, Aflatoxin B1 usw.) zahlreiche Veränderungen, die die
Tumorentstehung mit begünstigen.
• Chronische Veränderungen des Energie- und Kohlenhydratstoffwechsels der Hepatozyten unter veränderten metabolischen Bedingungen.
• Der parakrine Einfluss von Wachstumsfaktoren unter dem Regenerationsreiz bei Zellverlusten, wenn gleichzeitig die Proliferation aufgrund
toxischer Effekte des schädigenden Krankheitsprozesses gestört wird, und zusätzlich mutagene Effekte durch Metabolite auftreten.
• Der Einfluss pathologisch veränderter Mesenchymzellen.
Je länger die zugrunde liegende Erkrankung andauert und je intensiver die Leber geschädigt wird, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit für eine
Leberzirrhose und ein hepatozelluläres Karzinom. Manchmal tritt ein Karzinom aber auch ohne die Ausbildung einer Zirrhose auf, insbesondere bei leichterer
Schädigung und langen Latenzzeiten. Es gibt natürlich auch Fälle, bei denen keine Grunderkrankung erkannt werden kann und bei denen ein hepatozellulärer
Tumor in einer scheinbar gesunden Leber entsteht.
14.8.2.2. Morphologie
Hepatozelluläre Karzinome fallen makroskopisch in der zirrhotischen Leber als besonders großer Knoten auf sowie manchmal aufgrund einer veränderten
Gewebefarbe. Manche Karzinome bilden Galle und sind aufgrund eines schlechten Galleabflusses grün gefärbt.
Histologisch imitieren die Karzinomzellen Hepatozyten und bilden solide und trabekuläre Formationen in mehr als zwei Zelllagen. Die Zellverbände sind
ausgeprägt kapillarisiert, und die Darstellung der Blutgefäße in diesen Tumoren bildet ein wichtiges diagnostisches Merkmal zur Unterscheidung von
hepatozellulären Adenomen. Gallengänge oder Portalfelder werden nicht ausgebildet. Es werden drei Differenzierungsgrade (gut, mäßiggradig und gering)
unterschieden. Eine multizentrische Tumorentstehung mit mehreren bis zahlreichen unabhängig entstandenen Tumorknoten ist insbesondere bei Leberzirrhose
häufig.
Die Karzinome können in Lebervenen, Pfortaderäste oder Gallengänge einbrechen und metastasieren am häufigsten in die Lungen (Kavatyp der
hämatogenen Metastasierung). Histologisch haben hoch differenzierte hepatozelluläre Karzinome relativ große Ähnlichkeit mit normalem Lebergewebe ( ).
Manche hepatozellulären Karzinome bilden wie fetales oder regenerierendes Lebergewebe Alpha-Fetoprotein (AFP).
Abb. 14.4 Mikroskopischer Aspekt eines hoch differenzierten hepatozellulären Karzinoms. Die Tumorzellen ähneln regulären Hepatozyten
noch relativ stark. Ihr Zytoplasma ist vermehrt basophil. Man erkennt eine Mitose (Pfeilkopf) und einen kleinen Galletropfen in einem von den
Tumorzellen gebildeten Gallekanalikulus (Pfeil). Die Leberzelltrabekel sind verbreitert (mehrreihig). Es besteht eine verstärkte Kapillarisierung
[]
Merke
Von den hepatozellulären Karzinomen wird das Hepatoblastom, von dem es eine embryonale und eine fetale morphologische Variante gibt, abgegrenzt.
Beide Varianten treten ausschließlich im Kindesalter auf und gehören zu den blastären Tumoren.
14.8.4.2. Angiosarkom
Das Angiosarkom der Leber ist sehr selten und verläuft wie Angiosarkome anderer Organe sehr aggressiv und meist tödlich. Es kam gehäuft nach Anwendung
des radioaktiven Kontrastmittels Thorotrast und nach Exposition von Vinylchlorid vor.
14.8.4.3. Angiomyolipom
Das Angiomyolipom der Leber ist ein mesenchymaler gutartiger Mischtumor aus den in seinem Namen enthaltenen Anteilen.
14.8.5.2. Von-Meyenburg-Komplex
Von-Meyenburg-Komplexe sind multiple, in den Portalfeldern vorkommende kleine Gallengangproliferate, bei denen umstritten ist, ob sie Fehlbildungen
(Hamartien) oder Tumorvorstadien der Gallengangtumoren darstellen.
15
Gallenwege, Pankreas
Hans-Peter Fischer
IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:
• Duktales Pankreaskarzinom ( )
• Akute Pankreatitis ( )
• Cholangitis ( )
• Cholestase und Hyperbilirubinämie ( )
• Cholelithiasis ( )
• Chronische Pankreatitis ( )
• Gallenwegtumoren ( )
Bilirubinkonjugation
Bilirubin wird von den Hepatozyten aufgenommen und am endoplasmatischen Retikulum mit Glukuronsäure konjugiert. Störungen auf diesem Weg führen
folglich zu einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie. Konjugiertes Bilirubin wird in den Gallekanalikulus ausgeschieden. Alle nach der Bilirubinkonjugation
lokalisierten Ausscheidungsstörungen führen demnach zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie.
• Gestörte Bilirubinaufnahme
prämikrosomal medikamentös oder Begleitcholestase bei Hepatitis
• Gestörter Bilirubintransport zum ER
• Anlagestörung • Gallengangatresie
extrahepatische
• Entzündliche Sklerose • Sklerosierende Cholangitis
Gallengänge
• Unwegsamkeit • Cholelithiasis, Tumoren
ER = endoplasmatisches Retikulum, UDP = Uridindiphosphat, GvHR = Graft-versus-Host-Reaktion
Lerntipp
D i e Cholestase zeigt sich im Labor als typische Erhöhung von alkalischer Phosphatase, γ -Glutamyltransferase u n d direktem (konjugiertem)
Bilirubin.
Folgen
Die Retention von Gallepigment ist in Form braungrünlicher Galletropfen in Leberepithelien und Kanalikuli ( ), Kupffer-Zellen, seltener auch in den kleinen
Gallengängen sichtbar ( Bilirubinostase). Sie führt zur Grünfärbung der Leber. Die toxische Wirkung retinierter Gallensäuren bewirkt eine netzartige
Degeneration von Hepatozyten oder gar zusammenhängende Leberzellnekrosen in Form sogenannter Galleinfarkte ( Cholatstase). Durch die
Detergenzienwirkung der Gallensäuren werden die Enzyme alkalische Phosphatase und γ-Glutamyltransferase (γ-GT) aus der Leberzellmembran gelöst. Diese
Enzyme gelangen durch Defekte der basolateralen Kontakte zwischen den Hepatozyten in das Blut und können als biochemische Parameter einer
Galleausscheidungsstörung genutzt werden. Bei längerer Cholestase entwickeln sich um die Portalfelder Neoduktuli, die von einer Faserneubildung begleitet
werden. Diese biliäre Fibrose schreitet bei zunehmendem Gallestau – insbesondere bei Verlegung extrahepatischer Gallengänge – zu portoportalen
Bindegewebssepten fort und kann schließlich in einer biliären Leberzirrhose enden.
Abb. 15.1 Cholestase der Leber: kanalikuläre Bilirubinostase sowie fedrige Degeneration eines Hepatozyten (Pfeil) als Zeichen der
Cholestase
[]
15.1.5. Gallengangatresie
Die Gallengangatresie ist durch eine in der Fetalperiode einsetzende Verödung extrahepatischer Gallengangabschnitte gekennzeichnet. Die
nekroinflammatorische Destruktion und Fibrose intrahepatischer Gänge, die im ersten Lebensjahr zur sekundären biliären Zirrhose fortschreitet, sind die Folge.
Eine rasche operative Wiederherstellung des Galleabflusses durch die Kasai-Operation dient der Unterbrechung dieses Verlaufs; nicht selten ist eine
Lebertransplantation notwendig.
15.1.6. Duktopenie
Die Duktopenie ist durch eine Minderausstattung der Leber mit intrahepatischen Gallengängen charakterisiert. In der Leberbiopsie fehlt bei mindestens 50 %
der Portalfelder der präformierte Gallengang. Den nichtsyndromatischen Duktopenien des frühen Kindesalters liegen Entzündungen in der Fetalperiode, wie
Röteln oder eine Zytomegalievirusinfektion, zugrunde oder auch metabolische Erkrankungen, u.a. Formen der progressiven familiären intrahepatischen
Cholestase (PFIC; ) und der α 1 -Antitrypsinmangel. Die syndromatische Duktopenie ist Teil des meist durch eine Mutation im JAG1-Gen bedingten Alagille-
Syndroms. Eine Medikamententoxizität, chronische Abstoßungsreaktion oder Graft-Versus-Host-Reaktion sowie Spätstadien einer chronischen sklerosierenden
oder primären biliären Cholangitis sind Ursachen der Gallengangarmut oder des Vanishing Bile Duct Syndrome des Erwachsenenalters.
15.1.7. Cholelithiasis
Ausscheidungsstörungen der Galle können durch eine Abflussbehinderung der Gallenwege ausgelöst werden. Konkremente im Gallenwegsystem
(Cholelithiasis) sind eine wesentliche Ursache. Sie können primär die intrahepatischen Gallengänge als Hepatolithiasis oder den Ductus choledochus als
Choledocholithiasis betreffen. Am häufigsten ist die Steinbildung in der Gallenblase, die Cholezystolithiasis.
15.1.7.1. Ätiologie
Die Hepatolithiasis ist mehrheitlich eine erworbene Erkrankung, kann aber auch syndromal im Rahmen der autosomal-rezessiv vererbten Caroli-Erkrankung,
die durch zystische Ektasien intrahepatischer Gallengänge gekennzeichnet ist, entstehen. Die Choledocholithiasis tritt meist sekundär im Rahmen von
Steinabgängen bei Cholezystolithiasis auf.
15.1.7.2. Pathogenese
Am Beginn der Cholesterinsteinbildung steht ein falsches Mischungsverhältnis von Cholesterin und lösungsvermittelnden Gallensäuren. Dadurch kann das
wasserunlösliche Cholesterin nur unzureichend in Mizellen in Lösung gehalten werden und kristallisiert als Cholesterinmonohydrat aus. Kalziumsalze,
Schleimsubstanzen, abgeschilferte Epithelien, Fibrin und Bakterien fördern als Kondensationskeime die beginnende Präzipitation bzw. Nukleation. Förderlich
sind lange Galleverweilzeit bei gestörter Gallenblasenmotilität und eingedickte Galle (Bile Sludge ) in der Gallenblase. An die Nukleation schließt sich das
Steinwachstum an. Begünstigende Faktoren für bilirubinreiche braune Pigmentsteine sind chronische Hämolysen und ein gestörter Bilirubinstoffwechsel bei
Leberzirrhosen. Bakterielle Gallenweginfektionen fördern die Bildung schwarzer Pigmentsteine. Der Cholelithiasis folgt häufig eine Gallenwegentzündung, sie
wird umgekehrt aber auch durch Gallenwegentzündungen begünstigt.
15.1.7.3. Morphologie
Unterschieden werden nach ihrer Zusammensetzung radiärstrahlige gelbe Cholesterinsteine ( ), maulbeerförmige braune bis schwarze Pigmentsteine,
grauweiße amorphe kalziumreiche Steine und gemischte Steine. Letztere sind schichtweise aus Gallebestandteilen wie Cholesterin, Gallepigment und
Kalziumsalzen aufgebaut.
15.1.8. Cholezystitis
15.1.8.1. Akute Cholezystitis
15.1.9. Cholangitis
15.1.9.1. Ätiologie und Pathogenese
Entzündungen der großen intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge beruhen in der Regel auf einer aszendierenden Infektion durch aerobe oder
anaerobe Darmbakterien. Sie wird wesentlich durch ein Abflusshindernis, insbesondere Gangkonkremente oder Tumoren, aber auch durch mechanische
Schleimhautalteration und lokale Ischämien nach endoskopischen oder chirurgischen Eingriffen begünstigt.
15.1.9.2. Formen
D i e akute Cholangitis ist durch eine eitrige phlegmonöse Entzündung der Wandung und Schleimhautdefekte gekennzeichnet. Komplikationen sind
cholangiogene Leberabszesse, Sepsis oder Insuffizienz chirurgischer Anastomosen nach vorangegangenen Gallenwegoperationen.
Die primäre biliäre Cholangitis (PBC) ist eine autoimmune chronische Cholangitis. Sie befällt ausschließlich intrahepatische Gallengänge, manifestiert sich
meist bei Frauen und geht mit charakteristischen Autoantikörperbefunden im Serum einher. Zunächst punktuell einzelne Gallengänge befallend, schreitet sie
bis zur biliären Leberzirrhose fort.
Die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine eigenständige chronische Cholangitis auf einer immunologischen Grundlage bei prädisponierten
Menschen, die mit sektorförmigen Einengungen die extrahepatischen und/oder großen und kleinen intrahepatischen Gallengänge befällt. Sie ist nicht selten mit
einer Colitis ulcerosa assoziiert und birgt ein erhöhtes Risiko zum Cholangiokarzinom.
D i e sekundäre chronisch sklerosierende Cholangitis entwickelt sich auf dem Boden narbiger Strikturen. Ihnen geht teilweise eine ischämische
Schleimhautschädigung voraus. Die ischämische Cholangitis kann nach Lebertransplantation, posttraumatisch, durch eine zytostatikabedingte
Gefäßschädigung oder bei intensivmedizinisch behandelten kreislaufinsuffizienten Patienten entstehen. Sie kann sowohl extra- als auch intrahepatische Gänge
betreffen.
Die IgG4-assoziierte Cholangitis ist die Manifestation der IgG4-assoziierten sklerosierenden Entzündung an den Gallenwegen. Sie ist eine wichtige
Differenzialdiagnose zum extrahepatischen Cholangiokarzinom.
Gravierende chronisch-eitrige Cholangitiden in ostasiatischen Küstengebieten treten im Rahmen einer Besiedelung der Gallenwege durch kleine Leberegel
(chinesischer Leberegel bzw. Clonorchis spec. und Katzenleberegel bzw. Opisthorchis spec. ) auf.
Lerntipp
Die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) kann auch im Kindesalter auftreten und ist nicht selten mit einer Colitis ulcerosa assoziiert!
15.1.11.1. Gallenblasenkarzinom
D a s Gallenblasenkarzinom ist der häufigste maligne Gallenwegtumor ( ). Bevorzugt betroffen ist das weibliche Geschlecht. Hauptrisikofaktor ist die
chronische vernarbende Cholezystitis (sog. Porzellangallenblase ) im Rahmen eines Gallensteinleidens. Genetische Faktoren sind für die hohe Inzidenz bei der
indianischen Bevölkerung Amerikas verantwortlich. Da die klinischen Beschwerden uncharakteristisch sind und denen der chronischen Cholezystitis gleichen,
wird der Tumor oft spät entdeckt.
Abb. 15.3 Gallenblasenkarzinom
[]
Merke
Differenzialdiagnose
Als prämaligne Läsionen der Gallenwege gelten:
Im Gegensatz zu den umschriebenen polypösen Adenomen können die Läsionen B–D größere Abschnitte der Gallenwege einbeziehen.
Das Somatostatinom ist ein typischer endokriner Tumor des Papillenbereichs, der gehäuft im Rahmen einer Neurofibromatose auftritt. Karzinome des
Pankreaskopfes, des distalen Ductus choledochus und der Ampullenregion sind – wenn überhaupt – oft erst am Operationspräparat auseinanderzuhalten.
15.2.2.1. Ätiologie
Die seltene infektiöse Pankreatitis wird durch eine Infektion der Azinuszellen durch Viren (meist Mumps-, Coxsackie B-, Echo-Viren) oder selten durch
Bakterien oder Parasiten verursacht. Hauptursachen der häufigen nichtinfektiösen Pankreatitis sind übermäßiger Alkoholkonsum oder Gallensteine mit
Obstruktion der gemeinsamen Endstrecke von Gallengang und Pankreasgang. Medikamente können im Rahmen einer Hypersensitivitätsreaktion oder durch
toxische Metaboliten eine Pankreatitis auslösen. Eine meist milde Pankreatitis entsteht selten nach endoskopischer retrograder Cholangiopankreatikografie
(post-ERCP-Pankreatitis). Schließlich sind Perfusionsstörungen infolge einer generellen Kreislaufinsuffizienz oder lokaler vaskulärer Prozesse zu nennen.
Hyperkalzämie und Hyperlipidämie können eine akute Azinuszellschädigung bedingen.
15.2.2.2. Pathogenese
Die infektiöse Pankreatitis geht mit einem interstitiellen Ödem, Untergang von Azinuszellen, einer lymphozytären und resorptiven makrophagozytären
Entzündungsreaktion, doch ohne tryptische Nekrosen einher. Bei nichtinfektiöser Genese kommt es zu einer inadäquaten Aktivierung tryptischer Enzyme
(insbesondere Trypsinogen zu Trypsin) und deren Freisetzung aus den Azinuszellen und dem Gangsystem in das Interstitium. Es entstehen peripankreatische
Fettgewebenekrosen. Dieser Prozess bleibt bei mildem Verlauf – z.B. nach rascher Entfernung eines Konkrementes im Papillenbereich – örtlich und zeitlich
begrenzt. Bei schwerem Verlauf, insbesondere bei Alkoholikern, verstärken die u.a. durch pankreatische Lipase ausgelösten fettsäurehaltigen
Fettgewebsnekrosen die Bildung aktiver tryptischer Enzyme. Es kommt zur ausgedehnten lokalen und regionalen Autodigestion mit Gefäßarrosionen,
Thrombosen und hämorrhagischen Nekrosen sowie zu einer generalisierten Entzündungsreaktion, die bis zum tödlichen Multiorganversagen entgleisen kann.
Merke
Alkoholabusus ist für 80 % aller chronischen Pankreatitiden verantwortlich.
15.2.3.4. Duodenalwandpankreatitis
Diese extrem schmerzhafte Entzündung geht von heterotop gelegenem, paraampullärem Pankreasgewebe und zystischen Gangstrukturen um die kleine Papille
aus. Sie entwickelt sich in der Submukosa des Duodenums, breitet sich durch die muskuläre Duodenalwand aus und entfaltet sich in der bindegewebigen
Verschiebeschicht zwischen Duodenum und Pankreas (sog. Rinnenpankreatitis) und benachbartem Pankreasparenchym. Die als Entzündungsfolge
entstehenden Vernarbungen genannter Strukturen können den Pankreashauptgang und den intrapankreatischen Teil des Ductus choledochus einengen und ein
Choledochus- oder ein Pankreaskopfkarzinom vortäuschen.
15.2.3.6. Pancreas-divisum-Pankreatitis
Sie ist eine Sonderform der obstruktiven Pankreatitis. Pathogenetische Grundlage ist eine fehlende oder inkomplette Fusion der dorsalen und ventralen
Pankreasanlage (Pancreas divisum). Hierbei werden beide Pankreasanlagen durch getrennte Gangsysteme drainiert. Bei relativer Enge der großen oder der
kleinen Papille bleibt die Entzündung auf die ventrale (Caput) oder dorsale Pankreasanlage (Corpus und Cauda) beschränkt.
Lerntipp
Die häufigste Ursache der akuten Pankreatitis sind Gallensteine, die häufigste Ursache der chronischen Pankreatitis ist der Alkoholabusus.
Erwähnt das IMPP einen „Gummibauch“, ist die Diagnose so gut wie sicher; wegweisend sind außerdem der gürtelförmige Bauchschmerz und die
erhöhte Lipase im Labor.
15.2.4.2. Morphologie
60–70 % der Pankreaskarzinome sitzen im Pankreaskopf und können hier durch Einbeziehung des Ductus choledochus oder der Papille einen
Verschlussikterus verursachen. Die Tumoren kennzeichnet neben ihrem drüsigen Aufbau ein bindegewebsreiches Stroma (Stromadesmoplasie). Sie breiten sich
rasch in Perineuralscheiden, Lymphbahnen und diffus infiltrativ über die Organgrenzen insbesondere in das Retroperitoneum aus.
15.2.4.3. Klinik
Nach relativ langem symptomarmem Vorlauf weisen ein Ikterus, tief im Rücken sitzender Schmerz und Gewichtsverlust auf ein Pankreaskarzinom hin. Zum
Zeitpunkt der Diagnose sind nur 20 % der Tumoren operabel. Auch nach chirurgischer Therapie manifestiert sich das Karzinom meist erneut in Form eines
Lokalrezidivs aus retroperitonealen Residuen und Lymphknotenmetastasen oder in Form von Leber- und später Knochenmetastasen. Die weitaus meisten
Betroffenen versterben innerhalb von 5 Jahren an den Folgen ihres Tumors.
• Neuroendokrine Tumoren Grad 1 bzw. NET G1 mit einer Mitoserate < 2/10 ausgewerteter Gesichtsfelder bei stärkerer Vergrößerung im Mikroskop
• Neuroendokrine Tumoren Grad 2 bzw. NET G2 mit einer Mitoserate von 2–20/10 Gesichtsfelder
• Neuroendokrine Karzinome bzw. NEC mit einer Mitoserate > 20/10 Gesichtsfelder
Die Prognose pankreatischer NET ist sehr viel besser als die des duktalen Pankreaskarzinoms. Die in kleinzelliger oder großzelliger Form auftretenden NEC
können hingegen hoch aggressiv sein und früh metastasieren.
16
Männliche Genitalien
Stefan Schweyer, Sven Perner, und Verena Sailer
IMPP-Hits
Insgesamt wurden wenige Fragen zum Thema männliche Genitalien gestellt. Folgende Themenkomplexe wurden in absteigender Häufigkeit vom IMPP
gefragt:
• Prostatahyperplasie
• Varikozele
• Prostatakarzinom
• Fournier-Gangrän
16.1. Wegweiser
Beim männlichen Genitalsystem werden die inneren Geschlechtsorgane (Hoden, Nebenhoden, Samenstrang, Samenblase, Samenleiter und Prostata) von den
äußeren Genitalien (Penis und Skrotum) unterschieden. Aus den vielfältigen Erkrankungen dieser Organgruppe sind zum einen Prostatatumoren zu nennen,
wobei hier dem Prostatakarzinom als häufigstem malignem Tumor des Mannes in westlichen Ländern eine herausragende Bedeutung zukommt. Zum anderen
sind aus der Gruppe der Hodentumoren die malignen Keimzelltumoren des Hodens hervorzuheben, da sie die häufigsten malignen soliden Tumoren des
jungen Mannes repräsentieren. In diesem Kapitel geht es jedoch nicht nur um Tumoren der Prostata und des Hodens, sondern es werden auch Entwicklungs-
und Kreislaufstörungen sowie Entzündungen der inneren und äußeren Genitalorgane behandelt.
16.2. Hoden
Stefan Schweyer
16.2.1. Entwicklungsstörungen
16.2.1.1. Anatomie, Embryologie und Funktion
D i e Hoden entwickeln sich aus einer medial von der Urogenitalfalte gelegenen paarigen Verdickung des Zölomepithels (Keimleiste), das sich im
Zusammenhang mit dem angrenzenden Mesenchym zu Keimsträngen, Rinde und Mark differenziert. Die Urgeschlechtszellen, die durch die Expression von
embryonalen Stammzellfaktoren (u.a. Octamer-Binding Transcription Factor 3/4, Oct-3/4) gekennzeichnet sind, wandern aus dem extraembryonalen Entoderm
(Dottersack) frühzeitig in die Keimleiste ein. Unter dem Einfluss eines männlichen Chromosomensatzes (SRY-Gen auf dem Y-Chromosom) finden folgende
Veränderungen statt:
Im 7. Entwicklungsmonat gelangen die Hoden entlang des Gubernaculum testis aus dem Bauchraum über den Leistenkanal in den Hodensack (Descensus
testis). Der Descensus testis sollte bis zur Vollendung des 2. Lebensjahrs abgeschlossen sein. Die regelrechte postpuberale Spermatogenese ist von einer
normalen hypothalamisch-hypophysär gesteuerten endokrinen Funktion des Hodens abhängig, die sich hauptsächlich aus den Androgen produzierenden
Leydig-Zwischenzellen und im geringeren Ausmaß aus den Östrogen produzierenden Sertoli-Zellen zusammensetzt.
Definition
Bei ausbleibender Verlagerung des Hodens in das Skrotum (Maldescensus testis) kommt es zu unterschiedlichen Formen des Hodenhochstands, der bei etwa
0,8 % aller 1-jährigen Jungen vorliegt.
Bei den nicht behandlungsbedürftigen Pendelhoden kommt es aufgrund eines abnormen Kremasterreflexes zu einer gelegentlichen Verlagerung des Hodens
in die Leistenregion.
Bei den therapiebedürftigen Gleithoden liegt ein zu kurzer Samenstrang zugrunde mit der Folge, dass der palpable Hoden zwar in das Skrotum gezogen
werden kann, jedoch sofort nach dem Loslassen in die Leiste zurückgleitet.
Beim therapiebedürftigen und im Falle des Abdominalhodens in 30 % beidseits auftretenden Leisten- und Abdominalhoden (Kryptorchismus) ist der
nichtpalpable Hoden im Leistenkanal oder in der Bauchhöhle verborgen (kryptorch). Die Ursache des Kryptorchismus ist meist unbekannt. Diskutiert werden
hormonelle Störungen, anatomische Barrieren sowie eine Gonadendysgenesie.
Bei der Hodenektopie kommt es zur Verlagerung des Hodens abweichend vom normalen Descensus testis. Ektope Hoden sind am Damm, an der
Peniswurzel oder am Oberschenkel anzutreffen.
Folgen
Beim Kryptorchismus und der Hodenektopie führt die im Vergleich zum Skrotum höhere Temperatur des Abdomens bzw. Inguinalkanals ab dem 2.
Lebensjahr zu irreversibler Schädigung der Spermatogonien, Tubulusatrophie, Reduktion der Sertoli-Zellen und Hyperplasie der Leydig-Zwischenzellen. Der
Kryptorchismus führt letztendlich zur Infertilität und hat ein über 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines malignen Keimzelltumors des Hodens.
16.2.1.3. Anorchie
Bei etwa 3–5 % der operierten Fälle eines Kryptorchismus fehlen beide (Anorchie) oder ein Hoden ( Monorchie). Morphologisch lassen sich nur noch
Bindegewebestränge mit Leydig-Zwischenzellen feststellen. Aufgrund des normalen äußeren Genitales der Patienten ist davon auszugehen, dass ein regelrecht
angelegter Hoden bestand, der jedoch intrauterin geschädigt wurde. Die fehlende Androgenproduktion führt später zur eunuchoiden Körperentwicklung.
Hoden
Pseudohermaphroditismus masculinus Testosteronsynthesestörung
46,XY
Leistenhoden
testikuläre Feminisierung Androgenrezeptordefekt
46,XY
Ovar
Pseudohermaphroditismus femininus Kortisolbiosynthesestörung
46,XX
Stränge
Gonadendysgenesie SRY-Gendefekt
45,X0, 46,XY
16.2.2. Kreislaufstörungen
16.2.2.1. Hodentorsion
Als Torsion wird die Drehung des Hodens um die eigene Achse bezeichnet, bei der es zu einer Abklemmung des Samenstrangs und somit in erster Linie zu
einer Störung des venösen Abflusses kommt. Der Hodentorsion liegt pathogenetisch in der Regel eine zu starke Beweglichkeit des Hodens im Skrotum
zugrunde. Die morphologischen Veränderungen sind abhängig von der Torsionsdauer und erstrecken sich von der venösen Blutstauung im Frühstadium bis hin
zur vollständigen hämorrhagischen Infarzierung des Hodens nach etwa 12 Stunden.
Merke
Die Hodentorsion manifestiert sich als akutes schmerzhaftes Skrotum und ist immer ein chirurgischer Notfall, um eine bleibende Schädigung der
Spermatogonien zu vermeiden.
16.2.2.2. Varikozele
Die Varikozele (Hodenkrampfadern) ist eine abnorme Erweiterung und Schlängelung der Plexus-pampiniformis-Venen im Samenstrang, die aufgrund der
rechtwinkligen Einmündung der linken V. testicularis in die V. renalis in über 70 % der Fälle linksseitig entsteht. Die lageabhängige primäre Varikozele
entsteht durch eine Venenklappeninsuffizienz der V. testicularis, wohingegen die sekundäre oder symptomatische Varikozele ihre Ursache in
Raumforderungen (z.B. bei Nierenzellkarzinomen) im Bereich der V. testicularis hat und lageunabhängig ist. Mögliche Symptome können ein
Schweregefühl und leichte Schmerzen im Hodensack sein, häufig bleibt eine Varikozele jedoch symptomlos. Morphologisch sind erweiterte und
wandverdickte Plexusvenen im Samenstrang zu sehen. Im Hoden führt die Varikozele über eine Temperaturerhöhung zu einer Störung der
Spermatogenese.
16.2.4. Infertilität
Die männliche Unfruchtbarkeit (Sterilität) ist für 50 % der Fälle einer ungewollten Kinderlosigkeit eines Paares verantwortlich. Abhängig von der
anatomischen Lokalisation unterscheidet man:
• Prätestikuläre Infertilität: sehr selten; sekundärer Hypogonadismus bei Zerstörung der Hypophyse oder exogener Hormonzufuhr
• Testikuläre Infertilität: häufig; Hodenzerstörung bei Entzündungen, Varikozele, chromosomale Störungen während der Keimzellreifung
• Posttestikuläre Infertilität: selten; Verschluss der Samenwege oder Motilitätsstörung der Spermien
16.2.5.2. Spermatozele
Bei der Spermatozele kommt es zur zystischen Erweiterung des meist umschrieben stenosierten Rete testis, der Ductuli efferentes oder des Nebenhodengangs.
Spermatozelen werden von flachen Epithelien ausgekleidet und enthalten Spermien.
16.2.6. Hodentumoren
16.2.6.1. Keimzelltumoren
Die Keimzelltumoren des Hodens sind mit 80–90 % die mit Abstand größte Gruppe der Hodenneoplasien und in ihrem biologischen Verhalten nahezu immer
maligne. Eine Ausnahme hiervon ist der präpubertale Typ eines Teratoms, der sich benigne verhält. Dieser histologische Typ eines Teratoms tritt
typischerweise im Kleinkindalter oder selten in Form einer Epidermoid- oder Dermoidzyste im Erwachsenenalter auf. Neben den Seminomen werden die
Nichtseminome der Häufigkeit nach in das embryonale Karzinom (14–20 %), das postpubertale Teratom (3–7 %), den Dottersacktumor (2 %) und das
Chorionkarzinom (0,5 %) eingeteilt.
Praxistipp
Keimzelltumoren des Hodens imponieren klinisch häufig als nicht schmerzhafte, in der Diaphanoskopie negative Hodenvergrößerung. Serummarker der
Keimzelltumoren sind LDH (Laktatdehydrogenase), AFP (Alpha-Fetoprotein) und β-HCG (humanes Choriongonadotropin).
Epidemiologie
Die Keimzelltumoren des Hodens repräsentieren heute die häufigste Gruppe von malignen soliden Tumoren des Mannes zwischen dem 15. und 45. Lebensjahr
und zeigen in den letzten Jahrzehnten eine kontinuierlich ansteigende Inzidenz. Die Inzidenzrate der malignen Keimzelltumoren des Hodens zeigt dabei einen
markanten geografischen Unterschied mit der höchsten Neuerkrankungsrate von 8–10/100.000/Jahr in Dänemark, Norwegen, Deutschland und der Schweiz
und einer Inzidenz von weniger als 1/100.000/Jahr in Afrika oder Asien.
Morphologie
Histologisch werden die malignen Keimzelltumoren des Hodens in Seminome und nichtseminomatöse Tumoren unterteilt, wobei beide Tumorgruppen gehäuft
auch als sogenannte gemischte Keimzelltumoren auftreten können. Der mit etwa 50 % häufigste histologische Typ, das Seminom, erscheint makroskopisch als
weißgrauer Herd mit fester Schnittfläche, der gelegentlich Nekrosen bzw. Blutungen aufweist. Histologisch sind die Tumorzellen bedingt durch feine
Bindegewebssepten ballenförmig angeordnet und besitzen ein breites glykogenreiches PAS-positives Zytoplasma ( ).
Abb. 16.1 Seminom. Vergrößerung 100-fach
[]
Immunhistochemisch zeigen die Tumorzellen eine Expression von Oct-3/4. In den Bindegewebssepten sowie den Tumorzellballen lassen sich oft die für das
Seminom charakteristischen dichten Lymphozyteninfiltrate und selten Granulome feststellen. Histologische Variante des Seminoms ist das Seminom mit
synzytiotrophoblastären Riesenzellen. Der spermatozytäre Tumor (früher: spermatozytäres Seminom) hat zwar morphologisch Ähnlichkeit mit einem
Seminom, ist aber ein eigenständige Tumorentität. Er tritt bei Männern über 50 Jahren auf, leitet sich histogenetisch von Spermatozyten ab und ist nicht mit
einer GCNIS assoziiert.
Das embryonale Karzinom zeichnet sich makroskopisch durch eine bunte Schnittfläche aus und zeigt mikroskopisch Ähnlichkeit mit anaplastischen
Karzinomzellen. Immunhistochemisch exprimieren die Tumorzellen Zytokeratin ( ).
Abb. 16.2 a) Embryonales Karzinom. Vergrößerung 200-fach b) Immunhistochemisch finden sich Zytokeratin-positive Tumorzellen (rotes
Signal).
a) [ ] b) [ ]
Das häufig zystisch aufgebaute Teratom ( ) ist aus reifen oder unreifen Elementen der drei Keimblätter aufgebaut. Der Dottersacktumor besteht aus
Tumorzellen, die an Dottersackgewebe erinnern und PAS-positive Zytoplasmaeinschlüsse aufweisen. Ferner können glomerulaähnliche Strukturen (sog.
Schiller-Duval-Körperchen) beobachtet werden. Die Tumorzellen sind immunhistochemisch positiv für AFP. Das makroskopisch blutreiche Chorionkarzinom
besteht aus Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten, die β-HCG exprimieren.
Merke
Maligne Keimzelltumoren des Hodens leiten sich von der Keimzellneoplasie in situ ab und treten histologisch häufig als Mischtumoren auf.
Klinischer Fall
Ein 33-jähriger Patient kommt mit ausgeprägter Hämoptoe und Luftnot zur Notaufnahme und entwickelt während der körperlichen Untersuchung eine
beatmungspflichtige respiratorische Insuffizienz. Der Patient verstirbt 24 h nach Klinikaufnahme an Lungenversagen. Laborchemisch zeigte sich eine
LDH- und β-HCG-Erhöhung. Die Obduktion ergibt einen 2,5 cm großen gemischten malignen Keimzelltumor des Hodens mit Anteilen eines Seminoms,
embryonalen Karzinoms, Teratoms und Chorionkarzinoms. Beide Lungen zeigten eine multifokale Metastasierung des malignen Keimzelltumors. Die
Lungenmetastasen bestanden im Wesentlichen aus Anteilen des Chorionkarzinoms, die typischerweise zu massiven Lungenblutungen führen. Die
Obduktion konnte somit den fulminanten Krankheitsverlauf und die Todesursache erklären.
Die malignen Keimzelltumoren des Hodens breiten sich in erster Linie lymphogen in paraaortale und parakavale und später in mediastinale und
supraklavikuläre Lymphknoten aus. Eine Ausnahme ist das Chorionkarzinom, das früh und primär hämatogen v.a. in die Lungen metastasiert. Der
spermatozytäre Tumor metastasiert nie, kann jedoch sekundär in ein meist gering und heterolog differenziertes Sarkom (Rhabdomyosarkom, Chondrosarkom)
transformieren.
Praxistipp
Durch den Einsatz der Chirurgie, der Strahlentherapie und der carboplatinhaltigen Chemotherapie hat sich die Prognose der malignen Keimzelltumoren des
Hodens in den letzten 30 Jahren entscheidend verbessert. Heute können 80–90 % der Tumorpatienten auch mit vorliegenden Lymphknotenmetastasen
geheilt werden.
Leydig-Zell-Tumor
Der in der Regel gutartige Leydig-Zell-Tumor ähnelt morphologisch, strukturell und funktionell (Produktion von Geschlechtshormonen) normalen Leydig-
Zwischenzellen. Der makroskopisch braune Tumor von elastischer Konsistenz besteht aus Tumorzellen mit eosinophilem Zytoplasma, das Einschlüsse von
pathognomonischen Reinke-Kristallen aufweisen kann. Klinisch führt die Geschlechtshormonproduktion der Tumorzellen präpuberal zu einer Pubertas praecox
mit Hirsutismus, wohingegen postpuberal häufig eine Gynäkomastie zu beobachten ist. Die seltene maligne Variante metastasiert primär in retroperitoneale
Lymphknoten.
Sertoli-Zell-Tumoren
Der meist gutartig verlaufende Sertoli-Zell-Tumor ist aus tubulären oder trabekulären Formationen aufgebaut. Aufgrund der Östradiolproduktion der
Tumorzellen tritt klinisch eine Gynäkomastie auf. Die seltene maligne Variante metastasiert lymphogen in retroperitoneale Lymphknoten.
Maligne Lymphome
Maligne Lymphome des Hodens können als zunächst lokalisierte und vom Hoden aus sekundär generalisierte Lymphome im höheren Alter auftreten.
Histologisch handelt es sich dabei um diffuse großzellige B-Zell-Lymphome, die häufig dem sogenannten aktivierten B-Zell-Typ zuzuordnen sind. Sie zeigen,
ähnlich wie primäre Lymphome des Gehirns, oft eine gestörte MHC-Expression (Major Histocompatibility Complex). Insofern ist interessant, dass
gelegentlich ein simultaner Befall von Gehirn und Hoden vorkommt. Die Lymphomzellen infiltrieren typischerweise das Interstitium und nicht die
Hodentubuli. Die primären Lymphome des Hodens müssen von einem sekundären Befall des Hodens im Rahmen eines systemischen Lymphoms abgegrenzt
werden.
16.3. Nebenhoden
Stefan Schweyer
16.3.3. Nebenhodentumoren
16.3.3.1. Adenomatoidtumor
Der Adenomatoidtumor („gutartiges Mesotheliom“) ist der häufigste Tumor des Nebenhodens. Er entsteht am häufigsten im unteren Nebenhodenpol und leitet
sich histogenetisch von Mesothelzellen ab. Makroskopisch imponiert ein graugelber, derber Tumor, der histologisch aus drüsig anmutenden
Tumorzellkomplexen, die von Mesothelien ausgekleidet werden, besteht. Immunhistochemisch exprimieren sie sowohl epitheliale Marker (Zytokeratin) als
auch Mesothelmarker (Calretinin).
Merke
Primäre Tumoren der Samenblasen sind äußerst selten. Die häufigsten Tumoren sind Prostatakarzinome, die sich über eine direkte Ausbreitung in die
Samenblasen dort manifestieren. Liegt eine Samenblaseninfiltration eines primären Prostatakarzinoms vor, erfolgt die Einteilung in ein Stadium pT3b.
16.5. Prostata
Sven Perner und Verena Sailer
Die adenomyomatöse Prostatahyperplasie, auch fibromyoglanduläre Prostatahyperplasie genannt, ist eine gutartige knotige Vergrößerung der Prostata, die
überwiegend in der periurethralen Transitionalzone der Prostata auftritt. Im Rahmen der Prostatahyperplasie kann es auch zu einer Ausbildung eines
sogenannten Home-Mittellappens führen. Klinischerseits wird für die adenomyomatöse Prostatahyperplasie auch der Begriff der benignen
Prostatahyperplasie (BPH) verwandt. Eine Proliferation von Drüsen und Stroma führt zu einer Verengung der prostatischen Urethra mit konsekutiver
Harnabflussstörung. Eine Balkenblase kann die Folge sein ( ). Alter, metabolisches Syndrom und familiäre Belastung sind Risikofaktoren. Pathogenetisch
scheint die Dysbalance von Testosteron und Östrogen eine entscheidende Rolle zu spielen. Histologisch finden sich sowohl proliferierte Prostatadrüsen mit
häufig luminal nachweisbaren Konkrementen als Folge der eingedickten Sekretretention. Sind diese Konkremente von braunschwarzer Farbe, so spricht
man von einer „Schnupftabakprostata“ . Daneben sieht man eine unterschiedlich stark ausgeprägte Stromaproliferation mit Aktivierung von Myofibrozyten
( ).
Abb. 16.3 Makroskopisches Bild einer Prostatahyperplasie (Abbildung freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Herrn Prof. Dr. A.
Merseburger, Lübeck)
[]
16.5.3. Prostatatumoren
Merke
Das Prostatakarzinom ist der häufigste (19 %) maligne epitheliale Tumor des erwachsenen Mannes mit steigender Inzidenz. Mesenchymale Tumoren sind
deutlich seltener. Etwa 12 % aller Patienten mit einem aggressiven, metastasierten Prostatakarzinom tragen eine Keimbahnmutation in DNA-
Reparaturgenen, z.B. BRCA2. In etwa 50 % aller Prostatakarzinome findet sich die prostataspezifische rekurrente TMPRSS2-ERG-Genfusion, die mittels
Fluoreszenz-in-situ Hybridisierung (FISH) oder Immunhistochemie nachweisbar ist.
16.5.3.1. Prostatakarzinom
Epidemiologie
In Deutschland erkranken im Jahr etwa 110 von 100.000 Männer an einem Prostatakarzinom. Obwohl mehr als 90 % der Patienten ihre Erkrankung überleben,
steht es doch an dritter Stelle der tumorbedingten Mortalität. Die klinisch symptomlosen, im Rahmen einer Autopsie entdeckten sogenannten latenten
Prostatakarzinome sind bei 50 % aller über 80 Jahre alten Männer nachweisbar. Die sogenannten inzidentellen Prostatakarzinome werden zufällig im Rahmen
einer transurethralen Resektion der Prostata bei adenomyomatöser Prostatahyperplasie in etwa 15 % der Fälle diagnostiziert.
Morphologie
Histologisch handelt es sich beim Prostatakarzinom meist um azinäre Adenokarzinome, seltener (< 5 %) um ein duktales Adenokarzinom. Sie werden
entsprechend dem Grading-System nach Gleason klassifiziert. Es beruht auf Merkmalen der Drüsenarchitektur und nicht auf zytologischen Atypiekriterien.
Dabei werden fünf unterschiedliche histologische Wachstumsmuster in absteigender glandulärer Differenzierung unterschieden (Gleason-Muster 1–5), wobei
die Muster 1 und 2 in der Regel heute nicht mehr diagnostiziert werden.
Da das Prostatakarzinom histologisch (und molekular) heterogen ist, werden das häufigste und zweithäufigste Wachstumsmuster addiert und ergeben den
Gleason-Score . Das sehr häufige Gleason-Muster 3 entspricht einem gut differenzierten Adenokarzinom, die infiltrierend wachsenden Tumordrüsen
haben ein erkennbares Lumen und sind klar voneinander abgrenzbar.
Prominente Nukleolen sind ein wichtiges diagnostisches Kriterium für die Karzinomdiagnose, spielen aber im Grading keine Rolle ( a). Das ebenfalls
häufige Gleason-Muster 4 zeigt im Gegensatz dazu ein sogenanntes kribriformes (siebartiges) Wachstumsmuster und fusionierende Tumordrüsen ( b).
Eine perineurale Infiltration ist beim Prostatakarzinom häufig ( b). Zur Prognoseabschätzung erfolgt die weitere Einteilung in Gradierungsgruppen (G1–
G5). So entspricht das gut differenzierte Prostatakarzinom mit einem Gleason-Score 3 + 3 = 6 der prognostisch besten Gradierungsgruppe 1 (5-Jahres
rezidivfreies Überleben: 96 %). Der am schlechtesten differenzierte Gleason-Score 5 + 5 = 10 geht in die prognostisch ungünstigste Gruppe 5 ein (5-Jahres
rezidivfreies Überleben: 26 %).
Abb. 16.4 Hochdifferenziertes ( a, Gleason 3) und gering differenziertes ( b, Gleason 4) Adenokarzinom der Prostata.
Perineuralscheideninfiltration (b, Pfeil) . Vergrößerung 200-fach
[]
Lerntipp
Prostatakarzinom und Gleason-Grading
Das Prostatakarzinom ist ein Adenokarzinom, das sich typischerweise in der peripheren Zone der Prostata entwickelt (→ DD adenomyomatöse
Prostatahyperplasie zentral) und ein Grading nach Gleason erfährt. Dabei werden fünf unterschiedliche histologische Wachstumsmuster in absteigender
glandulärer Differenzierung unterschieden (Gleason-Muster 1–5). Aus dem Hauptwachstumsmuster (z.B. 4) und dem Nebenwachstumsmuster (z.B. 3) wird
ein Additionswert gebildet (= 7), der sogenannte Gleason-Score. Anhand des Gleason-Scores erfolgt eine weitere Einteilung in eine von fünf prognostisch
signifikanten Gradierungsgruppen .
Diagnostik
Wie die normale Prostata sezernieren die meisten Prostatakarzinome Kallikrein-3, eine Serinprotease, die auch prostataspezifisches Antigen (PSA) genannt
wird. Der PSA-Wert kann im Rahmen von Tumorerkrankungen, aber auch bei Entzündungen erhöht sein. Ein systematisches PSA-Tumorscreening ist
bislang, auch aufgrund kontroverser Studienergebnisse, nicht etabliert. Für die histologische Untersuchung zur Diagnosesicherung werden transrektal
ultraschallgesteuerte Stanzzylinder aus sechs bis zwölf unterschiedlichen Regionen der Prostata entnommen.
Cave
Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom verursachen nicht selten die ersten Beschwerden im Sinne von Rückenschmerzen. Aus diesem Grund muss bei
Männern über 50 Jahre mit ungeklärten Rückenschmerzen und einem erhöhten PSA-Wert (> 4 ng/ml) ein metastasiertes Prostatakarzinom in die
diagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Tumorausbreitung
Die lymphogene Metastasierung erfolgt in die regionären Lymphknoten des kleinen Beckens und der paraaortalen Regionen. Die hämatogene
Metastasierung führt in der Regel zu osteoblastischen Knochenmetastasen im Achsenskelett (Wirbelsäule und Beckenknochen).
16.6.1. Entwicklungsstörungen
16.6.1.1. Hypospadie, Epispadie
Die sehr häufig (1 : 1.000) auftretende Hypospadie ist die untere Harnröhrenspalte, die fast nur das männliche Geschlecht betrifft. Morphologisch liegt dabei
eine dystope Mündung der Harnröhre (Glans penis, Penisschaft, Skrotum, Perineum) und urethralwärts gelegene Krümmung des Penis vor, die zu Miktions-
und Kohabitationsbeschwerden führen.
Die selten auftretende Epispadie ist eine ventrale Harnröhrenspalte, die bei ausgedehntem Befund bis in die Harnblase reichen kann.
16.6.1.2. Phimose
Die Phimose ist eine Vorhautverengung mit der Folge, dass die Glans penis durch Zurückstreifen der Vorhaut nicht entblößt werden kann. Pathogenetisch
handelt es sich in der Regel um eine kongenitale Anomalie und Folge einer chronischen Entzündung. Aufgrund der Enge kommt es dabei zu einem
Smegmastau mit konsekutiver Entzündung der Vorhaut (Posthitis) und Eichel (Balanitis).
Merke
Bei Männern über dem 50. Lebensjahr ist die Ursache der Vorhautverengung meist ein Lichen sclerosus et atrophicans.
16.6.2.3. Syphilis
Die Syphilis manifestiert sich typischerweise im Bereich des äußeren Genitales in Form des luischen Primäraffekts (Ulcus durum), der luischen Sekundärläsion
(Condyloma latum) und der luischen Tertiärläsion (Gumma).
Tumorausbreitung
Die lokale Ausbreitung wird durch das TNM-System klassifiziert ( ):
IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:
• Mammakarzinom:
– Histologie (inkl. Bildfrage)
– Lokalisation (welcher Quadrant am häufigsten befallen)
– Risikofaktoren
– Rezeptoren (relevant für Prognose und Prädiktion)
• Zervixkarzinom: Vorstufen (Befund in der Kolposkopie)
• Endometriumkarzinom: Genetik (hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom [HNPCC]), Ursachen, Vorläufer, Histologie
• Endometriose: Hypothesen zur Entstehung, Histologie
• Ovarialkarzinom: Histologie, Genetik (BRCA1/2), Tumormarker
17.1. Wegweiser
Gewebeproben aus der Mamma und den weiblichen Geschlechtsorganen (Uterus, Ovarien, Vulva, Vagina) zählen zu den häufigsten Untersuchungen in der
Pathologie. In der weit überwiegenden Zahl der Fälle handelt es sich um die Frage nach Tumor oder Krebsvorstufen im Rahmen der Früherkennung. Daher
bildet die Besprechung der Neoplasien einen Schwerpunkt in diesem Kapitel.
17.2. Mamma
17.2.1. Grundlagen
Die Mamma gehört zu den Hautanhangsgebilden und entwickelt sich geschlechtsabhängig unter Östrogen- und Progesteroneinfluss. Ihre medizinische
Bedeutung besteht v. a. in der häufigen Entwicklung von Karzinomen und tumorartigen Veränderungen, die hiervon differenzialdiagnostisch abgegrenzt
werden müssen. Die Histopathologie stellt hierbei die entscheidende Untersuchung dar.
17.2.2. Mammakarzinom
17.2.2.1. Epidemiologie
Jede 8.–10. Frau in der westlichen Welt erkrankt im Laufe des Lebens an diesem häufigen Karzinom. Durch Früherkennung und verbesserte Therapie nimmt
die Mortalität ab und liegt mittlerweile unter 10 %. Männer erkranken ebenfalls, aber sehr viel seltener ( ).
geografische Verteilung häufig in den USA und in Westeuropa, seltener in Japan und den Entwicklungsländern
Merke
Das Mammakarzinom ist in Europa und Nordamerika der häufigste maligne Tumor der Frau und deren häufigste Krebstodesursache. Inzidenz und
Mortalität nehmen in Deutschland ab.
17.2.2.2. Ätiologie
Merke
Die Ursachen des humanen Mammakarzinoms sind unbekannt. Es können aber Risikofaktoren benannt werden, wozu in erster Linie die lebenslange
Östrogenexposition und eine genetische Prädisposition gehören ( ).
Tab. 17.2 Risikofaktoren für das Mammakarzinom
Mögliche
Gesicherte Risikofaktoren
Risikofaktoren
fettreiche Nahrung
frühe Menarche (vor dem 12. Lebensjahr)
(gesättigte Fettsäuren)
Fettleibigkeit, v.a. im
späte Menopause
höheren Alter
hormonelle
späte erste Gravidität (nach dem 30. Lebensjahr)
Antikonzeption
positive Familienanamnese: mehr als doppeltes Risiko bei einer an Mammakarzinom erkrankten erstgradigen Verwandten, postmenopausale
mehr als 5-faches Risiko bei zwei Betroffenen. Noch höher bei bestimmten Keimbahndefekten ( ) Hormonsubstitution
Bestrahlung
17.2.2.3. Pathogenese
Für die Entstehung der meisten Mammakarzinome sind Östrogen und Progesteron unverzichtbare Promotoren; 75–80 % der Karzinome exprimieren die
zugehörigen im Zellkern befindlichen Rezeptoren und ihr Wachstum lässt sich durch Rezeptorantagonisten (Tamoxifen) oder Hemmer der
Hormonsynthese (Aromatasehemmer) inhibieren (endokrine Therapie beim Mammakarzinom).
Bei etwa der Hälfte der Fälle von familiären Mammakarzinomen liegen heute bekannte und identifizierbare Keimbahnmutationen vor. Die häufigsten
betreffen DNA-Reparaturgene (BRCA1 und 2) und erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Mutationsträgerinnen, an einem Karzinom zu erkranken, auf bis zu 80
%. Somatische Mutationen beim Mammakarzinom treten in großer Anzahl und unterschiedlicher Kombination auf ( ).
Invasive Karzinome entwickeln sich in einem großen Teil der Fälle aus präinvasiven In-situ-Karzinomen, die zumeist dieselben genetischen Veränderungen
aufweisen. Reine In-situ-Karzinome kommen in 10–20 % vor ( ).
Merke
Das Mammakarzinom entsteht hormonabhängig aus den Epithelien des duktulolobulären Übergangs unter dem Einfluss von Keimbahn- (ca. 10 %)
und/oder somatischen Mutationen.
17.2.2.4. Pathomorphologie
Makroskopie
Typisch, aber nicht beweisend, ist ein harter, strahlig begrenzter Knoten ( ). Lobuläre invasive Karzinome sind gelegentlich schlechter tast- und abgrenzbar.
In-situ-Karzinome erzeugen in der Regel keinen Tastbefund; evtl. sind intraduktale Komedonekrosen ( ) als gelbe Stippchen auf der Schnittfläche von
Resektaten sichtbar.
Abb. 17.1 Durch die desmoplastische Begleitreaktion imponieren Mammakarzinome als derbe Tumorknoten mit strahligen Ausläufern in das
angrenzende Fettgewebe.
[]
Abb. 17.2 Auf der Schnittfläche dieses Mammaresektats zeigen sich umschriebene Nekrosen der intraduktalen Tumorkomponente (sog.
Komedonekrosen) als gelbe Stippchen.
[]
Histopathologie
Histopathologie
Mammakarzinome können in situ, invasiv oder in einer Kombination aus beidem wachsen. Die histologische Diagnose erfolgt in der Regel an transkutanen
Stanzbiopsien.
Merke
Mammakarzinome, die in situ wachsen und nichtinvasiv sind, werden nach dem Ort ihrer bevorzugten Ausbreitung als lobuläre Neoplasie oder als
intraduktales Karzinom bezeichnet ( ). Im Gegensatz zu invasiven Karzinomen, die zumeist einen harten, unregelmäßig begrenzten Tastbefund
hervorrufen, sind sie nicht tastbar, aber z. T. (intraduktal mit Verkalkung) durch Bildgebung nachzuweisen. Invasive Karzinome können aus In-situ-
Karzinomen entstehen oder kombiniert mit ihnen vorkommen. Die häufigsten Formen sind das Karzinom vom unspezifischen Typ (ca. 75 %) und das
lobulär-invasive (10–15 %) Mammakarzinom ( ).
ausgefüllte Lumina in den normal weiten bis stark erweiterten Lobuli mikropapilläre, kribriforme oder solide Epithelproliferate ± Nekrosen
Indikator eines ipsi- und kontralateral 7- bis 12-fach gesteigerten Risikos für
Übergang in invasive duktale Karzinome
invasive lobuläre und duktale Karzinome
häufiger
axilläre Lymphknoten, Pleura, Lunge, Ovarien,
lobulär 10 % verstreutzellig, Gänsemarsch multizentrisch,
Leber, Knochen
bilateral
tubulär 5 % > 90 % Tubuli, geringe Kernpolymorphie sehr gute Prognose selten
muzinös 5 % > 90 % extrazelluläre Schleimablagerung bessere Prognose siehe unspezifischer Typ
Präinvasive In-situ-Karzinome
Sie sind als Vorstadium eines invasiven Karzinoms aufzufassen, auch wenn nicht alle In-situ-Karzinome in invasive Formen übergehen und bei vielen
invasiven Karzinomen keine In-situ-Komponente nachweisbar ist. Es werden das Carcinoma lobulare in situ (lobuläre Neoplasie) und das intraduktale
Karzinom unterschieden ( ).
Durch die Einführung des flächendeckenden Mammografie-Screenings hat sich der Anteil reiner In-situ Karzinome erhöht und beträgt 10–20 %.
Invasive Karzinome
Häufigster histologischer Subtyp ist das invasive, nicht weiter spezifizierte Karzinom, das wegen dem vermuteten Ausgang von terminalen Gängen auch
als duktales Karzinom bezeichnet wird ( ). Alle Mammakarzinome werden in G1 bis G3 graduiert, wobei Tubulusbildung, nukleäre Pleomorphie und
Mitosenfrequenz in einem Summationsscore berücksichtigt werden, der eine höhere prognostische Relevanz als der histologische Typ besitzt. Wenig
Tubulusbildung, hohe Kernpleomorphie und mitotische Aktivität führen zu einem hohen Grad 3, der eine gesteigerte Progressionsneigung anzeigt.
Alle Karzinome metastasieren zunächst in axilläre Lymphknoten, weswegen neben der metrischen Tumorgrößenbestimmung deren Untersuchung durch
komplette Dissektion oder als Wächterlymphknoten zu jeder pathologischen Bestimmung des Ausbreitungsstadiums invasiver Mammakarzinome nach dem
TNM-System gehört.
Lerntipp
Wichtig in der histologischen Beurteilung eines Mammapräparats ist die Rezeptorexpression des Tumors, die für Therapieplanung und Prognose von
enormer Bedeutung ist!
Klinische Korrelation
Präinvasive In-situ-Karzinome erzeugen in der Regel keinen Tastbefund, sondern fallen in der Mammografie durch feinkörnig-gruppierten, amorph-
gruppierten oder amorphen, segmental verzweigten Mikrokalk auf. Invasive Karzinome sind als unscharf begrenzte, derbe Verhärtung tastbar (Ausnahme
medulläres Mammakarzinom) und erzeugen eine sternförmige Läsion im Mammogramm (Röntgenaufnahme der Brust). In der Sonografie zeigt sich ein
invasives Karzinom typischerweise als unscharf begrenzte, echoarme Raumforderung mit dorsaler Schallauslöschung. Lobuläre Karzinome fallen
röntgenologisch häufig nur als Architekturstörung auf.
Klinischer Fall
Eine 35-jährige Frau stellt eine umschriebene Verhärtung der rechten Brust im oberen äußeren Quadranten bei der Selbstuntersuchung fest. Die
Familienanamnese ergibt, dass Mutter und Schwester (mit 39 Jahren) an einem Mammakarzinom erkrankt sind. In der Mammografie ist ein etwa 2 cm
großer rundlicher und bindegewebsdichter Herdbefund darstellbar. In der histologischen Untersuchung der Stanzbiopsie ergibt sich ein invasives
Mammakarzinom.
1. Welche weiteren vom Tumorgewebe abgeleiteten Marker sind für das Planen der Behandlung wichtig?
2. Vor dem Hintergrund der Familienanamnese sind der Patientin welche weiteren Untersuchungen zu empfehlen?
Die 1. Frage zielt auf therapierelevante Biomarker. Neben der immunhistochemischen Analyse der Hormonrezeptoren (Östrogen- und
Progesteronrezeptor) ist der Her2-Status (Überexpression/Amplifikation) von Bedeutung. Für alle drei Marker negative Karzinome (triple negativ) sind
prognostisch ungünstig. Zusätzlich wird bei der Therapieentscheidung das Grading berücksichtigt, wobei die Teilungsaktivität des Tumors häufig
immunhistochemisch mit Ki-67 bestimmt wird.
Die 2. Frage gilt bei positiver Familienanamnese und Erkrankungsalter vor dem 40. Lebensjahr der genetischen Prädisposition (BRCA1/2-
Keimbahnmutation). Eine humangenetische Beratung und evtl. eine Mutationstestung sind zu empfehlen.
Merke
Zu den häufigsten differenzialdiagnostisch abzugrenzenden benignen Raumforderungen gehören das Fibroadenom und die Mastopathie.
Es gibt eine Reihe von benignen Mammaveränderungen, die zunächst keine Beschwerden verursachen und deren einziger Krankheitswert darin besteht, dass
sie von einem Mammakarzinom abgegrenzt werden müssen:
• Fibroadenom
• Mastopathie mit intraduktaler Hyperplasie
• Sklerosierende Adenose
• Papillom
• Plasmazellmastitis
Fibroadenom
Das Fibroadenom ist die häufigste benigne Neoplasie in der Adoleszenz und bei jungen Frauen und stellt neben der Mastopathie und dem Karzinom die
dritthäufigste Erkrankung der Brustdrüse überhaupt dar. Fibroadenome sind hormonell induzierte benigne Tumoren, die vom Epithel und Stroma der
terminalen duktulolobulären Einheit mit einer epithelialen und mesenchymalen Proliferation ausgehen. Die Fibroadenome werden selten größer als 3 cm. Vom
Fibroadenom abzugrenzen ist der Phyllodestumor, der ebenfalls eine kombiniert mesenchymal-epitheliale Proliferation darstellt, aber zumeist zellreicher und
größer als 3 cm ist und ein malignes Potenzial besitzt, das im Einzelfall zu bestimmen ist.
Mastopathie
Die Mastopathie wird durch eine hormonelle Dysregulation hervorgerufen und geht mit Zystenbildung, Faservermehrung, intraduktaler Hyperplasie und nur
gelegentlich Spannungsschmerz einher.
Mammakarzinome können niedrig oder hoch maligne sein, was man versucht, mit Prognosemarkern zu erfassen. Dazu zählen der histologische Grad
(Grading) , die Tumorgröße und der axilläre Lymphknotenbefall (Staging) sowie das Vorhandensein von medikamentös angreifbaren Rezeptoren wie dem
Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2. Letztere werden bei jedem Mammakarzinom zur Vorhersage einer Therapieempfindlichkeit (prädiktiver
Marker) bestimmt.
Mammakarzinome werden in der Regel nicht nur chirurgisch behandelt, sondern erfahren eine zusätzliche „adjuvante“ Therapie, die als „neo-adjuvant“
bezeichnet wird, wenn sie vor der Tumorresektion erfolgt. Art und Umfang der adjuvanten Therapie richten sich nach der Prognose (voraussichtliche Rezidiv-
und Ausbreitungsgefahr) und der Prädiktion (voraussichtliche Therapieempfindlichkeit). Bei hohem Risiko kommt eine Chemotherapie in Betracht, bei
Rezeptorpositivität eine alleinige oder mit Chemotherapie kombinierte Rezeptorblockade. Ungünstige prognostische Merkmale (hohes Risiko) sind:
• Histologischer Grad 3
• Tumorgröße > 2 cm
• Mehrere axilläre Lymphknotenmetastasen (> 3 Lymphknoten entsprechend pN2)
• Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptornegativität
• Hohe Proliferation (> 25 %), bestimmt anhand von Ki-67 (Immunhistologie)
Entsprechend der Expression prädiktiver Marker werden die in aufgelisteten Gruppen gebildet (sog. intrinsische Typen des Mammakarzinoms).
HER2-Typ ± hoch + + ± +
Der Lichen sclerosus ist eine fakultative Präkanzerose. Das Risiko betroffener Patientinnen, ein Plattenepithelkarzinom zu erleiden, liegt langfristig bei ca.
3–4 %.
Der Lichen sclerosus ist eine der häufigsten anogenitalen Dermatosen und manifestiert sich insbesondere bei postmenopausalen Frauen mit
Schleimhautatrophie und Vernarbung. Der Verlauf ist chronisch fortschreitend, wobei topische Kortikosteroide und andere Hormonpräparate zur Therapie
eingesetzt werden. Oft ist eine Assoziation mit Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto Thyreoiditis ( ), Vitiligo und perniziöser Anämie zu beobachten. Der
Reichtum an CD8 + - und CD57 + - Lymphozyten wird auch als möglicher Hinweis auf eine infektiöse Genese gewertet. Makroskopisch imponieren
konfluierende gelblich-blaue Papeln, die in gräulich atrophische Bezirke übergehen. Histologisch ist eine Atrophie der Epidermis mit Verlust der
Epithelleisten, Melanozyten und Degeneration der Basalzellschicht bei Hyperkeratose und bandförmiger Hyalinisierung der Dermis mit entzündlicher
Infiltration typisch.
Merke
Die häufigsten gutartigen Schleimhauttumoren der Vulva sind die HPV-assoziierten Condylomata acuminata ( Feigwarzen).
Feigwarzen sind exophytische Schleimhautläsionen und werden durch Geschlechtsverkehr übertragen. Sie sind gelegentlich solitär, häufig jedoch multipel
und können auch in benachbarten Schleimhautregionen der Zervix, der Vagina und des Perineums auftreten. Sie werden durch eine HPV-Infektion der Typen
6 und 11 ausgelöst und bilden sich oft nach längerem Verlauf spontan zurück. Makroskopisch sind sie nicht sicher von einer höhergradigen Läsion zu
unterscheiden und müssen deshalb biopsiert bzw. abgetragen werden. Die warzigen Läsionen zeigen histologisch ein verbreitertes und vermehrt verhornendes
Plattenepithel mit typischen Koilozyten ( ) bei verzweigter Architektur über faserverdichtetem, gefäßführendem Stroma.
Merke
Die meisten (90 %) Vulvakarzinome sind Plattenepithelkarzinome.
• Bis zu 50 % der Karzinome sind HPV-assoziiert mit einem Altersgipfel im 55. Lebensjahr.
• Zusätzlich können insbesondere bei Patientinnen in höherem Lebensalter (Altersgipfel 77 Jahre) Karzinome bei präexistenten Dermatosen – speziell
bei Lichen sclerosus – HPV-unabhängig auftreten.
HPV-assoziierte Vorläuferläsionen werden in Analogie zu den Läsionen der Zervix als vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) bezeichnet ( )
Pathomorphologie
Karzinome der Vulva liegen meist im oberen Drittel der großen Labien und manifestieren sich entweder als große exophytische Tumoren oder flach exulzeriert
mit derbem Randwall.
Histologisch sind klassische verhornende oder nichtverhornende Plattenepithelkarzinome am häufigsten. Daneben können basaloide Karzinome (meist HPV-
Typ-16-assoziiert), warzige und verruköse Karzinome auftreten.
17.3.3.3. Paget-Krankheit
Merke
Der extramammäre Paget der Vulva ist ein Tumor primitiver epithelialer Progenitorzellen mit rein intraepithelialer Ausbreitung. Im Gegensatz zur Paget-
Krankheit der Mamma ist in der Regel kein assoziiertes invasives oder intraduktales Karzinom darzustellen.
Die Paget-Krankheit der Vulva präsentiert sich klinisch als juckende, scharf abgegrenzte, rötliche Schleimhautläsion. Dabei ist eine ausschließlich
intraepitheliale Ausbreitung von Tumorzellen in der Epidermis, den Haarfollikeln und den Schweißdrüsen darzustellen. Morphologisch sind intraepitheliale
Nester von blassen (schleimhaltigen) Tumorzellen charakteristisch. Eine vollständige Resektion wird durch die oft flächige Ausbreitung erschwert und es
kommt gehäuft zu Rezidiven.
• Maligne Melanome
• Rhabdomyosarkome (Kindes- und Jugendalter)
• Epitheloide Sarkome oder Leiomyosarkome (Erwachsenenalter)
17.4. Vagina
Die Vagina ist im Erwachsenenalter bemerkenswert frei von primären Erkrankungen. Das im reproduktiven Alter vorhandene saure Scheidenmilieu schützt vor
Entzündungen, sodass sich Infekte der Vulva auf die Zervix ohne wesentliche Beteiligung der Vagina ausbreiten können. Dennoch ist die Vaginitis (als
generischer Begriff) eine häufige klinische Diagnose, wobei insbesondere Bakterien, Trichomonaden und Candida spp. Auslöser sind. Trotz der hohen
Frequenz von HPV-Infektionen und des bekannten Zusammenhangs von HPV und epithelialen Tumoren sind Karzinome der Vagina selten, das
Häufigkeitsverhältnis Vaginal- zu Zervixkarzinom liegt bei 1 : 40.
17.5. Uterus
Der Uterus entsteht entwicklungsgeschichtlich durch die Verschmelzung der distalen Abschnitte der beiden Müller-Gänge. Anatomisch ist er in drei Regionen
mit auch unterschiedlichem Krankheitsspektrum aufzuteilen: der Cervix uteri mit der in die Vagina einmündenden Portio, dem Übergangsstück des Isthmus
uteri und dem Corpus uteri mit der durch das Endometrium ausgekleideten Uterushöhle.
Epidemiologie
Das Zervixkarzinom nimmt eine Sonderstellung unter den gynäkologischen Tumoren ein, da durch geeignete Vorsorgemaßnahmen (Screening) die Inzidenz
und Sterblichkeit eindrucksvoll (um 75 % bzw. 60 %) gesenkt werden konnten und ein zwingender Zusammenhang mit einer Infektion durch HPV besteht. In
Deutschland ist das Zervixkarzinom derzeit das dritthäufigste Karzinom des Genitaltrakts nach Karzinomen des Endometriums und des Ovars. Durch die
inzwischen verfügbare wirksame Impfung gegen die Infektion durch mehrere Subtypen der onkogenen HP-Viren ist in der näheren Zukunft mit einer weiteren
Abnahme der Inzidenz zu rechnen. Nach einem Altersgipfel von 30 Jahren für die Vorläuferläsion der hochgradigen intraepithelialen Neoplasie tritt der
Häufigkeitsgipfel für invasive Plattenepithelkarzinome erst 10 Jahre später mit 40–45 Jahren auf.
Ätiopathogenese
Merke
Die meisten HPV-Infektionen sind transient: 70 % heilen innerhalb eines Jahres, 20 % innerhalb von 2 Jahren aus. Nur 10 % aller Patientinnen mit klinisch
nachweisbaren Läsionen entwickeln eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie (CIN 3). Auch die CIN 2/3 kann sich in bis zu 35 % spontan zurückbilden.
Kriterien für die Vorhersage der Regressionsneigung sind jedoch nicht etabliert.
Epidemiologische Daten boten schon lange Hinweise auf einen bei sexuellen Kontakten übertragenen Vektor für die Entstehung des Zervixkarzinoms.
Insbesondere für das Plattenepithelkarzinom, aber auch für das konventionelle Adenokarzinom der Zervix ist eine HPV-Infektion notwendige Voraussetzung (
). Eine HPV-Infektion ist auch für die meisten Karzinome der Analregion und Vagina sowie bis für bis zu 50 % der Vulvakarzinome und 20 % der
Mundhöhlenkarzinome ursächlich verantwortlich.
Tab. 17.8 Risikofaktoren für das Auftreten einer HPV-Infektion und des HPV-assoziierten Zervixkarzinoms
Risikofaktor HPV-Infektion HPV-Persistenz und maligne Transformation
multiple sexuelle Partner + k. N.
Multiparität k. N. +
Geschlechtskrankheiten k. N. +
k. N. = kein Nachweis
Für die kausale Bedeutung von HPV bei Zervixkarzinomen sprechen im Einzelnen
• Niedriggradige intraepitheliale Neoplasie (CIN 1): produktive Replikation des Virus mit Epithelatypien im Wesentlichen beschränkt auf das unterste
Drittel
• Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (CIN 2, 3): abortive Infektion, d. h. keine aktive Replikation des Virus mehr. Dagegen chromosomale
Integration und „Anschalten“ onkogener Pfade, v. a. der Zellzyklusregulation. Dadurch Epithelatypien in mehr als der Hälfte des Epithels
Obwohl die Mehrzahl der CIN-1-Läsionen durch onkogene Viren (HPV 16, 31, 33, 35 usw.) ausgelöst wird, bilden sich die meisten Läsionen spontan
zurück. Ein möglicher Progress zu einer CIN 3 nimmt bis zu 8 Jahre in Anspruch, der Übergang von einer CIN 3 in ein invasives Karzinom benötigt einen
ähnlich langen Zeitraum. Spontane Regressionen sind bei allen Schweregraden möglich, die Frequenz für den Übergang einer CIN 2/3 in ein invasives
Karzinom liegt nur bei bis zu 35 %. Leider fehlen reproduzierbare Biomarker, die eine Vorhersage erlauben, ob die intraepitheliale Neoplasie einer Patientin in
Regression oder Progress gehen wird. Mit zunehmendem Schweregrad der intraepithelialen Neoplasie nimmt das Ausmaß an architektonischer und zellulärer
Atypie zu und der morphologische Nachweis eines zytopathischen Effekts durch die Virusinfektion (Koilozyten) ab.
Praxistipp
Durch die HPV-Infektion wird die Expression des Rb-Gens inaktiviert und (durch Ausfall eines Inaktivierungssignals) der Kinaseinhibitor Protein p16
überexprimiert. Diese lebhafte Überexpression ist immunhistochemisch in allen CIN-2- bis CIN-3-Läsionen und Karzinomen zu erkennen. Der Nachweis
dieses Proteins hat inzwischen Eingang in die Routinediagnostik gefunden, da insbesondere bei kleinen oder inflammatorisch überlagerten Proben die
Plattenepithelneoplasie dadurch sicherer zu diagnostizieren ist.
Klinische Diagnostik
Die CIN verursacht in der Regel keine klinischen Beschwerden, weshalb eine regelmäßige Früherkennungsuntersuchung (1× jährlich ab dem 25.
Lebensjahr) empfohlen wird. Sie besteht in einer zytologischen Abstrichuntersuchung mit einer genormten Befundung nach Papanicolaou I (normal) bis V
(Karzinom), die eine kurzfristige Kontrolle (PAPIIID, CIN 1–2) oder eine Probeexzision (PAP IV und V, schwere Dysplasie bzw. Karzinom) indiziert.
Höhergradige Läsionen sind kolposkopisch (Betrachtung der Portio uteri mit Lupenvergrößerung) meist gut erkennbar. Derzeit wird ein direkter HPV-
Nachweis als Ergänzung zur zytologischen Vorsorgeuntersuchung überprüft bzw. bereits teilweise – insbesondere bei Frauen ab dem 35. Lebensjahr –
eingesetzt.
Folgende Befunde bzw. Methoden sind im Rahmen der Kolposkopie relevant und müssen histologisch abgeklärt werden:
• Leukoplakie: wörtlich übersetzt „weißer Fleck“. Dieser makroskopische Eindruck entsteht durch eine Verhornung des Plattenepithels als möglicher,
jedoch unspezifischer Hinweis auf eine Neoplasie.
• Schiller-Test: Der Verlust der Jodspeicherung im dysplastischen Epithel führt zu einem Verlust der Braunfärbung nach Auftragen einer jodhaltigen,
sogenannten Lugol-Lösung.
• Essigsäuretest: Säureauftrag färbt neoplastische Zellverbände (aber auch Zylinderepithelien der Zervixschleimhaut) weißlich an.
Pathomorphologie
Wesentliches Merkmal der niedriggradigen Dysplasie sind Koilozyten. Der Koilozyt ist definiert durch das gemeinsame Auftreten eines perinukleären, hellen
Halos und eines vergrößerten, hyperchromatischen Kerns ohne Nukleolus und mit meist „runzeliger“ Kernmembran (rosinenartige Kernform). Sie steigen
dabei oft in höhere Epithellagen auf, ohne dass dies als Hinweis auf eine höhergradige Dysplasie zu werten ist. Zusätzlich ist eine Schichtungs- und
Reifungsstörung des Epithels nachweisbar, deren Ausprägung zur Unterteilung in drei Grade dient ( ). Bei hochgradigen Läsionen nimmt die Zahl der
Koilozyten ab bzw. sie fehlen aufgrund der nicht mehr vorhandenen Virusreplikation vollständig.
Abb. 17.3 Dieses Schema zeigt die progrediente Schichtungsstörung der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) der Schweregrade 1–3
gegenüber dem Normalepithel. Bei der CIN 1 weist nur das unterste Epitheldrittel dysplastische Epithelien mit vergrößerten Kernen und
Mitosefiguren auf, die CIN 3 dagegen zeigt bereits einen vollständigen Schichtungsverlust mit hoher Kerndichte und meist auch höhergradiger
zellulärer Atypie sowie zahlreichen Mitosen auch in den oberen Epithelschichten. Die CIN 2 nimmt bezüglich dieser Kriterien eine Mittelstellung
ein.
[]
Zervixkarzinom
Zervixkarzinome sind weltweit nach dem Mammakarzinom das zweithäufigste Karzinom der Frau. Das Lebenszeitrisiko liegt zwischen 1 und 3 %, wobei der
Zugang zu Impfungen und Vorsorgeuntersuchungen zu erheblichen regionalen Unterschieden führt. Histologisch sind die meisten Zervixkarzinome
Plattenepithelkarzinome. Bis zu 15–20 % der Karzinome dieser Lokalisation sind jedoch Adenokarzinome, die ebenfalls eine HPV-Assoziation aufweisen.
Pathomorphologie
Makroskopisch sind frühe Stadien durch erythematöse, leicht erhabene und vulnerable Schleimhautveränderungen gekennzeichnet, die klinisch nur schwierig
von benignen Veränderungen oder einer CIN abzugrenzen sind. In fortgeschrittenen Stadien können endophytisch wachsende Tumoren mit tonnenförmiger
Auftreibung der Zervix ( ), exophytische, ulzerierte Karzinome und tief infiltrierend wachsende Tumoren ohne wesentliche Konturveränderung unterschieden
werden. Unter den möglichen Varianten des Plattenepithelkarzinoms sind konventionelle Karzinome mit oder ohne Verhornung und basaloide Formen am
häufigsten. Adenokarzinome der Zervix bestreiten derzeit 15–20 % aller Zervixkarzinome und treten in 60 % assoziiert mit einer CIN oder einem
Plattenepithelkarzinom auf. Am häufigsten ist dabei ein schleimbildendes Adenokarzinom zu beobachten, das durch seine Expression von p16 bei gleichzeitig
fehlendem Nachweis von Hormonrezeptoren von einem endometrioiden Adenokarzinom des Corpus uteri abgegrenzt werden kann. Seltener sind seröse oder
klarzellige Karzinome nachweisbar.
Abb. 17.4 Dieses Plattenepithelkarzinom der Zervix zeigt eine zirkumferente wulstige Auftreibung der Portiolippen mit oberflächlichen fibrin-
und blutbedeckten Erosionen.
[]
Lokal breitet sich das Karzinom per continuitatem in die Vagina, die Parametrien und die Beckenwand sowie erst spät in die Harnblase und das Rektum aus.
Hämatogene Metastasen sind insbesondere in Lunge und Leber möglich. Die 5-Jahres-Überlebensrate ist stadienabhängig und sinkt von 98 % bei gering
invasiven, kleinen Karzinomen auf 40 % bei Tumoren mit Ausdehnung zur Beckenwand oder Vagina.
Klinischer Fall
Eine 42-jährige Frau stellt sich beim Gynäkologen zur regelmäßigen Vorsorgeuntersuchung vor. Sie hat zwei Kinder und keine wesentlichen bekannten
Erkrankungen. Bei makroskopisch unauffälligem Befund entnimmt der Arzt ein Abstrichpräparat der Cervix uteri. Als Ergebnis erhält er einen Befund der
Klasse V nach Papanicolaou.
Die Diagnosekategorie V nach Papanicolaou steht für ein invasiv wachsendes Karzinom. In der Cervix uteri ist ein Plattenepithelkarzinom am
wahrscheinlichsten, Adenokarzinome sind hier seltener. Die zytologische Vorsorgeuntersuchung ist ein Suchverfahren, das durch eine gezielte Biopsie
oder Konisation der Transformationszone der Zervix mit histologischer Untersuchung bestätigt werden sollte. Ätiopathogenetisch ist insbesondere bei
jüngeren Patientinnen der Großteil der Karzinome mit einer Infektion durch HPV assoziiert. Insbesondere die HPV-Typen 16, 18, 31 und 33 gehören zur
sogenannten Hochrisikogruppe und sind mit dem Auftreten eines Karzinoms assoziiert.
• Neuroendokrine Karzinome
• Karzinome vom Speicheldrüsentyp
• Mesenchymale Tumoren (Leiomyosarkome, endometriale Stromasarkome und Rhabdomyosarkome)
• Anovulatorische Zyklen
Perimenopausal • Irreguläre Abbruchblutung
• Läsionen des Endometriums (Adenomyose, Hyperplasie, Polyp) bzw. Tumoren (Karzinom)
17.5.2.3. Endometriose
Die Endometriose tritt überwiegend bei Frauen in den gebärfähigen Jahren auf. Sie ist die dritthäufigste Ursache für eine stationäre Behandlung von Frauen in
der Gynäkologie. Die klinische Bedeutung resultiert aus ihrer Häufigkeit, da sie bis zu 10 % der Frauen in gebärfähigem Alter betrifft und häufige Ursache von
Unterbauchschmerzen (5–25 %), Infertilität (25–50 %) und Blutungsstörungen (bis zu 50 %, insbesondere bei Teenagern) ist. Dabei besteht eine auffallend
schlechte Korrelation zwischen der Intensität der Schmerzen und der Ausdehnung der Endometriose. Die Diagnose wird in der Regel laparoskopisch gestellt
und durch die Entnahme und histologische Untersuchung von Biopsien des Ovar und Peritoneum bestätigt. In 1–3 % der Fälle entwickeln sich innerhalb der
Endometrioseherde Neoplasien, am häufigsten treten endometrioide Adenokarzinome und klarzellige Karzinome auf.
Merke
Die Endometriose ist als das Auftreten endometrialen Stromas und typischer Drüsen außerhalb des Cavum uteri definiert.
Ätiopathogenese
Aufgrund familiärer Häufung wird eine genetische Prädisposition, z.B. durch spezifische Pleomorphien von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor),
angenommen. Bekannte Risikofaktoren sind eine lang anhaltende und starke Regelblutung, Zervixstenose sowie Kinderlosigkeit. Als protektiv gilt eine
hormonelle Kontrazeption. Als Entstehungsmechanismus der Endometriose werden drei Theorien diskutiert, die sich jedoch nicht gegenseitig ausschließen:
• Transplantation: anterograde (Zervix, Vagina) oder retrograde (Tube) Verschleppung und Implantation von Gewebe des Endometriums.
• Vaskuläre Dissemination: Dissemination kleiner Endometriumverbände über venöse und lymphatische Gefäße.
• Metaplasie: Endometriales Gewebe entsteht über eine Metaplasie aus dem Peritonealepithel (Zölomepithel).
Pathomorphologie
Merke
Die Endometriose tritt bevorzugt in absteigender Häufigkeit in folgenden Lokalisationen auf:
• Ovarien
• Ligamente des Uterus
• Rektovaginal
• Pelvines Peritoneum
• Subserosal am Intestinum
• Tube
• Uterus
Das Alter der Läsion sowie der Patientin, die Lokalisation sowie die Stoffwechsellage beeinflussen die Morphologie der Endometriose. Das heterotope
Gewebe reagiert auf Hormonstimulation und kann bei längerem Bestehen insbesondere im Ovar mehrere Zentimeter große Zysten ausbilden. Histologisch
finden sich endometrioide Drüsen, eingebettet in ein zelldichtes Stroma mit Eisen speichernden Makrophagen.
17.5.2.4. Endometriumpolypen
Polypen des Endometriums sind eine häufige Ursache abnormaler Blutungen insbesondere perimenopausaler Frauen. Sie beruhen auf einer klonalen
Proliferation von Stromazellen mit einer sekundären, reaktiven Proliferation endometrialer Drüsen. Diese sind jedoch in der Regel nicht mehr
hormonresponsiv, d.h. sie unterliegen keinen zyklusabhängigen Veränderungen. Unter antihormoneller Therapie durch Tamoxifen (bei
Mammakarzinompatientinnen) treten sie gehäuft auf. Meist sind sie einzeln, sie können bis zu 3 cm groß werden und nehmen als polypoide Läsionen das
Cavum uteri vollständig ein. Histologisch bestehen sie aus einem Proliferat meist klonaler Stromazellen vor dem Hintergrund eines faserdichten und vermehrt
vaskularisierten Stromas mit irregulär verteilten, meist inaktiven Drüsen.
Nur sehr selten kann sich in einem Polypen ein Karzinom entwickeln, weshalb Polypen keine relevante Vorläuferläsion darstellen.
17.5.2.5. Endometriumhyperplasie
Der Begriff der Hyperplasie des Endometriums wird für zwei biologisch differente Gruppen verwendet:
• Auf der einen Seite steht die physiologische Proliferation als Reaktion auf verschiedene Formen der Hormonstimulation, insbesondere durch eine
nichtopponierte Östrogenstimulation.
• Auf der anderen Seite steht eine klonale, neoplastische Epithelproliferation als Präkanzerose, die auch als atypische oder adenomatöse Hyperplasie
bezeichnet wird.
Im angelsächsischen Sprachraum wird auch der Begriff der endometrioiden intraepithelialen Neoplasie (EIN) verwendet.
• anovulatorische Zyklen ( ),
• polyzystische Erkrankung der Ovarien,
• funktionell aktive Granulosazelltumoren des Ovars,
• Stromahyperplasie des Ovars,
• Adipositas (bedingt durch die Hormonproduktion des Fettgewebes),
• exogene Hormonzufuhr.
• Die Hyperplasie ohne Atypie zeichnet sich durch irreguläre, polyklonale Drüsenproliferate, Stromanekrosen und Fibrinthromben der Gefäße aus.
• Die Hyperplasie mit Atypie zeichnet sich durch zytologisch atypische und architektonisch komplexe, klonale Drüsenproliferate aus, die als
Vorläuferläsion des endometrioiden Adenokarzinoms etabliert sind.
Typisches Symptom der Hyperplasie sind Blutungsstörungen. Die diagnostische Curettage zur Abklärung der Blutungsursache etabliert insbesondere in der
Perimenopause in 1–2 % eine Hyperplasie mit Atypie als Ursache. Die typische Therapie besteht in einer einfachen Hysterektomie, in einem Drittel der Fälle
kann dabei ein bereits invasiv wachsendes Adenokarzinom nachgewiesen werden.
17.5.2.6. Endometriumkarzinom
• Mikrosatelliteninstabilität
• TP53-Mutation
• PTEN-Inaktivierung
Molekulare Alteration • Östrogenrezeptorverlust
• KRAS-Mutation
• Progesteronrezeptorverlust
• β-Catenin-Mutation
Folgende genetische Veränderungen sind in komplexen Hyperplasien und damit assoziierten Endometriumkarzinomen nachweisbar:
Merke
Defekte von Mismatch-Reparaturgenen (z. B. MHL1) sind sowohl in sporadischen Endometriumkarzinomen häufig (also ohne genetische, familiäre
Belastung) als auch ursächlich für Karzinome in Kolon, Ovar, Endometrium, Magen und Niere bei Patienten mit Keimbahnmutationen dieser Gene im
Rahmen eines HNPCC (hereditäres, nichtpolypöses Kolonkarzinom, auch Lynch-Syndrom). Unabhängig von der Lokalisation zeichnen sich diese
Tumoren durch eine besonders hohe Zahl von genetischen Alterationen aus und sprechen meist besonders gut auf eine Therapie mit sogenannten
Immuncheckpunkt-Medikamenten an.
Epidemiologie
Karzinome des Endometriums sind der häufigste maligne Tumor des Genitaltrakts und bestreiten 7 % aller Malignome der Frau. Inzwischen ist es dreimal
häufiger als das Zervixkarzinom. Bei Frauen unter 40 Jahren ist es sehr selten, der Altersgipfel liegt bei 55–65 Jahren.
Risikofaktoren für den hormonabhängigen Typ 1 des Endometriumkarzinoms sind:
Pathomorphologie
Lerntipp
Das Endometriumkarzinom entsteht meist auf dem Boden einer komplexen Hyperplasie mit Atypie. Klinisch äußert es sich häufig mit postmenopausalen
Blutungen oder Blutungsstörungen, sodass die Diagnose oft frühzeitig gestellt werden kann.
Abb. 17.5 Das eröffnete Hysterektomiepräparat zeigt eine fast zirkumferente Infiltration des Endometriums und Myometriums durch glasige,
nekrotisch imponierende Verbände eines teils polypoiden Endometriumkarzinoms.
[]
• Typ-1-Karzinome sind typische endometrioide Adenokarzinome und zeigen komplexe Drüsenstrukturen. Mit zunehmendem Verlust der drüsigen
Architektur und solidem Wachstum steigt die biologische Aggressivität.
• Typ-2-Karzinome sind in der Regel klarzellig oder serös differenziert und zeigen immer ein biologisch aggressives Verhalten.
Merke
Die derzeit als Karzinosarkome des Uterus bezeichneten Tumoren (früher maligner Müller-Mischtumor) sind nach neueren Erkenntnissen entdifferenzierte
Endometriumkarzinome.
Morphologisch zeigen sie neben der epithelialen Tumorkomponente eine mesenchymale Komponente, die auch extrauterine Gewebe rekapitulieren kann
(Chondro-Osteo-Liposarkom usw.). Die Prognose entspricht der von Typ-2-Karzinomen.
Leiomyom
Leiomyome sind die häufigsten gutartigen Tumoren des Genitaltrakts mit einem bevorzugtem Auftreten im Uterus. Sie sind bei über 40 % aller Frauen im
gebärfähigen Alter nachzuweisen und meist multifokal. In der Mehrzahl der Leiomyome (wie übrigens auch in den Fibroadenomen der Mamma) kann eine
Mutation von MED12 (Mediator Complex Subunit 12) nachgewiesen werden, wodurch Gene der Zellproliferation- und -differenzierung aktiviert werden.
Makroskopisch treten sie als scharf abgegrenzte weiße, derbe Knoten von variabler Größe mit durchflochtener Schnittfläche auf, die meist intramural, aber
auch submukös und subserös gelegen sein können. Histologisch zeigen sich durchflochtene Faszikel schlanker Muskelzellen, die relativ monoton ohne
wesentliche Atypie oder gesteigerte Proliferation vorliegen ( ).
Abb. 17.6 Dieses in der Transversalebene eröffnete und bereits fixierte Hysterektomiepräparat zeigt zwei intramural gelegene Leiomyome mit
der typischen wirbeligen Schnittfläche und scharfen Abgrenzung gegenüber dem übrigen Myometrium.
[]
Klinisch sind sie oft asymptomatisch. Sie können jedoch Blutungsstörungen, Infertilität, Schmerzen oder Harnblasenentleerungsstörungen auslösen und eine
medikamentöse oder operative Therapie nach sich ziehen. Eine maligne Transformation ist sehr selten, die meisten Leiomyosarkome des Uterus entstehen de
novo, d.h. ohne erkennbare, benigne Vorläuferläsion.
Leiomyosarkom
Merke
Leiomyosarkome entstehen meist de novo aus dem Myometrium oder endometrialen Stroma und nicht aus einem Leiomyom.
Leiomyosarkome sind zwar die häufigsten Sarkome des Uterus, sie bestreiten jedoch insgesamt nur 1 % aller malignen Neoplasien des Uterus. Das
Hauptmanifestationsalter ist das 40.–60. Lebensjahr. Sarkome zeichnen sich im Gegensatz zu Leiomyomen durch einen komplexen Genotyp aus; häufig sind
Mutationen unter Beteiligung von p16, TP53 und KRAS.
Makroskopisch sind große (mittlere Größe 10 cm) und unscharf gegen das Myometrium abgegrenzte, meist weiche und nekrotische Masseläsionen der
Uteruswand darstellbar. Die klinische Abgrenzung gegenüber einem Leiomyom ist meist nicht möglich, ein Größenwachstum in der Menopause ist jedoch als
Hinweis auf ein Sarkom zu werten. Histologisch sind meist diffuse zelluläre Atypien, eine gesteigerte Proliferationsaktivität sowie das Auftreten von
Tumornekrosen diagnostisch. Zu beachten ist dabei, dass der alleinige Nachweis einer gesteigerten Proliferation (> 10 Mitosen pro 10 Gesichtsfelder) ohne
gleichzeitiges Vorliegen von Atypien oder Nekrosen nicht für die Diagnose eines Sarkoms ausreichend ist.
Auch bei auf den Uterus beschränktem Tumorwachstum ist die Prognose von Leiomyosarkomen schlecht, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt hier bei 15–25
%. Bei Nachweis von Metastasen versterben die Patientinnen meist innerhalb von 5 Jahren. Neben einer ausgeprägten Neigung zu Rezidiven metastasieren über
50 % der Leiomyosarkome hämatogen in die Lunge und das Skelettsystem, dabei zeigen die Tumoren meist ein schlechtes Ansprechen auf die Chemotherapie.
Als Prognosefaktoren sind derzeit nur die Tumorgröße und die Proliferationsaktivität etabliert, das Grading erlaubt dagegen keine gute Vorhersage des
Krankheitsverlaufs.
17.6. Tube
Die häufigsten Erkrankungen der Tube sind Entzündungen, gefolgt von ektoper Schwangerschaft und Endometriose. Außerdem sind oft Zysten zu beobachten,
die vom Oberflächenepithel ausgehen. Die Inzidenz maligner Tumoren wurde auch aufgrund einer sehr restriktiven Definition lange Zeit als sehr niedrig
eingeschätzt. Inzwischen gibt es zahlreiche Hinweise, dass ein Teil der serösen High-Grade-Karzinome im Bereich des Ovars und Peritoneums ihren Ursprung
im Tubenepithel haben.
17.6.1. Entzündungen der Tube
Salpingitiden treten zumeist im Rahmen einer pelvinen inflammatorischen Erkrankung auf ( ). Risikofaktoren sind abgelaufene Schwangerschaften und
insbesondere liegende Intrauterinpessare (IUP; „Spirale“).
Die Tuben erscheinen dilatiert und geschwollen mit Ödem der Schleimhaut, Gefäßinjektion der Serosa und luminalem Eiter und Epitheldefekten. Als
Komplikation der akuten Phase können eine Pyosalpinx und eine Ausdehnung der Entzündung auf die Ovarien mit Ausbildung tuboovarieller Abszesse und
Adhäsionen auftreten. Auch kann die Entzündung nach Abklingen der akuten Phase chronifizieren mit Ausbildung einer Hydrosalpinx oder auch entzündlichen
Tubenstenosen mit sekundärer Sterilität.
Primäre Karzinome der Tube wurden lange Zeit als seltene Tumoren angenommen mit einer relativen Häufigkeit im Vergleich zu Ovarialkarzinomen von 1 :
150. Diese Ansicht musste durch den Nachweis von in-situ serösen Karzinomen und serösen Frühkarzinomen im Fimbrientrichter der Tube bei Patienten mit
einer Keimbahnmutation des BRCA1/2 Gens und dem Nachweis einer klonalen Verwandtschaft mit Karzinomherden im angrenzenden Ovar revidiert werden.
Vermutlich bis zu 50 % aller serösen High-Grade-Karzinome mit Schwerpunkt im Ovar gehen vom Tubenepithel aus. Dabei besteht eine paradoxe Diskrepanz
zwischen einer kleinvolumigen Primärläsion der Tube und einer meist größeren Tumormanifestation im Ovar. Aus praktischen Erwägungen werden dennoch
nur Tumoren als primäre Tubenkarzinome eingeordnet, die intraepitheliale Vorläuferläsionen in der Tube zeigen, sich mit der Haupttumormasse in der Tube
präsentieren und eine nur kleinvolumige extratubare Ausdehnung aufweisen.
Klinisch verlaufen sie symptomarm. Daher werden sie oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt und weisen deshalb eine schlechte Prognose auf.
Makroskopisch liegt meist eine aufgetriebene Tube mit verdickter Wandung vor, bis zu 20 % der Karzinome sind bilateral. Histologisch sind seröse High-
Grade-Karzinome am häufigsten, endometrioide Adenokarzinome treten deutlich seltener auf. Die Ausbreitung erfolgt transluminal in das angrenzende
peritoneale Bindegewebe und durch direkte Ausdehnung auf die Nachbarorgane. Die stadienunabhängige 5-Jahres-Überlebensrate ist schlecht und liegt unter
40 %.
17.7. Ovar
Die Ovarien sind paarig angelegte Organe mit zwei Hauptaufgaben: der Freisetzung von Oozyten und der Sekretion von Steroidhormonen unter dem Einfluss
von Peptidhormonen aus Hypophyse und Hypothalamus. Klinisch sind Funktionszysten sowie benigne und maligne Tumoren die häufigsten Läsionen des
Ovars.
Ovarialkarzinome bestreiten 30 % aller Karzinome des Genitaltrakts und sind das fünfhäufigste Karzinom der Frau. Bekannte Risikofaktoren für
Ovarialtumoren sind eine positive Familienanamnese (z. T. über eine Mutation im BRCA1/2-Lokus vermittelt) sowie die langjährige Einnahme von
unopponierten Östrogenpräparaten.
Anteil aller
30–40 % 25 % 20 % 5 % 2 %
Ovarialtumoren
Alter des Auftretens 40–60 Jahre 40–60 Jahre 50–60 Jahre 50–70 Jahre 40–60 Jahre
• Epithelialer Zelltyp
• Verhältnis von Epithel zu Stroma
• Architektur des Epithels
• Zelluläre Atypie
Transdifferenzierungen des in das Ovar eingefalteten zölomischen Oberflächenmesothels wurden lange als Ausgangspunkt dieser Tumoren des Ovars
betrachtet. Dies würde auch das ähnliche histologische Spektrum der Tumoren von Zervix, Endometrium und Tuben erklären, die alle eine epitheliale
Auskleidung, abgeleitet vom zölomischen Müller-Epithel, aufweisen. Neuere Erkenntnisse legen jedoch nahe, dass der Ausgangspunkt eines Teils der serösen
High-Grade-Karzinome das Tubenepithel sowie endometrioider und klarzelliger Karzinome Endometrioseherde sind.
Merke
Borderline-Tumoren sind durch zytologische und architektonische Atypien bei fehlendem invasivem, destruierendem Wachstum definiert. Klinisch können
sie dennoch mit einer Aussaat in Form sogenannter peritonealer Implantationen einhergehen.
Klinisch am bedeutsamsten ist ihre Unterteilung in benigne, maligne und Borderline-Tumoren. Maligne Tumoren des Oberflächenepithels sind durch ihr
eindeutig infiltrierendes Wachstum und ihr metastatisches Potenzial definiert. Tumoren der Borderline-Gruppe zeigen eine geringe bis mäßiggradige zelluläre
und architektonische Atypie bei jedoch fehlendem invasivem Tumorwachstum. Trotz der fehlenden Invasivität können Borderline-Tumoren eine Tumoraussaat
im Peritoneum in Form sogenannter Implantationen und selten auch eine Lymphknotenbeteiligung aufweisen. Ihr biologisches Verhalten ist zumeist wenig
aggressiv, am häufigsten sind Rezidive zu beobachten, jedoch können in bis zu 5 % auch Übergänge in ein Low-Grade seröses Karzinom auftreten.
Seröse Tumoren
Epidemiologie
Seröse Tumoren bestreiten insgesamt etwa 30 % aller Ovarialtumoren und sind zu 75 % benigne und bis zu 30 % bilateral. Sie treten als benigne Tumoren
meist vor dem 50. Lebensjahr auf; Borderline-Tumoren und Karzinome entwickeln sich erst später. Die serösen Karzinome können in Low- und High-Grade-
Tumoren nach dem Ausmaß der Atypie und proliferatorischen Aktivität unterteilt werden. Diese beiden Gruppen weisen sowohl eine abweichende molekulare
Pathogenese als auch einen anderen klinischen Verlauf auf. Borderline-Tumoren und Low-Grade-Karzinome zeigen häufig Mutationen im BRAF- oder KRAS-
Locus, High-Grade-Karzinome dagegen meist TP53-Mutationen. High-Grade-Karzinome leiten sich teils von intraepithelialen Vorläuferläsionen der Tube,
teils von Einschlüssen des Zölomepithels ab ( ).
Pathomorphologie
Lerntipp
Das häufigste Ovarialkarzinom ist das serös-papilläre Zystadenokarzinom ; Tumormarker ist CA-125.
Makroskopisch sind benigne Tumoren meist unizystisch mit einer Größe von bis zu 15 cm und einer typischen klaren Zystenflüssigkeit mit flacher Wandung
mit nur gelegentlichen papillären Exkreszenzen. Borderline-Tumoren zeigen durch die papilläre Architektur des Epithels eine unregelmäßigere Oberfläche,
Karzinome weisen solide Areale teils mit Blutungen und Nekrosen auf. Für alle ist ein histologisch papilläres Grundmuster mit zahlreichen Verkalkungsfiguren
(Psammomkörperchen, ) typisch.
Klinik
Aufgrund nur diskreter und unspezifischer Symptome wird die Diagnose meist erst bei fortgeschrittener Erkrankung gestellt. Borderline-Tumoren habe eine
gute Prognose mit einem Langzeitüberleben von etwa 80 %. Das seröse High-Grade-Karzinom breitet sich intraabdominal und lymphatisch in die
retroperitonealen Lymphknoten aus, hämatogene Metastasen in Leber, Lunge und Milz sind seltener. Die 5-Jahres-Überlebensrate sinkt abhängig vom Stadium
von 80 % auf 25 % in fortgeschrittenen Fällen.
Muzinöse Tumoren
Epidemiologie
Muzinöse Tumoren sind etwas seltener als ihre serösen Gegenspieler, in ihrem klinischen Verhalten jedoch ähnlich mit einem Anteil benigner Tumoren von
90 %. Die Patientinnen sind meist in der 4.–6. Lebensdekade. Muzinöse Tumoren können jedoch auch häufiger als seröse Tumoren bereits bei jungen Frauen
auftreten. Durch klinische Beobachtungen und molekularbiologische Daten konnte in den letzten Jahren nachgewiesen werden, dass ein erheblicher Teil
muzinöser Karzinome im Ovar tatsächlich Metastasen von Tumoren des Gastrointestinaltrakts, speziell der Appendix, darstellt. Die Zahl muzinöser
Ovarialkarzinome ist daher wohl niedriger als bislang angenommen.
Pathomorphologie
Makroskopisch zeigen muzinöse Tumoren eine meist größere Zahl von Zysten mit glasig-gallertigem Inhalt. Im Durchschnitt sind die Tumoren 15–30 cm groß
und wiegen 2–4 kg ( ). Tumoren grotesken Ausmaßes von bis zu 150 kg sind jedoch in der Literatur dokumentiert. Borderline-Tumoren und Karzinome zeigen
größere solide Abschnitte, teils mit Nekrosen.
Abb. 17.7 Dieses in der Sagittalebene eröffnete und bereits fixierte Adnexpräparat zeigt ein muzinöses Zystadenokarzinom mit multiplen
Zysten und wechselnd ausgedehnten glasigen, soliden Abschnitten mit herdförmigen blutigen Nekrosen.
[]
Histologisch besteht der Tumor aus hochprismatischen schleimbildenden Epithelien nach Art des Intestinums oder der Endozervix. Borderline-Tumoren
zeigen eine komplexere, teils papilläre Architektur mit gering bis mäßiger Atypie. Karzinome weisen eine zunehmende Atypie und entweder ein grob invasives
oder ein expansives Wachstumsmuster auf. Die in der Regel fehlende Expression von SATB2 in primären Ovarialtumoren sollte zur Abgrenzung von
Metastasen des Gastrointestinaltrakts herangezogen werden, da dies rein morphologisch schwierig sein kann.
Klinik
Muzinöse Borderline-Tumoren haben eine exzellente Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von fast 100 %. In seltenen Fällen können muzinöse
Borderline-Tumoren Ausgangspunkt eines Pseudomyxoma peritonei mit großen Mengen intraperitonealen Schleims sein, in der Regel leiten sie sich jedoch
von Tumoren der Appendix ab. Die Prognose der muzinösen Karzinome ist stadienabhängig und vergleichbar der Prognose seröser Karzinome.
Merke
Reife Teratome des Hodens sind beim Mann (außer im frühen Kindesalter) immer maligne, reife Teratome des Ovars bei der Frau dagegen immer benigne.
Keimzelltumoren des Ovars bestreiten 20–30 % aller Ovarialtumoren. Das histologische Spektrum ist prinzipiell den Hodentumoren des Mannes ähnlich,
jedoch treten bei der Frau im Ovar mit einer Inzidenz von 95 % am häufigsten gutartige zystische Teratome auf. Teratome des Ovar sind Tumoren der
Adoleszenz und des jungen Erwachsenenalters, die aus Gewebestrukturen aller drei Keimblätter bestehen. Im Vordergrund stehen dabei meist epidermale und
dermale Strukturen (deshalb auch der synonym verwandte Begriff der Dermoidzyste). Teratome mit Nachweis unreifer, meist neuraler Strukturen sind sehr
selten und können abhängig vom Ausmaß der unreifen Elemente einen malignen Verlauf zeigen.
Endokrinium
Christoph Röcken
IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:
• MEN 2A
• Schilddrüsentumoren
• Hyperkortisolismus
• Primärer Hyperparathyreoidismus
• Basedow-Krankheit
• Hashimoto-Thyreoiditis
• Nebennierenerkrankungen (Addison-Krankheit, Waterhouse-Friederichsen-Syndrom)
18.1.2. Hormone
18.1.2.1. Klassifikation
Hormone werden in fünf Hauptklassen unterteilt:
Merke
18.1.2.2. Wirkung
Hormone werden in den Extrazellularraum und den Blutkreislauf sezerniert und wirken auf die eigene Zelle (autokrin) , auf Nachbarzellen (parakrin) oder auf
entfernt gelegene Zellen (endokrin) ein. Dazu binden sie an Hormonrezeptoren, die in zwei Hauptklassen unterteilt werden:
Praxistipp
In der klinischen Pathologie werden endokrine Zellen hormonunabhängig durch den Nachweis von Synaptophysin und Chromogranin A nachgewiesen. In
der Klinik dient Chromogranin A als Serummarker für neuroendokrine Tumoren ( ). Die Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie ist ein bildgebendes Verfahren
zum Nachweis der Absiedlungen neuroendokriner Tumoren.
18.1.2.3. Feedback-Regulationssysteme
Hormone wirken bei Wachstum und Zelldifferenzierung, der Aufrechterhaltung eines Stoffwechselgleichgewichts und der Reproduktion mit. Die negative und
positive Rückkopplung unterschiedlich komplexer Regelkreisläufe ist das Grundprinzip des endokrinen Systems. Eine der größten Regelkreisläufe ist das
hypothalamisch-hypophysäre System . Hierzu zählen:
• TRH-TSH-Achse (Schilddrüsenhormone)
(TRH = Thyreotropin-Releasing-Hormon, TSH = thyreoideastimulierendes Hormon)
• CRH-ACTH-Achse (Kortisol)
(CRH = Corticotropin-Releasing-Hormon, ACTH = adrenokortikotropes Hormon)
• GnRH-LH/FSH-Achse (Sexualhormone)
(GnRH-LH = Gonadotropin-Releasing-Hormon, LH = luteinisierendes Hormon, FSH = follikelstimulierendes Hormon)
• GHRH-STH-Achse (Wachstumshormone) (GHRN = Growth-Hormone-Releasing-Hormon, STH = somatotropes Hormon)
Äußere und innere Einflüsse bestimmen die Sekretion und Aktivität von Hormonen, die sich in Rhythmen mit variabler Periodenfrequenz manifestieren: z.
B. zirkadianer Zyklus, Menstruationszyklus, Jahreszeitzyklus („Frühjahrsmüdigkeit“).
Merke
Die Kenntnis der pulsatilen Sekretion von Hormonen ist für den Klinikalltag unerlässlich, um Fehlinterpretationen bei Hormonbestimmungen zu
vermeiden.
• Hormonüberschuss,
• Hormonmangel oder
• Hormonresistenz.
Dabei muss grundsätzlich die primäre Ursache von den sekundären und tertiären Veränderungen des Regelkreislaufs abgegrenzt werden. Oft kann anhand
des klinischen Erscheinungsbilds nicht sicher unterschieden werden, ob es sich um eine Primär- oder eine Sekundärveränderung handelt (Beispiel:
hypophysärer vs. adrenaler vs. iatrogener Hyperkortisolismus). Erst eine sorgfältige Bewertung aller Befunde (anamnestisch, klinisch) und gezielte
laborchemische Untersuchungen führen zur Krankheitsursache.
Cushing-Syndrom Hyperkortisolismus
Unterfunktionssyndrome
18.2.2. Hormonresistenz
Der Hormonresistenz liegen entweder Mutationen in den Membran- und Kernrezeptoren oder Mutationen in Signalübertragungsmolekülen (z. B. hereditäre
Albright-Osteodystrophie) vor. Postrezeptorische regulatorische Veränderungen führen zur sekundären Endorganresistenz (Diabetes mellitus Typ II), die sogar
mit einem erhöhten Serumspiegel des Hormons (Hyperinsulinämie) einhergehen können und nicht als Überfunktionssyndrom fehlinterpretiert werden dürfen.
18.3. Hypophyse
18.3. Hypophyse
Erkrankungen der Hypophyse manifestieren sich meist als Über- und seltener als Unterfunktionssyndrome und nehmen ihren Ausgang vom
Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse) oder vom Hypophysenhinterlappen (Neurohypophyse).
18.3.1. Adenohypophyse
18.3.1.1. Hypophysenadenome
Hormoninaktive Hypophysenadenome finden sich häufiger in Autopsiekollektiven als in klinischen Untersuchungsreihen. Es werden die Mikroadenome (< 10
mm) von den Makroadenomen (> 10 mm) unterschieden. Primäre Hypophysenkarzinome sind eine Rarität.
Pathogenese
Das ACTH-bildende Adenom ist durch die Überproduktion von ACTH gekennzeichnet. In der Folge wird die Nebennierenrinde zur Sekretion von Kortisol
angeregt und es resultiert eine diffuse oder noduläre Nebennierenrindenhyperplasie.
Klinik
Klinisch manifestiert sich das ACTH-bildende Adenom mit einem Cushing-Syndrom ( ).
Eine exzessive Sekretion des Wachstumshormons findet sich bei einer Reihe unterschiedlicher Hypophysenadenome (STH-Adenom, gemischtes STH- und
PRL-Adenom [PRL = Prolaktin], multihormonales Adenom usw.) und manifestiert sich mit einer Akromegalie. Ein akral verstärktes Knochenwachstum führt
zu einer Vorwölbung der Stirn und zum Größenwachstum der Hände und Füße (Handschuh- und Schuhgröße ändert sich). Eine Vergrößerung des Unterkiefers
mit Progenie und Erweiterung der Interdentalräume treten hinzu. Ein Vergleich mit einem alten Passbild erleichtert die Diagnosestellung und Bewertung der
Veränderungen der Physiognomie. Die Akromegalie im Kindes- und Jugendalter führt zu Riesenwuchs.
Die PRL-bildenden Adenome können monohormonell oder zusammen mit den STH-sezernierenden Adenomen in Erscheinung treten. Eine
Hyperprolaktinämie ( Überfunktionssyndrom) manifestiert sich bei der Frau mit Amenorrhö, Infertilität und Galaktorrhö. Bei Männern finden sich eine
Impotenz, Libidoverlust und Infertilität.
Praxistipp
Hormonaktive Adenome sind in der Regel kleiner als hormoninaktive, die klinisch erst auffallen, wenn z. B. das Chiasma opticum verdrängt wird und ein
Verlust des Rotsehens und eine bitemporale Hemianopsie auftreten. Als Zufallsbefund können sie auch bei MRT-Untersuchungen des Schädels
imponieren.
18.3.1.2. Sheehan-Syndrom
Während der Schwangerschaft kommt es zu einer physiologischen Prolaktinzellhyperplasie. Sie erhöht das Risiko einer Hämorrhagie oder Infarzierung im
Rahmen eines postpartalen Schocks.
Das Sheehan-Syndrom (akute postpartale Hypophyseninsuffizienz ; Panhypopituitarismus) ist ein endokrinologischer Notfall und manifestiert sich mit
schwerer Hypoglykämie, Hypotonie, starken Kopfschmerzen, Zeichen meningealer Reizung, bilateralen Sehstörungen, Ophthalmoplegie, Kreislaufkollaps bis
zum Bewusstseinsverlust.
Merke
Das Sheehan-Syndrom ist die schwerste Form eines hypophysären Unterfunktionssyndroms.
18.3.2. Neurohypophyse
Die Neurohypophyse besteht aus Axonen, die aus großen Zellverbänden in den supraoptischen und paraventrikulären Kernen des Hypothalamus entstammen.
Sie produziert die Hormone antidiuretisches Hormon (ADH; Vasopressin ) und Oxytocin und reguliert damit den Wasserhaushalt und den postpartalen
Milcheinschuss.
18.3.4. Entzündungen
Eine Hypophysitis kann fortgeleitet aus den Nasennebenhöhlen oder nach Trauma entstehen und selten autoimmun oder iatrogen (Immuncheckpoint-Inhibitor-
Therapie) auftreten. Die klinische Symptomatik (ggf. Unterfunktion) hängt vom Schweregrad der Grunderkrankung und dem Ausmaß der Zerstörung des
Hypophysenparenchyms ab.
18.4. Nebenschilddrüse
18.4.1. Hyperparathyreoidismus
Der Hyperparathyreoidismus („Stein-, Bein- und Magenpein“) ist eine Störung des Parathormon- und Kalziumhaushalts mit erhöhtem Parathormon-
Serumspiegel.
Ein Überfunktionssyndrom der Nebenschilddrüsen manifestiert sich mit einer Hyperkalzämie . Umgekehrt sind 90 % der Fälle mit einer Hyperkalzämie
entweder auf einen Hyperparathyreoidismus oder einen malignen Tumor zurückzuführen.
18.4.1.1. Ätiologie
Man unterscheidet den primären (Ursache liegt in der Nebenschilddrüse) vom sekundären (z. B. als Folge primärer Hypokalzämie bei chronischem
Nierenversagen) Hyperparathyreoidismus.
• Dem primären Hyperparathyreoidismus liegen entweder Nebenschilddrüsenadenome (80 % der Fälle) oder eine primäre
Nebenschilddrüsenhyperplasie (15 % der Fälle; ) zugrunde. Karzinome der Nebenschilddrüse sind eine Rarität.
Abb. 18.2 a) Normales Nebenschilddrüsengewebe b) Primäre Nebenschilddrüsenhyperplasie
a) [ ] b) [ ]
• Dem sekundären Hyperparathyreoidismus liegt meist ein chronisches Nierenversagen, eine Mangelernährung (Vitamin-D- oder Kalziummangel),
eine schwere Hypomagnesiämie und eine Vitamin-D-Resistenz zugrunde.
• Der tertiäre Hyperparathyreoidismus entwickelt sich aus einem lange bestehenden sekundären Hyperparathyreoidismus und ist durch die
Entwicklung einer Autonomie der Nebenschilddrüsen gekennzeichnet.
18.4.1.2. Pathogenese
Der Parathormon-Serumspiegel wird über einen negativen Rückkopplungsmechanismus gelenkt und führt zur Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen und
steigert die renale Kalziumrückresorption und die intestinale Kalziumresorption.
18.4.1.3. Klinik
Lerntipp
Durch steigende Kalziumspiegel und Osteoklastenaktivierung kommt es zur typischen Trias „Stein-, Bein-, Magenpein“.
Bei primärem Hyperparathyreoidismus muss immer eine MEN 1 (multiple endokrine Neoplasie, ) ausgeschlossen werden, die mit Neoplasien der
Nebenschilddrüsen, der Hypophyse und der Inselzellen des Pankreas einhergeht.
Praxistipp
Die Therapie der Wahl beim primären Hyperparathyreoidismus ist die Resektion des Adenoms bzw. die Resektion der hyperplastischen
Nebenschilddrüsen. Die Nebenschilddrüsenchirurgie benötigt dazu Schnellschnittuntersuchungen des entnommenen Gewebes, da die Unterscheidung
kleiner Epithelkörperchen von Lymphknoten und Strumaknoten intraoperativ schwerfällt.
18.5. Schilddrüse
In der Schilddrüse werden zwei unterschiedliche Hormonklassen hergestellt. Die Follikelepithelien synthetisieren die Aminosäurederivate Thyroxin (T 4 ) und
Trijodthyronin (T 3 ). Die C-Zellen synthetisieren das Peptidhormon Kalzitonin . Die Follikelepithelien stellen die weitaus größte Zellpopulation (> 90 %) in
der Schilddrüse dar. Thyroxin und Trijodthyronin binden an Kernrezeptoren und spielen eine entscheidende Rolle während der Zelldifferenzierung in der
Ontogenese sowie für den Wärmehaushalt und die Stoffwechselhomöostase des Erwachsenen.
Die klinische Manifestation der Schilddrüsenüber- und -unterfunktion ( ) ist sehr variabel und weist ein breites Spektrum internistischer
Differenzialdiagnosen auf.
Merke
Die kongenitale Hypothyreose führt unbehandelt zum Kretinismus (Minderwuchs und Oligophrenie), ist aber heute wegen des Neugeborenen-Screenings
eine Rarität.
18.5.1. Struma
Die Struma (Kropf) ist eine Vergrößerung der Schilddrüse, die auf eine variable Kombination aus einer umschriebenen oder diffusen numerischen Zunahme
der Follikelepithelzellzahl (Hyperplasie) und der Follikelzellgröße (Hypertrophie) zurückzuführen ist.
18.5.1.1. Einteilung
Unterschieden werden:
• Basedow-Struma ( )
18.5.1.2. Ätiologie
Parenchym-, Kolloid- und Knotenstruma sind Ausdruck unterschiedlicher Stadien der Strumaentwicklung, können sich aber auch unabhängig voneinander
entwickeln, was ein Ausdruck der vielfältigen Ätiologie ist. Ursachen sind Biosynthesestörungen, (endemischer) Jodmangel, autoaktivierende Antikörper und
Knotenbildungen. Bei der multinodösen Struma liegt zusätzlich eine Autonomie (Adenome) vor – die häufigste Ursache einer Hyperthyreose in Deutschland.
18.5.1.3. Diagnostik
Klinisch ist die Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Schilddrüsenknoten von besonderer Bedeutung.
Praxistipp
Knotige Erkrankungen der Schilddrüse sind häufig. Bei jedem dritten bis fünften Patienten können mit Ultraschall in der Schilddrüse Knoten
nachgewiesen werden. Die Ultraschalldiagnostik und Szintigrafie wird durch gezielte Feinnadelpunktion suspekter Knoten mit anschließender
zytopathologischer Untersuchung des Punktats ergänzt (= Feinnadelaspirationszytologie).
18.5.1.4. Therapie
Indikationen zur Schilddrüsenresektion sind malignitätsverdächtige Knoten sowie die Kompression der Nachbarorgane mit Beeinträchtigung der Atmung
(Säbelscheidentrachea) und des Schluckvorgangs. Eine Resektion kann auch bei Schilddrüsenautonomie, der Basedow-Krankheit und der Thyreotoxikose
erwogen werden.
18.5.3. Basedow-Krankheit
Die Basedow-Krankheit ist in Deutschland nach der Knotenstruma mit Autonomie die zweithäufigste Ursache einer Hyperthyreose.
Die Basedow-Krankheit ist durch die Merseburger Trias aus Tachykardie, Exophthalmus (endokrine Orbitopathie) und Struma definiert. Ursache der
Schilddrüsenüberfunktion sind TSH-Rezeptor-aktivierende Autoantikörper (TRAK).
Lerntipp
Beweisend für eine Basedow-Krankheit sind die TSH-Rezeptor-Autoantiköper (TRAK).
Histologisch liegt ein ausgeprägtes lymphozytäres Entzündungsinfiltrat mit großen Keimzentren vor. Je nach Stadium und Manifestation kann eine
hypertrophe Thyreoiditis (Struma) oder eine vollständige Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms (atrophische Thyreoiditis) resultieren. Überlappende
Krankheitsbilder (Hashimoto-Thyreoiditis und Basedow-Krankheit ) mit Oszillation zwischen hyper- und hypothyreoten Krankheitsphasen kommen vor
Abb. 18.4 Histologisches Bild einer Hashimoto-Thyreoiditis (a) mit ausgeprägter lymphozytärer Entzündung und (b) einer Basedow-Krankheit
[]
Lerntipp
Nahezu beweisend für eine Hashimoto-Thyreoiditis sind TPO-Antikörper, auch Tg-Antikörper können auffällig sein.
Merke
Es gibt per definitionem keine papillären Adenome!
18.5.6.2. Schilddrüsenkarzinom
Das Schilddrüsenkarzinom macht bei Frauen und Männern < 2 % aller bösartigen Neuerkrankungen aus. Die Zahl der Neuerkrankungen nimmt bei beiden
Geschlechtern seit Jahren kontinuierlich zu.
Die Karzinome weisen in > 95 % eine Follikelzelldifferenzierung auf (follikuläres und papilläres Schilddrüsenkarzinom). Ein kleiner Teil sind
undifferenzierte Schilddrüsenkarzinome oder leitet sich von den Kalzitonin bildenden C-Zellen ab (medulläres Schilddrüsenkarzinom).
Lerntipp
Besonderheiten der Schilddrüsenkarzinome
Papilläres Schilddrüsenkarzinom
Das papilläre Schilddrüsenkarzinom ist der häufigste maligne Schilddrüsentumor und findet sich öfter bei Frauen (Geschlechtsverhältnis: F : M = 3 : 1) und in
einer Struma. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Der einzige gesicherte umweltbezogene Risikofaktor, der häufiger zum
papillären Schilddrüsenkarzinom führt, ist die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung (z. B. bei Reaktorunfällen). Als weitere Risikofaktoren gelten
weibliches Geschlecht und Jodmangel.
Histologisch bildet der Tumor Papillen und weist besondere zytologische Charakteristika (überlappende Kerne, Lochkerne, Kernkerbungen, a) auf. Der
Nachweis eines invasiven Wachstums ist nicht zur Diagnosesicherung gefordert, wenn Papillen vorliegen und die typischen Kernkriterien erfüllt sind. Das
papilläre Schilddrüsenkarzinom metastasiert bevorzugt in Lymphknoten.
Abb. 18.5 Schilddrüsenkarzinome a) Papilläres Karzinom b) Follikuläres Karzinom c) Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom d)
Medulläres Karzinom
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]
Merke
Das papilläre Schilddrüsenkarzinom hat im frühen Stadium (ohne Metastasen) eine 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von > 90 % und damit die beste
Prognose aller Schilddrüsenkarzinome.
Follikuläres Schilddrüsenkarzinom
Das follikuläre Schilddrüsenkarzinom ist der zweithäufigste maligne Schilddrüsentumor. Er findet sich häufiger bei Frauen und manifestiert sich meist in der 5.
Lebensdekade.
Das follikuläre Karzinom weist histologisch einen ausschließlich follikulären Aufbau auf ( b). Für die Diagnose ist der Nachweis des invasiven
Wachstumsverhaltens (Durchbruch der Tumorkapsel mit Infiltration des umgebenden Gewebes, Gefäßeinbruch) gefordert, um es sicher von einem Adenom zu
unterscheiden. Lymphknotenmetastasen sind selten. Der Tumor metastasiert bevorzugt in Lunge und Kochen.
Undifferenziertes Schilddrüsenkarzinom
Das undifferenzierte (anaplastische) Schilddrüsenkarzinom ( c) hat die schlechteste Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 0–14 %.
Mindestens 40 % der Patienten haben zum Diagnosezeitpunkt bereits Lymphknoten- und Fernmetastasen.
Medulläres Schilddrüsenkarzinom
Das medulläre Schilddrüsenkarzinom unterscheidet sich von den Karzinomen mit Follikelzelldifferenzierung ( d). Es tritt in fast 25 % der Fälle im Rahmen
eines erblichen Tumorsyndroms auf (multiple endokrine Neoplasien). Es metastasiert bevorzugt in zervikale Lymphknoten.
18.6. Nebenniere
Die Nebennierenrinde bildet Glukokortikoide (Kortisol), Mineralokortikoide (Aldosteron) und Nebennierenandrogene (Testosteron). Sie beteiligt sich damit
am Intermediärstoffwechel und an immunologischen Reaktionen, ist für die Regulierung des Blutdrucks, des Gefäßvolumens und der Elektrolyte notwendig
und bildet sekundäre Geschlechtsmerkmale aus. Entsprechend manifestieren sich Über- und Unterfunktionssyndrome der Nebennierenrinde auf sehr
unterschiedliche Weise.
18.6.1. Cushing-Syndrom
Einen Hyperkortisolismus bezeichnet man als Cushing-Syndrom.
18.6.1.1. Ätiologie
Eingebunden in die hypothalamische-hypophysäre-adrenale Achse gibt es unterschiedliche Ursachen des Hyperkortisolismus. Nichtiatrogen liegt am häufigsten
ein ACTH-synthetisierendes Hypophysenadenom (= Cushing-Syndrom) oder ein ektopes ACTH-synthetisierendes kleinzelliges (Bronchial-)Karzinom vor, die
sekundär zu einer bilateralen, diffusen und nodulären Nebennierenrindenhyperplasie und zu einem Hormonexzess führen. In 20–25 % der Fälle liegt aufgrund
eines meist einseitig auftretenden Nebennierenrindentumors (Adenom oder Karzinom) ein primär adrenales Cushing-Syndrom vor. Bei dieser Form des
Cushing-Syndroms kommt es über die hypothalamische-hypophysäre Rückkopplung zu einem Sistieren der ACTH-Produktion und zur Atrophie der
nichtneoplastischen Nebennierenrinde. Die häufigste Ursache eines Cushing-Syndroms ist die iatrogene Gabe von Glukokortikoiden. Auch hier resultiert eine
bilaterale Nebennierenrindenatrophie, weshalb eine längere, hoch dosierte Glukokortikoidtherapie nicht abrupt beendet werden darf (iatrogene Addison-
Krankheit; ).
Merke
• Die häufigste Ursache für ein Cushing-Syndrom ist die iatrogene Glukokortikoidgabe.
• Die häufigste Ursache für eine ektope ACTH-Bildung ist das kleinzellige Bronchialkarzinom.
18.6.1.2. Klinik
Typisch für das Cushing-Syndrom ist der Habitus aus Stammfettsucht, Striae rubrae, Hirsutismus, Ekchymosen und proximaler Myopathie.
18.6.2. Conn-Syndrom
Ein Überfunktionssyndrom der Mineralokortikoide (Hyperaldosteronismus) bezeichnet man als Conn-Syndrom.
18.6.2.1. Ätiologie
Ausgangspunkt eines Conn-Syndroms kann primär die Nebenniere sein oder sekundär außerhalb der Nebennieren liegen. Fast 80 % der
Nebennierenrindenadenome gehen mit einem Conn-Syndrom einher und nur 17 % mit einem Cushing-Syndrom. Umgekehrt bilden 45 % der
Nebennierenrindenkarzinome Glukokortikoide, 31 % Androgene und nur 12 % Aldosteron.
• Beim idiopathischen Hyperaldosteronismus findet sich eine bilaterale noduläre Nebennierenrindenhyperplasie unklarer Ätiologie.
• Der sekundäre Hyperaldosteronismus tritt bei Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems auf (z. B. im Rahmen einer malignen Hypertonie oder
einer Ödemerkrankung). Im Rahmen der Schwangerschaft ist der sekundäre Hyperaldosteronismus physiologisch.
18.6.2.2. Klinik
Klinisch manifestiert sich der Hyperaldosteronismus mit einer Hypokaliämie und einer diastolischen Hypertonie. Weitere Folgeleiden sind eine
Linksherzhypertrophie, Herzrhythmusstörungen, Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie.
Merke
18.6.3. Addison-Krankheit
Ein Unterfunktionssyndrom der Nebenniere bezeichnet man als Addison-Krankheit.
18.6.3.1. Ätiopathogenese
Bei der primären Nebennierenrindeninsuffizienz müssen mehr als 90 % der Drüse zerstört sein, bevor sich eine Addison-Krankheit klinisch manifestiert.
War früher die Tuberkulose eine der häufigsten Ursachen (> 70 % der Fälle), ist es heute die idiopathische Atrophie (vermutlich autoimmun vermittelt).
Weiterhin können Virusinfektion (Zytomegalievirus, Pilze usw., insbesondere bei AIDS), Amyloidosen, Therapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
(iatrogene Autoimmunadrenalitis) und Tumoren (Nebennierenmetastasen) zu einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz führen.
Die sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz beruht auf einem ACTH-Mangel (z. B. als Folge einer iatrogenen Steroidlangzeittherapie) oder einem
Mangel an Hypophysenhormonen (Panhypopituitarismus).
18.6.3.2. Klinik
Klinisch finden sich bei der Addison-Krankheit mit abnehmender Häufigkeit u. a. eine allgemeine Schwäche, Antriebsarmut (Adynamie), Gewichtsverlust,
Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bauchschmerzen und Salzhunger. Eine Hautpigmentierung findet man nur bei der primären (adrenalen; erhöhtes
ACTH) und nicht bei der sekundären (hypophysären; vermindertes ACTH) Nebennierenrindeninsuffizienz. Das ACTH entsteht durch proteolytische Spaltung
aus dem Vorläuferprotein Proopiomelanocortin, aus dem sich auch die melanozytenstimulierenden Hormone ableiten.
Merke
Typisch für die Addison-Krankheit ist die Kombination aus Hyperpigmentierung und Adynamie.
Praxistipp
Patienten mit einer Steroidlangzeittherapie entwickeln trotz des klinischen Bilds eines Cushing-Syndroms eine Nebennierenrindenatrophie (supprimierte
CRH-/ACTH-Sekretion) und eine sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz. Je nach Dauer und Intensität der Therapie kann es zwischen Tagen und
Monaten dauern, bis sich die hypothalamische-hypophysäre-adrenale Achse wieder erholt hat. Eine Langzeittherapie darf deshalb nicht abrupt beendet
werden, da sonst eine iatrogene Addison-Krise droht.
18.6.4. Waterhouse-Friderichsen-Syndrom
Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom ist eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz als Folge einer hämorrhagischen Infarzierung der Nebenniere. Sie tritt
insbesondere bei Kindern im Rahmen einer Pseudomonas- oder Meningokokkensepsis auf und ist ein endokrinologischer Notfall.
18.7.1. Morphologie
Die sympathischen Paragangliome sind in der Regel größer (durchschnittlich 6–20 cm) als die parasympathischen Paragangliome (2–10 cm). Die
Phäochromozytome sind zum Zeitpunkt der Diagnose durchschnittlich 3–6 cm groß. Die Tumoren weisen nach der Fixation eine charakteristische rehbraune
Schnittfläche auf ( ). Die Tumorzellen sind in Zellballen angeordnet, die von Sustentakularzellen umgeben werden.
18.7.2. Klinik
• Die parasympathischen Paragangliome des Kopf-Hals-Bereichs fallen meist durch ihr lokal verdrängendes Wachstum auf.
• Die sympathischen Paragangliome und das Phäochromozytom der Nebenniere können klinisch durch das tumorassoziierte Überfunktionssyndrom in
Erscheinung treten.
Das klinische Bild ist dabei sehr variabel und episodenhaft. Die Patienten leiden als Folge der Katecholaminausschüttung unter Kopfschmerzen,
persistierender oder paroxysmaler Hypertonie, Palpitationen und Herzrasen, Angst und Panikattacken, Schwindel, Übelkeit, Blässe, Bauchschmerzen usw.
18.7.3. Therapie
5–10 % der Paragangliome und Phäochromozytome sind bösartig und metastasieren. Die Therapie der Wahl ist die Resektion, der eine endokrine Therapie
vorgeschaltet wird. Die Manipulation und Resektion des Tumors kann während der Operation zu starken Blutdruckschwankungen führen und erfordert ein
erfahrenes Team aus Chirurgen und Anästhesisten.
Merke
Neuroendokrine Tumoren sind durch den Nachweis der gemeinsamen neuroendokrinen Zellmarker Synaptophysin und Chromogranin A charakterisiert.
Der Nachweis eines Hormons (histologisch) oder eines Überfunktionssyndroms (klinisch) wird für die Diagnose nicht gefordert.
• den gut differenzierten neuroendokrinen Tumor (NET) mit einem Ki-67-Index von < 3 %,
• den gut differenzierten NET mit einem Ki-67-Index von 3–20 % und
• den Tumor mit einem Ki-67-Index > 20 %. Die Tumoren mit einem Ki-67-Index > 20 % sind heterogen und werden inzwischen in NET G3 und
neuroendokrine Karzinome des groß- und kleinzelligen Typs unterschieden (NEC).
Der Ki-67-Index wird immunhistologisch am Tumorgewebe bestimmt und ist ein Maß für die proliferative Aktivität eines Tumors.
Die neuroendokrinen Tumoren können hormonaktiv und -inaktiv sein. Auch hier gilt die Regel, dass hormoninaktive Tumoren zum Diagnosezeitpunkt
größer sind als hormonaktive. Die neuroendokrinen Tumoren treten in sehr unterschiedlichen Zusammenhängen und mit unterschiedlichen
Überfunktionssyndromen auf ( ).
• Großvolumige Diarrhö
Verner-Morrison-Syndrom („pankreatische
vasoaktives intestinales Peptid • Hypokaliämie
Cholera“)
• Dehydrierung
• Exanthem
Glukagonom Glukagon • Glukoseintoleranz
• Gewichtsverlust
• Diabetes mellitus
Somatostatinom Somatostatin • Cholelithiasis
• Diarrhö
Merke
Der Begriff „Karzinoid“ für einen neuroendokrinen Tumor ist kein Synonym für das klinische Karzinoidsyndrom und sollte deshalb auch nicht für die
gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren verwendet werden.
• Medulläres Schilddrüsenkarzinom
RET-Protoonkogen (Chromosom 10q11.2; kodiert für autosomal-
MEN 2A • Phäochromozytom
Tyrosinkinaserezeptor) dominant
• Nebenschilddrüsenhyperplasie oder -adenom
• Medulläres Schilddrüsenkarzinom
• Phäochromozytom
RET-Protoonkogen (Chromosom 10q11.2; kodiert für autosomal-
MEN 2B • Schleimhautneurinome
Tyrosinkinaserezeptor) dominant
• Myelinisierte Kornealnerven
• Marfan-Syndrom
Es gibt noch weitere hereditäre Tumorsyndrome, bei denen gehäuft Tumoren in endokrinen Organen oder mit neuroendokriner Differenzierung auftreten, wie
z. B. das von-Hippel-Lindau-Syndrom, die Neurofibromatose und der Carney-Komplex.
Merke
Bei der MEN Typ 2A und 2B besteht eine Mutation des RET-Protoonkogens auf Chromosom 10q11.2, das für den Tyrosinkinaserezeptor kodiert.
Klinischer Fall
Ein 46 Jahre alter Mann wird wegen rezidivierender Oberbauchschmerzen aufgenommen. Die klinischen Untersuchungen zeigen kleine Tumoren der
Magenschleimhaut sowie einen Hyperparathyreoidismus. In den bildgebenden Untersuchungen finden sich Raumforderungen im Pankreaskopf, in der
Leber und der Nebenniere. Eine Leberbiopsie weist einen neuroendokrinen Tumor nach. Der Patient wird operiert mit Pankreatikoduodenektomie,
Leberteilresektion, einseitiger Nebennierenresektion und Nebenschilddrüsenresektion. In den Resektaten finden sich fünf neuroendokrine Tumoren der
Duodenalwand und des Pankreas (Gastrinome) mit einer solitären Lebermetastase, mehr als 20 bis 1,2 cm durchmessende neuroendokrine Tumoren des
Magens auf dem Boden einer ECL-Zellhyperplasie (Folge der Hypergastrinämie), eine noduläre Nebennierenrindenhyperplasie (auf dem Boden eines
Hypophysenadenoms) und eine noduläre Nebenschilddrüsenhyperplasie. Die weitere humangenetische und endokrinologische Betreuung des Patienten
ergibt die Diagnose eines Wermer-Syndroms (MEN 1).
Muskuloskelettales System
Albert Roessner, Guido Reifenberger, und Bastian Malzkorn
IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden vom IMPP abgefragt (in absteigender Reihenfolge):
• Knochentumoren
• Generalisierte Osteopathien
• Angeborene Sklelettfehlbildungen
• Myositis
• Muskeldystrophie
19.1. Wegweiser
In diesem Kapitel werden die wichtigsten Krankheiten des Skelettsystems, also der Knochen und Gelenke und der Skelettmuskulatur, besprochen.
Erkrankungen des blutbildenden Systems, des Knochenmarks, finden sich in . Neben seltenen Fehlbildungen und Fehlbildungssyndromen sind insbesondere
die erworbenen, belastungsabhängigen degenerativen und metabolischen Erkrankungen der Knochen und Gelenke als Alters- und Volkskrankheiten von großer
Bedeutung. Die Tumoren des Skelettsystems, des Weichgewebes und der Muskulatur sind zwar selten und äußerst vielfältig, spielen aber wegen ihres
Auftretens im Kindes- und jugendlichen Erwachsenenalter eine besondere Rolle. Bei den verschiedenen Formen der Muskelschwäche ist die Unterscheidung
zwischen einer neurogenen Muskelatrophie, d. h. einer Veränderung der Muskulatur, die sekundär bei verschiedenen Erkrankungen des Nervensystems
auftritt, und den primären Erkrankungen der Skelettmuskulatur, den Myopathien im eigentlichen Sinn, wichtig.
19.2. Knochen
Albert Roessner
Es handelt sich um eine Gruppe von hereditären Erkrankungen, die zu einer gestörten Bildung der organischen Knochenmatrix führen. Klinisch führend ist
eine erheblich vermehrte, teilweise extreme Frakturneigung, hervorgerufen durch Mutationen im Gen des Kollagens Typ I, die zu einer fehlerhaften
Biosynthese oder gestörten Sekretion von Kollagen Typ I führt.
Man unterscheidet vier Haupttypen, deren Abgrenzung für die genetische Beratung wichtig ist und die sich erheblich im Schweregrad unterscheiden. Bei
allen steht jedoch die Ausbildung multipler Knochenfrakturen im Vordergrund. Bei der schwersten, in der Regel letalen Verlaufsform (Typ II) treten sie
bereits intrauterin auf.
Morphologisch findet sich eine Verminderung der Knochenmasse mit Ausbildung einer dünnen, eierschalenartigen Kortikalis und wenig medullärem
spongiösem Knochen. Auch andere anatomische Gewebe und Organe, die reich an Kollagen I sind, zeigen charakteristische klinische Veränderungen (Sklera
der Augen, Zähne, Innenohr, Haut), die für die einzelnen Subtypen charakteristisch sind.
19.2.1.3. Osteopetrose
Syn.: Albers-Schönberg-Krankheit, Marmorknochenkrankheit
Die Osteopetrose stellt eine Gruppe autosomal vererbter Knochenkrankheiten dar, die durch eine genetisch bedingte, fehlerhafte Osteoklastenfunktion zu
einer diffusen, symmetrischen Vermehrung der Knochenmasse führt.
Die Ursache der Erkrankungen liegt in einer Osteoklasteninsuffizienz, die durch unterschiedliche Genmutationen, die die verschiedenen Typen der
Erkrankung charakterisieren, bedingt sind. Dadurch kommt es zum verminderten Abbau insbesondere der primären Spongiosa. Die Knochenbälkchen liegen
sehr dicht, sodass die Markräume erheblich verschmälert sind ( ). Die Reduktion des blutbildenden Knochenmarks führt zur aplastischen Anämie und
extramedullären Blutbildung. Der Knochen ist funktionell insuffizient, sodass trotz der vermehrten Knochenmasse eine erhöhte Frakturneigung besteht.
Abb. 19.1 Osteopetrose. Querschnitt durch ein kindliches Femur. Erhebliche Vermehrung der Knochenmasse mit dicht liegenden
Knochenbälkchen, dadurch erhebliche Reduktion des Markraums. Lupenvergrößerung 5-fach
[]
19.2.2.1. Osteoporose
E s handelt sich hierbei um eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Reduktion der Knochenmasse pro Volumeneinheit charakterisiert ist. Im
lebenslangen Prozess von Knochenneubildung und -abbau (Remodeling) ist der Nettoeffekt negativ und resultiert in einer Osteopenie. Dabei sind sowohl eine
verminderte Knochenbildung als auch ein vermehrter Knochenabbau wirksam.
Lerntipp
Morphologie
Makroskopisch-morphologisch findet sich an den Wirbelkörpern eine Atrophie der Knochenbälkchen. Insbesondere die ventrale Kortikalis ist deutlich
verschmälert. Histologisch imponieren erheblich verminderte und verschmälerte Knochenbälkchen ohne Verbreiterung der Osteoidsäume ( ). Die zelluläre
Aktivität, d. h. die relative Anzahl von Osteoblasten und Osteoklasten, ist bei der postmenopausalen Osteoporose deutlich vermindert. Vereinzelt können
Mikrofrakturen nachgewiesen werden.
Abb. 19.2 a) Histologische Übersichtsaufnahme der normalen Spongiosastruktur des Wirbelkörpers eines jungen Erwachsenen.
Vergrößerung 20-fach b) Spongiosastruktur eines Wirbelkörpers mit Osteoporose. Die Knochenbälkchen sind rarefiziert und verschmälert,
dadurch Verminderung der Knochenmasse. Die Osteoidsäume sind nicht verbreitert. Vergrößerung 20-fach
a) [ ] b) [ ]
Klinik
Typisch ist ein fortschreitender Knochengewebeverlust im Bereich der Wirbelsäule, des Brustkorbs und des Beckens. Das Extremitätenskelett und der Schädel
bleiben weitgehend intakt. Im Vordergrund stehen daher Wirbelkörperkompressionsfrakturen und Schenkelhalsfrakturen. Sofern der Knochenschwund nicht
zum Stillstand gebracht werden kann, kommt es zur Sinterung des Skelettsystems mit Größenverlusten von bis zu 10 cm und mehr. Die Veränderungen des
Achsenskeletts verursachen erhebliche Beschwerden.
Altersosteoporose
Hiermit bezeichnet man eine im höheren Lebensalter auftretende Verminderung der Knochenmasse des Skeletts. Sie ist mit der altersbedingten Atrophie
anderer Organe zu vergleichen und stellt keine primär krankhafte Veränderung dar. Die Ausprägung kann jedoch so stark sein, dass Komplikationen auftreten.
Pathogenetisch handelt es sich um eine reduzierte Aktivität der knochenbildenden Zellen. Radiologisch findet sich eine diffuse Entschattung des gesamten
Skeletts, die im Gegensatz zur Postmenopausenosteoporose nicht auf das Stammskelett konzentriert ist. Klinisch bleibt die Erkrankung so lange stumm, bis
Frakturen auftreten. An erster Stelle ist die Schenkelhalsfraktur zu nennen, aber auch Rippenbrüche und Wirbelkörperfrakturen. Ebenso wie bei der
Postmenopausenosteoporose sind der Serum-Kalzium- und Phosphorspiegel sowie der Gehalt an alkalischer und saurer Phosphatase normal. Im Vergleich zur
postmenopausalen Osteoporose der Frauen ist das Fortschreiten der Altersosteoporose langsamer und wird deshalb als Osteoporose mit niedrigem Umsatz
(Low Turnover) gewertet.
Steroidosteoporose
Beim Cushing-Syndrom ( ) und bei der Glukokortikoidtherapie entwickelt sich eine Osteoporose durch Verminderung des Knochenanbaus. Dies ist auf einen
direkten, hemmenden Effekt der Glukokortikoide auf die Syntheseleistung der Osteoblasten zurückzuführen. Die osteoklastäre Resorption ist nicht erhöht. Die
Veränderungen sind in den Wirbelkörpern besonders ausgeprägt. Charakteristisch ist eine muldenförmige Eindellung der Grund- und Deckplatte. Dadurch
bilden sich die sogenannten Fischwirbel. Erst in fortgeschrittenen Stadien kommt es zu Wirbelkörperkompressionsfrakturen.
Immobilisationsosteoporose
Bei der Immobilisation des gesamten Skeletts oder eines Skelettabschnitts entwickelt sich nach einiger Zeit eine Knochenatrophie. Nach 4-monatiger Bettruhe
kommt es zu einem Verlust der Knochenmasse von etwa 15 %. In seltenen Fällen kann als Begleitphänomen eine Hyperkalzämie auftreten. Eine mögliche
Komplikation ist dann eine Hyperkalzurie mit Nierensteinen.
Rachitis
Die Rachitis ist eine Erkrankung der ersten Lebensmonate, die durch eine ungenügende Vitamin-D-Zufuhr mit der Nahrung oder eine ungenügende Bildung
von Vitamin D in der Haut hervorgerufen wird. In Europa ist sie heute selten. Sie lässt sich durch konsequente Vitamin-D-Zufuhr in den ersten Lebensmonaten
verhindern.
Pathogenese
Der Vitamin-D-Mangel führt zu einer verminderten Resorption von Kalzium und Phosphat aus dem Darm. Darüber hinaus wird auch die Synthese des
Kalziumtransportproteins beeinträchtigt. Außerdem bewirkt der Vitamin-D-Mangel eine Reduktion der chondrozytären Kollagen- und Proteoglykansynthese
sowie der proteolytischen Aufspaltung der Knorpelgrundsubstanz. Dadurch wird die Knorpelresorption verzögert.
Morphologie
Es imponiert eine erhebliche Verbreiterung der Säulen- und Blasenknorpelzone. Der proliferierte Knorpel bleibt liegen und führt makroskopisch erkennbar zu
einer Auftreibung der Wachstumsfugen. Im Bereich der primären Knochenbälkchen kommt es zwar zur Bildung von Osteoid, das jedoch nicht mineralisiert
wird. Dadurch entsteht eine breite Zone nicht verkalkter Grundsubstanz, das Chondroosteoid.
Klinik
Im Vordergrund steht eine Verminderung des Längenwachstums mit einer Verkrümmung der Röhrenknochen, die infolge mangelhafter Mineralisation nicht
vollständig belastbar sind (rachitischer Zwergwuchs).
Osteomalazie
Die Osteomalazie wird durch einen Vitamin-D-Mangel oder eine Vitamin-D-Stoffwechselstörung nach Abschluss des Längenwachstums des Skelettsystems
hervorgerufen. In Europa ist die Erkrankung selten.
Pathogenese
In erster Linie kommt eine verminderte Vitamin-D-Aufnahme mit der Nahrung in Betracht. Außerdem kann aber auch eine verminderte intestinale Vitamin-D-
Resorption bei Maldigestion oder Malabsorption bestehen ( ). Durch eine Hydroxylierungsstörung des resorbierten Vitamin D in der Leber oder in der Niere
können auch Leber- und Nierenerkrankungen Ursache einer Osteomalazie sein.
Morphologie
Das histologische Charakteristikum ist die Osteoidvermehrung ( Osteoidose ). Die wichtigste Komplikation ist die radiologisch nachweisbare Looser-
Umbauzone . Es handelt sich hierbei um Areale mit nichtmineralisiertem Faserknochen. In diesen Bereichen können vermehrt Frakturen auftreten.
Abb. 19.3 a) Osteomalazie . Erheblich verbreiterter, nichtmineralisierter Osteoidsaum (Oi) und mineralisierter Knochen (M). Vergrößerung
200-fach b) Disseziierende Fibroosteoklasie bei primärem Hyperparathyreoidismus. Dissektion des Knochens mit Fibrose (D). Vergrößerung
200-fach
a) [ ] b) [ ]
Primärer Hyperparathyreoidismus
E s handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung, die in etwa 80 % der Fälle durch ein Nebenschilddrüsenadenom, in 20 % durch eine Hyperplasie der
Hauptzellen oder wasserhellen Zellen und sehr selten durch ein Karzinom der Nebenschilddrüsen hervorgerufen wird. Das vermehrte Parathormon führt zu
einer erhöhten osteoklastären Resorption im Knochen mit vermehrter Kalziummobilisation und Erhöhung des Serum-Kalzium-Spiegels.
Morphologie
Charakteristisches histologisches Substrat ist die disseziierende Fibroosteoklasie ( b). Es handelt sich um Resorptionszonen mit vermehrten Osteoklasten und
einer Dissektion der Knochenbälkchen. Das makroskopische Vollbild der Erkrankung ist die von v. Recklinghausen 1891 erstmals beschriebene
Osteodystrophia (Ostitis) fibrosa cystica generalisata. Hierbei entstehen im Bereich der Knochenresorption Pseudotumoren: Der Knochen ist histologisch durch
ein riesenzellreiches, faserreiches Granulationsgewebe ersetzt, in dem sich rezidivierende Einblutungen mit Hämosiderinablagerungen finden (sog. „brauner
Tumor“). Durch verbesserte Frühdiagnostik ist das Vollbild der Erkrankung heute selten.
Therapie
Die Therapie besteht in einer operativen Entfernung des Nebenschilddrüsentumors bzw. der hyperaktiven Nebenschilddrüsen. Die wichtigste Komplikation ist
bei der vermehrten Kalziummobilisation eine Kalziurie mit Steinbildung in den Harnwegen.
Sekundärer Hyperparathyreoidismus
Hierbei handelt es sich um eine regulative Überfunktion der Nebenschilddrüsen bei einer länger andauernden Senkung des Serum-Kalzium-Spiegels. Sie kann
durch Vitamin-D-Mangel oder durch Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels bedingt sein. Heute wird der sekundäre Hyperparathyreoidismus am häufigsten
im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz beobachtet. Dabei kommt es zu einer komplexen endokrinen Störung, die unter dem Begriff der renalen
Osteopathie zusammengefasst wird. Die Nebenschilddrüsen zeigen eine regulative Hyperplasie mit vermehrter Sekretion von Parathormon.
Tertiärer Hyperparathyreoidismus
Besteht bei unbehandeltem sekundärem Hyperparathyreoidismus längere Zeit eine reaktive Hyperplasie der Nebenschilddrüsen, kann eine autonome
Parathormonsekretion resultieren. Das morphologische Substrat ist eine adenomatöse Hyperplasie oder Hyperplasie mit Adenom. In diesem Fall spricht man
von einem tertiären Hyperparathyreoidismus.
Renale Osteopathie
Bei länger bestehender eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu Knochenveränderungen, die durch eine Zunahme des Osteoids, Fibroosteoklasien und
Osteoporose oder in seltenen Fällen Osteosklerose charakterisiert sind. Bei Zunahme der dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz gewinnt
das Krankheitsbild zunehmend an Bedeutung.
Pathogenese
Die eingeschränkte Nierenfunktion führt zur Reduktion der glomerulären Filtrationsrate. Dies bedingt eine Erhöhung des Serumphosphats mit daraus
resultierender Hypokalzämie, die durch die Verminderung des Nierenparenchyms mit reduzierter Synthese von 1,25-Dihydroxycholecalciferol verstärkt wird
und eine Erhöhung des Parathormonspiegels hervorruft. Durch die regulative Überfunktion finden sich an der Nebenschilddrüse die Zeichen des sekundären
Hyperparathyreoidismus.
Morphologie
Es stehen eine gesteigerte osteoklastäre Resorption als Folge des sekundären Hyperparathyreoidismus sowie disseziierende Fibroosteoklasien und eine
Osteoidose im Vordergrund. Diese Befunde sind in unterschiedlicher Weise mit einer Veränderung der Knochenmasse im Sinne einer Osteoporose oder einer
Osteosklerose kombiniert.
Morphologie
Makroskopisch finden sich Destruktionsherde im Markraum, die aus einem eitrigen Exsudat mit einem hämorrhagischen Randsaum bestehen. Histologisch
sind Fibrin und zahlreiche neutrophile Granulozyten und Monozyten (Eiter) typisch, die um nekrotische Knochenbälkchen angesammelt sind. Im weiteren
Verlauf bildet sich am Rand der Läsion Granulationsgewebe mit zahlreichen Kapillarsprossungen und zunehmender Einlagerung von Kollagenfasern sowie
Knochenanbau und -umbau mit Osteoblastenaktivierung ( a), die um den nekrotischen Knochen (den sog. Sequester) eine „ Totenlade“ (Involucrum) aus
sklerotischem Knochengewebe bilden.
Klinik
Eine lokale Komplikation ist der Durchbruch durch das Periost in die Weichgewebe mit Fistelbildung bis zur Haut. Systemische Komplikation kann eine
Amyloidose Typ A sein. Im Säuglings- und Kindesalter findet sich oftmals durch Befall der Wachstumsfuge eine Wachstumshemmung des befallenen
Knochens. Die wichtigste Komplikation ist trotz antibiotischer Therapie jedoch die chronische Osteomyelitis ( a). Der Entzündungsprozess schwelt trotz
Antibiotikatherapie weiter und kann unter Umständen auch nach Jahren exazerbieren. Als schwerstwiegende Komplikation kann die Osteomyelitis
Ausgangspunkt einer tödlichen Sepsis sein.
Cave
Da die hämatogene Osteomyelitis bevorzugt bei Kindern und Jugendlichen auftritt, ist das Ewing-Sarkom als wichtigste Entität der rundzelligen Tumoren
im Kindes- und jugendlichen Alter eine wichtige Differenzialdiagnose.
Merke
Die Knochentuberkulose findet sich meist in den Wirbelkörpern (Spondylitis tuberculosa). Bei seltener Manifestation im Handskelett kann die
Differenzialdiagnose zur Sarkoidose sehr schwierig sein.
Epidemiologie
Die Inzidenz ist in den Bevölkerungsgruppen sehr unterschiedlich und schwer exakt anzugeben, da asymptomatische Verläufe häufig sind. In der weißen
Bevölkerung in Frankreich, England, Deutschland, Österreich, Australien und den USA werden Erkrankungsraten von 5–11 % der Erwachsenen geschätzt,
während Skandinavier, Japaner, Chinesen und Afrikaner selten erkranken.
Pathogenese
Pathogenetisch gehört die Erkrankung wahrscheinlich zu den entzündlichen Knochenerkrankungen, da in den Osteoklasten paramyxovirusähnliche Partikel
und Antigene nachgewiesen wurden. Es wird vermutet, dass Paramyxoviren die Interleukin-6-Produktion in den Osteoblasten aktivieren, wodurch die
Osteoklasten stimuliert werden und es zum überstürzten Knochenumbau kommt. Daneben werden auch familiäre oder erworbene Mutationen und Störungen in
der Funktion wichtiger Osteoklastengene, die über eine Aktivierung von NFκB die Osteoklastenaktivität steigern, als Ursache eines osteodystrophischen
Prozesses angenommen.
Morphologie
Röntgenmorphologisch und histopathologisch findet man drei Stadien der Erkrankung:
Der Endeffekt, wenn die Aktivität der Erkrankung abnimmt, ist ein Zuwachs an Knochenmasse, die aber funktionell minderwertig ist. Charakteristisch ist
dann eine anterolaterale Biegung des Femurs und der Tibia. Ein wichtiges histologisches Kriterium sind zahlreiche, erheblich vergrößerte Riesenosteoklasten
mit teilweise bis zu 100 Zellkernen ( . Außerdem findet man eine unregelmäßige „Mosaikstruktur“ der Kittlinien in der osteosklerotischen Spätphase.
Abb. 19.4 a) Chronische Osteomyelitis mit Fibrose des Markraums (F) und Knochenumbau durch Aktivierung der Osteoblasten (Ob). E =
Entzündungszellen; Vergrößerung 200-fach b) Riesenosteoklast mit fast 20 Zellkernen bei Paget-Krankheit. B = Bürstensaum; Vergrößerung
600-fach
a) [ ] b) [ ]
Klinik
Klinisch sind das axiale Skelett, insbesondere das Becken und das Os sacrum, aber auch die Wirbelsäule betroffen. Auch im Schädel und in den langen
Röhrenknochen, insbesondere der Tibia und dem Femur, wird die Paget-Krankheit beobachtet.
Merke
Eine seltene (< 1 %), aber wichtige Komplikation ist die Entwicklung eines sekundären Osteosarkoms (Paget-Sarkom).
19.2.4.2. Knochentumoren
Die Tumoren des Skelettsystems zeigen eine außerordentliche morphologische Vielfalt. Daher weist ihre Klassifikation zahlreiche Entitäten auf. Bei dieser
Komplexität ist eine sichere Diagnostik nur durch gemeinsame Beurteilung des histologischen Befunds und des Röntgenbilds bzw. MR- und CT-Befunden
möglich ( ).
Lerntipp
Die Differenzialdiagnose der Knochentumoren ( ) liefert die wichtigsten Fakten.
Metaphyse von distalem Femur histologisch maligne Zellen, die 5-JÜR bei neoadjuvanter
Osteosarkom hochmaligne 10–20
und proximaler Tibia Tumorosteoid bilden Chemotherapie 60–70 %
Chondroblastisch
hyaliner Knorpel
Enchondrom benigne Hand- und Fußskelett 30–50 Kürettage oder Resektion
keine zellulären Atypien
chondroide Zellen
Epiphysen der langen Kürettage
Chondroblastom benigne 20–25 Maschendrahtverkalkung
Röhrenknochen wichtig: DD Riesenzelltumor
Riesenzellen
fibrös-knorpelig-myxoide
Chondromyxoidfib benigne, aber Femur, Tibia, kleine
10–40 Grundsubstanz En-bloc-Resektion
rom rezidivfreudig Röhrenknochen
bizarre Zellkerne
Osteogene Tumoren
Osteoidosteom und Osteoblastom
Es handelt sich um benigne Tumoren mit ähnlicher histologischer Struktur. Definitionsgemäß spricht man bis zu einer Größe von 1,5 cm vom Osteoidosteom,
über 1,5 cm vom Osteoblastom. Die Tumoren werden vorzugsweise bei Jugendlichen beobachtet: das Osteoidosteom in Femur und Tibia, das Osteoblastom in
der Wirbelsäule.
Beim Osteoidosteom findet man röntgenmorphologisch eine spindelförmige Sklerose mit einer kleinen, zentralen Aufhellung, dem sogenannten Nidus.
Histologisch sieht man im Bereich des Nidus ein Geflecht aus unreifen, miteinander anastomosierenden Faserknochenbälkchen. Das Osteoblastom ist durch
lytische Herde in der Wirbelsäule, meist in den Wirbelbögen oder den Dornfortsätzen, charakterisiert. Das histologische Bild entspricht dem des
Osteoidosteoms.
Merke
Die Progression zum malignen Tumor kommt beim Osteoidosteom praktisch nie vor und ist beim Osteoblastom extrem selten.
Osteosarkom
Das Osteosarkom ist ein maligner Knochentumor mit Osteoidbildung durch die Tumorzellen. Mehr als 80 % der Osteosarkome entstehen medullär in der
Markhöhle und sind hochmaligne. Der Tumor wird überwiegend in der 2. Lebensdekade beobachtet. Das männliche Geschlecht ist bevorzugt befallen.
Prädilektionsorte sind das distale Femur und die proximale Tibia sowie der proximale Humerus. Molekulargenetisch ist das Osteosarkom ein extrem instabiler
Tumor mit zahlreichen Translokationen, Amplifikationen, Deletionen und Mutationen. Bislang lassen sich keine genetischen Alterationen erkennen, die es
definieren.
Morphologie Röntgenmorphologisch entsteht der Tumor zentral und destruiert sehr rasch die Kortikalis mit Invasion in die angrenzenden Weichgewebe ( a).
Makroskopisch-morphologisch hat er die Metaphysenregion zumindest teilweise durchsetzt. In nur 2 % ist die Epiphyse beteiligt. Histologisch wird regelmäßig
eine Osteoidbildung durch die malignen Tumorzellen beobachtet ( ).
Abb. 19.5 a) Röntgenbild eines hochmalignen Osteosarkoms der proximalen Tibia. Intramedullär entstandener Tumor mit ausgedehnter
Infiltration des Weichgewebes. Der Tumor ist auf die Metaphyse beschränkt und durchbricht nicht die Epiphysenfuge. b) Histologie des
hochmalignen Osteosarkoms. Maligne, pleomorphe Tumorzellen bilden unreifes Osteoid (Oi). Vergrößerung 400-fach
a) [ ] b) [ ]
Klinik Differenzialdiagnostisch sind Chondroblastome, Riesenzelltumoren, Osteoblastome, Ewing-Sarkome und die Ostitis deformans (Paget-Krankheit)
abzugrenzen. Die Prognose hat sich seit etwa 30 Jahren durch den Einsatz der systematischen Chemotherapie entscheidend verbessert. Bei alleiniger
chirurgischer Therapie lag die 5-Jahres-Überlebensrate in allen größeren Statistiken bei 10–15 %, mit neoadjuvanter Chemotherapie bei über 70 %! In
zahlreichen Fällen ist der Tumor nach der Chemotherapie vollständig devitalisiert.
Chondrogene Tumoren
Osteochondrom
85 % der Osteochondrome sind solitär, 15 % kommen als multiples hereditäres Exostosensyndrom mit multiplen Osteochondromen vor. Pathogenetisch ist
dieses Syndrom durch Keimbahnmutationen im EXT1- oder EXT2-Gen charakterisiert. Das Osteochondrom wird auch als kartilaginäre Exostose bezeichnet
und ist der häufigste gutartige Knochentumor. Er wird bevorzugt in den ersten drei Lebensdekaden beobachtet, meist beim männlichen Geschlecht.
Prädilektionsorte sind das distale Femur sowie die proximale Tibia und der proximale Humerus. Auch im Bereich des proximalen Femurs und der
Beckenknochen wird es relativ häufig beobachtet.
Morphologie Im Röntgenbild imponieren gestielte oder breitbasig aufsitzende ossäre Strukturen. Morphologisch handelt es sich um knöcherne Fortsätze der
Kortexoberfläche mit einer Knorpelkappe. Histologisch lässt die Knorpelkappe keine stärkeren Atypien erkennen. Sie geht in eine Schicht verzerrter
enchondraler Ossifikation über.
Therapie und Prognose Die Therapie der Wahl ist die vollständige Entfernung des Osteochondroms an der Ansatzstelle des Trägerknochens im Gesunden.
Bei adäquater Operation sind Rezidive äußerst selten. Die Prognose ist gut. Die Gefahr einer sarkomatösen Entartung, die im Sinne eines Chondrosarkoms von
der Knorpelkappe ihren Ausgang nimmt, beträgt bei solitären Osteochondromen etwa 1 % und beim multiplen hereditären Exostosensyndrom etwa 5–10 %.
Enchondrom
Es handelt sich um einen gutartigen Tumor, der aus reifem Knorpel besteht und zytologisch keine stärkeren Atypien erkennen lässt. Das Enchondrom
findet sich in allen Altersdekaden, bevorzugt im mittleren und höheren Lebensalter. Prädilektionsstelle ist das periphere Extremitätenskelett, insbesondere
die kurzen Röhrenknochen des Handskeletts. In zentralen Bereichen (am Becken) sind Chondrome äußerst selten lokalisiert.
Röntgenmorphologisch handelt es sich um eine meta-/diaphysär gelegene Läsion mit wolkigen Verschattungen und Verkalkungen. Histologisch lassen
die Chondroblasten nur leichte Dyskaryosen erkennen. Mitosen werden kaum beobachtet.
Chondrome wachsen sehr langsam. Hin und wieder treten Spontanfrakturen auf. Die Therapie besteht bei peripherer Lokalisation im Extremitätenskelett
in einer Kürettage. In den langen Röhrenknochen neigen Chondrome zu Rezidiven.
Pathogenetisch weist die Mehrzahl der Chondrome ebenso wie der Chondrosarkome Mutationen im IDH1-Gen, seltener im IDH2-Gen
(Isozitratdehydrogenase 1 bzw. 2) auf. Diese Mutationen bewirken, dass im Zitratzyklus statt physiologisch α-Ketoglutarat der Onkometabolit 2-
Hydroxyglutarat gebildet wird. Diese Substanz wird als Onkometabolit bezeichnet, da sie als ein Produkt des Stoffwechsels unterschiedliche onkogene
Effekte entwickelt
Chondroblastom
Es handelt sich um einen seltenen benignen Tumor. Der Tumor wird überwiegend in der 2. Lebensdekade beobachtet. Wichtig ist die epiphysäre Lokalisation
in den langen Röhrenknochen ( ). Pathogenetisch werden in 95 % der Chondroblastome Mutationen im H3F3B-Gen nachgewiesen. Dies ist eines der beiden
Gene, die für das Histon H3.3 kodieren. Im Gegensatz dazu werden in über 90 % der Riesenzelltumoren Mutationen im H3F3A-Gen nachgewiesen, aber nicht
im H3F3B-Gen. Hier eröffnen sich also vollkommen neue Möglichkeiten für eine molekulare Differenzialdiagnose der Chondroblastome und
Riesenzelltumoren.
Merke
Nur das Chondroblastom und der Riesenzelltumor sind epiphysär lokalisiert. Bei allen anderen Knochentumoren ist die epiphysäre Lokalisation äußerst
selten.
Chondrosarkom
Das Chondrosarkom ist ein maligner Tumor, dessen Zellen Knorpel bilden. Eine Osteoid- oder Knochenbildung findet sich nicht. Vorwiegend sind
Patienten im höheren Lebensalter betroffen. Die Lokalisation ist vorzugsweise in den Beckenknochen, aber auch im proximalen Femur. Die
konventionellen Chondrosarkome sind typischerweise (> 80 %) niedrigmaligne, zentrale Tumoren. Selten sind die sogenannten dedifferenzierten
Chondrosarkome, bei denen Anteile eines niedrigmalignen Chondrosarkoms abrupt in ein hochmalignes mesenchymales oder osteogenes Sarkom
übergehen.
Morphologie Röntgenmorphologisch imponieren mottenfraßähnliche Osteolysen, die oft Verkalkungen erkennen lassen. Makroskopisch findet sich
grau-bläuliches Knorpelgewebe.
Histologisch ist der Tumor zelldichter als das Chondrom. Typisch ist eine Penetration mit Einschluss der ortsständigen Knochenbälkchen („Entrapment“-
Phänomen ) und Knochenbälkchennekrosen.
Abb. 19.6 a) Niedrigmalignes Chondrosarkom. Relativ reifer Tumorknorpel infiltriert die ortsständigen Spongiosabälkchen („Entrapment“-
Phänomen ). Vergrößerung 100-fach b) Ewing-Sarkom . Monomorphe Rundzellen ohne Bildung von Grundsubstanz. Inset:
Immunhistologischer Nachweis des MIC2-Glykoproteins. Vergrößerung 400-fach
a) [ ] b) [ ]
Therapie Die Therapie der Wahl ist die Resektion. Die Chondrosarkome metastasieren spät. Lokalrezidive treten bei ungenügenden Resektionen jedoch
häufig auf. Die Prognose des dedifferenzierten Chondrosarkoms ist äußerst schlecht. Auf die IDH-Mutationen wurde bereits hingewiesen. Ein neuer
therapeutischer Ansatz könnte sich in der Zukunft durch eine selektive Inhibition der mutierten IDH-Enzyme ergeben.
Riesenzelltumor
E s handelt sich um einen lokal aggressiv wachsenden, gutartigen Tumor, der durch mononukleäre Zellen und zahlreiche große Riesenzellen vom
Osteoklastentyp charakterisiert ist. Sein Altersgipfel liegt in der 3. Lebensdekade. Wichtig ist, dass vor dem 15. Lebensjahr echte Riesenzelltumoren praktisch
nie beobachtet werden. Die Hauptlokalisation sind die Epiphysen und Metaphysen der langen Röhrenknochen. Die Bedeutung der im Riesenzelltumor
nachgewiesenen Mutationen im H3F3A-Gen wird im Zusammenhang mit der Differenzialdiagnose zu den Chondroblastomen besprochen.
Merke
Vor dem 15. Lebensjahr kommt der Riesenzelltumor des Knochens praktisch nicht vor.
Morphologie
Röntgenmorphologisch handelt es sich um eine expansive osteolytische Läsion mit exzentrischer Lokalisation in der Epiphyse und Metaphyse, meist im reifen
Skelett mit geschlossener Epiphysenfuge. Histologisch sind die auffallend großen osteoklastenähnlichen Riesenzellen mit z. T. mehr als 50 Zellkernen
charakteristisch.
Therapie
Therapeutisch ist meist eine Kürettage ausreichend. Sofern sie sorgfältig durchgeführt wird, ist die Rezidivhäufigkeit gering.
Ewing-Sarkom
Es handelt sich um einen hochmalignen Tumor, der durch dicht gepackte kleine Rundzellen, die eine neuroektodermale Differenzierung haben, charakterisiert
ist ( b). Das Ewing-Sarkom ist nach dem Osteosarkom und Chondrosarkom der dritthäufigste maligne Knochentumor. 80 % der Fälle treten im Alter von unter
20 Jahren auf. Es ist der Knochentumor mit dem jüngsten Altersdurchschnitt. Für die Pathogenese und Diagnostik wichtig ist eine spezifische Translokation
t(11;22). Dadurch wird das EWSR1-Gen mit dem FLI1-Gen fusioniert. Das so entstandene Fusionsgen wirkt als dominantes Onkogen.
Morphologie
Röntgenmorphologisch findet man oftmals diaphysär gelegene Infiltrate mit spindeliger Auftreibung sowie Durchbruch der Kortikalis. Der Tumor hebt das
Periost ab, das mit einer mehrschichtigen Ossifikation reagiert. Dadurch entsteht ein sogenanntes Zwiebelschalenmuster. Histologisch handelt es sich um dicht
aneinanderliegende, kleine Rundzellen mit charakteristischer Glykogenspeicherung im Zytoplasma. Interzellularsubstanzen finden sich nicht.
Noduläre Fasziitis
Hierbei entstehen bei Erwachsenen meist an der volaren Seite des Oberarms, im Brustbereich oder am Rücken solitäre, etwas schmerzhafte Tumorknoten.
Selten sind vorausgehende Traumen bekannt. Der Tumorverdacht ergibt sich aus der unreifen Morphologie und dem hohen Proliferationsgrad der Fibroblasten,
die in einem myxoiden Stroma gelegen sind. Nach lokaler Exzision treten keine Rezidive auf.
Myositis ossificans
Die Myositis ossificans ist ein fibroossärer Pseudotumor, der zwar nur ein begrenztes Wachstum aufweist, zunächst aber sehr rasch wachsen kann und daher
klinisch suspekt ist. In etwa 75 % der Fälle entsteht sie im Bereich vorausgegangener Verletzungen des Weichgewebes, insbesondere in der Skelettmuskulatur.
Klinisch-radiologisch und auch histologisch kann die Unterscheidung von einem Osteosarkom schwierig sein. Die histologische Unterscheidung zum
Osteosarkom wird dadurch erleichtert, dass beim Sarkom die am stärksten proliferierenden Areale am Rand des Tumors liegen. Dagegen findet sich bei der
Myositis eine starke Proliferation im Zentrum und eine Ausreifung zu den Rändern hin (zonales Phänomen).
19.2.5.2. Tumoren
Gutartige Weichgewebstumoren sind etwa 100-mal häufiger als Sarkome. Etwa 30 % der benignen Weichgewebstumoren sind Lipome, weitere 30 % sind
fibrohistiozytäre Tumoren, 10 % vaskuläre Tumoren und 5 % Nervenscheidentumoren. Der häufigste maligne Tumor des Weichgewebes im Erwachsenenalter
ist das Liposarkom und im Kindesalter das Rhabdomyosarkom. Bei den Sarkomen gibt es im Gegensatz zu den Karzinomen keine Hinweise auf eine
Veränderung der Inzidenz, auch gibt es keine geographischen Unterschiede. Weichgewebstumoren können überall im Körper entstehen, am häufigsten in den
unteren Extremitäten und im Gesäß, dann in absteigender Frequenz am Stamm und im Retroperitoneum, in den oberen Extremitäten und in der Kopfregion.
Die Ätiologie der meisten benignen und malignen Weichgewebstumoren ist unbekannt. Über die Entstehung von Weichgewebssarkomen in Narben gibt es
nur verneinzelte Fallberichte. Die Mehrzahl der Weichgewebssarkome entsteht de novo ohne erkennbare kausale Faktoren. Selten spielen hereditäre Faktoren
eine Rolle. So ist die familiäre adenomatösen Polypose (FAP; ) typischerweise mit Desmoidtumoren assoziiert. Das Li-Fraumeni-Syndrom ist eine seltene
autosomal-dominante Erkrankung mit Keimbahnmutation des p53-Tumorsuppressorgens ( ). Es geht einher mit einer erhöhten Inzidenz von Sarkomen.
Die pathologische Klassifikation der Weichgewebstumoren integriert die histologischen Befunde als Basis mit der Immunhistologie und der molekularen
Diagnostik. Zusätzlich wird für alle Sarkome ein Grading in drei Malignitätsgrade nach dem Grad der histologischen Differenzierung, dem Proliferationsgrad
(Mitosehäufigkeit), der Zellularität, Vorkommen zellulärer Atypien und Nekrosen verwendet. Sarkome in oberflächlicher Lokalisation haben meist eine bessere
Prognose als solche in tiefergelegenen Strukturen. Weichgewebstumoren sind äußerst vielfältig. Hier können daher nur wichtige Beispiele besprochen werden.
Liposarkome
Die Liposarkome ( ) werden in vier histologische Varianten mit unterschiedlicher Klinik und Prognose unterteilt:
Sie entstehen in den tiefen Geweben der proximalen Extremitäten oder im Retroperitoneum und bilden typischerweise große Tumoren. Hochdifferenzierte
Liposarkome ähneln gutartigen Lipomen, zeigen jedoch vermehrt Lipoblasten. Dies sind multivakuoläre Tumorzellen mit deutlichen Kernatypien.
Molekularpathologisch ist eine Amplifikation von MDM2 typisch, dabei handelt es sich um einen Inhibitor des Tumorsuppressorgens p53. Sie neigen zu
Rezidiven und können auch zu höhermalignen Formen dedifferenzieren. Im myxoiden Liposarkom wird in 95 % der Fälle eine andere, ebenfalls
charakteristische molekulare Alteration nachgewiesen, die Chromosomentranslokation t(12;16). Es weist einen intermediären Malignitätsgrad auf. Die
rundzelligen und pleomorphen Liposarkome sind üblicherweise aggressiv und zeigen häufig Metastasenbildung.
Rhabdomyosarkome
Es werden drei histopathologische Varianten mit unterschiedlicher Klinik und Molekulargenetik unterschieden.
• Die häufigste Variante ist das embryonale Rhabdomyosarkom. Es tritt bei Kindern unter 10 Jahren auf und entsteht typischerweise in der Nase,
der Orbita, im Mittelohr oder paratestikulär. Das Sarcoma botryroides ist eine Variante des embryonalen Rhabdomyosarkoms. Es bildet
traubenähnliche Proliferate in der Wand von mit Mukosa ausgekleideten Hohlräumen, z. B. im Nasopharynx, in den Gallenwegen, der Harnblase
oder Vagina.
• Das alveoläre Rhabdomyosarkom entsteht in der tiefen Extremitätenmuskulatur im frühen oder mittleren Adoleszentenalter. Es ist jeweils durch
eine von zwei typischen Translokationen – t(2;13) oder t(1;13) – charakterisiert. Dadurch kommt es zu einer Fusion des FOXO1-Gens mit dem
PAX3- oder PAX7-Gen. Das entstehende chimäre PAX3-FOXO1-Fusionsprotein beeinflusst die Expression unterschiedlicher
Differenzierungsgene.
• Das pleomorphe Rhabdomyosarkom ist sehr selten und tritt in der tiefen Muskulatur bei Erwachsenen auf.
Das embryonale und das pleomorphe Rhabdomyosarkom sind genetisch heterogen ohne distinkte Alterationen.
Synoviales Sarkom
Synoviale Sarkome sind selten und besitzen eine ungeklärte Histogenese. Weniger als 10 % sind intraartikulär lokalisiert. Meist entstehen sie als langsam
wachsende Tumoren in der Nähe großer Gelenke oder im tiefen Weichgewebe der Extremitäten. Typisch ist eine biphasische Differenzierung, die einerseits
spindelzellige, fibroblastenartige Tumorzellen und andererseits epitheliale Gang- oder azinäre Strukturen betrifft. Monophasische Varianten sind häufig und
können von Fibrosarkomen durch die Expression von epithelialen Markern (Zytokeratine, epitheliales Membranantigen) und eine charakteristische
chromosomale Translokation t(X;18) abgegrenzt werden.
19.3. Gelenke
Albert Roessner
19.3.1. Osteoarthrose
Syn.: Arthrosis deformans
Es handelt sich um eine fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels. Im subchondralen Knochen können sekundäre Veränderungen auftreten. Man
unterscheidet eine primäre und eine sekundäre Osteoarthrose. Letztere kann als Folge von Arthropathien, Arthritiden und Traumen, aber auch von
übermäßiger Belastung und Fehlbelastung auftreten. Die Osteoarthrose ist die häufigste Gelenkerkrankung. Die praktische klinische Bedeutung ist daher
außerordentlich.
19.3.1.1. Pathogenese
Die Häufigkeit der Osteoarthrose nimmt jenseits des 50. Lebensjahrs exponentiell zu. Im Vordergrund steht ein Verlust von Gelenkknorpel mit einer
Dysfunktion der Chondrozyten. Dadurch kommt es zu einem Verlust an Proteoglykanen sowie einer vermehrten Produktion von Chondroitin-4-Sulfat. Anstelle
des für den Knorpel charakteristischen Kollagens Typ II wird vermehrt Kollagen vom Typ I und III synthetisiert, sodass der Knorpel weniger belastungsfähig
und der Abrieb erhöht ist. Zusätzlich werden vermehrt matrixdegradierende Proteasen exprimiert. Es kommt zunächst zu Einreißungen des Knorpels und
schließlich zum weitgehenden Verlust mit Deckplatteneinbrüchen, Umbau des subchondralen Knochens sowie Ausbildung sogenannter Geröllzysten.
Kompensatorisch kommt es subchondral zur reaktiven Knochenneubildung in Form von Osteophyten. In den Endstadien ist der Hüftkopf erheblich deformiert
( ).
Abb. 19.7 Fortgeschrittenes Stadium der Osteoarthrose mit weitgehendem Verlust des Gelenkknorpels und schwerer Deformation des
Hüftkopfes
[]
19.3.1.2. Morphologie
Makroskopisch verläuft der Prozess in Stadien. Zunächst treten Knorpelfissuren auf, dann multiple Erosionen, die zunehmend die knöcherne Deckplatte
freilegen. Histologisch lässt sich schon früh durch geeignete Färbungen der Proteoglykanverlust sowie die vermehrte Synthese von matrixdegradierenden
Proteasen durch die Chondrozyten nachweisen. Auch findet man sogenannte Brutkapseln als Zeichen der regenerativen Chondrozytenproliferation.
19.3.3.2. Lyme-Krankheit
Die Krankheit wird durch die Spirochäte Borrelia burgdorferi ( ) hervorgerufen und durch Zeckenbiss übertragen. Sie befällt unterschiedliche Organe. Im
Spätstadium, oft nach 2–3 Jahren, entwickelt sich in 80 % der Fälle eine chronische Arthritis.
19.3.4. Kristallarthropathien
19.3.4.1. Arthritis urica (Gicht)
E s handelt sich um die Manifestation der Hyperurikämie in den Gelenken und den gelenknahen Weichteilen mit Ablagerung von Uratkristallen. Man
unterscheidet eine primäre und eine sekundäre Gicht.
Pathogenese
Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Die Erhöhung des Harnsäurespiegels kann durch vermehrte Produktion oder verminderte Ausscheidung
erfolgen. Die meisten Fälle von primärer Gicht werden durch unbekannte Enzymdefekte, die zu einer Überproduktion von Harnsäure führen, hervorgerufen.
Seltener ist die Harnsäureproduktion normal, aber die Ausscheidung durch die Nieren vermindert. Es gibt auch seltene Fälle mit definiertem Enzymdefekt. Am
bekanntesten sind Mutationen des Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Gens (HGPRT). Daraus resultiert das Lesch-Nyhan-Syndrom, bei dem es
bereits im Säuglingsalter zu exzessiver Erhöhung des Harnsäurespiegels kommt. Im Vordergrund steht eine schwere neurologische Erkrankung mit mentaler
Retardierung. Ursache der sekundären Gicht ist meist eine Überproduktion von Harnsäure. Sie kann durch massiven Zellzerfall, z. B. bei der Behandlung von
Lymphomen und Leukämien, hervorgerufen werden. Auch eine vermehrte Purinzufuhr mit der Nahrung kann eine Rolle spielen.
Morphologie
Morphologisch finden sich die Uratkristalle in der Synovialis oder der Gelenkkapsel abgelagert. Um die Ablagerungen bildet sich eine granulomatöse
entzündliche Reaktion mit großen Fremdkörperriesenzellen. So entsteht der Gichttophus.
Klinik
Am häufigsten ist das Großzehengrundgelenk befallen. Unter einem Alter von 30 Jahren ist die Erkrankung selten. Im akuten Gichtanfall besteht ein
erheblicher Lokalschmerz sowie eine Schwellung und Rötung des periartikulären Gewebes. Eine wichtige Komplikation ist die Uratnephropathie bis hin zur
chronischen Niereninsuffizienz.
19.4. Muskeln
Bastian Malzkorn und Guido Reifenberger
19.4.1. Wegweiser
Lerntipp
Grundlegend ist die Unterscheidung zwischen einer neurogenen Muskelatrophie, d. h. einer Veränderung der Muskulatur, die sekundär bei verschiedenen
Erkrankungen des Nervensystems auftritt, und den primären Erkrankungen der Skelettmuskulatur, den Myopathien im eigentlichen Sinn.
Die Myopathien unterscheiden sich hinsichtlich
• Ätiologie (hereditäre vs. erworbene Myopathien; bei vielen erblichen Muskelerkrankungen ist der ursächliche Gendefekt genau bekannt, z. B.
Dystrophinopathien, Ionenkanalerkrankungen),
• Pathogenese (z. B. Entzündung, Stoffwechselerkrankung),
• Morphologie ( ) und
• Verteilungsmuster betroffener Muskeln (z. B. Gliedergürtel-Muskeldystrophie).
Merke
Die histopathologischen Veränderungen bei Erkrankungen der Skelettmuskulatur kann man vereinfachend in drei Gruppen einteilen, deren wichtigste
Kennzeichen in aufgelistet werden.
Tab. 19.2 Typische histopathologische Befunde bei neurogenen, myopathischen und entzündlichen Muskelschädigungen
Neurogene Veränderungen Myopathische Veränderungen Entzündliche Veränderungen
• Pathologische unimodale
• Pathologische bimodale Faserkalibervariation • Pathologische Faserkalibervariationen
Faserkalibervariation
• Gruppen- bis felderförmige Muskelfaseratrophien und • Häufig Muskelfasernekrosen
• Disseminierte Muskelfasernekrosen
kompensatorische Hypertrophien • Regenerierende Fasern
• Regenerierende Fasern
• Fasertypgruppierung • Entzündliche Infiltrate
• Zentrale Kerne
• Texturstörungen („Targets“) bei Reinnervation der Muskelfasern • Hochregulation von MHC-I auf den
• Strukturanomalien
nach Denervierung Muskelfasern
• Fibrose
MHC = Major Histocompatibility Complex
Die Befunde einer Muskelbiopsie können nicht immer einer dieser groben morphologischen Kategorien zugeordnet werden. So findet sich z. B. bei der
Einschlusskörpermyositis typischerweise eine Kombination aus neurogenen, myopathischen und entzündlichen Veränderungen.
19.4.2.1. Ätiologie
Ursächlich für eine neurogene Muskelatrophie können alle Schädigungen des zentralen oder peripheren Nervensystems sein, die eine Denervierung von
Muskelfasern nach sich ziehen. Bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS, ) sind z. B. oberes und unteres Motoneuron geschädigt. Die spinalen
Muskelatrophien (SMA, ) betreffen das untere Motoneuron. Periphere Nerven können im Rahmen von hereditären, metabolischen, toxischen oder
entzündlichen Erkrankungen geschädigt werden.
19.4.2.2. Morphologie
Das histopathologische Bild einer neurogenen Muskelatrophie ist unabhängig von der die Denervierung auslösenden Erkrankung. Es ändert sich im Verlauf
der neurogenen Schädigung: Die Fasern benachbarter motorischer Einheiten sind im gesunden Muskel schachbrettartig durchmischt. Nach Untergang einer
motorischen Einheit werden durch „sprouting out“ verbliebener Nervenfasern denervierte Muskelfasern von Motoneuronen benachbarter motorischer Einheiten
reinnerviert. Die motorische Einheit wächst, die reinnervierten Muskelfasern übernehmen den vom Motoneuron determinierten Fasertyp. Das normale
Schachbrettmuster vermischter Fasertypen wird somit zumindest herdförmig aufgehoben (Fasertypgruppierung). Außerdem entstehen bei Reinnervation in
einigen Muskelfasern schießscheibenartige Texturstörungen, die sogenannten „Targets“.
Denerviert nun im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung eine vergrößerte motorische Einheit, entstehen Gruppen oder ganze Felder von benachbarten
atrophischen Muskelfasern. Neben den atrophischen Veränderungen kommt es auch zu kompensatorischer Hypertrophie noch funktionierender motorischer
Einheiten. Muskelfasern mit normalem Kaliber können in schweren Fällen weitgehend fehlen (pathologische bimodale Kalibervariation).
19.4.3. Entzündungen
19.4.3.1. Autoimmun-entzündliche Myositiden
Inflammatorische Muskelerkrankungen sind überwiegend autoimmun bedingte Systemerkrankungen. Neben entzündlichen Infiltraten kommt es zu
Muskelfasernekrosen. Laborchemisch ist dann meist eine erhöhte Aktivität der Kreatinkinase (CK) im Serum nachweisbar. Bei einem Teil der Patienten finden
sich Autoantikörper gegen verschiedene Antigene. Nach bioptisch gesicherter Diagnose werden immunsuppressive Therapien angewandt. Im Folgenden
werden die drei wichtigsten Vertreter Polymyositis, Dermatomyositis und Einschlusskörpermyositis kurz vorgestellt.
Polymyositis
Bei der Polymyositis handelt es sich um eine Muskelerkrankung, die vorwiegend Frauen im Erwachsenenalter betrifft. Symmetrische Muskelschwäche der
proximalen Muskulatur und Muskelschmerzen sind häufige Symptome. In einem kleineren Teil der Fälle tritt die Polymyositis als paraneoplastisches Syndrom
auf. In den meisten Fällen bleibt die Ursache jedoch ungeklärt. Die entzündlichen Infiltrate der Polymyositis sind vorwiegend endo- und perimysial sowie in
den diffus verteilten nekrotischen Muskelfasern nachweisbar ( ). Sie bestehen mehrheitlich aus CD8-positiven T-Lymphozyten.
Abb. 19.9 Nekrotisierende Entzündung bei Polymyositis (HE-Färbung)
[]
Dermatomyositis
Die Dermatomyositis ist eine Erkrankung, die in jedem Lebensalter auftreten kann und Frauen häufiger betrifft. Als Symptome treten neben der proximalen
Muskelschwäche und Muskelschmerzen typische Hauteffloreszenzen (Gottron-Zeichen = livide Erytheme insbesondere dorsal über den Fingergelenken,
Heliotroperythem = livide Rötung und Schwellung der oberen Gesichtshälfte) auf. Bei älteren Patienten ist die Dermatomyositis häufig ein paraneoplastisches
Syndrom.
Die entzündlichen Infiltrate der Dermatomyositis sind perimysial und meist perivaskulär lokalisiert. Sie bestehen aus CD4-positiven T-Lymphozyten, B-
Lymphozyten und Makrophagen. Als weiterer charakteristischer Befund findet sich häufig eine in der Faszikelperipherie betonte Muskelfaseratrophie
(perifaszikuläre Atrophie).
Lerntipp
Hinweise auf eine Dermatomyositis sind eine Muskelschwäche der proximalen Extremitäten und typische Hautveränderungen (livides Erythem im
Gesicht) . Im Labor findet sich eine erhöhte CK und bei einem Teil der Patienten Autoantikörper, z. B. Anti-Jo1.
Einschlusskörpermyositis
Eine Einschlusskörpermyositis tritt meist bei älteren Patienten (> 50. Lebensjahr, Männer > Frauen) auf. Die Muskelschwäche betrifft auch distale Muskeln.
Muskelschmerzen und Atrophien sind selten. Die CK ist im Unterschied zu Polymyositis und Dermatomyositis meist nur leicht oder gar nicht erhöht. Eine
Assoziation mit Tumorerkrankungen besteht nicht. Neben entzündlichen Infiltraten (vorwiegend CD8-positive T-Lymphozyten) und Muskelfasernekrosen
findet man typischerweise ein neurogenes Muster mit felderförmiger Atrophie, kompensatorischer Hypertrophie sowie Fasertypgruppierung. Als
namensgebendes Charakteristikum erkennt man zusätzlich Einschlusskörper in Form sogenannter Rimmed Vacuoles.
Praxistipp
Muskelbiopsien sollten aus einem Muskel entnommen werden, der nicht zu stark betroffen ist. Im Spätstadium einer Muskelerkrankung kann es zur
Bindegewebe- und Fettgewebevermehrung (Vakatwucherung) kommen, die eine diagnostische Einordnung erschwert.
Praxistipp
Das Biopsiematerial muss unbedingt unfixiert eingesandt werden, da z. B. manche Enzymdefekte nur durch histochemische und/oder biochemische
Zusatzuntersuchungen, die frisches, unfixiertes, schockgefrorenes Gewebe voraussetzen, nachweisbar sind.
Fettspeichermyopathien
Diese Myopathien sind histologisch durch Fettfärbungen erkennbar. Durch Zusatzuntersuchungen ist insbesondere ein Carnitinmangel als Ursache der
pathologischen Fettspeicherung abzuklären, da Carnitin ggf. substituiert werden kann.
Mitochondriopathien
Störungen der Funktion der Mitochondrien sind eine weitere wichtige Gruppe von metabolischen Myopathien. Es gibt verschiedene klinische Syndrome, die
durch die Kombination von unterschiedlichen Organmanifestationen definiert sind. Im histologischen Bild fallen vermehrt sogenannte Ragged-Red-Fasern
(pathologische Mitochondrienaggregate in der Peripherie der Muskelfasern) auf. Elektronenmikroskopisch erkennt man die Vermehrung und Vergrößerung
sowie pathologische Veränderungen von Mitochondrien. Durch histochemische Untersuchungen mitochondrialer Enzyme gewinnt man weitere Einblicke in die
Funktionsstörungen der Mitochondrien. Weiterhin gehören genetische Untersuchungen zur diagnostischen Abklärung.
19.4.5. Muskeldystrophien
Unter dem Begriff Muskeldystrophie werden zahlreiche pathogenetisch und klinisch unterschiedliche, erbliche Muskelerkrankungen zusammengefasst, denen
eine progrediente Muskelschwäche auf dem Boden von Muskelfaseruntergängen gemeinsam ist. Bei mehreren Muskeldystrophien kommt es auch zur
Beteiligung der Herzmuskulatur und anderer Organe. Die auslösenden Mutationen betreffen häufig plasmamembranassoziierte Proteine, können aber auch die
Funktion von Proteinen betreffen, die in der Kernmembran lokalisiert sind. Ausgewählte Beispiele wichtiger Muskeldystrophien werden kurz vorgestellt.
Merke
Die CK muss vor der Entnahme von Muskelbiopsien zur Diagnostik von Muskelerkrankungen bestimmt werden, weil nach einer Biopsie fälschlich zu
hohe Werte gemessen werden können.
Die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht (X-chromosomal-rezessiver Erbgang). Die motorische
Entwicklung der betroffenen Jungen bleibt hinter den Meilensteinen zurück.
Typische klinische Zeichen sind das Absinken der Hüften beim Laufen (Trendelenburg-Zeichen ), eine lumbale Hyperlordose, das Abstützen am eigenen
Körper beim Aufrichten (Gowers-Zeichen ) sowie Pseudohypertrophien der Waden.
Die Erkrankung verläuft progredient und schwer. Die Diagnose wird heutzutage molekulargenetisch gestellt. In der Muskelbiopsie sind eine
Faserkalibervariation, Fibrose, Muskelfasernekrosen und regenerierende Fasern sowie der fehlende immunhistochemische Nachweis von Dystrophin
charakteristisch.
19.4.5.3. Gliedergürteldystrophien
Unter den Gliedergürteldystrophien werden mehrere teils autosomal-dominante, teils autosomal-rezessive Erkrankungen zusammengefasst, bei denen die
dystrophischen Veränderungen der Muskulatur weitgehend auf Schultergürtel und Beckengürtel beschränkt bleiben.
19.4.6. Strukturmyopathien
Strukturmyopathien sind eine Gruppe hereditärer Muskelerkrankungen, bei denen der geordnete Aufbau der Muskelfaser gestört ist. Die Diagnose der
Strukturmyopathien stützt sich auf den Befund einer Muskelbiopsie. Die morphologisch definierten Entitäten sind genetisch allerdings oft sehr heterogen.
Klinisch treten Symptome häufig schon in früher Kindheit in Form einer generalisierten Muskelhypotonie, Schwäche und Hyporeflexie auf („Floppy Infant “).
Einige Formen werden auch erst im Erwachsenenalter symptomatisch. Die Krankheiten können langsam fortschreiten, aber auch rasch progedient sein und zur
Ateminsuffizienz führen. Eine kausale Therapie für kongenitale Strukturmyopathien gibt es bislang nicht. Exemplarisch für die zahlreichen Myopathien werden
hier drei wichtige Strukturmyopathien kurz beschrieben.
• Bei der Central-Core-Myopathie, die mit einem erhöhten Risiko für maligne Hyperthermie einhergeht, erkennt man bei der Untersuchung
oxidativer Enzymaktivitäten im Zentrum der Muskelfaser scharf begrenzte Areale mit fehlenden Mitochondrien.
• Bei der zentronukleären Myopathie findet man in der Mehrheit der Muskelfasern im Querschnitt einen zentralständigen Zellkern.
• Die Nemalin-Myopathie ist histologisch durch Nemalin-Körperchen (sog. „rods“) gekennzeichnet. Rods sind stäbchenförmige Akkumulationen von
Z-Streifen-Proteinen, die häufig in Gruppen am Rand der Muskelfaser liegen. Vereinzelt treten Nemalin-Körperchen auch in atrophischen Muskeln
auf.
Cave
Die Aussagekraft eines einzelnen histologischen Befunds ist gering. Viele Veränderungen sind nicht spezifisch für eine bestimmte Erkrankung und
kommen vereinzelt sogar beim Gesunden vor. Für die Beurteilung einer Muskelbiopsie ist daher das Gesamtbild aller histologischen Befunde in der
Zusammenschau mit klinischen Informationen (Alter, Symptomatik, Verteilungsmuster, Familienanamnese, Laborbefunde, elektrophysiologische
Messungen) entscheidend.
Haut
Eva Geissinger, und Hans Konrad Müller-Hermelink
IMPP-Hits
Klinische Bilder, einschließlich der Histologie, sind häufige Themen des IMPP. Folgende Themen wurden besonders häufig gefragt:
• Erythema multiforme
• Seborrhoisches Ekzem (keine Atopie)
• Diskoider Lupus erythematodes
• Bullöses Pemphigoid
• Erythema migrans
• Malignes Melanom (ABCD-Regel, Subtypen, Prognosefaktoren)
• Basaliom vs. spinozelluläres Karzinom
• Mycosis fungoides
20.1. Wegweiser
Die Haut besteht aus zahlreichen unterschiedlichen Zelltypen und lässt sich von außen nach innen in drei Schichten gliedern: die Epidermis (mehrschichtiges,
verhorntes Plattenepithel), die Dermis (obere papilläre Dermis und tiefe retikuläre Dermis) und die Subkutis (durch Bindegewebssepten gegliedertes
Fettgewebe). Bei den Hautanhangsgebilden (Haare, Nägel, Schweiß- und Talgdrüsen) handelt es sich um Differenzierungsgebilde der Haut und v. a. der
Epidermis, die sich in die Dermis, z. T. auch in die angrenzende Subkutis, erstrecken.
Wesentlich für die Diagnosestellung ist eine genaue makroskopische (Art der Effloreszenz, Lokalisation, Anzahl, Größe) und mikroskopische Beschreibung
der Hautveränderung. Hierfür wurden makroskopische und mikroskopische Grundbegriffe von großer diagnostischer Relevanz gebildet. Man unterscheidet
Primäreffloreszenzen, die auf unveränderter Haut auftreten, von Sekundäreffloreszenzen, die sich in bereits vorhandenen Hautveränderungen entwickeln ( , und
). Nach Einführung in die klinische und dermatohistologische Terminologie werden hier die wichtigsten entzündlichen und neoplastischen Erkrankungen der
Haut besprochen.
Sekundäreffloreszenzen
Einteilung
Man unterscheidet akute Ekzemreaktionen, die durch einmaliges Einwirken eines Agens ausgelöst werden und typischerweise innerhalb von höchstens 2
Wochen abgeschlossen sind, von chronischen Ekzemreaktionen, die durch lange andauernde oder wiederholte Reize hervorgerufen werden und im Verlauf
durch eine sogenannte Lichenifikation (vergröberte, flächige Felderzeichnung der Haut mit starkem Juckreiz) gekennzeichnet sind ( ).
Tab. 20.3 Einteilung und Charakteristika häufiger Ekzemreaktionen
Ekzemtyp Ätiologie/Pathogenese Klinisches Bild Histologisches Bild
Spongiose
allergisches verschiedenste, lokal einwirkende Rötung perivaskuläres
Kontaktekzem (- allergene Substanzen (z. B. Ödem Lymphozyteninfiltrat
dermatitis) Nickelsulfat) Papulovesikel eosinophile
Granulozyten
Spongiose
toxisches Rötung eosinophile und
(irritatives) verschiedenste, direkt hautschädigende Ödem neutrophile
Kontaktekzem (- Substanzen (z. B. Detergenzien) Papulovesikel Granulozyten
dermatitis) ggf. Blasen und Nekrosen ggf. epidermale
Nekrosen
Spongiose
atopisches unbekannt (genetische Prädisposition Erosionen, Schuppen, Krusten auf gerötetem Grund (v. a.
hypergranulose
endogenes Ekzem zur Sensibilisierung gegenüber Gesicht, Hals, Nacken, große Gelenkbeugen, Hand- und
Epidermishyperplasie
(Dermatitis, bestimmten Allergenen [= Atopie] und Fußrücken; typische Lichenifikation im Bereich der Unterlider
geringes perivaskuläres
Neurodermitis) exogene Faktoren) = „Dennie-Morgan-Falte“)
Lymphozyteninfiltrat
geringe Spongiose
psoriasiforme
Epidermishyperplasie
seborrhoisches unbekannt (genetische Prädisposition Rötung, später groblamelläre Schuppen (v. a. Gesicht, äußerer
Parakeratosehügel um
Ekzem (Dermatitis) und exogene Faktoren) Gehörgang, behaarter Kopf)
Follikelostia
perivaskuläres
Lymphozyteninfiltrat
Spongiose
Infestation dermales Ödem
Stiche oder Bisse verschiedenster V-förmiges Infiltrat aus
Arthropodenreaktion Quaddel bis derbe rötliche Papel
Gliederfüßler (Insekten, Spinnen Lymphozyten und
usw.) eosinophilen
Granulozyten
Morphologie
Bei diesen sehr unterschiedlichen Krankheitsbildern zeigen sich histologisch bei den akuten Formen eine Ödem- und Bläschenbildung, während die
chronischen Formen zusätzlich eine Akanthose und eine Hyperkeratose aufweisen.
Ätiologie
Ätiologisch handelt es sich um eine Hypersensitivitätsreaktion, ausgelöst durch Infektionen (z. B. Herpes-simplex-Viren, ) oder Arzneimittel (z. B.
Sulfonamide).
Morphologie
Das histologische Bild variiert im Verlauf und ist charakterisiert durch eine vakuolige Degeneration der Basalzellschicht, nekrotische Keratinozyten in allen
Epidermislagen sowie ein Ödem und ein oberflächliches lymphozytäres Infiltrat mit einzelnen eosinophilen Granulozyten in der Dermis.
Praxistipp
Klinisch imponieren beim Erythema multiforme symmetrisch verteilte, erythematöse, urtikarielle Papeln und Plaques mit konzentrischer Ringbildung (sog.
Irisläsionen) und zentralen Hämorrhagien im Gesicht und an den Streckseiten der Extremitäten.
Ätiologie
Entscheidend für die Entwicklung dieser Erkrankung, die Männer und Frauen jeder Altersgruppe betreffen kann, ist eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion vor
dem Hintergrund einer erblichen Prädisposition. Der Verlauf wird durch verschiedene Faktoren (z. B. mechanische Reize, Stress, Infektionen) beeinflusst.
Morphologie
Histologisch zeigen sich eine gleichmäßige Akanthose und Papillomatose, eine Verschmälerung oder ein Fehlen des Stratum granulosum sowie eine
Hyperparakeratose. Typisch sind umschriebene Ansammlungen neutrophiler Granulozyten im parakeratotischen Stratum corneum (sog. Munro-Mikroabszesse
) und ein perivaskulär akzentuiertes lymphozytäres Infiltrat in der oberen Dermis ( ).
Abb. 20.2 Psoriasis: regelmäßige Akanthose und Papillomatose. Munro-Mikroabszess intrakorneal, Hyper- und Parakeratose
[]
Praxistipp
Klinisch zeigen sich durch eine epidermale Hyperproliferation bedingte erythematöse, silbrig schuppende Herde mit scharfer Begrenzung an den
Prädilektionsstellen (Streckseiten der Extremitäten, Kapillitium, Iliosakralregion). Darüber hinaus finden sich in 30 % der Fälle typische
Nagelveränderungen und in 5–7 % Gelenkmanifestationen ( Psoriasisarthritis).
Morphologie
Histologisch zeigt sich eine irreguläre, „sägezahnartige“ Akanthose mit Hypergranulose und Hyperkeratose, eine vakuoläre Basalzelldegeneration (Apoptosen)
sowie ein bandförmiges (sog. lichenoides) lymphozytäres Infiltrat in der oberen Dermis, das einen besonderen Epidermotropismus aufweist, wobei die
Lymphozyten in allen Schichten der Epidermis gelegen sind (sog. Exozytose).
Praxistipp
Klinisch finden sich an der Haut kleine, gruppiert stehende, lividrote polygonale Papeln mit einer feinen netzartigen Zeichnung (sog. Wickham-Streifen ),
die stark jucken können.
20.2.2. Autoimmunkrankheiten
20.2.2.1. Chronischer diskoider Lupus erythematodes
Der chronische diskoide Lupus erythematodes (CDLE, Lupus erythematodes chronicus discoides) ist eine meist auf die Gesichtshaut beschränkte isolierte
kutane Manifestationsform, die nur in 5 % der Fälle in einen systemischen Lupus erythematodes (SLE, ) übergeht. Der CDLE zeigt einen chronischen
schubartigen Verlauf, tritt bei Patienten im jungen und mittleren Erwachsenenalter und bevorzugt bei weiblichem Geschlecht auf.
Klinik
Klinisch zeigen sich relativ große, scheibenförmige, z. T. vernarbende Erytheme im Gesichtsbereich, die im Verlauf in atrophische, meist hypopigmentierte
Haut übergehen. Bei etwa der Hälfte der Patienten kommt es zu einer vernarbenden Alopezie. Es besteht ein typisches oberflächliches und tiefes, periadnexiell
angeordnetes, vorwiegend lymphozytäres Entzündungsinfiltrat sowie eine Orthohyperkeratose der teilweise atrophischen Epidermis mit apoptotischen
Einzelzelluntergängen in der Basalzellschicht und den unteren Epidermislagen.
Lerntipp
Der diskoide Lupus ist ein echter IMPP-Liebling und leicht zu erkennen. Typisch ist außerdem die Hyperästhesie im betroffenen Bereich. Cave: Beim
diskoiden Lupus finden sich im Gegensatz zum SLE die mit direkter Immunfluoreszenz nachweisbaren Immunglobulinablagerungen nur in betroffener
Haut!
Differenzialdiagnose
Bei ähnlichem histologischem Befund werden nach klinischer Präsentation, besonderen zusätzlichen histologischen Veränderungen und Verlauf weitere
Formen des Lupus erythematodes abgegrenzt: der subakut-kutane Lupus erythematodes mit Befall am Stamm, der systemische Lupus erythematodes
(SLE) und weitere Varianten.
Morphologie
Beim Pemphigus vulgaris zeigt sich die intraepidermale Akantholyse klinisch in Form von schmerzhaften, nässenden Erosionen mit randwärts
halskrausenartigen Epithelfetzen. Charakteristisch für diese Erkrankung ist die durch seitlichen Druck tangential abschiebbare intakte Epidermis (Nikolski-
Zeichen ). Histologisches Korrelat ist eine kontinuierliche suprabasale Blasenbildung mit akantholytischen Keratinozyten im Blasenlumen und einer regelhaft
verhornenden Blasendecke sowie ein dichtes perivaskuläres entzündliches Infiltrat in der Dermis.
20.2.2.3. Pemphigoid
Für die Erkrankungen der sogenannten Pemphigoidgruppe ist eine subepidermale Blasenbildung charakteristisch, da die Autoantikörper gegen Strukturproteine
der dermoepidermalen Junktionszone gerichtet sind. Ein wichtiger Vertreter dieser Gruppe ist das bullöse Pemphigoid, das gleichzeitig die häufigste
blasenbildende Autoimmunerkrankung darstellt. Wenn auch Patienten jeder Altersgruppe betroffen sein können, zeigt sich doch eine Häufung in und jenseits
der 7. Lebensdekade. Eine Variante innerhalb der Pemphigoidgruppe zeigt einen lokalisierten bzw. prädominanten Befall der Schleimhäute, wobei
insbesondere die Mundschleimhaut betroffen ist (sog. Schleimhautpemphigoid).
Morphologie
Das klinische Bild der generalisierten Erkrankung zeigt meist intakte, mehrere Zentimeter große, mit klarer oder blutig tingierter Flüssigkeit gefüllte Blasen
auf normaler oder erythematöser Haut, wobei sämtliche Körperstellen betroffen sein können. Im direkten Immunfluoreszenztest gegen Immunglobulin G (IgG)
findet sich eine lineare Färbung (Ablagerung) entlang der Basalmembranzone des Plattenepithels.
Merke
Beim bullösen Pemphigoid kommt es zur subepidermalen Spaltbildung.
Bakterien
Entzündlich-ödematöses Stadium:
• Gefäßerweiterung und Ödem in der Dermis
• Perivaskuläres, -adnexales und neurotropes lymphozytäres
• Monate bis Jahre nach der Infektion
Acrodermatitis Infiltrat mit Vorkommen von Plasmazellen
• Distale Streckseite einer Extremität
chronica Atrophisches Stadium:
• Zunächst livide Rötung und Schwellung,
atrophicans • Atrophische Epidermis
innerhalb von Jahren ausgeprägte
(Herxheimer) • Atrophie der Adnexe und periadnexale Fibrose
Hautatrophie
• Verdünnung der Dermis mit Schwund kollagener und
elastischer Fasern
• Geringes lymphozytäres Infiltrat
Viren
Milben
Blauer Nävus Blaue Nävi sind gutartige melanozytäre Tumoren, die aus pigmentierten, spindelzelligen, überwiegend dermal gelegenen Melanozyten
bestehen. Sie treten im Kindes- oder Erwachsenenalter in Erscheinung und stellen wahrscheinlich kongenitale Nävi mit verzögerter Manifestation dar. Wegen
der tiefen (dermalen) Lokalisation erscheinen sie als bläuliche oder blaugraue Knötchen.
20.3.2.2. Morphologie
Die wichtigsten klinischen Hinweise auf das Vorliegen eines malignen Melanoms sind neben der Vergrößerung eines bestehenden Nävus das Auftreten einer
neuen Pigmentläsion im Erwachsenenalter sowie Schmerzen oder Juckreiz im Bereich einer solchen Läsion.
Merke
Die makroskopisch sichtbaren Warnzeichen finden sich in der sogenannten ABCD-Regel wieder:
• A = Asymmetrie
• B = Begrenzung unregelmäßig und unscharf
• C = Colorit, unregelmäßige Pigmentierung
• D = Durchmesser > 5 mm
• Einzeln oder in unregelmäßigen Nestern angeordnete Zellen in allen Schichten der Epidermis (radiale/horizontale Wachstumsphase) bzw. expansive
Tumorzellverbände ohne Ausreifungstendenz in der Dermis (vertikale Wachstumsphase).
• Der Tumor ist asymmetrisch aufgebaut und zeigt eine unscharfe laterale und tiefe Begrenzung.
• Die Tumorzellen selbst sind größer als die Zellen melanozytärer Nävi, haben unregelmäßig konturierte Zellkerne und prominente eosinophile
Nukleolen.
• Es finden sich zahlreiche Mitosen, v. a. auch in den tiefen Tumoranteilen, sowie apoptotische Tumorzellen ( ).
Prognostisch relevante Merkmale
Das Ausmaß des vertikalen Wachstums bestimmt das biologische Verhalten des malignen Melanoms und wird als maximale Tumordicke (nach Breslow)
angegeben. Hierbei wird die maximale vertikale Distanz zur Hautoberfläche zwischen dem Stratum granulosum und den am tiefsten liegenden
Tumorzellen mithilfe eines Messokulars bestimmt (Cut-Off-Punkte: ≤ 1 mm; 1,01–2 mm; 2,01–4 mm; > 4 mm).
Die Eindringtiefe der Tumorzellen kann auch in Form der sogenannten Invasionslevel nach Clark angegeben werden, der sich an den verschiedenen
Schichten der Haut orientiert ( , ):
Tab. 20.5 Klinische und histologische Charakteristika der vier Haupttypen des malignen Melanoms (Einteilung nach Clark )
Typ Klinisches Bild Histologisches Bild
• Häufigster Typ (> 50 %) • Proliferation atypischer Melanozyten in allen Epidermislagen
• Prädilektionsstellen: Beine bei Frauen, Rumpf bei Männern (pagetoid)
superfiziell spreitendes
• Flache oder leicht erhabene, bis mehrere Zentimeter große • Anordnung einzeln und in Nestern
Melanom (SSM)
Läsion, später knotige Anteile • Lange andauernde horizontale Wachstumsphase
• Entsteht bevorzugt in präexistenten melanozytären Nävi • Meist erst Jahre später vertikales Wachstum
• I: Tumorzellen intraepidermal
• II: Tumorzellen vereinzelt in der papillären Dermis
• III: Tumorzellen füllen das Stratum papillare vollständig aus und erreichen das Stratum reticulare
• IV: Tumorzellen im Stratum reticulare
• V: Tumorzellen in der Subkutis
Weitere für die Prognose relevante histologische Merkmale sind die Anzahl der Mitosen, das Vorhandensein einer Ulzeration, Zeichen einer Regression
sowie die Anzahl tumorinfiltrierender Lymphozyten.
Merke
Während Patienten mit einem malignen Melanom, das eine Tumordicke < 0,75 mm aufweist, eine 10-Jahres-Überlebensrate von 97 % haben, sinkt sie für
Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen auf 15–30 %. Bei dem Vorhandensein von Fernmetastasen ist die Prognose derzeit in der Regel infaust.
Lerntipp
Das ABCD-Schema gehört zum wichtigen Grundlagenwissen, auch die Charakteristika der vier Haupttypen des malignen Melanoms ( ) sollten gut
„sitzen“!
Abb. 20.5 Seborrhoische Keratose. Papilläre Proliferation von Basalzellen, die der Basalmembran „aufsitzen“ und charakteristische
Hornzysten ausbilden.
[]
Kongenitale Dermoidzysten
Bei den seltenen kongenitalen Dermoidzysten (Teratome) finden sich in der Zystenwandung zusätzlich Adnexstrukturen (Haarfollikel, Talgdrüsen usw.) und
im Zystenlumen meist Haarschäfte. Sie entstehen durch eine Verlagerung von Hautgewebe während der Embryonalentwicklung und treten meist im Kopf-
Hals-Bereich auf. Sowohl die epidermalen Zysten als auch die Dermoidzysten werden von Plattenepithel mit Ausbildung eines Stratum granulosum
(epidermale Verhornung) ausgekleidet, während Trichilemmalzysten (Talgzysten), die Retentionszysten des Follikelisthmus darstellen, von Plattenepithel ohne
Ausbildung eines Stratum granulosum (trichilemmale Verhornung) ausgekleidet werden.
20.4.2.2. Basaliom
Das Basaliom ( Basalzellkarzinom) ist ein häufiger, semimaligner Tumor des höheren Lebensalters, der lokal infiltrierend und destruierend wächst, ohne
Metastasen zu setzen. In den allermeisten Fällen tritt das Basaliom an lichtexponierter Haut, v. a. des Gesichts und des Halses, auf. Charakteristisch für das
Basaliom, das von den basalen Keratinozyten der Epidermis ausgeht, ist die Palisadenstellung der äußeren Tumorzellen in einem Tumorzellverband, der scharf
vom umgebenden Bindegewebe abgegrenzt ist ( ).
Abb. 20.6 Basaliom a) Rundlicher Knoten mit auffälligen Teleangiektasien b) Gut abgegrenzter, aus mehreren unterschiedlich großen
Verbänden bestehender Tumor
a) [ ] b) [ ]
Lerntipp
Typisch ist das langsame, lokal destruierende Wachstum; loco typico das Gesicht. Bei folgendem Befund ist die Diagnose so gut wie sicher:
• perlschnurartiger Randsaum,
• Teleangiektasien und
• zentrale Ulzeration.
20.4.2.3. Basalzellnävussyndrom
Das seltene Basalzellnävussyndrom (Gorlin-Goltz-Syndrom ) wird autosomal-dominant vererbt und ist u. a. durch das Auftreten multipler Basaliome in
jüngerem Alter sowohl auf lichtexponierter als auch geschützter Haut charakterisiert. Der verantwortliche genetische Defekt besteht in Keimbahnmutationen
des Tumorsuppressorgens PTCH1. Somatische Mutationen in diesem Gen können auch bei etwa 30 % der sporadischen Basaliome nachgewiesen werden.
20.4.2.4. Plattenepithelkarzinom
Das Plattenepithelkarzinom (Spinaliom, Spinalzellkarzinom, spinozelluläres Karzinom) ist der zweithäufigste maligne Tumor der Haut. Er tritt v. a. im höheren
Lebensalter und an lichtexponierter Haut (Gesicht, Handrücken) auf. Die meisten Plattenepithelkarzinome entwickeln sich auf Präkanzerosen (z. B. aktinische
Keratose) und können in regionäre Lymphknoten, aber auch hämatogen v. a. in die Lunge metastasieren. Klinisch zeigt sich ein schmerzloser, unscharf
begrenzter, derber und häufig ulzerierter Tumor. Histologisch zeigt sich eine von der Epidermis ausgehende Proliferation von Tumorzellen, die je nach
Differenzierungsgrad unterschiedlich stark verhornen und diffus in tiefere Gewebeschichten infiltrieren.
20.4.3. Adnextumoren
Unter dem Begriff Adnextumoren wird eine Vielzahl heterogener und insgesamt seltener benigner und maligner Tumoren zusammengefasst, die sich von den
verschiedensten Zelltypen der Hautanhangsgebilde ableiten. In sind einige typische Vertreter gutartiger Adnextumoren aufgeführt.
Eines oder mehrere dilatierte Haarfollikel, die Hornmaterial oder Vellushaare enthalten und von
Haarfollikeldifferenzierung Trichofollikulom
kleineren Follikeln strahlenförmig umgeben werden
Pinkus- Biphasischer Tumor: von der Epidermis ausgehende netzartige Epithelproliferate. Evtl. duktale
Tumor(Fibroepithelioma Strukturen und haarpapillenähnliche Proliferate, die von einem fibrösen Stroma umgeben sind, das
Pinkus) an spezifisches follikuläres Stroma erinnert
Syringocystadenoma in Epidermis und Dermis gelegener, mäßig gut begrenzter, zystischer Tumor mit gangartig
apokrine Differenzierung
papilliferum verzweigten epithelialen Strukturen
in der Dermis gelegene multiple, kleine ekkrine Gangstrukturen mit typischer kaulquappenartiger
Syringom
Form
ekkrine Differenzierung
in Dermis und Subkutis gelegene, unregelmäßig geformte basaloide Zellinseln und -stränge
Zylindrom
umgeben von breiten, eosinophilen, hyalinisierten Membranen
20.5.1. Dermatofibrom
Das Dermatofibrom ( fibröses Histiozytom) gehört zu den häufigsten gutartigen mesenchymalen Hauttumoren und imponiert klinisch als hautfarbener oder
bräunlicher, erhabener Tumor, der meist am Unterschenkel infolge eines lokalen Traumas auftritt. Histologisch zeigen sich eine umschriebene, jedoch nicht
scharf begrenzte Proliferation fibrohistiozytärer Zellen in der Dermis und eine deutliche Hyperplasie der überkleidenden Epidermis.
20.6.1.1. Patch-Stadium
In diesem Stadium, das über viele Jahre bestehen kann, finden sich bevorzugt am Rumpf und an den Oberschenkeln größen- und formvariable, ekzematöse,
meist juckende Herde. Histologisch zeigen die Tumorzellen nur geringe Atypien. Sie werden in der Dermis von einem reaktiven Begleitinfiltrat umgeben. Die
eindeutige Abgrenzung von gutartigen entzündlichen Hautveränderungen gelingt häufig erst in der Zusammenschau mit dem klinischen Bild und insbesondere
dem klinischen Verlauf.
20.6.1.2. Plaque-Stadium
Im Plaque-Stadium finden sich klinisch scharf begrenzte, plattenartig infiltrierte, erythematöse, stark juckende Herde, deren histologisches Korrelat dichte,
häufig auch bis in tiefere Schichten der Dermis reichende Tumorzellinfiltrate darstellen. Auch der Epidermotropismus ist jetzt noch ausgeprägter ( ). In diesem
Stadium zeigen die kleinen bis mittelgroßen Tumorzellen die für diese Erkrankung typischen zerebriformen Zellkerne.
Abb. 20.7 Mycosis fungoides a) Ausgeprägter Epidermotropismus der lymphatischen Infiltration mit Ausbildung sogenannter Pautrier-
Mikroabszesse . Die Tumorzellen zeigen immunhistochemisch eine Positivität für das Pan-T-Zellantigen CD3 (b) , jedoch einen Antigenverlust
für CD7, das normale T-Zellen des Hintergrunds anfärbt (c) .
[]
20.6.1.3. Tumorstadium
Das Tumorstadium ist klinisch durch das Auftreten mehrere Zentimeter großer, roter bis dunkelroter Tumoren, die eine schwammartige Konsistenz haben und
ulzerieren können, gekennzeichnet. Histologisch findet sich in der Dermis ein diffuses oder noduläres Infiltrat mittelgroßer bis großer pleomorpher
Tumorzellen, das sich bis in die Subkutis ausdehnen kann, während der Epidermotropismus nicht mehr so ausgeprägt ist.
Merke
Das sehr seltene Sézary-Syndrom, das sich histologisch nicht von der Mycosis fungoides unterscheiden lässt, ist durch den Nachweis im Blut
zirkulierender Tumorzellen und ein etwas anderes klinisches Bild charakterisiert.
A
Ab0-Inkompatibilität,
ABCD-Regel,
Abdominalhoden,
Abradat,
Abriebsynovialitis,
Abscheidungsthrombus, ,
Abstoßungsreaktion
hyperakute,
subakute,
Abszess,
Gehirn,
A-B-Toxine,
Acanthosis nigricans,
Achondroplasie, ,
Ackermann-Tumor,
Acrodermatitis chronica atrophicans, , ,
Adaptation,
Addison-Krankheit,
Adenohypophyse,
Adenokarzinom,
Adenolymphom,
Adenom,
Dickdarm,
hepatozelluläres,
Magen,
papilläres,
pleomorphes,
sessiles serratiertes,
traditionelles serratiertes,
tubuläres,
tubulovillöses,
villöses,
Adenomatoidtumor,
Adenom-Karzinom-Sequenz, ,
Adenovirus,
Aderhautmelanom,
Adhäsine,
Adipositas,
Adnextumoren,
Adult Respiratory Distress Syndrome, ,
Aflatoxin,
Agranulozytose, ,
AIDS,
Epidemiologie,
Epidemiologie,
Infektionen, opportunistische,
Organbefunde,
Pathogenese,
T-Lymphozyten,
Tumoren,
Verlauf,
AIDS-Dementia-Komplex,
Akantholyse,
Akanthose,
Akanthozyten, ,
Akromegalie,
Akute myeloische Leukämie,
Akute Promyelozytenleukämie,
Akut-Phase-Proteine, ,
Akut-Phase-Reaktion,
Alagille-Syndrom,
Albers-Schönberg-Krankheit,
Alkohol,
Allele,
Allergie,
Altersatrophie,
Altersemphysem,
Altersosteoporose,
Altersschwerhörigkeit,
Alveolitis, exogen-allergische,
Alzheimer-Krankheit,
Amöbenabszess,
Amöbenruhr,
Amotio retinae,
Amputat,
Amyloid,
Feinstruktur,
Amyloidangiopathie, zerebrale,
Amyloidnephrose,
Amyloidose
Darm,
hereditäre,
Leber,
lokalisierte,
Milz,
Niere,
sekundäre,
Amyloidproteine,
Analgetikanephropathie, ,
Anämie,
aplastische,
Blutung, akute,
Blutung, chronische,
Eisenmangel,
erythroblastopenische,
hämolytische, ,
immunhämolytische, ,
makrozytäre,
megaloblastäre, ,
renale,
tumorbedingte,
Ursachen,
Anaphylatoxine, ,
Anaphylaxie,
Pathogenese,
Sofortreaktion,
verzögerte Reaktion,
Anaplasie,
Aneuploidie,
autosomale,
gonosomale,
Aneurysma,
arteriovenöses,
atherosklerotisches,
dissecans,
disseziierendes,
Herzwand,
Hirnbasisarterien, ,
kongenitales,
mykotisches,
spurium,
syphilitisches,
verum, ,
Angelman-Syndrom,
Angina pectoris,
instabile,
stabile,
Angina Plaut-Vincent,
Angiomatose, bazilläre,
Angiomyolipom,
Leber,
Angioödem, hereditäres,
Angiosarkom,
Leber,
Milz,
Anisozytose, ,
Anitschkow-Zellen,
Ann-Arbor-Klassifikation,
Anorchie,
Anorexia nervosa,
Anthrakose,
Anthrakosilikose,
Antidiuretisches Hormon,
Antigen,
onkofetales,
Antigendrift,
Antigenpräsentation
durch MHC-Klasse I,
durch MHC-Klasse II,
endogene,
exogene,
Antigenshift,
Antikörper,
Kreuzreaktivität,
Antiphospholipidsyndrom,
Aortenisthmusstenose,
Aortenklappeninsuffizienz,
Aortenklappenstenose,
Aortenkoarktation,
Apallisches Syndrom,
Aphten,
Aplasie,
Apolipoprotein E,
Apoptose, ,
intrazelluläre Signale,
Mechanismus,
rezeptorvermittelte Signale,
Apoptoseresistenz,
Appendizitis,
phlegmonöse,
Arachidonsäure,
Arachnoidalzyste,
Aromatische Amine,
Arsenexposition,
Arteriitis temporalis Horton,
Arteriolosklerose,
Arthritis
akute eitrige,
infektiöse,
psoriatica,
reaktive,
urica,
Arthrosis deformans,
Arthus-Reaktion,
Asbestexposition,
Asbeststaub,
Ascaris lumbricoides,
Aschoff-Knötchen, ,
Askariden,
Aspergillom,
Aspergillus
fumigatus,
niger,
Aspiration,
Asthma bronchiale, ,
extrinsisches,
intrinsisches,
Astrogliose,
Astrozytom
anaplastisches,
diffuses,
pilozytisches,
Aszites,
Ataxia-Teleangiektasia-Syndrom,
Atelektasen,
Atherom,
Atherosklerose,
komplizierte Läsion,
Nieren,
Risikofaktoren,
Stadien,
Ätiologie,
Atresie,
Atriumseptumdefekt,
Atrophie,
altersbedingte,
braune,
Druckatrophie,
einfache,
entzündungsbedingte,
gallertige,
generalisierte,
Hunger,
Inaktivitätsatrophie,
lipomatöse,
lokalisierte,
menopausale,
numerische,
physiologische,
Autoantigene, tumorassoziierte,
Autoimmunerkrankungen,
genetische Disposition,
organbezogene/systemische,
Autoimmungastritis,
Magenkarzinom,
Autoimmunhepatitis,
Autoimmunität, paraneoplastische,
Autoimmunsyndrom, polyglanduläres,
Autolyse, ,
Autosomen,
Autotoleranz,
Axonale Durchtrennung,
Azinuszellkarzinom, ,
B
Bakteriämie,
Bakterien,
Adhärenz,
Endotoxine,
Exotoxine,
gramnegative,
grampositive,
invasive,
Oberflächenkolonisierung,
pathogene Mechanismen,
Typ-III-Sekretion,
Balanoposthitis xerotica obliterans,
Balkenharnblase, ,
Baló-Krankheit,
Bandwürmer,
Barrett-Karzinom,
Barrett-Metaplasie,
Barrett-Mukosa, ,
Barrett-Ösopagus,
Bartonella,
Basaliom, ,
Basalzellkarzinom, ,
Basalzellnävussyndrom,
Basedow-Krankheit, , ,
Basophile,
Bcl2,
Beckenniere,
Begutachtung,
Bence-Jones-Protein,
Benigne Prostatahyperplasie,
Berliner-Blau-Reaktion,
Berufskrankheiten,
Beta-Catenin-Weg,
Bierherz,
Bile Sludge,
Bilharziose,
Bilirubin, ,
Konjugation,
Bilirubinostase,
Bindegewebsfärbung,
Binswanger-Krankheit,
Bjerrum-Skotom,
Blastemzellen,
Bleivergiftung,
Bloom-Syndrom,
Blue Bloater,
Blutgerinnung, postmortale,
Blutsenkungsgeschwindigkeit,
Blutstillung,
Blutung
intrakranielle,
intrazerebrale,
B-Lymphozyten, ,
Aktivierung,
Eigenschaften,
Keimzentrum,
Plasmazellen,
Borderlinetumor,
Bordetella pertussis,
Borrelia burgdorferi,
Botulinustoxin,
Bovine spongiforme Enzephalopathie,
Bradykinin,
Briden,
Bridenileus,
Bronchitis, chronische,
Bronchopneumonie, abszedierende,
Bronzediabetes,
Brutkapseln,
Budd-Chiari-Syndrom,
Büngner-Bänder,
Burkitt-Lymphom, , ,
B-Zell-Lymphom
diffuses großzelliges,
kleinzelliges,
Marginalzonenlymphom,
primär mediastinales,
C
Cancer-Testis-Antigene,
Candida albicans,
Nephritis,
Soor, ,
Caput medusae,
Carboxyhämoglobin,
Carcinoma in situ,
urotheliales,
Caroli-Erkrankung,
CAR-T-Zellen,
Castleman-Krankheit,
CATCH-22,
Central-Core-Myopathie,
Cervix uteri,
Entzündung,
intraepitheliale Neoplasie,
Karzinom, ,
Cestoden,
Chagas-Krankheit,
Chagas-Myokarditis,
Chalazion,
Channelopathien,
Charcot-Leyden-Kristalle,
Checkpoint-Inhibitoren,
Chemische Noxen,
Chemokine, , ,
Nomenklatur,
Chemotaxis,
Chiari-Malformation,
Chlamydia trachomatis,
Chlamydien,
Cholangiokarzinom,
Cholangiozelluläres Karzinom,
Cholangitis,
akute,
chronische nichteitrige destruierende,
chronisch sklerosierende,
primäre biliäre,
primäre sklerosierende,
Cholatstase,
Choledocholithiasis,
Cholelithiasis,
Cholera,
Cholestase, ,
Einteilung,
Cholesteatom,
Cholesteatosis,
Cholezystitis
akute,
chronische,
Cholezystolithiasis,
Chondroblastom,
Chondrodysplasie,
Chondrokalzinose, ,
Chondrom,
Chondrosarkom, , ,
Chorea Huntington, ,
Chorionkarzinom,
Chorioretinitis,
Chromatolyse, zentrale,
Chromosomenanomalien, ,
numerische,
strukturelle,
Chronische myeloische Leukämie,
Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, ,
Churg-Strauss-Syndrom,
Cirrhose cardiaque, ,
Clark-Nävus,
Clostridium
difficile,
perfringens,
tetani,
Codon,
Colitis ulcerosa,
Coma diabeticum,
Commotio cerebri,
Compound-Nävus,
Condylomata acuminata, ,
Conn-Syndrom,
Contusio cerebri,
Coombs-Test,
Coronavirus,
Cor pulmonale,
chronisches,
Corpus uteri,
Correa-Kaskade,
Corynebacterium diphtheriae,
Councilman-Körperchen, ,
Coup-contrecoup-Verletzung,
CpG-Inseln,
Crest-Syndrom,
Creutzfeldt-Jacob-Krankheit,
variante,
Cri-du-Chat-Syndrom,
Crigler-Najjar-Syndrom,
Crush-Niere,
Cryptococcus neoformans,
Curschmann-Spiralen,
Cushing-Syndrom,
Cytochrom C,
D
Dandy-Walker-Syndrom,
Darmamyloidose,
Darminfarkt, hämorrhagischer,
Dementia pugilistica,
Denervationsatrophie,
Dermatitis
ekzematosa,
spongiotische,
Dermatofibrom, ,
Dermatofibrosarcoma protuberans,
Dermatomyositis, , ,
Dermoidzyste, ,
Desoxyribonukleinsäure
Reparaturgene,
Sequenzierung,
Devic-Krankheit,
Diabetes insipidus,
Diabetes mellitus,
Atherosklerose,
Nephropathie,
Retinopathie,
Typ 1,
Typ 2,
Diagnostik
histopathologische,
intravitale,
postmortale,
Diapedeseblutung,
Diathese, hämorrhagische,
DiGeorge-Syndrom, , ,
Dimethylnitrosamin,
Diphtherie, , ,
Myokarditis,
Diskontinuitätsneurom,
Disseminierte intravasale Gerinnung,
Disseziierende Fibroosteoklasie,
DNA , Siehe
Donovania granulomatis,
Dottersacktumor,
Double Minutes,
Down-Syndrom,
Druckatrophie,
Drüsenkörperzysten,
Dubin-Johnson-Syndrom,
Ductus arteriosus Botalli, offener,
Ductus-Bellini-Karzinom,
Duktopenie,
Duodenalulkus,
Duodenalwandpankreatitis,
Dürck-Granulome,
Dysenterie,
Dyskeratose,
Dysphagia lusoria,
Dysphagie,
Dysplasia Associated Lesion or Mass,
Dysplasie, , ,
fibröse,
fokale kortikale,
Dysplasie-Karzinom-Sequenz,
Dysraphien,
Dystrophie,
E
E-Cadherin, ,
Echinococcus
cysticus,
granulosus,
multilocularis,
Edwards-Syndrom,
Ehlers-Danlos-Syndrom,
Ehrlichia,
Einklemmung
obere,
untere,
Einschlusskörperchen,
Einschlusskörperkonjunktivitis,
Einschlusskörpermyositis,
Eisenmangelanämie,
Eisenmenger-Syndrom,
Eiter,
Ekzem,
atopisches, endogenes,
seborrhoisches,
Elektronenmikroskopie,
Elephantiasis,
Embolie,
paradoxe,
EML1,
Empyem,
Encephalomyelitis disseminata,
Enchondrom,
Endarteriitis obliterans,
Endocarditis
lenta,
marantica,
parietalis,
parietalis fibroplastica Löffler,
thrombotica,
ulcerosa polyposa,
valvularis,
verrucosa rheumatica, ,
Endokarditis,
akute infektiöse,
nichtinfektiöse,
subakute infektiöse,
Endokrines System,
Endometriose,
Endometritis,
Endometrium
Hyperplasie, ,
Karzinom,
Polypen,
Endothelzellen,
Endotoxine,
Engwinkelglaukom,
Enhancement-Phänomen,
Entamoeba histolytica,
Entdifferenzierung,
Enteritis regionalis Crohn, ,
Enterobius vermicularis,
Enterokolitis, bakterielle,
Enteroviren,
Entrapment-Phänomen,
Entspannungsatelektase,
Entzündung,
akute,
chronisch-atrophische,
chronische, ,
chronische granulomatöse,
chronisch-granulierende, ,
Einteilung,
eitrige,
eitrig-exsudative,
fibrinöse,
fibrinös-eitrige,
hämorrhagische,
Histopathologie,
Kardinalzeichen,
nekrotisierende,
perakute,
phlegmonöse,
Reaktionsphasen,
seröse,
serös-schleimige,
subakute,
Entzündungsmediatoren,
akute,
Anaphylatoxine,
Arachidonsäure,
Bradykinin,
Hageman-Faktor,
Herkunft,
Histamin,
Kallikrein,
Kinine,
Leukotriene,
Lipoxine,
Präkallikrein-Aktivator,
Prostaglandine,
Prostazyklin,
Sofortreaktion,
Spätreaktion,
subklinische Aktivierung,
Thromboxan,
verzögerte Reaktion,
Wirkungen,
Zeitablauf,
Enzephalitis,
bakterielle,
mykotische,
virale,
Enzephalomyelitis, akute disseminierte,
Enzephalopathie
bovine spongiforme,
hepatische, ,
HIV-assoziierte,
hypoxisch-ischämische,
spongiforme,
subkortikale, arteriosklerotische,
urämische,
Wernicke,
Enzymdefekt,
Eosinophile,
Eotaxin,
Ependymom,
Epidermolyse, bullöse,
Epididymitis,
Epigenetik, ,
Epikrise,
Epispadie,
Epithelioma calcificans Malherbe,
Epitheloidzellen,
Epitheloidzellgranulom, ,
Tuberkulose, ,
Epitop,
Epstein-Barr-Virus, , ,
Epulis gigantocellularis, ,
Erbgang
autosomal-dominanter,
autosomal-rezessiver,
X-chromosomaler,
Erdbeerzunge,
Erfrierungen,
Erguss,
Erysipel, , , ,
Erythema
chronicum migrans, , ,
infectiosum,
migrans,
multiforme,
Erythroplakie,
Erythropoese,
Erythropoetinmangel,
Erythrozytose, ,
Escherichia coli
enterohämorrhagische (EHEC),
enteroinvasive (EIEC),
Ethylalkohol,
Leberschäden durch,
Eukaryonten,
Eulenaugenzellen, , , ,
Euploidie,
Ewing-Sarkom, ,
Exanthema subitum, ,
Exanthem, virales,
Exerzierknochen,
Exfoliativzytologie,
Exotoxine,
A-B-Toxine,
Neurotoxine,
Explosionstrauma,
Exstirpat,
Exsudat, ,
Exsudatmakrophagen,
Extremitäteninfarkt,
Exzisionsbiopsie,
F
Fadenpilze, ,
Faktor XII,
Fallot-Tetralogie,
Färbungen,
Farmerlunge, , ,
Fasziitis, noduläre,
Fehlgeburt,
Feigwarzen, ,
Fettembolie,
arterielle,
Fettgewebsnekrose
enzymatische,
traumatische,
Fettleber,
Fettleibigkeit,
Fettspeichermyopathie,
Feuerbestattungsobduktion,
Fibroadenie,
Fibroadenom,
intrakanalikuläres,
Mamma, ,
perikanalikuläres,
Fibroblasten,
Fibroblastenwachstumsfaktoren als Protoonkogene,
Fibroosteoklasie, disseziierende,
Fibrosarkom,
Fibrose,
Fischwirbel,
Fleckfieber, endemisches,
Flexner-Wintersteiner-Rosetten,
Floppy Infant,
Fluoreszenzmikroskopie,
Follikulitis, ,
Folsäuremangel, ,
Formalinpigment,
Fournier-Gangrän,
Fragmentozyten,
Frakturhämatom,
Fremdkörpergranulom,
Fremdkörperriesenzellen,
Frontotemporale Lobärdegeneration,
Fuchsbandwurm,
Fundusdrüsenpolypen,
Furunkel, , ,
G
Gallenblasenkarzinom,
Gallengangadenom,
Gallengangatresie,
Gallenwegtumor,
Gamma-Interferon,
Gangrän, ,
diabetische,
feuchte,
trockene,
Ganzkörperbestrahlung,
Gardner-Syndrom, ,
Gasbrand,
Gasgangrän,
Gastritis,
autoimmune,
chemisch-reaktive,
Helicobacter pylori,
Sydney-Klassifikation,
Typ A,
Typ B,
Typ C,
Gastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenz,
Gastrointestinales Syndrom, nach Bestrahlung,
Gastrointestinale Stromatumoren, , ,
Gastroösophageale Refluxkrankheit,
Gastropathie
hyperplastische,
hyperplastische-hypersekretorische,
Gedächtnis-B-Lymphozyten,
Geflechtknochen,
Gehirnerschütterung,
Genamplifikation,
Genetischer Code,
Gerinnungsthrombus, ,
Geröllzysten,
Gerstenkorn,
Gesundheit, Definition,
Gewebe
labile,
permanente,
stabile,
Umbau,
Giardia lamblia,
Gicht,
Gichtarthritis,
Giemsa-Färbung,
Gilbert-Meulengracht-Syndrom,
Gitterfaserfibrose,
Glaukom,
Engwinkel,
Offenwinkel,
Gleason-Score,
Gleithoden,
Gliedergürteldystrophien,
Glioblastom,
Gliom,
Gliose, reaktive,
Glomerulonephritis, ,
Glomerulosklerose Kimmelstiel-Wilson,
Glukagonom,
Glukose-6-Phospat-Dehydrogenase-Mangel,
Gluten,
Glykogenose, ,
hepatische,
myopathische,
Glykolyse, aerobe,
Gonadendysgenesie, ,
Gonokokken,
Gonosomen,
Goodpasture-Syndrom, ,
Gorlin-Goltz-Syndrom,
Gowers-Zeichen,
Grading,
Graft-versus-Host-Reaktion,
Gram-Färbung,
Granulationsgewebe,
überschießendes,
Granulom,
histiozytär-eitriges,
Granuloma inguinale,
Granulomatose mit Polyangiitis,
ACR-Kriterien,
Granulozyten, neutrophile,
Granulozytopenie, ,
nach Bestrahlung,
Granulozytopoese,
Granulozytose, ,
Granzym B,
Grauer Star,
Grenzzoneninfarkt, ,
Grüner Star,
Grützbeutel,
Guillain-Barré-Syndrom,
Gürtelrose, , ,
H
Haarzellleukämie,
Haemophilus ducreyi,
Hagelkorn,
Hageman-Faktor,
Hämangiom, kavernöses,
Hamartom,
Hämatemesis,
Hämatin,
Hämatoidin,
Hämatokrit, ,
Hämatom
epidurales,
subdurales,
Hämatopoese,
extramedulläre,
Hämatoxylin-Eosin-Färbung,
Hämochromatose, hereditäre,
Hämolytisch-urämisches Syndrom,
Hämoperikard,
Hämophagozytisches Syndrom,
Hämophilie, ,
Hämorrhagische Diathese,
Hämosiderin,
Hämozoin,
Hapten,
Harnabflussstörungen,
Harnblasenkarzinom,
Harnblasenpapillom,
Harnsäurenephropathie,
Hartnup-Syndrom,
Hashimoto-Thyreoiditis, ,
Haubenmeningitis,
Haupthistokompatibilitätskomplex,
Haut,
HBc-Antigen,
HBs-Antigen,
Heerfordt-Syndrom,
Heilung
innerer Organe,
Knochenfrakturen, ,
lokale Störungen,
primäre,
sekundäre,
systemische Störungen,
Helicobacter pylori,
Gastritis,
Magenkarzinom, ,
MALT-Lymphom,
Non-Hodgkin-Lymphom,
Helminthen, ,
Hemizygotie,
Hepatisation
gelbe,
graue,
rote,
Hepatitis,
autoimmune,
Stadien,
virale,
Hepatitis-A-Virus,
Hepatitis-B-Virus,
Onkogenese,
Hepatitis-C-Virus,
Onkogenese,
Hepatitis-D-Virus,
Hepatitis-E-Virus,
Hepatoblastom,
Hepatocyte Growth Factor,
Hepatolithiasis,
Hepatopathie, alkoholbedingte,
Hepatorenales Syndrom,
Hepatozelluläres Karzinom,
Morphologie,
Ursachen,
Hepcidin,
Her2/neu,
Herbstlaubleber,
Herdenzephalitis,
Herdpneumonie,
Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer,
Hermaphroditismus,
Herniation
subfalxiale,
transforaminale,
transtentorielle,
Herpes-simplex-Virus,
Herpesviren,
Herpes zoster, , ,
Herzbeutelerguss,
Herzbeuteltamponade,
Herzerkrankungen, im Alter,
Herzfehlerzellen, ,
Herzgewicht, kritisches,
Herzinfarkt, ,
Ausdehnung,
Frühkomplikationen,
Herzwandaneurysma,
Herzwandruptur,
Kammerflimmern,
Linksherzinsuffizienz,
Mitralklappeninsuffizienz,
Spätkomplikationen,
Herzinsuffizienz,
akute,
chronische,
Herzklappenfehler, erworbener,
Herzmuskelatrophie,
Herzmuskelhypertrophie, , ,
Pathogenese,
Herzverfettung,
Herzwandaneurysma,
Heterolyse,
Heterotopie,
Heterozygotie,
Heterozygotieverlust,
Heuschnupfen,
Hiatus leucaemicus,
Hinterwandinfarkt,
Hirnbasisarterienaneurysma,
rupturiertes,
Hirnblutung
hypertensive,
perinatale,
Schädel-Hirn-Trauma,
Hirnmetastasen,
Hirnödem, ,
hypoosmotisches,
interstitielles,
strahlenbedingtes,
vasogenes,
zytotoxisches,
Hirnschädigung
diffuse traumatische,
hypoxisch-ischämische,
hypoxisch-ischämische, fetale,
sekundäre traumatische,
Hirntod, ,
Hirntumoren,
WHO-Klassifikation,
Hirschsprung-Krankheit,
Histamin,
Histoplasma capsulatum,
Histoplasmose, pulmonale,
HIV-1/HIV-2,
HIV-Enzephalopathie,
Hoden,
Ektopie,
Hochstand,
Krampfadern,
Torsion,
Tumoren,
Hodgkin-Lymphom, , ,
klassisches,
noduläres lymphozytenprädominantes,
Hodgkin-Riesenzellen,
Homer-Wright-Rosetten,
Homing,
Homogeneous Staining Regions,
Homozygotie,
Honigwabenzellen,
Hordeolum,
Hormone,
Feedback-Regulation,
Kernrezeptoren,
Klassifikation,
Membranrezeptoren,
Resistenz,
Wirkung,
Hufeisenniere,
Humane Papillomaviren,
Zervixkarzinom,
Humanes Herpesvirus
6, ,
7,
8,
Humanes Leukozytenantigen,
Krankheitsassoziationen,
Humanes Papillomavirus,
Hundebandwurm,
Hungeratrophie,
Hungerödem,
Hyalin,
bindegewebiges,
vaskuläres,
Hydatide,
Hydranenzephalie,
Hydronephrose,
Hydroperikard,
Hydrozele,
Hydrozephalus, ,
externus,
internus,
kommunizierender,
nichtkommunizierender,
Hyperaldosteronismus,
Hyperämie,
arterielle,
venöse,
Hyperbilirubinämie,
Hypercholesterinämie, familiäre,
Atherosklerose,
Hyper-IgM-Syndrom,
Hyperkalzämie,
Hyperkeratose,
Hypernephrom,
Hyperparathyreoidismus,
primärer, ,
sekundärer, ,
tertiärer, ,
Hyperplasie, , ,
endokrine Organe,
Endometrium,
fokale noduläre,
Knochenmark,
Nebennierenrinde,
Nebenschilddrüse,
regeneratorische,
Überlastung,
Hyperprolaktinämie,
Hypersensitivitätspneumonitis, ,
Hypersplenismus,
Hyperthyreose,
sekundäre,
Hypertonie,
Atherosklerose,
endokrine,
kardiovaskuläre,
kleiner Kreislauf,
neurogene,
Nierenveränderungen,
pulmonale,
renale,
Retinopathie,
Hypertrophie, , ,
kompensatorische,
Hypogammaglobulinämie,
Hypophysenadenom,
Hypophyseninsuffizienz, akute postpartale,
Hypophysitis,
Hypoplasie,
Hypospadie,
Hypothalamisch-hypophysäres System,
Hypothyreose,
autoimmune,
sekundäre,
I
Icterus gravis,
IgA-Glomerulonephritis,
IgGa-abhängige sklerosierende Erkrankung,
Ikterus, ,
Immobilisationsosteoporose,
Immortalisation,
Immun Checkpoints,
Immundefekt,
altersbedingter,
angeborener,
erworbener (sekundärer),
medikamentös bedingter,
schwerer kombinierter,
variabler,
Immundefektsyndrom, erworbenes,
Epidemiologie,
Pathogenese,
T-Lymphozyten,
Verlauf,
Immunglobuline,
Aufbau,
Eigenschaften,
IgA,
IgD,
IgE,
IgG,
IgM,
Immunhistochemie,
Marker der Zelldifferenzierung,
Marker der Zellfunktion,
Marker des Zellzyklus,
Tumormarker,
Immunhistologie,
Immunität
adaptive,
angeborene,
Immunkomplexerkrankungen,
Immunkomplexreaktionen,
Immunpathologie,
maternofetale Einheit,
Immunreaktion
Grundlagen,
pathogene,
pathologische,
T-lymphozytäre,
zelluläre,
Immunrekonstitutionssyndrom,
Immunsystem,
adaptives, ,
zelluläre Komponenten,
angeborenes, ,
Barrieren,
zelluläre Komponenten,
Aufbau,
Immuntherapie
antikörperbasierte,
Checkpoint-Inhibitoren,
zellbasierte,
Implantatproblematik,
Inaktivitätsatrophie,
Indoleamin-2,3,Dioxygenase,
Induratio penis plastica,
Infarkt,
akuter,
anämischer, ,
chronischer,
Grenzzoneninfarkt,
hämorrhagischer, ,
lakunäres,
subakuter,
Territorialinfarkt,
Infarktschrumpfmilz,
Infektionen, opportunistische, ,
Infektionsausbreitung
hämatogene,
kanalikuläre,
lymphogene,
per continuitatem,
Infertilität, männliche,
Inflammasom,
Influenzaviren,
Innenschichtinfarkt,
Inselhyperplasie,
In-situ-Hybridisierung,
Insulinom,
Integrine,
Interface-Hepatitis,
Interferon,
Interleukin,
-1, ,
-2,
-3,
-4,
-5,
-6,
-10,
-13,
-15,
-17,
-23,
Akute-Phase-Reaktion,
Intersexualität,
Intrakranieller Druck, erhöhter,
Folgen,
Ursachen,
Involution,
Involutionsatrophie,
Involutionsosteoporose, präsenile,
Inzisionsbiopsie,
Irisläsionen,
Ischämie, absolute arterielle,
Ischämische Herzerkrankung,
J
Jodmangelstruma, endemische,
Junktionsnävus,
K
Kachexie, ,
Kala-Azar,
Kallikrein,
Kallus,
Kalzitonin,
Kalziumpyrophosphatdihydrat-Arthropathie,
Kanzerogene, proximale,
Kanzerogenese
Aromatische Amine,
chemische,
Entzündung, chronische,
ionisierende Strahlen,
mikrobielle,
Mykotoxine,
N-Nitrosoverbindungen,
polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe,
Radionuklide,
Strontium,
Transurane, inhalierte,
UV-Strahlen,
virale,
Kaposi-Sarkom,
Kapsomer,
Karbunkel, , ,
Kardiomyopathie,
dilatative (kongestive),
hypertrophe nichtobstruktive,
hypertrophe obstruktive,
hypertrophische,
restriktive (obliterative),
Kartoffelsackleber,
Karyogramm,
Karyotyp, normaler,
Karzinoidsyndrom,
Karzinom
adenoid-zystisches,
embryonales,
inzidentelles,
latentes,
mukoepidermoides,
neuroendokrines,
Nieren,
okkultes,
verruköses,
Kaskadentheorie,
Katarakt,
Katzenkratzkrankheit,
Keimzelltumor,
Hoden,
Mediastinum,
Ovar,
Keimzentrum,
Keimzentrumsreaktion,
Keratoconjunctivitis
epidemica,
sicca,
Keratose
aktinische,
seborrhoische,
Kernpolymorphie,
Keuchhusten,
Ki67-Index, ,
Killer Inhibitory Receptors,
Kinine,
Kissing Disease,
Kittniere,
Klatskin-Tumor,
Klinefelter-Syndrom,
Knalltrauma,
Knipsbiopsie,
Knochenbildung, metaplastische,
Knochenerkrankungen, entzündliche,
Knochenmark,
Aufbau,
Entwicklung,
Hyperplasie,
Syndrom,
Knochenmarkaplasie,
Knochennekrose, aseptische,
Knochentuberkulose,
Knochentumoren,
Knochenzyste
aneurysmatische,
juvenile,
Koagulationsnekrose,
Koagulopathie,
Kohlenmonoxid,
Koilozyt,
Kolitis
hämorrhagische,
ischämische,
pseudomembranöse,
Kolitis-Karzinom-Sequenz,
Kollagenose,
Lungenbeteiligung,
Kolliquationsnekrose,
Kolorektales Karzinom,
Adenom-Karzinom-Sequenz, ,
Biomarker, molekulare,
hereditäres,
Klassifikation,
serratierte Route,
sporadisches,
Staging,
Kolposkopie,
Komplementaktivierung, ,
Komplementsystem,
Komplementsystemaktivierung,
Kompressionsatelektase,
Kongorot-Färbung,
Konjunktivitis,
Kontaktekzem,
allergisches,
toxisches,
Koplik-Flecken,
Korneatransplantation,
Koronarinsuffizienz, relative,
Kortikobasale Degeneration,
Krätze, ,
Krebserkrankungen
Amsterdam-Kriterien,
berufsbedingte,
Epidemiologie,
Genetik, ,
Risikofaktoren,
Kristallarthropathien,
Kryptokokkose,
Kryptorchismus,
Kugelberg-Welander-Krankheit,
Kugelzellanämie,
Küttner-Tumor,
Kwashiorkor,
L
Lambert-Eaton-Syndrom,
Lampionzellen,
Large Granula Lymphocytes,
Larva migrans,
Larva-migrans-Granulom,
Lateralsklerose, amyotrophe,
Laurén-Klassifikation,
Lebendgeburt,
Leber
Adenom,
alkoholtoxische Schädigung, ,
Amyloidose,
Angiomyolipom,
Angiosarkom,
arzneimittelbedingte Schäden,
Cholangiozelluläres Karzinom,
Dystrophie,
Entzündung,
Fibrose,
Hämangiom,
Hyperplasie, fokale noduläre,
Infarkte,
Insuffizienz,
Karzinom,
Metastasen,
Regeneration,
regenerationsbedingte Funktionsänderungen,
Regenerationsfähigkeit,
Stauung,
Transplantation,
Verfettung,
von-Meyenburg-Komplexe,
Wachstumsfaktoren,
Zwerchfellfurchen,
Leberhautzeichen,
Leberzirrhose, ,
Enzephalopathie,
Folgen,
Leberinsuffizienz,
portale Hypertension,
Regeneratknoten,
Splenomegalie,
Ursachen,
Legionärskrankheit,
Legionellen,
Leichenfäulnis,
Leichenschau, ärztliche,
Leichenstarre,
Leichnam,
Leiomyom, ,
Leiomyosarkom,
Leishmania donovani,
Leishmaniose, kutane,
Leistenhoden,
Lentigo simplex,
Lepra,
lepromatöse, ,
tuberkuloide,
Lesch-Nyhan-Syndrom,
Leukämie,
akute,
akute lymphatische,
akute myeloische,
chronische lymphatische vom B-Typ,
chronische myeloische,
Leukenzephalopathie,
Leukokorie,
Leukomalazie, periventrikuläre,
Leukoplakie,
Leukotriene,
Leukozytendiapedese, ,
Leukozytose,
Lewy-Körperchen-Demenz,
Leydig-Zell-Tumor,
Libman-Sacks-Endokarditis,
Lichen
chronicus simplex,
ruber planus,
sclerosus,
sclerosus et atrophicans,
Li-Fraumeni-Syndrom,
Linksherzinsuffizienz,
chronische,
Myokardinfarkt,
Linksverschiebung,
Lipidflecken,
Lipofuszin, ,
Lipoidnephrose,
Lipom, ,
Lipomatosis cordis, ,
Lipophagen,
Lipopigment,
Liposarkom, ,
Lipoxine,
Lipoxygenaseweg,
Livores,
Lobärpneumonie, ,
Looser-Umbauzone,
Loss of Heterozygosity,
Low Zone Tolerance,
Lues,
connata,
Penis,
Primärstadium,
Sekundärstadium,
Tertiärstadium,
Luftbefeuchterlunge,
Lugano-Klassifikation,
Lunge
Adenokarzinom,
diffuse interstitielle Erkrankung,
Diffusionsstörungen,
Durchblutungsstörungen,
Embolie, zentrale,
Fettembolie,
Fibrose, ,
gutartige Tumoren,
Infarkt, hämorrhagischer,
Karzinoid,
maligne Tumoren,
neuroendokrine Tumoren,
Ödem,
Plattenepithelkarzinom,
Plattenepithelmetaplasie,
Lungenemphysem,
chronisch-obstruktives,
irreguläres,
panazinäres,
primäres,
sekundäres,
zentroazinäres,
Lungenkarzinom,
großzelliges,
kleinzelliges, ,
Metastasierung,
nicht kleinzelliges, ,
peripheres,
zentrales,
Lupus erythematodes
diskoider,
systemischer, ,
visceralis,
Lyell-Syndrom,
Lyme-Krankheit, ,
Lymphadenitis, ,
dermatopathische,
Lymphadenopathie, angioimmunoblastische,
Lymphangiosis carcinomatosa,
Lymphatische Gewebe,
Lymphfollikel,
Lymphknoten,
Hyperplasie,
Metastasen,
Tuberkulose,
Lymphödem,
Lymphogranuloma venereum,
Lymphom
follikuläres,
großzelliges anaplastisches,
Hoden,
kutanes,
lymphoblastisches,
malignes,
Mediastinum,
Milz,
Nervensystem,
Lymphomatoide Papulose,
Lynch-Syndrom, ,
M
Magen
Adenom,
Erosionen,
Frühkarzinom,
Non-Hodgkin-Lymphom,
Tumor,
Ulkus, ,
Magenkarzinom, ,
Ausbreitung,
Autoimmungastritis,
E-Cadherin,
Gastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenz,
Helicobacter pylori,
Laurén-Klassifikation,
molekulargenetische Klassifikation,
Major Histocompatibility Complex,
Makrolith,
Makrophagen, ,
Exsudatmakrophagen,
ortsständige,
Makuladegeneration, altersbedingte,
Malabsorption,
Malaria,
tropica,
zerebrale,
Malassimilationssyndrom,
Maldigestion,
Malignes Melanom, ,
ABCD-Regel,
Aderhaut,
akral-lentiginöses,
Ätiologie,
Invasionslevel nach Clark,
Lentigo-maligna-Melanom,
noduläres,
superfiziell spreitendes,
Tumordicke nach Breslow,
Mallory-Denk-Körperchen, ,
Mamma, Fibroadenom,
Mammakarzinom,
Differenzialdiagnosen,
duktal invasives,
Epidemiologie,
invasives,
Pathogenese,
prädiktive Marker,
präinvasives,
Risikofaktoren,
Therapie,
Mangelernährung,
Mantelzell-Lymphom,
Marasmus,
Marfan-Syndrom,
Marginalzonenlymphom,
MALT-Lymphom,
Milz,
Margination,
Marmorknochenkrankheit,
Maschinengeräusch,
Masern,
Massenverschiebung,
Mastopathie,
Mastzellen,
Entwicklung,
Entzündungsmediatoren,
Matrixblutungen, subependymale,
Maturity-Onset Diabetes of the Young,
Meckel-Divertikel,
Mediaverkalkung, Typ Mönckeberg,
Medulloblastom,
Medusenhaupt,
Megakolon,
Megaloblasten,
Mehlstauballergie,
Mehrstufenkarzinogenese,
Melaena,
Melanin,
Membranangriffskomplex,
Mendelson-Syndrom,
Ménétrier-Krankheit,
Menière-Krankheit,
Meningeom,
Meningeosis carcinomatosa,
Meningitis,
bakterielle,
mykotische,
tuberkulöse,
virale,
Meningokokken,
MERCURY-Klassifikation,
Merkel-Zell-Polyomavirus, ,
Merseburger Trias,
Mesenterialarterienembolie,
Mesenterialvenenthrombose,
Metallose,
Metaplasie, , ,
intestinale,
plattenpitheliale,
Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz,
Metastasen,
Homing,
Leber,
Lymphknoten,
Nervensystem,
Zielorte,
Metastasierung, ,
Adhäsion,
E-Cadherin,
hämatogene,
Kaskade,
Kavatyp,
kavitäre,
Lungenvenentyp,
lymphogene,
Pfortadertyp,
proteolytisches Netzwerk,
vaskuläre Disseminierung,
vertebral-venöser Typ,
Methylbenzylnitrosamin,
Methylnitrosoharnstoff,
M-Gradient, , ,
Mikrodeletionssyndrome,
Mikroduplikationssyndrome,
Mikrokarzinom,
Mikrolith,
Mikro-RNA,
Mikrosatelliteninstabilität,
Milchglashepatozyten,
Miliartuberkulose, ,
Milz,
Amyloidose,
Angiosarkom,
Hämangiom,
Hamartom,
Infarkt,
Lymphome,
Marginalzone,
Marginalzonen-B-Zell-Lymphom,
Pulpa, rote,
Pulpa, weiße,
Sinuswandzellangiom,
Stauung, ,
vaskuläre Veränderungen,
Vergrößerung,
Mirazidien,
Mischstaubsilikose,
Mitochondriopathie, ,
Mitralklappeninsuffizienz,
Myokardinfarkt,
Mitralklappenstenose,
Mitraucherkrankheiten,
Mittelohrentzündung
akute,
chronische,
Molekularpathologie,
Monoklonale Gammopathie mit unbestimmter Signifikanz,
Mononeuritis multiplex, ,
Mononukleose, infektiöse, ,
Monorchie,
Monozyten, ,
Monozyten-Makrophagen-System,
Monozytopoese,
Morbus haemolyticus neonatorum, , ,
Morgagni, Giovanni Battista,
Mörtelniere,
Mott-Zellen,
Muir-Torre-Syndrom,
Mukoide Degeneration,
Mukormykose,
Mukoviszidose,
Multi-Infarkt-Demenz,
Multiorganversagen,
Multiple endokrine Neoplasie,
Typ 1,
Typ 2A,
Typ 2B,
Multiple Sklerose,
Multiples Myelom,
Multisystematrophie,
Mumps,
Mundhöhle, Läsionen,
Munro-Mikroabszesse,
Muskatnussleber, ,
Muskelatrophie, neurogene,
Muskelatrophie, spinale,
Typ 1,
Typ 2,
Typ 3,
Muskeldystrophie,
Gliedergürtel,
kongenitale,
Typ Becker,
Typ Duchenne, ,
Mustererkennungsrezeptoren,
Mutagenese, insertionale,
Mutation,
Chromosomenebene,
Deletion,
Duplikation,
Frameshift,
In-Frame,
Inversion,
Missense,
Nonsense,
regulatorische,
Splice,
stille,
Translokation,
Triplett-Repeat,
Myasthenia gravis, , ,
Mycobacterium
leprae,
tuberculosis,
Mycosis fungoides, ,
Myelodysplastische Syndrome,
Myeloische Neoplasien,
Myelopathie, vakuoläre,
Myelose, funikuläre,
Mykose
oberflächliche,
tiefe,
Mykotoxine,
Myokardinfarkt, ,
Ausdehnung,
Frühkomplikationen,
Herzwandaneurysma,
Herzwandruptur,
Kammerflimmern,
Linksherzinsuffizienz,
Mitralklappeninsuffizienz,
Spätkomplikationen,
Myokarditis,
bakterielle,
diphtherische,
infektiöse,
mykotische,
nichtinfektiöse,
protozoale,
rheumatische,
virale,
Myopathie
Central-Core-,
exogen-toxische,
metabolische,
Nemalin-,
zentronukleäre,
Myosarkom, ,
Myositis ossificans, , ,
N
Nadelbiopsie,
Narbenbildung,
Narbenemphysem,
Narbenkeloid,
Nasenpolyp, allergischer,
Nasopharynxkarzinom,
Natürliche Killerzellen,
Nävus
blauer,
Clark,
Compound-Typ,
dermaler melanozytärer,
erworbener melanozytärer,
junktionaler melanozytärer,
kongenitaler,
Spitz,
Nävuszellnävus,
Nebennierenrindenhyperplasie,
Nebennierenrindeninsuffizienz
primäre,
sekundäre,
Nebenschilddrüsenhyperplasie, ,
Negri-Körperchen,
Neisseria
gonorrhoeae,
menigitidis,
Neisserien,
Nekrose,
fibrinoide,
gangränöse,
käsige,
Koagulation,
Nemalin-Myopathie,
Nematoden,
Neoantigene,
Neoplasie
blastärer plasmozytoider dendritischer Zellen,
intraduktale papillär-muzinöse,
multiple endokrine,
muzinös-zystische,
solide-pseudopapilläre,
Neoplasien,
Nephritis, abakterielle interstitielle,
Nephritisches Syndrom,
Nephroblastom,
Nephrolithiasis,
Nephropathie
diabetische,
polyzystische autosomal-dominante,
zystische erworbene,
Nephrosklerose,
Nephrotisches Syndrom,
Nervenregeneration,
Nervensystem,
Nesidioblastose,
Netzhautablösung,
exsudative,
rhegmatogene,
traktive,
Neuralrohrdefekte, ,
Neurinom,
Neuroborreliose,
Neurodegenerative Erkrankungen,
Neurodermitis,
Neuroendokrine Tumoren, ,
gastrointestinale,
Lunge,
Neurofibrom,
Neurofibromatose,
Neurohypophyse,
Neurom,
traumatisches, ,
Neuromyelitis optica,
Neuronophagie,
Neuropathie
metabolische,
Neurosyphilis,
Neurotoxine,
Neurozystizerkose,
Neutrophile,
Nidus,
Niedrigstrahlung,
Nieren
Agenesie,
Amyloidose,
Atherosklerose,
gutartige Tumoren,
Infarkt,
Regenerationsfähigkeit,
Transplantation,
Tuberkulose,
Zysten,
Nierenarterienstenose,
Nierendysplasie
obstruktive polyzystische,
zystische angeborene,
Niereninfarkt,
Niereninsuffizienz
akute,
chronische,
Nierenversagen, akutes,
Nierenzellkarzinom
chromophobes,
klarzelliges,
papilläres,
Nijmegen-Breakage-Syndrom,
Nikolski-Zeichen,
Nikotin,
NK-/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ,
NK-Zellen,
Funktionsweise,
N-Nitrosoverbindungen,
Noma,
Non-Hodgkin-Lymphom,
Helicobacter pylori,
kutanes,
Magen,
Nervensystem,
Normaldruckhydrozephalus,
NO-Synthase,
Nukleinsäureextraktion,
Nukleoid,
Nukleotid,
O
Obduktion,
Dokumentation,
Feuerbestattung,
gerichtliche,
klinische,
Seuchen,
Versicherung,
Obstruktion,
Obstruktionsatelektase,
Obstruktionsemphysem,
Obturation,
Ödem,
allergisches,
alveoläres,
entzündliches,
hydrostatisches,
interstitielles,
kardiales,
onkotisches,
renales,
toxisches,
vaskuläres,
Offenwinkelglaukom,
Oligodendrogliom,
Ölzyste,
Omenn-Syndrom,
Onkozytom,
Optikusgliom,
Orchitis
bakterielle,
granulomatöse,
virale,
Organtuberkulose,
Osler-Krankheit,
Ösophagitis,
Ösophagus
Barrett-,
Entzündungen,
Fehlbildungen,
Tumoren,
Varizen,
Osteoarthrose,
Osteoarthrosis deformans,
Osteoblastom,
Osteochondrom,
Osteodystrophia fibrosa cystica generalisata,
Osteogenesis imperfecta,
Osteoidose, ,
Osteoidosteom,
Osteoklasteninsuffizienz,
Osteomalazie,
Osteomyelitis
hämatogene,
tuberkulöse,
unspezifische,
Osteopathie
generalisierte,
Parathormon,
renale,
Osteopetrose,
Osteoporose, ,
Glukokortikoide,
Immobilisation,
postmenopausale,
senile,
Osteosarkom, , ,
Ostitis deformans,
Ostium-primum-Defekt,
Ostium-secundum-Defekt,
Otitis
media acuta,
media chronica,
Ovar,
Infektion,
Karzinom,
Keimzelltumoren,
Metastasen,
Tumoren,
muzinöse,
seröse,
Zysten,
Oxidativer Stress,
Oxytocin,
Oxyuren,
Ozon,
P
p53,
Paget-Krankheit,
Vulva,
Panarteriitis nodosa,
Pancoast-Tumor,
Pancreas-divisum-Pankreatitis,
Pankreaskarzinom, duktales,
Pankreatitis
akute,
alkoholische,
autoimmune, ,
chronische,
chronisch obstruktive,
Duodenalwand,
hereditäre,
idiopathische,
Pancreas divisum,
tropische chronische,
Pankreatoblastom,
Papilla Vateri,
Papillenkarzinom,
Papillom, ,
Urothel,
virusbedingtes,
Papillomatose,
Papulose, lymphomatoide,
Paragangliom, Glomus tympanicum,
Parakeratose,
Paraneoplastisches Syndrom,
neurologisches,
Parathormon, ,
Parkinson-Syndrom,
atypisches,
idiopathisches,
Parotitis epidemica,
Parvovirus B19,
PAS-Reaktion,
Pätau-Syndrom,
Pathogen Associated Molecular Patterns,
Pathogenese,
formale,
kausale,
Pathogenität,
Pathogenitätsinsel,
Pathologie
allgemeine/spezielle,
historische Entwicklung,
Pautrier-Mikroabszesse,
Pemphigoid, bullöses,
Pemphigus
paraneoplastischer,
vulgaris, ,
Pendelblut,
Pendelhoden,
Penile Fibromatose,
Peniskarzinom,
Perforin,
Pericarditis
constrictiva,
epistenocardica,
Perikarderguss,
Perikarditis,
fibrinöse,
Perikarerguss,
Periodic-Acid-Schiff-Reaktion,
Periorchitis chronica fibrosa,
Perisplenitis cartilaginea,
Peritonealempyem,
Peritonitis
eitrige,
fibrinöse,
Perniziosa,
Petechien,
Peutz-Jeghers-Syndrom,
Pfeiffer-Drüsenfieber,
Phagozyten, konstitutionelle,
Phenazetinnephropathie,
Phenylketonurie,
Philadelphia-Chromosom,
Phimose,
Phlebektasien,
Phlebitis,
Phlebothrombose,
Phlegmone,
Pick-Krankheit,
Pigmentablagerungen,
Pilomatrixom,
Pilze,
Pink Puffer,
Pinkus-Tumor,
Pirfenidon,
Piringer-Lymphadenitis,
Plaques, fibröse,
Plasmazellen,
Plasmodium,
Plasmozytomniere,
Plasmozytom, solitäres,
Platelet-Derived Growth Factor,
Plättchen aktivierender Faktor,
Plattenepithelkarzinom,
Haut,
Mundhöhle,
Plattenepithelmetaplasie
Cervix uteri,
Luftwege,
Prostata,
Speicheldrüsen,
Plattenepithelpapillom,
Pleuraerguss,
Pleuramesotheliom,
Pleuritis, fibrinöse,
Plutonium,
Pneumocystis jirovecii,
Pneumocystis-jirovecii
Pneumonie,
Pneumokoniose,
Pneumonia alba,
Pneumonie,
Poikilozytose, ,
Polarisationsmikroskopie,
Poliovirus,
Polyarteriitis, mikroskopische,
Polyglanduläres Autoimmunsyndrom,
Polyglobulie, ,
Polymerasekettenreaktion,
Polymorphismen,
Polymyositis, ,
Polypen
hamartomatöse,
hyperolastische,
hyperplastische,
kolorektale,
Magen,
serratierte,
Polyploidie,
Polypose, familiäre adenomatöse, ,
Polypose, lymphoide,
Polyradikuloneuropathie, chronische inflammatorische demyelinisierende,
polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe,
Porenzephalie,
portale Hypertension,
Porzellangallenblase,
Poststreptokokkenglomerulonephritis,
Poststreptokokkensyndrom,
Prader-Willi-Syndrom,
Präeklampsie,
Präkallikrein-Aktivator,
Präkanzerose,
fakultative,
obligate,
Presbyakusis,
Primäreffloreszenzen,
Primärheilung,
Primärkomplex,
Primärtuberkulose,
Primitive neuroektodermale Tumoren,
Prionen,
Prionerkrankungen,
Progressive supranukleäre Parese,
Prokanzerogene,
Promyelozytenleukämie, akute,
Prostaglandine,
Prostata
Hyperplasie,
Hyperplasie, adenomyomatöse,
Karzinom,
Plattenepithelmetaplasie,
Prostatitis
akute bakterielle,
chronische,
Prostazyklin,
Proteinbiosynthese,
Protein-Tyrosinkinasen,
Protoonkogene,
Wachstumsfaktoren,
Protozoen, ,
Myokarditis,
Psammomkörperchen, , ,
Pseudarthrose,
Pseudohermaphroditismus
femininus,
masculinus,
Pseudomelanosis coli,
Pseudomonas aeruginosa,
Pseudozysten,
Psoriasis vulgaris,
Punktionsbiopsie,
Punktionszytologie,
Punktmutation, ,
Pure Red Cell Aplasia,
Purpura,
cerebri,
idiopathische thrombozytopenische, , ,
Schoenlein-Henoch,
Pyämie,
Pyelonephritis,
akute,
chronische,
Pyocele testis,
Q
Quarzstaub,
Quincke-Ödem,
R
Rachitis,
Radikale, freie,
Radiodermatitis,
Radionuklide,
Ragged-Red-Fasern,
ras-Proteine,
Raucherbein,
Raucherkrankheiten,
Rearrangement,
Rechtsherzdysplasie, arrhythmogene,
Rechtsherzinsuffizienz,
chronische,
Reed-Sternberg-Riesenzellen,
Refluxösophagitis,
Regenerationsfähigkeit,
Regeneratknoten,
Regression,
Regressionsgrading,
Reinke-Kristalle,
Reiterknochen,
Resektat,
Resorptionsatelektase,
Restitutio ad integrum,
Retikulozyten, , ,
Retinitis,
Retinoblastom,
Retinoblastomgen,
Retinopathie
diabetische,
hypertensive,
Retroviren,
Reverse Transkriptase,
Rhabdomyom,
Rhabdomyosarkom,
Rheumafaktor, ,
Rheumagranulom,
Rheumaknoten,
Rheumatoide Arthritis, , ,
Stadien,
Rhexisblutung,
Rhinitis, akute,
Rhinitis vasomotorica,
Rhinoliquorrhö,
Rhinoviren,
Rh-Sensibilisierung,
Ribonukleinsäure, nichtkodierende,
Rickettsien,
Riesenzellarteriitis,
Riesenzelle, ,
Fremdkörperriesenzelle,
fusionsbedingte,
Langhans,
mehrkernige,
Typ Reed-Sternberg,
vielkernige,
Riesenzelltumor,
Riga-Fehde-Syndrom,
Rigor mortis,
Rimmed Vacuoles,
Rindenprellungsherde,
Rinderbandwurm,
Rinnenpankreatitis,
R-Klassifikation,
RNA-Viren, onkogene,
Robertson-Translokation,
Röntgen-Kastration,
Rosai-Dorfman-Krankheit,
Rosenthal-Fasern,
Roseola,
Röteln,
Rötelnfetopathie,
Rotor-Syndrom,
Rückfallfieber, endemisches,
Ruhr,
Rundwürmer,
Russell-Körperchen, ,
Rußregen,
S
Sackniere,
Sagomilz, ,
Salmonella typhi,
Salmonellen,
Salmonellose,
enteritische,
Salpingitis,
isthmica nodosa,
Samenstrang,
Sarcoma botryroides,
Sarcoptes scabiei, ,
Sarkoidose,
Myokarditis,
Sarkoidosegranulom,
Sarkoidosemyokarditis,
Sarkom,
synoviales,
Sauerstoffradikal,
Saugwürmer,
Schädel-Hirn-Trauma,
Blutung, intrakranielle,
Ohrverletzungen,
Schallempfindungsschwerhörigkeit,
Schallleitungsschwerhörigkeit,
Schallschaden,
Scheintod,
Schilddrüse,
Adenom, follikuläres,
Karzinom,
Tumoren,
Schilddrüsenkarzinom
follikuläres,
medulläres,
papilläres,
undifferenziertes,
Schiller-Duval-Körperchen,
Schimmelpilze,
Schinkenmilz, , ,
Schistosoma
haematobium,
mansoni,
Schleimhautpemphigoid,
Schneideverfahren,
Schnellschnittdiagnostik,
Schnupfen, ,
Schnupftabakprostata,
Schock
anaphylaktischer,
Gastrointestinaltrakt,
hämorrhagischer,
hypovolämischer,
kardiogener,
nach Verbrennung,
neurogener,
obstruktiver,
Pankreas,
septischer,
septisch-toxischer,
Schockendokarditis,
Schockleber,
Schocklunge, ,
Schockniere,
Schocksyndrom,
hyperdynames,
hypodynames,
Schrumpfniere,
Schuppenflechte,
Schütteltrauma,
Schwannom,
Schweinebandwurm,
Schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARS),
Schwielen,
Schwindsucht,
Seitenwandinfarkt,
Sekundäreffloreszenzen,
Sekundärheilung,
Sekundenherztod,
Seminom, ,
Sentinel-Lymphknoten,
Sepsis, Septikopyämie,
Septumrarefizierung,
Sequenzierung genomischer DNA,
Serositis, fibrinöse,
Sertoli-Zell-Tumor,
Serumkrankheit,
Seuchenobduktion,
Sézary-Syndrom,
Sheehan-Syndrom,
Shigella dysenteriae,
Sialadenitis,
autoimmune,
bakterielle,
chronisch rezidivierende,
epitheloidzellige,
lymphoepitheliale,
radiogene,
virale,
Sialolithiasis,
Sialometaplasie,
nekrotisierende,
Sicca-Syndrom,
Sichelzellanämie, ,
Siderose,
Sigmadivertikulitis,
Silikatstäube,
Silikose,
Sjögren-Syndrom,
Skabies, ,
Skelettfehlbildungen, angeborene,
Skelettmuskelhypertrophie,
Sklerodermie,
Sklerose, systemische,
Skorbut,
Skrotalgangrän,
Small Inhibitory-RNA-Spezies,
Smith-Magenis-Syndrom,
Sneddon-Syndrom,
Somatostatinom,
Soor,
Soornephritis,
Spätrezidiv,
Speckhautbildung,
Speicheldrüsentumoren,
Speicherkrankheiten, lysosomale, ,
Spermatozele,
Spermiengranulom,
Sphärozyten, ,
Sphärozytose, hereditäre,
Spinaliom,
Spirochäten,
Spitz-Nävus,
Splenomegalie,
entzündliche,
Leberzirrhose,
neoplastische,
Ursachen,
Splicing,
Spondylitis tuberculosa,
Spongiose,
Sprosspilze,
Staging,
R-Klassifikation,
Stagnationsthrombus,
Stammzellen, ,
adulte,
embryonale,
Stanzbiopsie,
Staphylococcus aureus,
Staphylokokken,
Status asthmaticus,
Staubmakula,
Stauungshyperämie,
Stauungsleber,
chronische,
Stauungsmilz, ,
Stenose,
Steroidosteoporose,
Stevens-Johnson-Syndrom,
Stickstoffmonoxid,
Stomatitis,
Strahlenschäden,
Gonaden,
Knochenmark,
lokale,
Nervensystem,
Organe,
Schleimhäute,
Ulkus,
Vaskulopathie,
Strahlensensibilität,
Dauergewebe,
Tumoren,
Wechselgewebe,
Streptokokken,
Strickleiterphänomen,
Stromatumor, gonadaler,
Strommarke,
Stromschäden,
Strontium,
Strukturmyopathien,
Struma,
colloides diffusa,
colloides nodosa,
Jodmangel,
nodosa et colloides,
parenchymatosa,
Subarachnoidalblutung,
Suchtstoffe,
Suffusion,
Sugillation,
Superantigen,
Surfactantmangelatelektasen,
Sustentakularzellen,
Syndrom
der inadäquaten ADH-Sekretion,
der leeren Sella,
der polyzystischen Ovarien,
Synukleinopathie,
Syphilis,
Penis,
Primärstadium,
Sekundärstadium,
Tertiärstadium,
Syringocystadenoma papilliferum,
Syringom,
Systemic Inflammatory Reaction Syndrom,
T
Tabakrauchen,
Tabes dorsalis,
Taenia
saginata,
solium,
Talgdrüsenadenom,
Taubenzüchterlunge,
Taucherkrankheit,
Tauopathien,
Teer,
Telomere,
Teratom, , , , ,
Territorialinfarkt,
Testikuläre Feminisierung,
Tetanus,
Tetrachlorkohlenstoff,
Thalassämie,
The Cancer Genome Atlas,
Thiaminmangel, ,
Thrombangiitis obliterans,
Thrombembolie, arterielle,
Thrombin,
Thrombophlebitis,
Thrombose,
arterielle,
Hirnsinus,
kardiale,
venöse,
Thromboxan,
Thrombozytopathie,
Thrombozytopenie, , ,
Thrombozytopoese,
Thrombozytose, ,
Thrombus
Abscheidungsthrombus, ,
Bildung,
gemischter,
Gerinnungsthrombus, ,
hyaliner,
Stagnationsthrombus,
Throrotrast,
Thymitis, ,
Thymom,
Typ A,
Typ AB,
Typ B2,
Typ B3,
Thymus,
Aplasie,
Defekt,
dysplastischer, ,
Fehlbildungen, ,
Hyperplasie, ,
T-Zell-Reifung,
Zyste, ,
Thyroxin,
Tinea,
Tissue Remodeling,
T-Lymphozyten, ,
AIDS,
Aktivierung,
CD4+, ,
CD8+,
negative Selektion,
positive Selektion,
regulatorische, ,
Thymus,
T-Zell-Areale,
T-Zell-Rezeptor,
Verteilung,
TNM-System, , ,
Tod,
sichere Zeichen,
Totenflecke,
Totenlade,
Totenstarre,
Totgeburt,
Touton-Riesenzellen,
Toxisches Schocksyndrom, ,
Toxocara
canis,
cati,
Toxoplasma gondii,
Toxoplasmose, zerebrale, ,
Trachom,
Transforming Growth Factor, ,
Transfusion, maternofetale,
Translation,
Translokation,
Transmigration,
Transplantation,
Abstoßungsreaktionen,
Transplantatnephropathie,
Transplantatreaktion,
humorale,
T-lymphozytäre,
Transplantatvaskulopathie,
Transplantatverträglichkeit,
Transposition der großen Arterien,
Transsudat, ,
Transurane, inhalierte,
Transzytose,
Trematoden,
Trendelenburg-Zeichen,
Treponema pallidum,
Trichinella spiralis,
Trichofollikulom,
Trichomonaden,
Trijodthyronin,
Trisomie
13,
18,
21,
Tropheryma whipplei,
Trophozoiten,
Tropismus, zellulärer,
Tuba ovarii,
Entzündung,
High-Grade-Karzinom,
Karzinom,
tumorartige Läsionen,
Tubargravidität,
Tuberkulinreaktion,
Tuberkulose,
Epitheloidzellgranulom, ,
Lymphknoten,
Nekrose, käsige,
Nieren,
primäre,
Primärkomplex,
Riesenzellen,
sekundäre,
Tumor
Anämie,
Angiogenese,
benigner,
Borderlinetumor,
embryonaler,
Frührezidiv,
Gallenwege,
Immunologie,
Immuntherapie,
intermediärer,
Kachexie, ,
lokale Komplikationen,
maligner,
mesenchymaler,
molekulare Klassifikation,
neuroendokriner,
Nieren,
Regression,
Rezidiv,
spermatozytärer,
systemische Komplikationen,
viral induzierter,
WHO-Klassifikation,
Tumorabwehr, ineffektive,
Tumorangiogenese,
Tumordicke nach Breslow,
Tumorlets,
Tumor-Like Lesions,
Tumormarker,
Tumornekrosefaktor, , ,
-α,
Tumorprogression,
Kinetik,
Monoklonalität,
Tumorstammzellen,
Tumorsuppressorgen,
Tumortherapie, gezielte,
Turcot-Syndrom,
Turner-Syndrom,
Typhus abdominalis,
Tzanck-Zellen,
T-Zell-aktivierende Zellen,
T-Zell-Lymphom
intestinales,
peripheres,
peripheres unspezifiziertes,
T-Zell-Rezeptor,
U
Überdehnungsemphysem,
Überempfindlichkeitsmyokarditis,
Überempfindlichkeitsreaktion,
gegen Blutzellen,
granulomatöse,
Immunkomplextyp,
Typ I, ,
Typ II,
Typ III,
Typ IV,
T-Zell-System,
verzögerter Typ,
zytotoxische,
zytotoxische T-Zell-Reaktion,
Überernährung,
Überfunktionssyndrom,
Überlastungshyperplasie,
Ulcus molle,
Ulegyrie,
Ultraviolettbestrahlung,
Umgebungsstrahlung,
Unterfunktionssyndrom,
Urethralklappen,
Urolithiasis,
Urosepsis,
Urothelkarzinom, invasives,
Urothelneoplasie,
Urothelpapillom,
Usual Interstitial Pneumonia,
Uterus,
Blutung,
Leiomyom,
Leiomyosarkom,
Polypen,
V
Vagina,
intraepitheliale Neoplasie,
Vaginitis,
Vakatwucherung,
Vakuumbiopsie,
Varicella-Zoster-Virus, , ,
Varikozele,
Varizellen, , ,
Varizen,
Vasitis nodosa,
Vaskulitis, ,
infektiöse,
Vasopressin,
Ventilationsstörung
extrapulmonale,
intrapulmonale,
obstruktive,
restriktive,
Ventrikelseptumdefekt,
Verbrauchskoagulopathie,
Verbrennungen,
Verbrennungsgrade,
Verkalkungen,
dystrophische,
metastatische,
Tumoren,
Verkohlung,
Verner-Morrison-Syndrom,
Verocay-Körperchen,
Verruca seborrhoica,
Verruca vulgaris, ,
Versicherungsobduktion,
Vibrio cholerae,
Virchow-Drüse,
Virchow, Rudolf,
Virchow-Trias,
Viren,
onkogene,
pathogene Mechanismen,
Zellartspezifität,
zytopathischer Effekt
direkter,
indirekter,
Virulenz,
Virushepatitis,
Vitamin-A-Hypervitaminose,
Vitamin-A-Mangel,
Vitamin-B 1 -Mangel, ,
Vitamin-B 12 -Mangel, , ,
Vitamin-C-Mangel,
Vitamin-D-Mangel, ,
Vitamin-K-Mangel,
Vita reducta,
v-Onkogene,
von-Meyenburg-Komplexe,
von-Willebrand-Jürgens-Syndrom,
Vorderwandinfarkt, ,
Vorhofmyxom,
Vorhofseptumdefekt,
Vulva,
Infektionen,
Karzinom,
Paget-Krankheit,
spongiotische Dermatitis,
Vulväre intraepitheliale Neoplasie,
W
Wachkoma,
Wachstumsfaktoren
als Protoonkogene,
Wachstumsfaktorrezeptoren,
Wächterlymphknoten,
Waller-Degeneration, ,
Warthin-Finkeldey-Riesenzellen,
Warthin-Tumor,
Warze,
Waterhouse-Friedrichsen-Syndrom,
Wegener-Granulomatose , Siehe
Wegener-Granulomatose,
ACR-Kriterien,
Weichgewebetumoren,
Spezifität chromosomaler Translokationen,
Werdnig-Hoffmann-Krankheit,
Werlhof-Krankheit, , ,
Wermer-Syndrom,
Wernicke-Enzephalopathie,
Whipple-Krankheit,
Wickham-Streifen,
William-Beuren-Syndrom,
Wilms-Tumor,
Wilson-Krankheit,
Windpocken, , ,
Winiwarter-Buerger-Erkrankung,
Wiskott-Aldrich-Syndrom,
Wolf-Hirschhorn-Syndrom,
Wuchereria bancrofti,
Wundheilung,
exsudativ-resorptive Phase,
narbige Reparatur,
proliferative Phase,
Wundstarrkrampf,
X
Xeroderma pigmentosum,
Xerostomie,
Z
Zahn-Infarkte,
Zahn-Insuffizienzzeichen,
Zangenbiopsie,
Zeckenbissfieber,
Zelldifferenzierung, Marker,
Zellen
antigenpräsentierende,
molekulare Alterung,
Proliferationsaktivität,
Regeneration,
replikative Alterung,
Schwellung, hydropische,
Verfettung,
Wanderung,
Zellfixation,
Zellfunktion, Marker,
Zellgewinnung,
Zellhydrops,
Zellzyklus, Marker,
Zeroid,
Zervikale intraepitheliale Neoplasie, ,
Diagnostik,
Zervixkarzinom, ,
Zervizitis,
Zöliakie,
Zollinger-Ellison-Syndrom,
Zottenatrophie,
Zottenkahlschlag,
Zuckergussmilz,
Zyklooxygenaseweg,
Zylindrom,
Zystadenokarzinom,
Zystadenom
hepatobiliäres,
papilläres,
seröses,
Zystische Fibrose,
Zystizerkose,
Zytokine, ,
Bedeutung für das adaptive Immunsystem,
Zytomegalievirus,
Zytopathologie,