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Kurzlehrbuch Pathologie

13. AUFLAGE

Editors

Grundmann

Th. Kirchner

H.K. Müller-Hermelink

A. Roessner
Inhaltsverzeichnis
Impressum

Hackerbrücke 6, 80335 München, Deutschland


Wir freuen uns über Ihr Feedback und Ihre Anregungen an

ISBN Print  978-3-437-43308-5
ISBN e-Book 978-3-437-29585-0

Alle Rechte vorbehalten


13. Auflage 2018
© Elsevier GmbH, Deutschland

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Ärzte/Praktiker und Forscher müssen sich bei der Bewertung und Anwendung aller hier beschriebenen Informationen, Methoden, Wirkstoffe oder Experimente
stets auf ihre eigenen Erfahrungen und Kenntnisse verlassen. Bedingt durch den schnellen Wissenszuwachs insbesondere in den medizinischen Wissenschaften
sollte eine unabhängige Überprüfung von Diagnosen und Arzneimitteldosierungen erfolgen. Im größtmöglichen Umfang des Gesetzes wird von Elsevier, den
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Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch maskuline Form gewählt. Selbstverständlich sind in
diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint.

Planung: Inga Schickerling, München


Projektmanagement: Martha Kürzl-Harrison, München
Redaktion: Monika Krumnow, Kasseedorf
Satz: abavo GmbH, Buchloe; TnQ, Chennai/Indien
Druck und Bindung: Drukarnia Dimograf, Bielsko-Biała/Polen
Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm

Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter .


Vorwort zur 13. Auflage
Auch in der aktuellen Fassung der Approbationsordnung für Ärzte gehört die „Pathologie“ zu den 22 Fächern des zweiten Abschnitts der ärztlichen Prüfung,
für die ein Leistungsnachweis zu erbringen ist. Auf eine Unterteilung in allgemeine und spezielle Pathologie wird dabei verzichtet. Im zweiten Abschnitt der
ärztlichen Prüfung hat der Prüfling nachzuweisen, dass er „über hinreichende Kenntnisse in der Pathologie und Pathophysiologie verfügt, insbesondere in der
Lage ist, pathogenetische Zusammenhänge zu erkennen“. Dies schien den Herausgebern, wie schon in der 12. Auflage, am besten durch Beibehaltung der
bewährten Einteilung in allgemeine Pathologie und spezielle Pathologie gewährleistet zu sein.
Durch die rasanten Fortschritte bei den DNA-Sequenzierungstechniken (Whole Genome Sequencing, WGS) hat in den vier Jahren seit dem Erscheinen der
12. Auflage die genomische Medizin insbesondere in der Onkologie eine geradezu revolutionäre Entwicklung erfahren. So konnte seit 2014 durch integrierte
genomische und molekulare Untersuchungen der Wissensstand zu den meisten Karzinomen, aber auch zu den Lymphomen und Sarkomen grundlegend
erweitert werden. Dadurch sind differenziertere Klassifikationen der Tumoren möglich geworden, die ganz neue Perspektiven für die Diagnostik sowie für
innovative Target-Therapien eröffnen.
Derartige Therapieansätze bleiben ohne gründliche Kenntnisse der molekularen Zusammenhänge unverständlich. Andererseits fokussiert die zurzeit gültige
Approbationsordnung in der klinischen Medizin sehr stark auf die praktische Ausbildung. Hierfür gibt es gute Gründe. Es dürfen aber die praxisrelevanten
Themen keinesfalls einen verdrängenden Effekt auf eine gründliche theoretische Ausbildung haben. Durch die rasanten Fortschritte in der genomischen
Medizin gilt dies für die 13. Auflage des Buches noch erheblich mehr als bisher schon. Ohne solides theoretisches Wissen ist das in der Approbationsordnung
geforderte Erkennen pathogenetischer Zusammenhänge schlicht unmöglich. Daher wurde auch in der 13. Auflage den Grundlagenkapiteln der allgemeinen
Pathologie bewusst breiter Raum gegeben.
Auch für die neue Auflage sind die einzelnen Kapitel wieder vielfach ergänzt worden. Die tägliche Erfahrung in der Pathologievorlesung zeigt, dass die
Studenten dieses „theoretische“ Anliegen sehr wohl akzeptieren, sofern die eminente klinische Bedeutung der Fortschritte in der molekularen Biologie
überzeugend dargestellt wird.
Da das Lehrbuch den Ansprüchen der Approbationsordnung uneingeschränkt genügen soll, muss es für den zweiten Abschnitt der ärztlichen Prüfung auch
hinreichende Kenntnisse der Organpathologie vermitteln. Daher sind jetzt die kurz gefassten Kapitel der speziellen Pathologie noch prägnanter
herausgearbeitet. Obwohl relativ kurz gefasst, vermittelt der Abschnitt zu den Organerkrankungen die wesentlichen Kenntnisse der speziellen Pathologie.
Die Herausgeber danken allen Autorinnen und Autoren für ihre konstruktive Kooperation und insbesondere dafür, dass sie für die knappen Vorgaben zum
Umfang der jeweiligen Kapitel Verständnis aufgebracht und sich diszipliniert daran gehalten haben. Die Zusammenarbeit mit den Mitarbeiterinnen und
Mitarbeitern des Elsevier-Verlags, insbesondere mit den Lektorinnen Martha Kürzl-Harrison und Monika Krumnow, war wiederum unkompliziert und
freundschaftlich, sodass auch die Arbeiten an der 13. Auflage des Buches ohne Reibungsverluste vonstatten gehen konnten. Auch dafür vielen Dank.
Thomas Kirchner, Hans Konrad Müller-Hermelink, und Albert Roessner
Frühjahr 2018
Lesen, verstehen, bestehen – die Kurzlehrbücher
Auf die Frage, was ein perfektes Kurzlehrbuch ausmacht, nennen Studenten immer wieder die gleichen Stichworte:

• effektive Vorbereitung auf Semesterprüfungen und Staatsexamen


• Beschränkung auf das Wesentliche, klare Trennung von Wichtigem und Unwichtigem
• didaktisch klar aufbereitetes Wissen und gut strukturierte Texte von Autoren, die verständlich erklären können.

Die Kurzlehrbuchreihe ist genau auf diese Bedürfnisse zugeschnitten. Autoren mit viel Erfahrung in der Lehre setzen sich im Vorfeld intensiv mit den
bisherigen Examensfragen des IMPP auseinander und gestalten ihre Texte anschließend so, dass sie den Studierenden optimal semesterbegleitend und
prüfungsvorbereitend durch den Stoff leiten. Die Texte setzen sinnvolle Schwerpunkte, Prüfungsrelevantes ist deutlich gekennzeichnet, Lerntipps helfen bei
der Prüfungsvorbereitung.
Autoren
Prof. Dr. med. Rainer M. Bohle , Universitätsklinikum des Saarlandes, Institut für Allgemeine und Spezielle Pathologie, Kirrberger Str. 10, 66421 Homburg
Prof. Dr. med. Frank Dombrowski , Universitätsmedizin Greifswald, Körperschaft des öffentlichen Rechts, Institut für Pathologie, Friedrich-Loeffler-Str.
23e, 17475 Greifswald
Prof. Dr. med. Ludger Fink , Institut für Pathologie, Zytologie und Molekularpathologie, ÜGP, Forsthausstr. 1, 35578 Wetzlar
Prof. Dr. med. Hans-Peter Fischer , Universität Bonn, Institut für Pathologie, Sigmund-Freud-Str. 25, 53127 Bonn
Prof. Dr. Eva Geissinger , Universität Würzburg, Institut für Pathologie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg
Prof. Dr. med. univ. Dr. sc. nat. Johannes Haybäck
Universitätsklinikum Magdeburg, Institut für Pathologie, Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg
Institut für Pathologie, Medizinische Universität Graz, Neue Stiftingtalstr. 6, 8010 Graz, Österreich
Assoz.-Prof. PD Mag. Dr. Ellen Heitzer , Institut für Humangenetik, Medizinische Universität Graz, Neue Stiftingtalstr. 6, 8010 Graz, Österreich
apl. Prof. Dr. med. Dörthe Jechorek , Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., Institut für Pathologie, Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg
Prof. Dr. med. Thomas Kirchner , Direktor des Pathologischen Instituts, der Ludwig-Maximilians-Universität München, Thalkirchner Str. 36, 80337
München
Univ.-Prof. Dr. med. Ruth Knüchel-Clarke , Uniklinik RWTH Aachen, Institut für Pathologie, Pauwelstr. 30, 52074 Aachen
Prof. Dr. med. Hans H. Kreipe , Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pathologie, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
Dr. med. Katharina Lindemann-Docter , Uniklinik RWTH Aachen, Institut für Pathologie, Pauwelstr. 30, 52074 Aachen
Dr. med. Florian Länger , Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pathologie, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
Dr. med. Bastian Malzkorn , Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Neuropathologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
Prof. Dr. med. Alexander Marx , Universitätsklinikum Mannheim, Pathologisches Institut, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Justus G. Müller , Universität Würzburg, Institut für Pathologie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg
Prof. Dr. med. Hans Konrad Müller-Hermelink , Universität Würzburg, Institut für Pathologie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg
Prof. Dr. med. Sven Perner
Pathologie des Universitätsklinikums, Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und des Forschungszentrums Borstel, Leibniz Lungenzentrum
Standort Lübeck: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Institut für Pathologie, Ratzeburger Allee 160 (Haus 50), 23538 Lübeck
Standort Borstel: Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum, Pathologie, Parkallee 3a, 23845 Borstel
Prof. Dr. med. Guido Reifenberger , Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Neuropathologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
Dr. med. Silvia Ribback , Universitätsmedizin Greifswald, Körperschaft des öffentlichen Rechts, Institut für Pathologie, Friedrich-Loeffler-Str. 23e, 17475
Greifswald
Prof. Dr. med. Christoph Röcken , Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Arnold-Heller-Str.
3/14, 24105 Kiel
Prof. Dr. med. Albert Roessner , Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., Institut für Pathologie, Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg
Prof. Dr. med. Thomas Rüdiger , Klinikum Karlsruhe, Pathologisches Institut, Moltkestr. 90, 76133 Karlsruhe
Dr. med. Verena Sailer
Pathologie des Universitätsklinikums, Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und des Forschungszentrums Borstel, Leibniz Lungenzentrum
Standort Lübeck: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Institut für Pathologie, Ratzeburger Allee 160 (Haus 50), 23538 Lübeck
Standort Borstel: Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum, Pathologie, Parkallee 3a, 23845 Borstel
Prof. Dr. med. Stefan Schweyer , Gemeinschaftspraxis Pathologie Starnberg, Am Fuchsengraben 3, 82319 Starnberg
Prof. Dr. med. Philipp Ströbel , Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Pathologie, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen
Abkürzungen
γ-GT γ-Glutamyltransferase

ACAT Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-Acyltransferase

ACE Angiotensin Converting Enzyme

AChR Acetylcholinrezeptor

ACR American College of Rheumatology

ACTH adrenokortikotropes Hormon

ADCC antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität

ADEM akute disseminierte Enzephalomyelitis

ADH antidiuretisches Hormon

ADP Adenosindiphosphat

AFP Alpha-Fetoprotein

Ag-Ak Antigen-Antikörper(-Komplexe)

AICD Activation-Induced Cell Death

AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome

AID Activation-Induced Cytidine Deaminase

AILT angioimmunoblastische Lymphadenopathie

AIP autoimmune Pankreatitis

ALK Anaplastic Lymphoma Kinase (anaplastische Lymphomkinase

ALL akute lymphatische Leukämie

ALS amyotrophe Lateralsklerose

AMA antimitochondriale Antikörper

AML akute myeloische Leukämie

ANA antinukleäre Antikörper

ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmatic Antibodies (antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)

ANV akutes Nierenversagen

APC antigenpräsentierende Zellen; auch: Adenomatosis polyposis coli

APOBEC Apolipoprotein B mRNA-Editing Enzyme, Catalytic Polypeptide(-like)

APOE Apolipoprotein E

APP Amyloid-Precursor-Protein

ARDS Adult Respiratory Distress Syndrome

ART antiretrovirale Therapie

ASD Atriumseptumdefekt

ASMA Antikörper gegen glatte Muskulatur

ASS Acetylsalicylsäure

AT Antitrypsin

ATP Adenosintriphosphat

ATRA All-Trans-Retinsäure

BCG Bacillus Calmette-Guérin

BPH benigne Prostatahyperplasie

BRIC benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase


BSE bovine spongiforme Enzephalopathie

BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit

cAMP zyklisches Adenosinmonophosphat

CAR T Cells Chimeric Antigen Receptor T Cells

CBV Coxsackie-B-Virus

CD Cluster of Differentiation

CDK zyklinabhängige Kinasen

CDLE chronischer diskoider Lupus erythematodes

CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

CIDP chronische inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie

CIN zervikale intraepitheliale Neoplasie; auch Chromosomeninstabilität

CIS Carcinoma in situ

CISH Chromogen-in-situ-Hybridisierung

CJD Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

CK Kreatinkinase

CLL chronische lymphatische Leukämie

CML chronische myeloische Leukämie

CMV Zytomegalievirus

CNV Copy Number Variant

CO Kohlenstoffmonoxid

COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung)

CRH Corticotropin-Releasing-Hormon

CRP C-reaktives Protein

CT-antigene Cancer-Testis-Antigene

CUP Carcinoma of Unknown Primary

DAF Decay Accelerating Factor

DALM Dysplasia Associated Lesion or Mass

DC dendritische Zelle

DCM dilatative Kardiomyopathie

DIC disseminierte intravasale Gerinnung

DIP desquamative interstitielle Pneumonie

DNA Desoxyribonukleinsäure

EAA exogen-allergische Alveolitis

EBNA EBV nukleäres Antigen

EBV Epstein-Barr-Virus

ECL-Zellen enterochromaffinähnliche Zellen

EDTA Ethylendiamintetraessigsäure

EGF Epidermal Growth Factor

EHEC enterohämorrhagische Escherichia coli

EIEC enteroinvasive Escherichia coli

EMA epitheliales Membranantigen

eNOS endotheliale NO-Synthase

EPEC enteropathogene Escherichia coli

EPO Erythropoetin

ER endoplasmatisches Retikulum

ET essenzielle Thrombozythämie
ETEC enterotoxische Escherichia coli

FAP familiäre adenomatöse Polypose

FDZ follikuläre dendritische Zellen

FGF Fibroblast Growth Factor

FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

FNH fokale noduläre Hyperplasie

FPAH familiäre pulmonalarterielle Hypertonie

FSH follikelstimulierendes Hormon

FSMEV Frühjahr-Sommer-Meningoenzephalitis-Virus

FTLG frontotemporale Lobärdegeneration

G6PDH Glukose-6-Phospat-Dehydrogenase

GAS Gruppe-A-Streptokokken

GBM glomeruläre Basalmembran

GCNIS Germ Cell Neoplasia in situ

G-CSF Granulocyte Colony Stimulating Factor

GDP Guanindiphosphat

GEP-NET gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumor

GERD Gastroesophageal Reflux Disease (gastroösophageale Refluxkrankheit)

GFR glomeruläre Filtrationsrate

GHRH Growth Hormone-Releasing Hormone

GIST gastrointestinaler Stromatumor

GM-CSF Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor

GN Glomerulonephritis

GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon

GPI Glycosylphosphatidylinositol

GTP Guanosintriphosphat

GvHR Graft-versus-Host-Reaktion

HAT Histon-Acetyltransferasen

HAV Hepatitis-A-Virus

Hb Hämoglobin

HbF fetales Hämoglobin

HBV Hepatitis-B-Virus

HCG humanes Choriongonadotropin

HCM hypertrophische Kardiomyopathie

HCMV humanes Zytomegalievirus

HDAC Histon-Deacetylasen

HDL High Density Lipoprotein

HE Hämatoxylin-Eosin (Färbung)

HETE Hydroxyeicosatetraensäure

HGF Hepatocyte Growth Factor

HGPIN prostatische intraepitheliale Neoplasie vom High-Grade-Typ

HGPRT Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase

HHV humanes Herpesvirus

HIF Hypoxie induzierender Faktor

HIV Human Immunodeficiency Virus

Hk Hämatokrit
HLA humane Leukozytenantigene

HMV Herzminutenvolumen

HMW High Molecular Weight

HNPCC Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer (hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom)

HPV humanes Papillomavirus

HSR Homogeneous Staining Regions (homogen färbbare Chromosomenregionen)

HSV Herpes-simplex-Virus

HTLV humanes T-Zell-Leukämie-Virus

HUS hämolytisch-urämisches Syndrom

IAPP Insel-Amyloidpolypeptid

ICAM interzelluläres Adhäsionsmolekül

IDH Isozitratdehydrogenase

IDO Indoleamin-2,3-Dioxygenase

IEN intraepitheliale Neoplasie

IFN Interferon

IGF Insulin-Like Growth Factor

IgG Immunglobulin G

IgM Immunglobulin M

IL Interleukin

iNOS induzierbare NO-Synthase

IPAH idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie

IPMN intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie

IRDS Infant Respiratory Distress Syndrome

IRIS Immunrekonstitutionssyndrom

ISCN International System of Cytogenetic Nomenclature

ISH In-situ-Hybridisierung

ITP idiopathische thrombozytopenische Purpura

ITPN intraduktale tubulopapilläre Neoplasie

IUP Intrauterinpessar

KIR Killer Inhibitory Receptors

LDH Laktatdehydrogenase

LDL Low Density Lipoprotein

LGL Large Granular Lymphocytes

LH luteinisierendes Hormon

LIN lobuläre intraepitheliale Neoplasie

LKM Antikörper gegen Leber-Niere-Mikrosomen

LMP latentes Membranprotein

LOH Loss of Heterozygosity

LPS Lipopolysaccharide

LRP4 Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4

LT Leukotrien

MAK Membranangriffskomplex; auch: maximale Arbeitsplatzkonzentration

MALT Mucosa-Associated Lymphatic Tissue (mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe)

MAPK mitogenaktivierte Proteinkinase

MAS Makrophagenaktivierungssyndrom

MBL Mannose bindendes Lektin


Mbp Millionen Basenpaare

MCH Mean Corpuscular Hemoglobin (durchschnittlicher Hämoglobingehalt pro Erythrozyt)

MCHC mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration

MCPyV Merkel-Zell-Polyomavirus

M-CSF Macrophage Colony-Stimulating Factor

MCV Mean Corpuscular Volume (durchschnittliches Erythrozyteneinzelvolumen)

MDS myelodysplastisches Syndrom

MEN multiple endokrine Neoplasie

MG Myasthenia gravis

MGUS monoklonale Gammopathie mit unbestimmter Signifikanz

MHC Major Histocompatibility Complex (Haupthistokompatibilitätskomplex)

miRNA Mikro-Ribonukleinsäure

MMP Matrixmetalloproteinasen

MODY Maturity-Onset Diabetes of the Young

MOTT Mycobacteria other than M. tuberculosis

MPS mononukleäres phagozytisches System

mRNA messenger RNA

MRSA methicillinresistenter Staphylococcus aureus

MS multiple Sklerose

MSA Multisystematrophie

MSI Mikrosatelliteninstabilität

MSS Mikrosatellitenstabilität

MuSK muskelspezifische Kinase

NAD Nikotinamidadenindinukleotid

NADP Nicotinamidadenindinukleotidphosphat

NADPH reduziertes Nicotinamidadenindinukleotidphosphat

ncRNA nichtkodierende Ribonukleinsäure

NEC neuroendokrines Karzinom

NET neuroendokriner Tumor

NGS Next Generation Sequencing

NHL Non-Hodgkin-Lymphom

NK-Zelle natürliche Killer-Zelle

NKT-Zelle natürliche Killer-T-Zelle

NLPHL noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom

nNOS neuronale NO-Synthetasen

NO Stickstoffmonoxid

NOD Nukleotid bindende Oligomerisierungsdomäne

NSAID Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (nichtsteroidale Antiphlogistika)

NSIP Non-Specific Interstitial Pneumonia

OMIM Online Mendelian Inheritance in Men

PAC polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

PAD pathologisch-anatomischen Diagnose

PAF Plättchen aktivierender Faktor

PAH Phenylalanin-Hydroxylase

PALS periarterioläre Lymphozytenscheide

PAMP Pathogen Associated Molecular Patterns


PAS-Reaktion Periodic-Acid-Schiff-Reaktion

PBC primäre biliäre Cholangitis

PCR Polymerasekettenreaktion

PDGF Platelet-Derived Growth Factor

PE Probe-Exzision

PFIC progressive familiäre intrahepatische Cholestase

PG Prostaglandin

PGL persistierende generalisierte Lymphadenopathie

PMF primäre Myelofibrose

PNET primitive neuroektodermale Tumoren

PNS peripheres Nervensystem

PRCA Pure Red Cell Aplasia

PRL Prolaktin

PrP Prionprotein

PSA prostataspezifisches Antigen

PSC primäre sklerosierende Cholangitis

PTCL-NOS peripheres T-Zell-Lymphom – unspezifiziert

PV Polycythaemia vera

RA rheumatoide Arthritis

RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

RAR Retinoidsäurerezeptor

RB-ILD respiratorische bronchiolitisassoziierte interstitielle Lungenerkrankung

RNA Ribonukleinsäure

RSV Respiratory Syncytial Virus

SAA Serum-Amyloid A

SARS schweres akutes respiratorisches Syndrom

SCID Severe Combined Immunodeficiency (schwerer kombinierter Immundefekt)

SHH Sonic Hedgehog

SHT Schädel-Hirn-Trauma

SIADH Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion

SIRS systemisches inflammatorisches Response-Syndrom

SISH Silber-in-situ-Hybridisierung

SLAM Signaling Lymphocytic Activation Molecule

SLE systemischer Lupus erythematodes

SMA spinale Muskelatrophie

SNP Single Nucleotide Polymorphism

SSP subakute sklerosierende Panenzephalitis

SSW Schwangerschaftswoche

STH somatotropes Hormon

TAM tumorassoziierte Makrophagen

TAP Transporter Associated with Antigen Processing

TBII Thyrotropin-Binding Inhibitory Immunoglobulin (TSH-bindungsinhibierendes Immunglobulin)

TCGA The Cancer Genome Atlas

TdT terminale Desoxynukleotid-Transferase

Tg Thyreoglobulin

TGA Transposition der großen Arterien


TGF Transforming Growth Factor

TLR Toll-Like-Rezeptoren

TNF Tumornekrosefaktor

TPA Tissue Plasminogen Activator

TPO Thyreoperoxidase; auch: Thrombopoetin

TRAK TSH-rezeptoraktivierende Autoantikörper

Treg regulatorische T-Zellen

TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon

TSH thyreoideastimulierendes Hormon

TSS toxisches Schocksyndrom

TX Thromboxan

UDP Uridindiphosphat

UIP Usual Interstitial Pneumonia

vCJK variante Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

VIN vulväre intraepitheliale Neoplasie

VLDL Very Low Density Lipoprotein

VSD Ventrikelseptumdefekt

VZV Varicella-Zoster-Virus

ZNS zentrales Nervensystem


Abbildungsnachweis
Der Verweis auf die jeweilige Abbildungsquelle befindet sich bei allen Abbildungen im Werk am Ende des Legendentextes in eckigen Klammern.

G111 David Ellison et al.: Neuropathology – A reference text of CNS pathology, 3rd ed. 2013, ISBN: 978-0-723-43515-0, Elsevier/Mosby

L107 Michael Budowick, München

L127 Jörg Mair, München

L231 Stefan Dangl, München

M351 Prof. Dr. med. Klaus Fleischer, ehemaliger Chefarzt der Tropenmedizinischen Abteilung der Missionsärztlichen Klinik Würzburg

M471 Prof. Dr. med. Christoph Röcken, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

M618 Prof. Dr. med. Justus G. Müller, Institut für Pathologie, Universität Würzburg

M680 Prof. Dr. med. Ulrich Pfeifer, Bonn

M681 Prof. Dr. med. Frank Dombrowski, Universitätsmedizin Greifswald, Körperschaft des öffentlichen Rechts, Greifswald

M682 Dr. med. Silvia Ribback, Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Greifswald, Körperschaft des öffentlichen Rechts, Greifswald

M683 apl. Prof. Dr. med. Dörthe Jechorek, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.

M684 Prof. Dr. med. Dr. h.c. Hans Konrad Müller-Hermelink, Würzburg

M685 Prof. Dr. med. Dr. h. c. Ekkehard Grundmann, Münster

M687 Prof. Dr. med. Alexander Marx, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Mannheim

M688 Prof. Dr. med. Philipp Ströbel, Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Göttingen

M689 Prof. Dr. med. Thomas Rüdiger, Pathologisches Institut, Klinikum Karlsruhe

M690 Prof. Dr. med. Ludger Fink, Institut für Pathologie, Zytologie und Molekularpathologie, ÜGP, Wetzlar

M691 Prof. Dr. med. Rainer M. Bohle, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar

M692 Dr. med. Katharina Lindemann-Docter, Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen

M693 Univ.-Prof. Dr. med. Ruth Knüchel-Clarke, Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen

M694 Prof. Dr. med. Hans-Peter Fischer, Institut für Pathologie, Universität Bonn

M695 Prof. Dr. med. Stefan Schweyer, Starnberg

M696 Prof. Dr. med. Hans Kreipe, Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover

M697 Dr. med. Florian Länger, Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover

M698 Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Wolfgang Feiden, Trier

M699 Prof. Dr. med. Eva Geissinger, Institut für Pathologie, Universität Würzburgs

M700 Prof. Dr. med. Guido Reifenberger, Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

M701 Dr. med. Bastian Malzkorn, Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

M752 Prof. Dr. med. Thomas Kirchner, Pathologisches Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München

P442 Prof. Dr. med. Hans Konrad Müller-Hermelink, Institut für Pathologie, Universität Würzburg

T468 Prof. Dr. med. Albert Roessner, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.

T638 PD Dr. Eva Neuen-Jacob, Düsseldorf

T639 PD Dr. med. Jörg Felsberg, Institut für Neuropathologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

T640 Prof. Dr. med. Wolfgang Brück, Institut für Neuropathologie, Göttingen

T945 Assoz.-Prof. PD Mag. Dr. Ellen Heitzer, Institut für Humangenetik, Medizinische Universität Graz

Dr. Verena Sailer, Pathologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und des Forschungszentrums Borstel, Leibniz
T946
Lungenzentrum

T947 Prof. Dr. med. Axel S. Merseburger, Klinik für Urologie, Lübeck

V492 abavo GmbH, Buchloe


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Allgemeines
Thomas Kirchner

IMPP-Hits

• Färbemethoden
• Immunhistochemische Methoden
• Immunhistochemische Marker
• Todesfeststellung und Todeszeichen
• In-situ-Hybridisierung
• Zytopathologische Diagnostik
• Sichere Todeszeichen

1.1. Pathologie als Fach


Das Fach Pathologie – begrifflich zusammengesetzt aus den altgriechischen Wörtern Παθος (= Leiden) und Λογος (= Lehre) – vertritt im Medizinstudium die
systematische Krankheitslehre. Es analysiert und definiert Krankheiten durch die Methode der Morphologie, zu der Erkenntnisse über molekulare
Mechanismen, Stoffwechselprozesse und biologische Funktionen und deren Störungen in Bezug gesetzt werden. Mit der morphologischen Methode gelingt
eine ganzheitliche Erfassung komplexer Gewebereaktionen und Zellveränderungen als Ausdruck von Krankheit.
Um die Pathologie zu verstehen, muss man wissen, woher die Pathologie kommt, was sie kann und warum man sie braucht. Das Fach wird oft
fälschlicherweise auf Leichenöffnungen reduziert und mit der Rechtsmedizin gleichgesetzt. Pathologie ist jedoch der Schlüssel zur klinischen Medizin und
zum Verständnis von Krankheit. Sie ist ein methodenorientiertes Fach und zugleich ein Querschnittsfach, das in allen Organsystemen für die Systematik und
Klassifikation krankhafter Veränderungen bedeutsam ist und allen anderen klinischen Fächern in der Diagnostik dient.

1.1.1. Historische Entwicklung


Die Entwicklung der Pathologie beginnt mit der aus der Anatomie abgeleiteten genauen Beschreibung und Sammlung krankhafter Organveränderungen bei
Leichenöffnungen. Der in Padua lehrende Anatom Giovanni Battista Morgagni (1682–1771) setzt die anatomischen Befunde in Bezug zur
Krankheitsgeschichte von Verstorbenen und zeigt erstmals in seinem epochalen Buch „De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis “ anhand
von über 640 Sektionen, dass Krankheiten einen fassbaren Sitz und eine hierdurch erkennbare Ursache in den Organen haben. Damit begründet er den
Paradigmenwechsel von der alten Humoralpathologie, die das Kranksein des Menschen durch Ungleichgewichte der Säfte (Blut, Schleim, weiße und schwarze
Galle) beschrieb, zu einer neuen Organpathologie, die Krankheiten mit erkennbaren und ganz unterschiedlichen Veränderungen in den einzelnen Organen
korreliert und begründet. Dank der Organpathologie kann die Entstehung von Krankheiten besser begriffen und das Kranksein durch eine Behandlung am
Ursprungsort gezielt therapiert werden. Das Morgagni-Prinzip und sein großer Erfolg prägen bis heute die Medizin und begründen die zentrale Rolle der
Pathologie für die Krankheitsforschung und Krankheitsdiagnostik. Im 19. Jahrhundert erweitert v. a. der deutsche Pathologe Rudolf Virchow (1821–1902) die
Möglichkeiten der Krankheitsforschung mittels der Zell- und Gewebeanalyse durch die Mikroskopie. Er veröffentlicht sein berühmtes Konzept der
„Cellularpathologie“, wonach die Zellen und ihre Reaktionen in den Geweben als Sitz und Ursache von Krankheiten erkannt werden. Zugleich etabliert er die
Pathologie als ein separates akademisches Fach der Medizin.
Die Pathologie vermittelt im Medizinstudium die systematische Krankheitslehre einschließlich einer Pathophysiologie und molekularen Pathogenese von
Krankheitsentitäten. In der praktischen Interaktion mit allen klinischen Fächern und anderen diagnostischen Disziplinen, wie der Radiologie und der
Labormedizin, erfüllt die Pathologie wesentliche diagnostische Aufgaben durch die Zell- und Gewebebeurteilung in Biopsien und chirurgischen
Resektionspräparaten.

1.1.2. Allgemeine und spezielle Pathologie


1.1.2.1. Allgemeine Pathologie
Die allgemeine Pathologie untersucht die allgemeinen Gesetzmäßigkeiten von Krankheitsverläufen und -stadien mit dem Ziel einer allgemeinen
Krankheitslehre. Die allgemeine Pathologie bemüht sich damit um eine grundlegende Definition und Ordnung der Mechanismen von Krankheitsprozessen. Sie
beinhaltet z. B. die Anpassungsreaktionen von Zellen und Geweben zur Aufrechterhaltung einer Homöostase, die Gesetzmäßigkeiten eines Zell- und
Gewebetodes, die Entzündungsreaktionen, die Überempfindlichkeitsreaktionen der Immunpathologie oder die allgemeine Systematik zu den Tumoren.

1.1.2.2. Spezielle Pathologie


Die spezielle Pathologie befasst sich mit den besonderen Ursachen, Ausprägungen und Ausgängen von Krankheiten in den einzelnen Organen. Sie beschreibt
die Besonderheiten einer Entzündung in der Lunge (Pneumonie) im Vergleich zum Gehirn (Enzephalitis) oder eines Nierenzellkarzinoms im Vergleich zu
einem Dickdarmkarzinom.

Merke
Die allgemeine Pathologie leitet ein grundlegendes Verständnis von Krankheitsprinzipien aus den Beobachtungen und Vergleichen der speziellen
Pathologie ab. Im Medizinstudium wird erst die allgemeine Pathologie und hierauf aufbauend die spezielle Pathologie vermittelt.

1.2. Grundbegriffe
1.2.1. Gesundheit und Krankheit
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert Gesundheit als einen Zustand völligen körperlichen, seelischen und sozialen Wohlbefindens. Krankheit ist
das Fehlen von Gesundheit und schließt nach der WHO auch Befindlichkeitsstörungen, wie sie jeder von uns erlebt, ein. Die WHO-Definition von Gesundheit
ist daher problematisch und für eine Krankheitslehre ungeeignet. Besser ist ein kybernetisches Konzept, wonach jeder Organismus und jedes Gewebe die
Fähigkeit zur Anpassungsreaktion bei einer inneren (endogenen) oder äußeren (exogenen) Einflussänderung besitzt und hierdurch seine Integrität und
Homöostase aufrechterhalten kann. Gesundheit lässt sich demnach als die adäquate Fähigkeit zur Anpassungsreaktion bei einer Einflussänderung definieren.
Krankheit wird durch eine fehlende oder ungenügende Anpassungsreaktion auf eine Einflussänderung charakterisiert und kann zu einem Verlust der Integrität
und der Homöostase von Geweben und Organen führen. Eine Krankheit ist nach diesem Konzept manchmal klinisch nicht sichtbar und wird erst erkannt, wenn
die ungenügende Anpassungsreaktion durch eine besondere Belastung (z. B. durch einen diagnostischen Belastungstest) evident gemacht wird.

1.2.2. Ätiologie
Ätiologie (Αιτια = Ursache) ist die Lehre von den Ursachen einer Krankheit.

1.2.2.1. Endo- und exogen


Eine Krankheit kann durch endogene Faktoren bedingt oder begünstigt sein. Sie sind meist genetisch begründet und vererbt, z. B. die Bluterkrankheit
(Hämophilie). Endogene Faktoren, die aus genetischer Ursache (z. B. angeborener Immundefekt) oder erworben (z. B. erworbener Immundefekt) das Angehen
einer Krankheit begünstigen, werden auch als endogene Disposition bezeichnet. Andererseits werden viele Krankheiten durch exogene Faktoren, z. B.
Infektionen, Vergiftungen und Faktoren u.a. des sogenannten Lifestyles, hervorgerufen.

1.2.2.2. Mono- und polykausal


Wenn ein eindeutig endogener oder ein eindeutig exogener Faktor eine Krankheit hervorruft, ist sie monokausal verursacht. Die meisten Krankheiten sind
polykausal oder multifaktoriell bedingt, d. h. mehrere (endogene und exogene) Faktoren sind beteiligt. So hängt die häufige Arteriosklerose von endogenen und
exogenen Faktoren (z. B. Rauchen, fettreiche Ernährung) ab.

1.2.3. Pathogenese
Pathogenese ist die Abfolge der Vorgänge für die Entstehung, den Verlauf und die Folgen einer Krankheit.

1.2.3.1. Kausale Pathogenese


Unter kausaler Pathogenese wird das Ursachen-Wirkungs-Gefüge, also das Zusammenwirken endogener und exogener Faktoren bei der Krankheitsentstehung,
zusammengefasst. Die kausale Pathogenese schließt die Ätiologie mit ein. So entwickeln Patienten mit Diabetes mellitus gehäuft einen Furunkel (Abszess eines
Haarbalgs der Haut), der bakteriell durch Staphylococcus aureus verursacht wird. Die kausale Pathogenese beinhaltet als endogenen Faktor den Diabetes
mellitus sowie als exogenen und ursächlichen/auslösenden Faktor (Ätiologie) die Infektion mit Staphylococcus aureus.

1.2.3.2. Formale Pathogenese


Als formale Pathogenese beschreibt die Pathologie die morphologische Ausprägung und Entwicklung einer krankhaften Gewebeveränderung sowie die hierfür
verantwortlichen Faktoren. Häufig werden nach dem Ausmaß der Gewebeschädigung und der schädigungsbedingten Gewebereaktion leichte, mittlere und
schwere Grade einer Erkrankung unterschieden. Die formale Pathogenese bestimmt den Krankheitsausgang, der entweder als vollständige Heilung und
Wiederherstellung des Ausgangszustands eines Gewebes (Restitutio ad integrum) oder als Defektheilung mit einer Funktionsminderung des Organs oder
Gewebes erfolgt.

1.3. Intravitale Diagnostik


Die sichere Diagnose und genaue Klassifikation von Krankheiten für Patienten (intravitale Diagnostik im Gegensatz zur postmortalen Obduktion) ist heute die
zentrale Aufgabe der Pathologie in der Krankenversorgung. Hierfür werden gezielt Gewebe- oder Zellproben bei den Patienten entnommen oder die
Operationspräparate asserviert und zur Diagnostik an den Pathologen geschickt.

1.3.1. Histopathologische Diagnostik


Die histopathologische Diagnostik umfasst jede mikroskopische Untersuchung von Gewebe, d. h. von Zellen und extrazellulärer Matrix im Verbund, für eine
Krankheitsbewertung. Der Begriff feingewebliche Untersuchung wird synonym gebraucht.
Die Gewebegewinnung zum Zwecke der histopathologischen Diagnostik wird als Biopsie bezeichnet. Synonym wird der Begriff Probe-Exzision (PE)
gebraucht. Man unterscheidet folgende Biopsieformen:

• Inzisionsbiopsie: Von einem Herd – z. B. Tumor – wird nur ein Teil für die Diagnostik herausgeschnitten.
• Exzisionsbiopsie: Der Herd wird für die Diagnostik komplett entfernt.
• Nadelbiopsie: Mit einer Hohlnadel (Durchmesser 1,1–2,2 mm) wird ein Gewebezylinder aus einem Organ oder Herd herauspunktiert
(Punktionsbiopsie) bzw. gestanzt (Stanzbiopsie). Sie wird sowohl zur Diagnostik diffuser Organveränderungen (z. B. Leberbiopsie bei Hepatitis
oder Verfettung, Nierenbiopsie bei Glomerulonephritis oder interstitieller Nephritis, Lungenbiopsie bei interstitiellen Lungenerkrankungen) als auch
zur Abklärung von Herdbefunden (z. B. Tumorbiopsie) eingesetzt. Die gezielte Nadelbiopsie kann durch Bildgebung kontrolliert werden; beim
Gehirn spricht man dann auch von einer stereotaktisch gestützten Biopsie.
• Vakuumbiopsie: Eine gefensterte Hohlnadel wird über eine Mechanik wie ein rotierendes Messer eingesetzt. Durch die gleichzeitige
Vakuumabsaugung werden bei der Rotation mehrere Gewebezylinder gewonnen. Damit können auch zentimetergroße Herde durch die gefensterte
Nadel exzidiert werden. Die Vakuumbiopsie wird v. a. an der weiblichen Mamma und an der Prostata eingesetzt.
• Zangen- oder Knipsbiopsie: An inneren oder äußeren Organoberflächen werden Gewebepartikel mit kleinen Zangen gewonnen. Der typische
Einsatz der Zangenbiopsie erfolgt bei der Endoskopie, z. B. Ösophagogastroduodeno-, Kolo-, Bronchoskopie.

Bei allen Organen und Geweben, die zur Behandlung von Patienten operativ entfernt werden, erfolgt heute fast ausnahmslos eine histopathologische
Diagnostik. Für die Bezeichnung der unterschiedlichen Operationspräparate sind folgende Begriffe bedeutsam:

• Resektat oder Exstirpat: Dies bezeichnet das entfernte Organ oder Organteil.
• Amputat: Dies bezeichnet ein entferntes Organteil oder Extremitätenteil.
• Abradat: Dies sind Gewebestücke, die mit einem scharfkantigen Instrument (Kürette) von einer Oberfläche oder aus einem Hohlorgan entfernt
werden (z. B. Abradat des Endometriums aus dem Uterus).

Merke
Die obligate histopathologische Untersuchung von Operationspräparaten dient dazu,

• eine bislang unklare Krankheit sicher zu diagnostizieren (histopathologische Primärdiagnose),


• unerwartete Befunde zu entdecken (histopathologische Diagnose inzidenter Krankheitsbefunde, z. B. eines Tumors),
• den Schweregrad und die Ausdehnung einer Krankheit genau zu erfassen und die Vollständigkeit einer Krankheitsresektion (z.B. eines Tumors) zu
dokumentieren (histopathologische Graduierung und Stadieneinteilung),
• Biomarker für die weitere Therapieplanung und ein Therapieansprechen nachzuweisen (prädiktive Pathologie) sowie
• klinische Diagnosen und Indikationen zur Operation kritisch zu überprüfen (Qualitätssicherung durch den Pathologen, z. B. Überprüfung der
klinischen Diagnose Blinddarmentzündung als Indikation für die Appendektomie).
1.3.2. Zytopathologische Diagnostik
Die zytopathologische Diagnostik umfasst die mikroskopische Untersuchung einzelner Zellen oder kleiner Zellkomplexe zum Zwecke der Diagnostik.

1.3.2.1. Einsatz der Zytopathologie


Die Gewinnung von Zellmaterial ist meist technisch einfacher und für den Patienten manchmal schmerzfrei und weniger belastend als die
Gewebeuntersuchung. Die diagnostische Aussagekraft der Zytopathologie ist im Vergleich zur Histopathologie jedoch in der Regel geringer, sodass sich die
zytopathologische Diagnostik nur für bestimmte Indikationen eignet. Ihre häufigste Anwendung ist die Vorsorgezytologie bei der Frau als Zervixabstrich oder
Zytospinpräparat zur Erkennung des Zervixkarzinoms. Weitere wichtige Beispiele sind die Urinzytologie zur Abklärung von Erkrankungen der ableitenden
Harnwege, die Zytologie von Sputum oder Bronchialsekret zur Abklärung von Lungenerkrankungen (insbesondere von Lungentumoren), die
zytopathologische Abklärung von Liquor, Aszites, Pleura- und Perikardergüssen oder die Feinnadelpunktion und zytologische Abklärung von
Schilddrüsenherden.

1.3.2.2. Methoden der Zellgewinnung


Bei der Zellgewinnung unterscheidet man zwei Methoden:

• Exfoliativzytologie: Hier werden die Zellen durch eine Abschilferung von einer inneren oder äußeren Körperoberfläche gewonnen. Die Lösung der
Zellen von der Oberfläche kann mechanisch durch Bürsten, Spatel, Wattetupfer oder Spülungen unterstützt werden. Hierauf basiert die
zytopathologische Diagnostik der Zervix, der Bronchien und Lunge, der Ergüsse oder des Urins.
• Punktionszytologie: Hier werden die Zellen aus Organen oder Gewebeherden durch deren Punktion mit feinen Hohlnadeln (Durchmesser 0,75 mm;
Feinnadelpunktion) und eine Aspiration von zellhaltiger Gewebeflüssigkeit gewonnen. Meist wird das Aspirat auf einen Objektträger aufgespritzt,
fein ausgestrichen und gefärbt. Beispiele sind die Zytologie von Schilddrüsen-, Mamma- oder Tumorherden.

1.3.3. Aufarbeitung der Zellen und Gewebe


1.3.3.1. Fixation
Die Gewebe und Zellen unterliegen nach der Entnahme aus einem Organismus der rasch einsetzenden Autolyse durch abbauende Enzyme in den Zellen sowie
der Heterolyse durch Bakterienbefall. Beide Prozesse beeinträchtigen die Diagnostik in der Pathologie und sind durch eine Konservierung oder Fixation der
Gewebe und Zellen zu vermeiden. Das Prinzip hierfür ist die rasche Unterbindung autolytischer und heterolytischer Enzymaktivitäten. Eine
Konservierungsmethode ist die Schockgefrierung der Gewebe, z. B. mit flüssigem Stickstoff oder in einem Gefriermikrotom. Schockgefrorenes Gewebe ist für
biochemische und molekulare Analysen optimal geeignet, da hierdurch Proteine kaum denaturiert und Nukleinsäuren nicht degradiert werden.
Schockgefrorenes Gewebe wird daher für die Forschung in speziellen Biobanken asserviert.

Merke
Die üblichen Konservierungsmethoden in der Routinediagnostik sind die Fixation von Gewebe durch 10-prozentiges gepuffertes Formalin (pH-Wert
ungefähr 7,5) für die Histopathologie, die Fixation von Zellen durch 95-prozentigen Ethylalkohol für die Zytopathologie und Fixation durch Glutaraldehyd
für die Ultrastrukturpathologie (Elektronenmikroskopie).

Die Fixationslösungen bedingen durch Wasserentzug eine Härtung und Schrumpfung der Gewebe und Zellen, was für Messungen an den Präparaten zu
beachten ist. Sie bewirken zudem eine Eiweißdenaturierung, wodurch Proteinnachweise und enzymhistochemische Reaktionen beeinträchtigt werden, sowie
Degradationen von DNA und RNA, die molekulare Analysen beeinflussen. Trotz der Fixierungsfolgen werden heute sehr zuverlässige
Untersuchungsergebnisse erzielt, da die Methoden der Immunhistochemie und Molekularpathologie inzwischen für den Gebrauch am formalin- oder
alkoholfixierten Material optimiert werden konnten.

1.3.3.2. Einbettung und Schneideverfahren


Das fixierte Gewebe wird in Ethylalkohol in aufsteigender Konzentration weiter entwässert und über Xylol als Zwischenmedium in Paraffin eingebettet. Es
entstehen sogenannte Paraffinblöcke. Von diesen Blöcken werden am Schlitten- oder Rotationsmikrotom 3–6  µm dicke Gewebeschnitte (Paraffinschnitte)
gewonnen und auf Objektträger aus Glas aufgezogen. Das Schneideverfahren erfordert großes technisches Geschick und ist für die Qualität des diagnostischen
Ergebnisses von erheblicher Bedeutung. Durch Herauslösen des Paraffins werden die Schnittpräparate für die Färbung vorbereitet. Knochengewebe muss nach
der Fixation und vor der Paraffineinbettung erst in Lösungen von EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) oder Ameisensäure entkalkt und in einen weichen,
schneidbaren Zustand gebracht werden. Die histopathologische Diagnostik von Knochenmaterial braucht daher mehr Zeit. In der Osteologie können sich
Fragen zu einer veränderten Mineralisation des Knochens ergeben. Hierfür ist Gewebe, dem das Kalzium entzogen wurde, nicht geeignet. In derartigen Fällen
wird der Knochen unentkalkt in einen sehr harten Kunststoff eingebettet und mit speziellen Mikrotomen geschnitten. An diesen Präparaten kann dann
histochemisch der Kalziumgehalt des Knochens analysiert werden.

1.3.3.3. Färbung
Ziel aller Färbeverfahren ist es, zelluläre und extrazelluläre Strukturen sichtbar und unterscheidbar zu machen. Die Bindung von Farbstoffen an die
betreffenden Strukturen erfolgt nach ganz unterschiedlichen chemischen und physiochemischen Prinzipien.

• Hämatoxylin-Eosin-Färbung: Standardfärbung der Histopathologie. Der saure Farbstoff Hämalaun bindet an die basischen Gruppen der DNA und
RNA, färbt also Zellkerne sowie raues endoplasmatisches Retikulum und freie Ribosomen blau, wogegen die sauren Gruppen der
zytoplasmatischen und vieler extrazellulärer Proteine mit Eosin rot dargestellt werden.
• Bindegewebsfärbungen: Sie dienen zur Hervorhebung von Strukturen der extrazellulären Matrix, insbesondere kollagener Fasern. Kollagene
Fasern lassen sich in unterschiedlichen Farben darstellen: rot bei der Van-Gieson-Färbung, grün bei der Goldner-Färbung oder blau bei
verschiedenen Azan-Färbungen. Eine Darstellung auch sehr feiner kollagener Fasern und auch von Basalmembranen ist mit dem Farbstoff Siriusrot
möglich. Für die Darstellung der sogenannten Retikulinfasern wird auch die Versilberungsreaktion nach Gomori eingesetzt.
• Periodic-Acid-Schiff-Reaktion (PAS-Reaktion): Darstellung benachbarter Glykolgruppen in Polysacchariden (Glykogen), in neutralen
Mukopolysacchariden (Schleimsubstanzen) sowie in Glykoproteinen (z. B. in Basalmembranen) in einer Farbreaktion.
• Giemsa-Färbung: Diese Farbreaktion ergibt eine sehr präzise Darstellung von Strukturen des Zellkerns und der Basophilie des Zytoplasmas. Sie
wird v. a. bei der Untersuchung von Lymphknoten und in der Knochenmarkdiagnostik angewandt.
• Kongorot-Färbung: Der Farbstoff Kongorot stellt Amyloidablagerungen dar ( ).
• Berliner-Blau-Reaktion: Diese häufig angewandte Färbung dient zum Nachweis von Siderinpigment ( ). Die Gewebeschnitte werden mit
Kaliumferrozyanid in 1-prozentiger Salzsäurelösung behandelt. Das Reaktionsprodukt Ferriferrozyanid stellt sich als blau gefärbte Substanz dar.

1.3.3.4. Zeitbedarf
Geht das in der Regel bereits fixierte Material bis zum frühen Nachmittag im Institut für Pathologie ein, sind die Schnittpräparate für die mikroskopische
Untersuchung am darauffolgenden Vormittag verfügbar. Die histopathologische Diagnose kann also in vielen Fällen bereits am Tag nach der Gewebeentnahme
übermittelt werden.

1.3.4. Schnellschnittdiagnostik
D e r Schnellschnitt dient einer schnellen histopathologischen Diagnostik innerhalb von 10–15 Minuten nach Erhalt einer Biopsie oder eines
Operationspräparats. Er ermöglicht Aussagen zur Krankheitsdiagnose und Krankheitsausdehnung – einschließlich zu Metastasen oder zur Tumorfreiheit von
chirurgischen Resektaträndern – während einer Operation. Die Schnellschnittdiagnose bestimmt häufig das weitere operative Vorgehen, ist jedoch in der Regel
nicht geeignet, eine genauere histopathologische Tumorklassifikation vorzunehmen.

1.3.4.1. Methodik
Für die Schnellschnittdiagnostik wird die Biopsie oder das Operationspräparat sofort nach der Entnahme und nativ ohne Fixation in das histopathologische
Labor gesandt. Der Pathologe entnimmt nach der makroskopischen Bewertung gezielt kleine Gewebescheiben. Sie werden durch eine Schockgefrierung
konserviert und gehärtet. Es werden 3–6 µm dicke Gewebehäutchen im Gefriermikrotom geschnitten, auf Objektträger aufgezogen und dann schnellgefärbt.
Der Pathologe mikroskopiert den Schnellschnitt und gibt seine Diagnose sofort an den Operateur durch. Feinere Analysen zur Tumorklassifikation sind wegen
der geringen Strukturauflösung nicht am Gefrierschnitt möglich und erst dem Paraffinschnitt nach der Gewebefixierung vorbehalten.

1.3.5. Spezielle Untersuchungsmethoden


1.3.5.1. Polarisationsmikroskopie
Liegt das mikroskopische Präparat zwischen zwei Polarisationsfiltern, so werden – je nach Stellung der beiden Filter zueinander – bevorzugt ausgerichtete
(anisotrope) Strukturen dargestellt, wobei durch Interferenz auch Farbverschiebungen auftreten können. In der Pathologie verwendet man das Verfahren, um
Fremdkörper nachzuweisen oder beim Nachweis von Amyloidablagerungen nach Kongorot-Färbung ( ).

1.3.5.2. Fluoreszenzmikroskopie
Die Fluoreszenzmikroskopie nutzt die Tatsache, dass manche Moleküle einen Teil des von ihnen absorbierten kurzwelligen Lichts in Form einer längerwelligen
(energieärmeren) Strahlung wieder abgeben. Die Fluoreszenzmikroskopie ermöglicht hochempfindliche Nachweisverfahren, z. B. die Darstellung von
Tuberkelbakterien mit dem Fluorochrom Auramin oder die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) in der Molekularpathologie.

1.3.5.3. Elektronenmikroskopie
Trotz der Steigerung der mikroskopischen Auflösung um ein Vielfaches und trotz seiner wichtigen Beiträge zum Verständnis zellularpathologischer
Zusammenhänge hat das Elektronenmikroskop in den letzten 20 Jahren als Werkzeug des Pathologen generell an Bedeutung verloren. Viele der Befunde, die
damit zu erheben waren, sind heute immunhistochemisch leichter zu erhalten. Unverzichtbar ist die Elektronenmikroskopie bis heute in der
Nierenbiopsiediagnostik, insbesondere bei glomerulären Erkrankungen.

1.3.5.4. Immunhistochemie
Die Immunhistochemie oder Immunhistologie ist heute als Ergänzung zu den Standardfärbungen das wichtigste spezielle Untersuchungsverfahren in der
histopathologischen Diagnostik. Die Methode kann als Immunzytochemie auch an zytopathologischen Präparaten eingesetzt werden. Durch intensive
Forschung und Entwicklung neuer Antikörper und Indikationen wird das Spektrum der Immunhistochemie ständig erweitert.

Technik der Immunhistochemie


Das Prinzip der Immunhistochemie ist der Nachweis spezieller Antigene – insbesondere von Proteinen – in histologischen Schnitten, wo die Proteine durch
den Anschnitt der Zellen und des Extrazellulärraums frei zugänglich vorliegen. Der Proteinnachweis erfolgt durch eine Beschichtung der Schnitte mit einem
primären Antikörper, der an das spezifische Antigen des Proteins bindet. Unspezifische schwache Bindungen des Antikörpers an den Schnitt werden durch
eine mechanische Spülung gelöst und beseitigt. Die Primärantikörper gegen verschiedenste Proteine werden am häufigsten als monoklonale Antikörper in der
Maus erzeugt, um eine hohe Standardisierung der Reaktion zu erreichen. Seltener werden polyklonale Antikörperseren, z. B. vom Kaninchen, verwendet. Der
Nachweis der spezifischen Bindung von Primärantikörpern im Schnitt erfolgt durch indirekte Detektionssysteme, mit denen man z. B. jeden in der Maus
erzeugten Primärantikörper nachweisen kann. Man erreicht dies durch einen sekundären Antikörper, der z. B. in der Ziege produziert wird und spezifisch an
einen Primärantikörper von der Maus bindet. Die Bindung der Sekundärantikörper und damit die Anwesenheit der Primärkörper wird durch eine
feinzeichnende Farbreaktion im Schnitt sichtbar gemacht. Hierfür ist der Sekundärantikörper mit einem Enzym (Peroxidase oder alkalische Phosphatase)
markiert, das die Farbreaktion über ein Substrat auf dem Schnitt katalysiert und um ein Vielfaches verstärkt. Heute werden als Markierung für den
Sekundärantikörper auch Avidin-Biotin-Verstärkersysteme benutzt, die besonders intensive Farbreaktionen erzeugen und so wenige Bindungen eines
Primärantikörpers mit hoher Sensitivität sichtbar machen ( ).
Abb. 1.1 Schema der immunhistochemischen Reaktion a) Ablauf der sogenannten indirekten Reaktion: Zunächst reagiert der primäre
Antikörper (grün) mit dem gesuchten Antigen (rosa). Dann binden Moleküle des sekundären Antikörpers (blau) an Antigene des primären
Antikörpers. An den sekundären Antikörper sind Enzymmoleküle gekoppelt (Peroxidase oder alkalische Phosphatase). Diese wandeln im letzten
Reaktionsschritt geeignete Substrate in einen unlöslichen Farbstoff um (gelb). [127] b) Verstärkung durch den Avidin-Biotin-Komplex: Komplexe
aus Avidin (braun) und Biotin (rot) binden an den sekundären Antikörper (blau). An dieser Bindung nicht beteiligte Biotinmoleküle stehen für die
Bindung von viel mehr Enzymmolekülen zur Verfügung, und es entsteht im letzten Reaktionsschritt sehr viel mehr Reaktionsprodukt (gelb) als
ohne Anwendung des Avidin-Biotin-Komplexes. [127]

Merke
Die Immunhistochemie verbindet die Morphologie mit der Proteinbiochemie. Sie ermöglicht exakte mikrotopografische Nachweise einer Proteinexpression
im Gewebe und in den Zellen. Wenn die Spezifität des immunhistochemischen Proteinnachweises validiert ist, hat sie einen höheren Informationsgehalt als
rein biochemische Western-Blot- oder Elisa-Verfahren.

Immunhistochemische Diagnostik
Heute wird ein großes, ständig wachsendes Repertoire von Primärantikörpern (über 100) in der Immunhistochemie eingesetzt. Häufig kommen mehrere
Antikörper für die Diagnostik einer Krankheit zum Einsatz. Zur semiquantitativen Auswertung der Immunhistochemie wurden inzwischen standardisierte
Scores entwickelt – z. B. Her2-Score oder Östrogen- und Progesteronrezeptor-Score für die Diagnostik des Mammakarzinoms. Die immunhistochemisch
nachweisbaren Proteinexpressionen liefern wichtige Befunde zur Zelldifferenzierung, Zellfunktion, Zellzyklusregulation und Proliferation oder zu
Tumorzellmerkmalen, die morphologisch in den Standardfärbungen nicht erkennbar sind. Die immunhistochemisch nachweisbaren Eigenschaften und
Merkmale werden auch als Marker bezeichnet. Die Summe der morphologischen und immunhistochemisch dargestellten Merkmale ergibt den Phänotyp einer
Krankheit, z. B. eines Tumors.

Marker der Zelldifferenzierung


Wichtige Marker der Zelldifferenzierung sind Intermediärfilamente und Proteine für neuroendokrine oder melanozytäre Eigenschaften. Eine große Rolle
spielen auch die Marker der verschiedenen Zellen des lymphatischen und mononukleär-phagozytischen Systems, die als Cluster of Differentiation (CD)
kategorisiert werden. Sehr gut sind einige Transskriptionsfaktoren, die die Histogenese steuern, als Marker der Differenzierung geeignet. Mit all diesen
Markern kann man nicht nur die unterschiedlichen Zellkomponenten in einer Gewebereaktion (z. B. einer Immunreaktion) erkennen, sondern auch
Differenzierungsreste und den Ursprung von Tumorzellen nachweisen. Beispiele für Marker der Differenzierung sind:

• Zytokeratine (Intermediärfilamente): epitheliale Zellen


• Vimentin (Intermediärfilament): mesenchymale Zellen
• Desmin (Intermediärfilament): glatte und quergestreifte Muskelzellen
• Saures Gliafaserprotein (Intermediärfilament): Gliazellen
• HMB-45 und Melan-A: melanozytäre Zellen
• Chromogranin A und Synaptophysin: neuendokrine Zellen
• CD20 und CD79a: B-Zellen
• CD3, CD4 oder CD8: T-Zellen
• CD68 und CD163: Monozyten/Makrophagen
• Cdx2 (Transkriptionsfaktor): intestinale und enterokolische Epithelzellen
• TTF-1 (Transkriptionsfaktor): Epithel der Schilddrüse und der Lungen
• Myogenin (Transkriptionsfaktor): Zellen der quer gestreiften Muskulatur

Marker der Zellfunktion


Eine Reihe von Markern zeigt Syntheseprodukte oder Funktionszustände von Zellen an. Die Syntheseprodukte können auch extrazellulär abgelagert oder
Bestandteile der extrazellulären Matrix sein. Beispiele sind:

• Hormone: Kalzitonin, Insulin, Serotonin, Gastrin, β-HCG, ACTH, TSH usw.


• Hormonrezeptoren: Östrogen- und Progesteronrezeptor, Somatostatinrezeptor
• Immunglobuline und Komplementfaktoren: Schwerketten, Leichtketten, C3d usw.
• Muzin-Glykoproteine: MUC2, MUC5a, MUC6 usw.
• Extrazelluläre Matrix: Kollagensubtypen, Fibronektin, Laminine

Marker des Zellzyklus


Sehr wichtig ist der Marker Ki-67, der während allen Phasen des aktiven Zellzyklus (G1, S, G2, M) im Zellkern exprimiert wird und alle proliferierenden
Zellen in einem Gewebe darstellt. Hiermit lässt sich ein Ki-67-Proliferationsindex (Score) semiquantitativ bestimmen, der zur Bestimmung der
Proliferationsaktivität und des Malignitätsgrads von Tumoren eingesetzt wird (Kap. 19.2.4.3). Auch die Expression von Regulator- und Kontrollproteinen des
Zellzyklus, wie Cyclin D1, CDK4, CDKN2A (p16) oder p53, kann immunhistochemisch dargestellt werden. Der Nachweis gestörter Expressionen ist in der
Tumordiagnostik bedeutsam.

Marker von Tumoren


Tumoren zeigen sowohl Ausfälle als auch die aberranten Expressionen und Überexpressionen von Proteinen als Folge tumortypischer Mutationen, die daher
als Marker in der Tumordiagnostik eingesetzt werden können. Vielfach stehen auch mutationsspezifische Antikörper zur Verfügung. Wenn ein Protein (z. B.
ein Zellrezeptor) eine Zielstruktur für eine Therapie ist, kann es als prädiktiver Marker für ein Therapieansprechen genutzt werden. Immunhistochemische
Tumormarker sind von serologischen Tumormarkern, die im Serum von Patienten durch die Laboratoriumsdiagnostik nachgewiesen werden (z. B. CEA, NSE
usw.), zu unterscheiden. Beispiele für immunhistochemische Tumormarker sind:

• Her2/neu: Ein Wachstumsfaktorrezeptor mit Überexpression bei Amplifikation des zugehörigen Gens im Mamma- und Magenkarzinom, der auch
als prädiktiver Biomarker für eine gezielte Behandlung mit therapeutischen Antikörpern gegen den Rezeptor dient.
• Bcl2: Ein Apoptosehemmer mit einer tumortypischen aberranten Expression in den neoplastischen Keimzentren von follikulären B-Zell-
Lymphomen, die durch eine Chromosomentranslokation t(14;18) mit Beteiligung des BCL2-Gens bedingt ist.
• α-Fetoprotein: Ein onkofetales Protein, das in der fetalen Leberentwicklung vorkommt und stark in Hepatoblastomen (embryonaler Tumor bei
Kindern) sowie z. T. in Leberkarzinomen exprimiert wird. Zudem kommt es in Keimzelltumoren vor.
• EML1: Ein Protein, das als Folge einer Translokation tumortypisch in den Kernen von Synovialsarkomen nachweisbar ist.

1.3.5.5. Molekularpathologie
Unter Molekularpathologie versteht man diagnostische Untersuchungen von Nukleinsäuren, die in unmittelbarem Bezug zu einem histopathologischen oder
zytopathologischen Befund durchgeführt werden. Die Nukleinsäureanalyse erfolgt entweder in Geweben/Zellen durch In-situ-Hybridisierungstechniken oder
nach morphologisch kontrollierter Extraktion der Nukleinsäuren aus Geweben/Zellen.

Merke
Die Molekularpathologie verbindet die Morphologie mit den Methoden der Molekularbiologie. Sie klärt morphologische Befunde durch ergänzende
Nukleinsäureanalysen oder ordnet Nukleinsäurebefunde in die Strukturen von Gewebe und Zellen ein.

Methoden der Molekularpathologie


In-situ-Hybridisierung (ISH)
Hierbei werden im Gewebe definierte DNA- oder RNA-Sequenzen mittels markierter komplementärer DNA-, RNA- oder Oligonukleotidstücke sichtbar
gemacht und nachgewiesen. Wenn die Markierung der komplementären Nukleotidproben mit Fluorochromen erfolgt und ihre Bindung im Gewebe mit dem
Fluoreszenzmikroskop beurteilt wird, spricht man von FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung). Heute stehen auch fluoreszenzunabhängige Markierungen
mit Chromogen (CISH) oder Silberkörnchen (SISH) zur Verfügung.

Nukleinsäureextraktion aus Gewebe und Zellen


In vielen Fällen wird die genomische DNA, mRNA oder miRNA morphologisch kontrolliert, d. h. nach einer histopathologischen oder zytopathologischen
Bewertung, aus dem Gewebe oder den Zellen extrahiert. Dies funktioniert auch aus formalinfixiertem, paraffineingebettetem Gewebe oder alkoholfixierten
Zellen. Vor der Extraktion können Gewebeteile oder Zellverbände unter mikroskopischer Kontrolle durch die Technik der Mikrodissektion aus einem
histologischen Schnitt oder einem Zellausstrich separiert und ggf. angereichert werden. Die Mikrodissektion gewährleistet, dass die Nukleinsäureextraktion und
-analyse für ein morphologisch streng definiertes Areal erfolgt.

Polymerasekettenreaktion (PCR)
I n der Regel werden definierte genomische DNA-Abschnitte oder mRNA nach Überführung in cDNA vor weiteren Analysen unter Verwendung
standardisierter Primerpaare mit der PCR amplifiziert. Genomische DNA-Stücke werden dann in der Regel sequenziert oder nach Enzymspaltung mit
Restriktionsfragmentlängen-Analysen im Southern Blot analysiert. Genomweite mRNA-Expressionsprofile (Transkriptom) werden nur in der Forschung
genutzt. In die Routinediagnostik haben inzwischen kleine Transkriptions-Scores aus zehn bis 20 mRNA Eingang gefunden, für die die Methodik der
Multiplex-PCR mit vielen Primerpaaren und anschließender Chip-Hybridisierung eingesetzt wird.

DNA-Sequenzierung
D i e Sequenzierung definierter, PCR-amplifizierter DNA-Stränge erfolgt mit den Verfahren der Basenterminationsmethode nach Sanger oder mit der
Pyrosequenzierung. Derzeit werden auch Verfahren der Next-Generation-Sequenzierung (schnelle Hochdurchsatzsequenzierung ganzer Genome oder vieler
Exome) in der Forschung erprobt und auch diagnostisch eingesetzt.

Anwendung der Molekularpathologie


In-situ-Hybridisierung
Mit der In-situ- Hybridisierung werden in der Tumordiagnostik tumortypspezifische Mutationen der genomischen DNA (z. B. Amplifikationen,
Translokationen) nachgewiesen, wobei mit zentromerspezifischen Proben auch einzelne Chromosomen und chromosomale Aberrationen fassbar sind. Ein
Beispiel aus der Routineanwendung ist der Nachweis einer Amplifikation des Gens für Her2/neu auf dem Chromosom 17 beim Mammakarzinom und beim
Magenkarzinom durch FISH, CISH oder SISH. Wichtige Anwendungen sind zudem der Nachweis von tumortypspezifischen Translokationen bei
Weichteilsarkomen, Lymphomen und Adenokarzinomen der Lunge. Bedeutsam ist die In-situ-Hybridisierung auch beim Nachweis von DNA-Viren, wie des
Epstein-Barr-Virus, der humanen Papillomaviren oder des Zytomegalievirus im Gewebe oder in Zellen.

PCR und Sequenzierung genomischer DNA


Die PCR und Sequenzierung genomischer DNA sowie der mRNA/cDNA von Fusionsgenen hat in der molekularpathologischen Tumordiagnostik eine große
Bedeutung erlangt und wird inzwischen bei vielen Tumoren routinemäßig durchgeführt. Beispiele sind die

• Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität bei Dickdarmkarzinomen und anderen Organkarzinomen,


• RAS-Mutationsanalysen bei Dickdarmkarzinomen,
• EGFR-Mutationsanalysen bei Lungenkarzinomen,
• BRAF-Mutationsanalysen bei malignen Melanomen, Dickdarmkarzinomen, Lungenkarzinomen, Schilddrüsenkarzinomen oder der
Haarzellenleukämie,
• c-kit-Mutationsanalysen bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und malignen Melanomen,
• JAK2-Mutationsanalyse bei myeloproliferativen Erkrankungen.

Häufig dienen die Mutationsnachweise als prädiktive Biomarker, um ein Ansprechen oder eine Resistenz von Tumoren auf eine Therapie vorherzusagen und
damit den Einsatz zielgerichteter Medikamente zu steuern. Die PCR genomischer DNA und anschließende Restriktionsfragmentlängen-Analyse wird in der
Lymphomdiagnostik zum Nachweis klonaler Rearrangements von den Immunglobulinschwerketten und dem T-Zell-Rezeptor durchgeführt. Ausgehend vom
morphologischen Befund erfolgt eine molekularpathologische Erregerdiagnostik v. a. bei mykobakteriellen Erkrankungen einschließlich der Tuberkulose sowie
bei HPV-assoziierten Karzinomen und präkanzerösen Läsionen jeweils mit PCR und Restriktionsfragmentlängen-Analysen.

1.4. Postmortale Diagnostik – Obduktion


Unter Obduktion (Syn.: Autopsie, Sektion, innere Leichenschau) versteht man die Eröffnung einer Leiche zum Zweck der ärztlichen Untersuchung von
Organen und Geweben.

1.4.1. Formen der Obduktion


Es gibt unterschiedliche Zwecke und damit zusammenhängende gesetzliche Regelungen für eine Obduktion. Danach werden folgende Formen der Obduktion
unterschieden:

• Gerichtliche Obduktion
• Feuerbestattungsobduktion
• Seuchenobduktion
• Versicherungsobduktion
• Klinische Obduktion

1.4.1.1. Obduktionen mit gesetzlicher oder vertraglicher Regelung


Der Zweck von gerichtlicher Obduktion, Feuerbestattungs- und Seuchenobduktion sind primäre Interessen von Staat und Gesellschaft zur Aufrechterhaltung
der öffentlichen Ordnung und zum Schutz der Allgemeinheit. Daher sind diese Obduktionen gesetzlich genau geregelt und werden von staatlichen
Einrichtungen auch gegen Willensbekundungen der Verstorbenen oder Hinterbliebenen angeordnet. So hat die gerichtliche Obduktion den Tatbestand eines
nicht natürlichen Todes und die zugehörige Schuldfrage zu klären. Ihre Grundlagen sind im Strafrecht festgelegt und sie wird als Teil der Strafverfolgung im
Auftrag der Staatsanwaltschaft durchgeführt. Diese strafrechtlichen Vorgaben greifen auch für die Feuerbestattungsobduktion. Sie wird durchgeführt, wenn
sich bei der obligaten zweiten Leichenschau vor einer Feuerbestattung Zweifel am natürlichen Tod ergeben und die Todesart als unklar einzustufen ist. Bevor
alle Spuren durch die Leichenverbrennung beseitigt werden, muss hier eine gerichtliche Obduktion zum Ausschluss eines nicht natürlichen Todes erfolgen. Die
Seuchenobduktion ist im Bundesseuchengesetz verankert und kann von den Gesundheitsämtern angeordnet werden, wenn beim Verstorbenen der Verdacht
auf das Vorliegen einer meldepflichtigen übertragbaren Krankheit (z. B. Tuberkulose oder Meningokokkenmeningitis), die Schutzmaßnahmen zur
Seuchenbekämpfung erfordert, vorliegt. Die Grundlage der Versicherungsobduktion, etwa zur Festlegung von Rentenzahlungen beim Tod aufgrund einer
Berufskrankheit oder zur Klärung der Zahlungspflicht einer Lebensversicherung, sind Verträge zwischen dem Versicherer und dem Versicherten.

1.4.1.2. Grundlagen der klinischen Obduktion


Die klinische Obduktion ist dagegen eine letzte ärztliche Leistung nach dem natürlichen Tod eines Patienten und dient den behandelnden Ärzten und den
Hinterbliebenen, die Art und das wahre Ausmaß der Krankheiten des Verstorbenen und die tatsächliche Todesursache zu klären. Zur klinischen Obduktion
zählt auch eine sogenannte Verwaltungssektion, die zur postmortalen Untersuchung von Todesfällen, die sich plötzlich und unerwartet, aber ohne Hinweis
auf eine nicht natürliche Todesart ereignet haben, durchgeführt wird. Die klinische Obduktion basiert auf dem Interesse der behandelnden Ärzte an einer
postmortalen Diagnostik und setzt voraus, dass die Obduktion keinen vom Verstorbenen zu seinen Lebzeiten bekundeten Willen verletzt (über den Tod
hinauswirkendes Persönlichkeitsrecht). Die nächsten Angehörigen, die das fortwirkende Persönlichkeitsrecht vertreten, werden von den behandelnden Ärzten
über eine beabsichtigte klinische Obduktion informiert und erteilen hierzu ihre Zustimmung (Einverständnisregelung). Die notwendigen Regelungen und
Grundlagen für eine klinische Obduktion sind in den einzelnen Bundesländern der Bundesrepublik Deutschland durch die Bestattungsgesetze festgelegt.
Bundesweite einheitliche gesetzliche Vorgaben zur klinischen Obduktion gibt es nicht.

Merke
Bei der Todesfeststellung (Leichenschau) ist strikt zwischen der Todesart und der Todesursache zu unterscheiden. Es gibt nur drei Todesarten: natürliche,
nicht natürliche und ungeklärte. Entscheidend ist hier die Frage, ob der Tod durch Fremd- bzw. Gewalteinwirkung und eventuell schuldhaft (nicht
natürliche Todesart) oder aus innerer körperlicher Ursache und Krankheit (natürliche Todesart) herbeigeführt wurde. Dagegen gibt es viele unterschiedliche
Todesursachen, d. h. den Tod auslösende Schädigungen und Krankheiten. Es ist möglich, die Todesart (z. B. natürlich) festzulegen, ohne die genaue
Todesursache (z. B. Lungenembolie, Herzinfarkt oder Pneumonie) zu kennen.

1.4.2. Aufgaben der klinischen Obduktion


1.4.2.1. Krankenversorgung
Die Obduktion ist bei einem natürlichen Tod eine Aufgabe der Pathologen, um für die behandelnden Ärzte und die Angehörigen Gewissheit über die Art und
das Ausmaß der Krankheiten und die Todesursache bei einem Verstorbenen zu schaffen. Es gilt zu klären, ob Fehldiagnosen oder unerkannte Komplikationen
vorlagen und warum eine Behandlung nicht erfolgreich war. Für die Angehörigen können quälende Fragen hinsichtlich Versäumnissen in Diagnostik und
Therapie gelöst werden. Die Ärzte lernen durch das Aufdecken unerwarteter Befunde und Fehler für die Behandlung zukünftiger Patienten.

1.4.2.2. Krankheitsforschung
Sehr wichtig ist das Lernen aus Obduktionsbefunden bei neu entdeckten Krankheiten – z. B. HIV-Epidemie, H5N1-Erkrankung (Vogelgrippe), EHEC-
Epidemie – sowie bei neuen Therapieverfahren, für die noch Erfahrungen fehlen. Häufig klären Obduktionen, welches Ausmaß an Nebenwirkungen und
welche nicht erwarteten Komplikationen unter einem neuen Therapiekonzept auftreten.

1.4.2.3. Qualitätssicherung und Weiterbildung


Bei 35 % der Todesfälle in deutschen Krankenhäusern besteht eine Diskrepanz zwischen den klinischen Hauptdiagnosen und den Obduktionsbefunden. Bei 15 
% der Todesfälle ergibt der Obduktionsbefund Fehler klinischer Diagnosen, die für die Behandlung und das Überleben des Patienten bedeutsam waren. Die
deutsche Bundesärztekammer sieht daher die klinische Obduktion als unverzichtbare Methode, um die Qualität der Patientenversorgung kontinuierlich zu
überprüfen. Regelmäßige Obduktionen mit klinisch-pathologischen Konferenzen sind als Qualitätsindikator für Krankenhäuser anerkannt. Die
Bundesärztekammer fordert zudem regelmäßige klinische Obduktionen als Maßnahme der Qualitätssicherung für Krankenhäuser, die Fachärzte weiterbilden
und deren Chefärzte eine Weiterbildungsbefugnis benötigen. Da die Gesamtobduktionsrate an Krankenhäusern in der Bundesrepublik Deutschland
schätzungsweise nur noch 3  % beträgt, wird eine Steigerung der klinischen Obduktionsfrequenz zur Sicherung der medizinischen Versorgungsqualität
dringend angemahnt.

Merke
Regelmäßige klinische Obduktionen sind ein anerkannter Qualitätsindikator für Krankenhäuser und eine Voraussetzung für die Facharztweiterbildung in
der klinischen Medizin.

1.4.2.4. Lehre im Medizinstudium


An den Universitätskliniken spielen klinische Obduktionen eine wichtige Rolle für die Ausbildung der Medizinstudenten. Sie liefern wichtiges
Anschauungsmaterial für die Krankheitslehre im Fach Pathologie sowie für klinisch-pathologische Obduktionskonferenzen als integraler Bestandteil der
Ausbildung im praktischen Jahr.
1.4.3. Dokumentation der Obduktion
1.4.3.1. Pathologisch-anatomische Diagnose
Die Obduktionsbefunde werden in der pathologisch-anatomischen Diagnose (PAD) aufgelistet. Sie unterscheidet zwischen den Hauptdiagnosen, die für die
Krankengeschichte und die Behandlung des Patienten wesentlich waren, und Nebendiagnosen, die für den Krankheitsverlauf unbedeutend und eventuell
klinisch völlig inapparent blieben. In der Regel werden die Hauptdiagnosen in der Reihenfolge ihres Einflusses auf das zum Tode führende
Krankheitsgeschehen oder als Teile einer kausalen Pathogenese aufgeführt. Als Resümee werden am Ende der PAD die wichtigsten Grundleiden sowie die
Todesursache benannt.

1.4.3.2. Epikrise
Die Epikrise ergänzt die PAD und schildert in einem kurzen, prägnanten Text das Krankheitsgeschehen und den zum Tode führenden Krankheitsablauf auf der
Grundlage der Obduktionsbefunde. Sie gewichtet den Beitrag der Grundleiden zur kausalen Pathogenese und zum Krankheitsausgang. Zudem benennt sie
Diskrepanzen zwischen dem Obduktionsbefund und den klinischen Diagnosen.

1.4.4. Begutachtung
I n vielen Fällen sind sozialmedizinische Fragen nur durch eine Obduktion zu beantworten. Beispielsweise ist zu klären, ob der Tod mittelbare oder
unmittelbare Folge einer Berufskrankheit gewesen ist. Zusammenhangsfragen erfordern gelegentlich noch längere Zeit nach dem Tod eine Exhumierung mit
nachfolgender klinischer Obduktion. Dies gilt nicht nur für Verletzungen, die am Skelettsystem nachweisbar sind, sondern auch für manche Berufskrankheiten,
wie etwa die Pneumokoniosen, insbesondere die Silikose ( ).

1.5. Tod und Todesfeststellung


1.5.1. Tod
Folgende Definitionen sind wichtig:

• Tod: Er ist medizinisch als das Erlöschen aller lebenswichtigen Funktionsabläufe definiert. Die Todesfeststellung erfolgt durch die gesetzlich
vorgeschriebene ärztliche Leichenschau und basiert auf dem Nachweis von mindestens einem sicheren Todeszeichen.
• Hirntod ( ): Er wird durch eine irreversibel erloschene Gesamtfunktion des Gehirns (Großhirn, Kleinhirn und Hirnstamm) definiert.
Pathohistologisch liegt eine hypoxisch bedingte, weiträumige Ganglienzellnekrose des Gehirns (elektive Parenchymnekrose) zugrunde. Der Hirntod
ist die Voraussetzung für die Organentnahme zur Transplantation. Seine Feststellung erfolgt in Zusammenhang mit der Intensiv- und
Transplantationsmedizin nach den Richtlinien der Bundesärztekammer.
• Scheintod (Vita reducta): Es handelt sich um einen Zustand der Agonie und scheinbaren Leblosigkeit, der z. B. bei schwerer Intoxikation
einschließlich Alkohol- und Opiatvergiftung, Epilepsie, massiver Anämie oder Unterkühlung auftreten kann. Er ist durch eine sorgfältige
Leichenschau und den Nachweis eines sicheren Todeszeichens auszuschließen.

1.5.2. Leichnam
In den Gesetzen und Verordnungen der Bundesländer der Bundesrepublik Deutschland sind begrifflich definiert:

• Leichnam: Als Leichnam oder menschliche Leiche gilt der Körper eines Verstorbenen, solange der Zusammenhang infolge Fäulnis noch nicht
aufgehoben ist. Skelette oder Skelettteile gelten nicht als Leichnam.
• Totgeburt: Hierunter versteht man ein Neugeborenes mit einem Gewicht von mindestens 500 g, das nach der Trennung vom Mutterleib kein
Lebenszeichen zeigt. Es gilt rechtlich als Leiche mit einer gesetzlichen Verpflichtung zur Leichenschau und Bestattung. Als Lebendgeburt
unterscheidet man unabhängig vom Geburtsgewicht jedes Neugeborene, bei denen nach der Trennung vom Mutterleib ein Lebenszeichen vorliegt
(Herzschlag, Pulsieren der Nabelschnur, Lungenatmung). Wenn eine Lebendgeburt verstirbt, wird der Körper auch bei einem Gewicht unter 500 g
als Leiche behandelt, sodass eine Pflicht zur Leichenschau und Bestattung besteht.
• Fehlgeburt: Sie liegt vor, wenn ein Neugeborenes kein Lebenszeichen und ein Gewicht unter 500 g zeigt. Es gibt hier keine Leichenschau und keine
Bestattungspflicht.

1.5.3. Ärztliche Leichenschau


Nach den Gesetzen und Verordnungen der Bundesländer der Bundesrepublik Deutschland muss bei jedem Todesfall und Auffinden eines Leichnams eine
Leichenschau durch einen approbierten Arzt durchgeführt und hierüber eine ärztliche Bescheinigung (Todesbescheinigung oder Leichenschauschein) ausgefüllt
werden. Die Leichenschau ist grundsätzlich am Leichenfundort unverzüglich und mit großer Sorgfalt durchzuführen. In der Regel ist die Entkleidung der
Leiche notwendig. Der Leichenschauarzt ist zu folgenden Feststellungen verpflichtet: Personalien des Verstorbenen, Tod, Todeszeitpunkt, Todesart und
Todesursache. Bei nicht natürlicher oder ungeklärter Todesart oder bei einem unbekannten Toten ist die Polizei zu benachrichtigen. Dies gilt auch bei iatrogen
verursachten Todesfällen in der Klinik.

1.5.4. Todesfeststellung und sichere Todeszeichen


Die Feststellung des Todes eines Menschen basiert in den meisten Fällen auf der Leichenschau mit dem Nachweis von mindestens einem sicheren
Todeszeichen. Sie erfolgt auch, wenn ein Hirntod gemäß den Richtlinien der Bundesärztekammer nachgewiesen wurde oder wenn eine Reanimation nach
mindestens 20 Minuten keinen Erfolg zeigt und ein irreversibler Kreislaufstillstand durch Null-Linien-EKG über einen längeren Zeitraum belegt ist. Die
sicheren Todeszeichen für die Leichenschau sind nachfolgend aufgeführt.

1.5.4.1. Totenflecke (Livores)


Sie entstehen durch das Absacken des nicht mehr zirkulierenden Blutes in die tiefer liegenden Körperpartien und sind durch eine rot-violette Färbung der Haut
erkennbar. Erste Totenflecke beginnen 15–30 Minuten postmortal v. a. am Hals. Die Flecken konfluieren nach 1–2 Stunden und zeigen eine volle Ausbildung
nach 6–8 Stunden. Sie sind mit Daumendruck bis 20 Stunden postmortal vollständig und bis zu 36 Stunden mit scharfkantigem Druck unvollständig
wegdrückbar.

1.5.4.2. Totenstarre (Rigor mortis)


Sie wird in der quergestreiften Skelettmuskulatur durch die postmortale Spaltung des intramuskulären ATP (Adenosintriphosphat) und die nachfolgende
Vernetzung der Aktin- und Myosinfilamente ausgelöst. Sie beginnt 2–4 Stunden postmortal am Kiefergelenk und ist nach 6–8 Stunden (in Einzelfällen erst
nach bis zu 19 Stunden) voll ausgeprägt. Die Ausdehnung erfolgt nach der Nysten-Regel von der Kopf-Hals-Region fußwärts. In Abhängigkeit von der
Außentemperatur löst sie sich nach 2–4 Tagen.

1.5.4.3. Leichenfäulnis
Sie wird durch bakterielle Heterolyse bedingt und beginnt am Bauch mit Bakterien aus dem Dickdarm. Hier zeigt sich 2 Tage postmortal eine Grünfärbung der
Haut im rechten Unterbauch, die sich nach 5–7 Tagen flächenhaft auf die gesamte Bauchhaut ausbreitet. Nach 8–14 Tagen treten flüssigkeitsgefüllte
Hautblasen sowie eine Auftreibung von Rumpf und Hodensack auf. Falls vor dem Tod eine bakterielle Infektion und Sepsis bestand, kann die Fäulnis
beschleunigt entstehen.
1.5.4.4. Mit dem Leben unvereinbare Verletzungen
Der Nachweis von schweren, mit dem Leben nicht vereinbaren Körperzerstörungen bzw. Verletzungen spielt bei Unfalltoten und nicht natürlicher Todesart
eine Rolle.
128,153,84,146,232,98,45,156,24,84,61,100:5gehTUL1wEpro1U+ehw0Ddu+BKNZBaLLfS3snTsJlHltnaAk+N0Cdvtj74T8U6zFy2+r0U7wFagALU+PvNqR8iRJn1+XdtKGo8FNceEMSKyJgC6ghNiesm0G+F4h/wwESzDjHnYNk
3

Allgemeine Kreislaufpathologie
Dörthe Jechorek, und Albert Roessner

IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe werden in absteigender Häufigkeit vom IMPP gefragt, wobei gern histologische und/oder makroskopische Abbildungen
gezeigt werden:

• Schocksymptomatik
• Schockformen
• Schockorgane
• Ergüsse
• Ursachen der Thrombusbildung
• Kardiale Ödeme
• Tiefe Beinvenenthrombose
• Arterielle Durchblutungsstörungen
• Fettembolie

3.1. Hyperämie
Die Hyperämie ist als vermehrte Blutfülle oder Durchblutung in einem Kreislaufabschnitt, Gewebe oder Organ definiert. Es wird unterschieden, ob die
Hyperämie ihre Ursache im arteriellen oder im venösen Schenkel der Gefäße hat.

3.1.1. Arterielle Hyperämie


3.1.1.1. Arterielle Hyperämie mit Strombeschleunigung
Bei dieser Form der Hyperämie handelt es sich um eine aktive Hyperämie. Sie entspricht meist einem physiologischen Anpassungsvorgang und stellt einen
nur kurz andauernden Zustand dar. Durch einen lokalen Mehrbedarf an Blut, z. B. bei erhöhter Arbeitsleistung eines Organs wie der Skelettmuskulatur oder
des Darms, werden alle Kapillaren des entsprechenden Endstromgebiets durchströmt. Dazu wird die Öffnung präkapillärer Sphinkter aufgehoben und die
Durchblutung in Endstromgebieten anderer Organe gedrosselt. Eine aktive Hyperämie liegt auch im Initialstadium der Entzündung sowie in der
Zentralisationsphase des Schocks vor. Die betroffenen Organe sind gerötet und warm. Histologisch findet sich eine hochgradige Blutfülle der Kapillaren.

3.1.1.2. Arterielle Hyperämie mit Stromverlangsamung


Die arterielle Hyperämie mit Stromverlangsamung ist praktisch nur im Schock im Anschluss an die Zentralisationsphase von Bedeutung ( ).

3.1.2. Venöse Hyperämie


Die venöse Hyperämie ist eine passive Hyperämie und entsteht durch einen verminderten venösen Abfluss des Blutes bei erhaltenem arteriellem Zufluss.
Daher wird sie auch als Stauungshyperämie bezeichnet. Es resultiert eine hochgradige Blutfülle der Endstrombahn mit Sauerstoffminderversorgung der
Gefäßwand und des umgebenden Gewebes. Die betroffenen Organe oder Körperabschnitte sind vergrößert, kühl sowie blutreich und können abhängig von der
Sauerstoffsättigung des Blutes blaurot bis schwarz verfärbt sein. Die histologische Untersuchung zeigt hochgradig blutgefüllte Venen und Kapillaren, eine
Geldrollenbildung der Erythrozyten sowie beginnende interstitielle Ödeme. Häufige Ursachen für die venöse Hyperämie sind Venenabflussstörungen durch
Kompression von außen oder entzündliche bzw. thrombotische Verlegung von innen. Auch kann die Hyperämie zentral, z. B. durch eine akute oder chronische
Rechtsherzinsuffizienz, bedingt sein.

3.2. Extrazelluläre Flüssigkeitsansammlungen


Ödeme oder Ergüsse sind Flüssigkeitsansammlungen im Extrazellulärraum und Folge eines Exsudationsprozesses. Es wird zwischen einem proteinarmen
Transsudat (spezifisches Gewicht < 1,018) und einem proteinreichen Exsudat (spezifisches Gewicht > 1,018) unterschieden.

3.2.1. Ödem
D a s Ödem ist als pathologische Ansammlung von Flüssigkeit im extravasalen Raum definiert, wobei meist das interstitielle Bindegewebe, aber auch
Gewebespalten oder die Alveolen der Lunge betroffen sein können.

3.2.1.1. Ätiologie und Pathogenese


Bereits bei aufrechter Körperhaltung liegt ein erhöhter kapillärer Druck unterhalb der Herzebene vor, der eine vermehrte Filtration von intravasaler Flüssigkeit
in den Extravasalraum nach sich zieht. Das interstitielle Flüssigkeitsvolumen wird durch eine Verringerung der Filtrationsrate über die Konstriktion terminaler
Arteriolen und durch einen erhöhten Rücktransport der interstitiellen Flüssigkeit durch einen gesteigerten Lymphfluss stabilisiert. Auch eine Reabsorption in
den venösen Kapillarschenkel trägt zur Regulation der peripheren Flüssigkeitszirkulation bei. Folgende Faktoren führen zu einer Akkumulation von
interstitieller Flüssigkeit und sind so ursächlich für die Ödementstehung:

• Erhöhung des hydrostatischen Drucks in den Kapillaren


• Verminderung des kolloidosmotischen Drucks des Blutplasmas
• Steigerung des osmotischen Drucks im Blut
• Verminderung der Transportkapazität des Lymphabflusses
• Steigerung der kapillären Permeabilität
3.2.1.2. Formen des Ödems

Hydrostatisches Ödem
Diese Ödemform ist durch einen hydrostatischen Überdruck der Kapillare definiert ( ). Er kann durch eine Behinderung des venösen Abflusses
(hämodynamisches Stauungsödem) oder durch ein relatives Überangebot an Flüssigkeit im Intravasalraum bedingt sein. Es handelt sich um eiweißarme Ödeme,
die sowohl generalisiert als auch lokal auftreten können.
Abb. 3.1 Ödementstehung (Schema)
[]

Kardiale Ödeme
Kardiale Ödeme sind generalisiert und entstehen durch eine ungenügende Förderleistung des linken oder rechten Herzventrikels mit Blutrückstau in den großen
und/oder kleinen Kreislauf.
Die Linksherzinsuffizienz verursacht über den Blutrückstau in die Lungenkapillaren einen Übertritt von Blutserum in die Alveolenlichtung und somit ein
Lungenödem ( ). Außerdem führt die durch das Vorwärtsversagen des linken Herzventrikels reduzierte Nierenperfusion zur Aktivierung des Renin-
Angiotensin-Systems und zur vermehrten Freisetzung von Aldosteron. Die dadurch ausgelöste Retention von Wasser und Natrium führt zum erhöhten
intravasalen Volumen und trägt somit im Sinne eines Circulus vitiosus weiter zur Ödementstehung bei.
Abb. 3.2 Intraalveoläres Lungenödem. Homogen leicht eosinrot gefärbte Flüssigkeit in den Alveolen. Vergrößerung 50-fach
[]

Die dekompensierte Rechtsherzinsuffizienz führt zu einer Druckerhöhung in den Zentralvenen sowie im Ductus thoracicus und somit über einen vermehrten
intrakapillären Druck und eine reduzierte Lymphdrainage zum Ödem. Die Ödeme treten symmetrisch zuerst in den abhängigen Körperpartien, insbesondere in
der Knöchelregion und prätibial bzw. beim liegenden Patienten präsakral, auf.

Kolloidosmotisches (onkotisches) Ödem


Onkotische Ödeme entstehen durch ein Absinken des kolloidosmotischen Plasmadrucks aufgrund einer verminderten Proteinkonzentration des Serums (< 5 
g/dl; ). Diese Ödeme sind proteinarm, immer symmetrisch und treten meist generalisiert auf.

Ätiologie
Ursachen eines Proteinmangels sind eine verminderte Zufuhr mit der Nahrung (Hungerödem) , eine verminderte Proteinsynthese der Leber oder eine gestörte
Proteinaufspaltung und -resorption bei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und bei Pankreasinsuffizienz. Zu einem erhöhten Proteinverlust kommt es bei
der exsudativen Enteropathie sowie bei Funktionsstörungen der Nieren (renales Ödem) . So liegt beim nephrotischen Syndrom – z. B. im Rahmen einer
Glomerulonephritis, bei Diabetes mellitus, bei renaler Amyloidose oder medikamentös bedingt – eine stark erhöhte Permeabilität der Glomeruluskapillaren mit
gesteigerter Proteinurie vor.

Vaskuläres Ödem
Vaskuläre Ödeme sind durch eine Kapillarschädigung oder ein vermehrtes Anfluten permeabilitätssteigender Entzündungsmediatoren bedingt. Die
resultierende erhöhte Permeabilität der Kapillaren führt zu einer verstärkten Filtration mit vermehrtem Austritt von Proteinen in das Interstitium. Diese Form
der Ödeme ist somit proteinreich und kann sowohl lokalisiert als auch generalisiert auftreten.

Entzündliches Ödem
Bei akuten Entzündungen kommt es in den Kapillaren zu einer Erhöhung der Gefäßwandpermeabilität und dadurch bedingt zu einem eiweißreichen Ödem
(Exsudat ).

Toxisches Ödem
Zahlreiche Noxen haben eine direkt schädigende Wirkung und verursachen Endothelnekrosen und somit eine Lückenbildung in der Kapillarwand. Dazu
gehören toxische Metaboliten, wie die Urämietoxine, die bei chronischer Niereninsuffizienz im Blut akkumulieren und generalisierte Ödeme verursachen.
Auch das toxische Lungenödem gehört zu dieser Ödemform. Es entsteht durch chemisch-reaktive Gase hoher Lipidlöslichkeit, wie Phosgen oder Dioxid, die
direkt in die Kapillarwand diffundieren und einen Ausstrom der Kapillarflüssigkeit in die Alveolen bewirken können.

Allergisches Ödem
D i e Entstehung von Ödemen im Rahmen allergischer Reaktionen wird durch die IgE-induzierte Freisetzung entzündungsvermittelnder Substanzen aus
Mastzellen oder Basophilen verursacht. Zu diesen Substanzen gehören v. a. Histamin, Thromboxan, Prostaglandine und Kinine, die insbesondere am Ort des
Antigenkontakts – meist der Haut oder Schleimhaut – eine erhöhte Durchlässigkeit der Kapillare bewirken.

Lymphödem
Das Lymphödem ist definiert als eine extrazelluläre Flüssigkeitsvermehrung infolge verminderter Transportkapazität der Lymphgefäße ( ). Man unterscheidet
zwei Arten des Lymphödems:

• Bei den primären Lymphödemen liegt eine angeborene Schädigung des Lymphsystems vor, z. B. eine Hypoplasie oder Ektasie der Lymphgefäße
oder eine Fehlanlage der Lymphknoten. Mit 80 % sind meist Frauen betroffen. Die Ödeme beginnen in der Peripherie und treten an den Armen
meist einseitig, an den Beinen dagegen überwiegend beidseitig auf.
• Sekundäre Lymphödeme entstehen bei einer erworbenen Schädigung des Lymphsystems. Sie beginnen zentral und finden sich zuerst an den
Oberarmen und Oberschenkeln. Die häufigsten Ursachen sind Operationen, wie die Entfernung axillärer Lymphknoten beim Mammakarzinom,
Bestrahlungen, Vernarbungen nach Traumen oder Infektionen sowie die Lymphangiosis carcinomatosa.

Lerntipp
Das Lymphödem des Beins erstreckt sich im Gegensatz zum venösen Ödem bis in die Zehen (→ Kastenzehen)!

3.2.2. Ergüsse
A l s Erguss werden entzündliche oder kreislaufbedingte Flüssigkeitsansammlungen in präformierten Körperhöhlen oder Gelenken bezeichnet. Je nach
Zusammensetzung der Flüssigkeit kann man sie in seröse, serofibrinöse, hämorrhagische, eitrige oder chylöse Ergüsse einteilen. Häufig sind Ergüsse der
serösen Höhlen.

3.2.2.1. Ergussformen

Perikarderguss
Ein Herzbeutelerguss entsteht häufig im Gefolge einer exsudativen Perikarditis ( ). Chronische Ergüsse > 500 ml beeinträchtigen die diastolische Füllung des
rechten und linken Ventrikels. Ein Anstieg des intraperikardialen Drucks um mehr als 20–30 mmHg verursacht die Ausbildung einer Perikardtamponade. Bei
rascher Entwicklung eines Perikardergusses, z. B. bei intraperikardialer Blutung nach Herzwandruptur, genügen meist schon 150–200 ml zur Ausbildung der
Tamponade, wohingegen bei chronischer Ergussbildung Volumina von 1–2 l notwendig sind. Um einen drohenden obstruktiven Schock zu vermeiden, bedarf
eine Tamponade einer sofortigen Entlastungspunktion.

Pleuraerguss
Flüssigkeitsansammlungen im Pleuraraum entstehen meist auf dem Boden einer Pleuritis. Die häufigste Ursache eines exsudativen Pleuraergusses ist eine
entzündliche Beteiligung der Pleura im Rahmen von Lungeninfektionen. Aber auch bei Tumoren der Lungen oder Pleura (maligner Pleuraerguss), im
Rahmen von Autoimmunerkrankungen sowie bei allen Erkrankungen, die zu einem Absinken des kolloidosmotischen Plasmadrucks führen, kann sich ein
Erguss ausbilden.

Aszites
Der Aszites ist eine Flüssigkeitsansammlung in der freien Bauchhöhle und hat vielfältige Ursachen. Er tritt als entzündliche Begleitreaktion bei Peritonitiden
sowie bei nicht entzündlichen Ursachen, wie Pfortaderhochdruck, Leberzirrhose, Hypalbuminämie, nephrotischem Syndrom oder chronischer Herzinsuffizienz,
auf. Eine Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle bei Peritonealkarzinose, z. B. beim Ovarialkarzinom oder Tumoren des Gastrointestinaltrakts, wird als
maligner Aszites bezeichnet.

3.3. Blutungen
Als Blutung bezeichnet man den Austritt von Blut aus dem Gefäßsystem. Blutungen können sehr unterschiedliche Ursachen haben.

3.3.1. Rhexisblutung
Bei der Rhexisblutung entsteht die Blutung durch Einreißen von Blutgefäßen.

3.3.1.1. Ätiologie und Pathogenese


Am häufigsten tritt diese Blutung nach den unterschiedlichsten Arten von Traumen auf. Weiterhin kommt das Übergreifen von nekrotischen Prozessen auf
die Blutgefäße in Betracht. Hier sind zunächst Blutungen in malignen Tumoren zu nennen. Aber auch nekrotisierende Entzündungsprozesse wie die
Tuberkulose können ursächlich sein. Besonders häufig sind auch schwere, akute Blutungen aus Magen- oder Darmulzera mit Gefäßarrosion im Ulkusgrund ( ).
Eine weitere Ursache sind zu einer Wandschwäche führende Gefäßwandprozesse. Blutungen aus einem rupturierten Bauchaortenaneurysma bei schwerer
Atherosklerose sind in diesem Zusammenhang am wichtigsten, aber auch dissezierende Aneurysmen bei der Medianecrosis aortae oder Blutungen aus
rupturierten Hirnbasisarterienaneurysmen. Schließlich führen auch erhöhte Druckgradienten zwischen dem Gefäßinneren und der Umgebung zu
Rhexisblutungen. Das typische Beispiel hierfür ist die hypertonische Hirnmassenblutung bei der Hypertonie im großen Kreislauf ( ).

3.3.2. Diapedeseblutung
Bei der Diapedeseblutung kommt es zu einer Blutung aus Kapillaren, die histologisch unverändert erscheinen.

3.3.2.1. Ätiologie und Pathogenese


Ursache ist eine erhöhte Permeabilität der Gefäßwand. Dazu kommt es häufig bei Hypoxie, wenn die Kapillarendothelien geschädigt werden. Aber auch
infektiös-toxische Faktoren, Virusinfektionen (Grippe, Pocken), bakterielle Infektionen (Meningokokken) oder metabolische Faktoren (Skorbut = Vitamin-C-
Mangel) sind mögliche Ursachen. Weiterhin wird die Diapedeseblutung durch Thrombozytenmangel begünstigt.

3.3.2.2. Morphologie
Morphologisch sind Diapedeseblutungen meist punktförmig bis 3  mm (Petechien) .Von einer Purpura spricht man, wenn es sich um generalisierte
punktförmige Blutungen handelt. Flächenhafte diffuse Blutungen in der Haut werden als Sugillation , flächenhafte diffuse Blutungen in der Schleimhaut als
Suffusion bezeichnet.

3.3.3. Hämorrhagische Diathese


Als hämorrhagische Diathese bezeichnet man eine erhöhte Blutungsneigung mit verlängerten und verstärkten Blutungen. Die Ursachen können vaskulär
(Vaskulopathien) oder thrombozytär (Thrombopathien und Thrombopenien) sein oder im Bereich der Blutgerinnung liegen (Koagulopathien).

3.3.3.1. Vaskulopathien
Vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen können angeboren oder erworben sein.

• Osler-Krankheit: angeborene, autosomal-dominante Störung des Bindegewebes mit punktförmigen, umschriebenen Gefäßerweiterungen in der
Haut und in den Schleimhäuten, die zu lokal begrenzten Blutungen führen.
• Purpura Schoenlein-Henoch: erworbene, allergisch bedingte Erkrankung. Im Rahmen von allergischen Reaktionen bilden sich dabei
Immunkomplexe, die das Komplementsystem aktivieren und die Gefäßwand schädigen.

3.3.3.2. Thrombozytärbedingte hämorrhagische Diathese


Man unterscheidet Thrombozytopenien und Thrombozytopathien:

• Ein Beispiel für eine Thrombozytopenie ist die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP; Werlhof-Krankheit) . Ursächlich ist eine
meist idiopathische Bildung von Autoantikörpern gegen Thrombozyten ( ). Im Knochenmark ist die Megakaryopoese erheblich reaktiv gesteigert.
Klinisch stehen rezidivierendes Nasenbluten, Hämatome und Zahnfleischbluten im Vordergrund. Erworbene Thrombozytopenien sind auch als
Nebenwirkungen unterschiedlicher Medikamente bekannt. An erster Stelle sind bestimmte Antibiotika und Analgetika zu nennen.
• Thrombozytopathien sind seltene genetische Erkrankungen, wie z.B. das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom , eine autosomal-dominant vererbte
Erkrankung mit normaler Thrombozytenzahl, aber gesteigerter Gerinnungsneigung infolge einer gestörten Thrombozytenfunktion.

3.3.3.3. Koagulopathien
Bei den plasmatisch bedingten hämorrhagischen Diathesen (Koagulopathien) unterscheidet man angeborene und erworbene Formen:

• Bekannte angeborene Koagulopathien sind die Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) und die Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel). Die
Blutungsneigung manifestiert sich hier in Form von Haut-, Muskel- und insbesondere Gelenkblutungen mit Entwicklung eines schweren
Hämarthros.
• Eine häufige und wichtige erworbene Koagulopathie ist die Verbrauchskoagulopathie beim Kreislaufschock. Durch die disseminierte intravasale
Gerinnung (DIG) kommt es zum Verbrauch der Gerinnungsfaktoren in der terminalen Strombahn des Kreislaufs und zu daraus resultierender
vermehrter Blutungsneigung.

3.4. Thrombose
Die Thrombose ist als eine intravitale Blutgerinnung in einem Gefäß oder einer Herzhöhle durch ein als Thrombus bezeichnetes, fibrinhaltiges
Thrombozytenaggregat definiert. Schon nach dem morphologischen Bild lassen sich davon postmortale Gerinnselbildungen abgrenzen.
Die Thrombose ist ein zentraler Prozess der Hämostase im Rahmen der Blutstillung. Andererseits kann sie aber v. a. im Verlauf der Atherosklerose oder bei
Erkrankungen, die mit einer Hyperkoagulabilität einhergehen, Morbidität und Mortalität erhöhen. Der Einsatz thrombolytischer Substanzen ist deshalb ein
wichtiges Therapieverfahren, z. B. beim Herzinfarkt.

3.4.1. Ursachen der Thrombusbildung


Die drei entscheidenden pathogenetischen Faktoren wurden von Virchow zusammengestellt (Virchow-Trias) .

3.4.1.1. Gefäßwandveränderung
An erster Stelle sind hier die Endothelläsionen in größeren arteriellen Blutgefäßen bei der Atherosklerose zu nennen. Darüber hinaus kommen auch
spezifische und unspezifische Entzündungen der Gefäße, v.a. in venösen Gefäßen als fortgeleitete Infektion, sowie traumatische Schädigungen in Betracht.
Auch Tumorinfiltrate können Ursache einer Thrombusbildung sein.

3.4.1.2. Störung der Hämodynamik


Auslösend wirken z. B. Verlangsamung der Blutströmung, Stase und Wirbelbildung. Die wichtigste Rolle spielt hier eine Verlangsamung des venösen
Rückstroms bei Rechtsherzinsuffizienz. Dadurch entstehen Gerinnungsthromben in den Extremitätenvenen, insbesondere den tiefen Wadenvenen. Dabei
handelt es sich um die häufigsten Thrombosen überhaupt. Sie sind oftmals die Quelle tödlicher Lungenarterienembolien und deswegen von größter praktischer
Bedeutung. Wirbelbildungen treten z. B. auch in Aneurysmen auf, weshalb diese oft mit Thromben ausgekleidet sind.

3.4.1.3. Änderungen der Blutzusammensetzung


Eine Erhöhung der Thrombozytenzahl kommt z. B. bei unterschiedlichen myeloproliferativen Erkrankungen vor (Neoplasien der hämatopoetischen Zellen).
Ein Beispiel für eine Veränderung der humoralen Faktoren des Blutes ist die vermehrte Thromboseneigung im Rahmen paraneoplastischer Syndrome. Aber
auch postoperativ und postmortal ist die Gerinnungsneigung des Blutes erhöht.

Lerntipp
Die Virchow-Trias sollte noch aus der Physiologie geläufig sein, sie spielt auch in der Klinik eine große Rolle. Daher sollte sie jederzeit ohne Nachdenken
abrufbar sein.

3.4.2. Thrombusformen
3.4.2.1. Abscheidungsthrombus

Morphologie
Der Abscheidungsthrombus ist grauweiß bis graurot, oberflächlich rau geriffelt und haftet der Gefäßwand an. Er hat eine brüchige Konsistenz und besteht aus
einem groben, korallenstockartigen Fibrinnetzwerk mit reichlich aggregierten Thrombozyten sowie Erythrozyten und einigen Leukozyten.

Vorkommen
Abscheidungsthromben findet man insbesondere über Endothelläsionen in den Arterien, vorzugsweise im Bereich aufgebrochener arteriosklerotischer Beete,
wo sie die weitere funktionelle Morphogenese der arteriosklerotischen Plaque entscheidend beeinflussen. Außerdem sind sie in arteriellen und
Herzwandaneurysmen sowie im Herzen bei Endokardläsionen nach Endokarditiden oder Herzinfarkten zu beobachten.

Pathogenese
Kausalpathogenetisch steht bei der Bildung von Abscheidungsthromben die Wandläsion mit Läsion der Endothelzellen im Vordergrund ( ). Durch Änderungen
der elektrischen Oberflächenladung und insbesondere durch Vermittlung des Von-Willebrand-Faktors bleiben die Thrombozyten auf den geschädigten
Endothelzellen haften und aggregieren. Es kommt zur Freisetzung von Adenosindiphosphat (ADP) und Thromboxan A 2 sowie zu einer Aktivierung von
Thrombin und zu weiteren Thrombozytenaggregaten. Die Aktivierung von Thrombin ist der wichtigste Faktor bei der Progression und Stabilisierung des
Abscheidungsthrombus.
Abb. 3.3 Frühstadien der Thrombogenese. ADP = Adenosinphosphat, PGI 2 = Prostazyklin
[]

Der wachsende Plättchenthrombus wird schließlich durch Fibrin stabilisiert. Es werden jetzt auch Leukozyten und Erythrozyten in den Thrombus eingebaut.
Eine Regulation dieses Prozesses erfolgt durch Freisetzung des Prostazyklins (PGI 2 ) von den Endothelzellen, das einen inhibitorischen Effekt auf die
Plättchenaggregation hat. Bei diesem Prozess werden die Thrombozyten irreversibel morphologisch, biochemisch und funktionell verändert (visköse
Metamorphose).

3.4.2.2. Gerinnungsthrombus

Morphologie
Der Gerinnungsthrombus ist ein roter, trockener, brüchiger Thrombus, der die Gefäßlichtung ausfüllt und kaum an der Gefäßwand haftet. Er wird durch ein
lockeres, gleichmäßiges, feines Fibrinnetz gebildet. Dazwischen liegen Erythrozyten und einzelne Leukozyten.

Pathogenese
N i c h t nur die Morphologie, auch seine Pathogenese ist von der des Abscheidungsthrombus zu unterscheiden. Es handelt sich um einen
„Stagnationsthrombus“, der im Bereich einer Strömungsverlangsamung oder auch einer Wirbelbildung gebildet wird. Hier gerinnt die gesamte Blutsäule in
dem betreffenden Gefäßabschnitt. Ausgelöst wird die Gerinnung durch die Freisetzung gerinnungsaktivierender Substanzen aus geschädigten Endothelzellen
und Thrombozyten. Sie verursachen infolge der Aktivierung von Fibrin eine Gerinnung der gesamten Blutsäule.

3.4.2.3. Weitere Thromben

Gemischter Thrombus
Die Strömungsverlangsamung kommt oftmals primär durch einen Abscheidungsthrombus zustande, an den sich ein Gerinnungsthrombus anlagert. So entsteht
ein gemischter Thrombus ( ).
Abb. 3.4 Gemischter Thrombus in der V. femoralis. Geriffelter, heller Kopf des Thrombus ( Abscheidungsthrombus), in der Mitte
Intermediärthrombus mit Übergang in den Schwanzteil ( Gerinnungsthrombus).
[]
Hyaliner Thrombus
Die hyalinen Thromben sind das morphologische Äquivalent der Verbrauchskoagulopathie. Man findet sie beim Kreislaufschock in Venolen und Kapillaren,
seltener in Arteriolen. Histologisch sind sie durch eine eosinrote Färbung charakterisiert. Sie sind fibrinreich und enthalten zerfallene Thrombozyten ( ).

Abb. 3.5 Hyaliner Thrombus in einem Vas afferens der Niere. Vergrößerung 250-fach
[]

Postmortale Blutgerinnung
Bei postmortaler Blutgerinnung spricht man von Cruor- oder Speckhautbildung. Im Gegensatz zu den intravitalen Gerinnseln sind sie glatt und elastisch. Sie
zeigen keine Wandhaftungen und lassen sich leicht aus den Gefäßen herausziehen.

3.4.3. Lokalisation von Thromben


3.4.3.1. Kardiale Thrombose
Wichtigste Ursache von Thrombosen sind Klappenveränderungen ( ). Wenn die Thromben abreißen, kommt es zu arteriellen Embolien. Sehr häufig sind
Thromben auch im Bereich von sekundären Endokardläsionen, z. B. über Herzinfarkten, Herzwandaneurysmen oder bei Myokarditis. Folgen dieser
Parietalthromben können ebenfalls arterielle Embolien sein. Bei all diesen Thromben handelt es sich um Abscheidungsthromben.
Auch bei Formveränderungen der Vorhöfe kommen Thromben vor. An erster Stelle ist die Dilatation des linken Vorhofs bei Mitralklappenstenose zu
nennen ( ).

3.4.3.2. Arterielle Thrombose


D i e praktisch größere Bedeutung hat die Entstehung von Abscheidungsthromben über atherosklerotische Plaques. Häufigste Lokalisation sind die
Koronararterien sowie die atherosklerotisch veränderte Aorta, insbesondere im Bereich der Bauchaorta und der Beckenarterien. In den kleineren Arterien führt
die arterielle Thrombose zur Gefäßstenose mit meist anämischen Infarkten in dem betreffenden Versorgungsgebiet.

3.4.3.3. Venöse Thrombose


Thrombosen in den Venen finden sich bei bis zu 30 % der Obduktionen von Erwachsenen. Damit sind sie die häufigsten Thrombosen überhaupt. Typische
Ursache ist eine chronische Rechtsherzinsuffizienz sowie ein verlangsamter Rückstrom des Blutes bei Bettlägerigkeit. Es handelt sich in der Regel um
Gerinnungsthromben, die

• am häufigsten in den tiefen Wadenvenen,


• in den Beckenvenen und
• seltener in den Nierenvenen lokalisiert sind.

Die häufigste Komplikation einer Beinvenenthrombose ist eine Lungenembolie. In den Obduktionsstatistiken werden bis zu 14  % Lungenembolien
gefunden, davon 5 % mit tödlichem Verlauf.

3.4.3.4. Thrombose der Hirnsinus


Bei der Thrombose der Hirnsinus kann es sich um blande Thrombosen (nicht infiziert) handeln. Oftmals liegen Komplikationen bei Schädeltraumen oder
raumfordernden Tumoren vor. Die septische Hirnsinusthrombose wird durch Infektionen in der Umgebung ausgelöst, z. B. nach Furunkeln im Gesicht,
Tonsillarabszess oder Otitis media. Die charakteristische Folge einer Hirnsinusthrombose ist der hämorrhagische Hirninfarkt.

3.4.4. Schicksal von Thromben


Schon nach dem ersten Tag wird der Thrombus an der Oberfläche von angrenzendem Gefäßendothel her endothelialisiert.
Das Thrombusmaterial ist nach etwa 3 Tagen durch die Wirkung proteolytischer Enzyme vollständig homogenisiert. Durch Hämolyse der eingelagerten
Erythrozyten kommt es zu einer Volumenreduktion des Thrombus. Die eigentliche Organisation des Thrombus beginnt etwa am 5. Tag, indem von der
Gefäßwand ein kapillarreiches Granulationsgewebe in das thrombotische Material einsprosst. Die Kapillaren ermöglichen eine Rekanalisation des Thrombus.
Nach 4–6 Wochen ist eine bindegewebige Narbe entstanden, die entweder netzförmig in der Gefäßlichtung ausgespannt ist (sog. Strickleiterphänomen, )
oder die Gefäßlichtung vollständig verschließt (Obturation). Sind die Venenklappen in die Narbe miteinbezogen, entsteht eine Klappeninsuffizienz.
Abb. 3.6 Reste einer alten organisierten und rekanalisierten Venenthrombose. Schmale und breite Narbenzüge in der Venenlichtung (sog.
Strickleiterphänomen)
[]

Unter puriformer Erweichung versteht man eine sekundäre Erweichung des Thrombus durch die Entzündungsreaktion der Gefäßwand mit Granulozyten
und Proteasen, die das thrombotische Material auflösen. Die Thrombusnekrose kann auch sekundär verkalken. Es entstehen Phlebolithen. In seltenen Fällen ist
sogar eine Verknöcherung beschrieben.
Die Thromben können auch rekanalisiert werden ( ).

3.5. Embolie
D i e Embolie ist als eine hämatogene Verschleppung von korpuskulären Elementen oder Luft bzw. Gas, die in enger werdenden Gefäßabschnitten zu
Verschlüssen führen, definiert.
Bei den korpuskulären Elementen handelt es sich um Thromben (Thrombembolie), Fetttropfen (Fettembolie), Zellen oder Verbände z. B. von Geschwülsten
(Gewebe- oder Geschwulstembolie), Fruchtwasseranteile (Fruchtwasserembolie) oder Fremdkörper, z. B. kleine Granatsplitter (Fremdkörperembolie). Die
Thrombembolie ist die häufigste Embolie. Man unterscheidet eine venöse und eine arterielle Thrombembolie.

3.5.1. Thrombembolien
3.5.1.1. Pulmonalarterienembolie (Lungenembolie)
Meist handelt es sich bei venösen Thrombembolien um Lungenarterienembolien ( ).
Abb. 3.7 Emboliewege bei venöser (links) und arterieller (rechts) Thrombembolie. Von Thromben in Bein- (1) oder Arm-Hals-Venen (2)
entsteht über die rechte Herzkammer eine Lungenembolie evtl. mit Infarkt (3). Bei Rechts-links-Shunt (4), Vorhof- (5) oder Kammerthrombose
(6) können arterielle Embolien, z. B. in Gehirn (7), Milz (8), Nieren (9) oder Extremitäten (10) , Infarkte verursachen.
[]

Ätiologie und Pathogenese


Zu den prädisponierenden Faktoren gehört die Adipositas. So korreliert die Inzidenz mit dem Ernährungszustand der Bevölkerung. In den Industrieländern wird
die Lungenembolie häufiger beobachtet als in den Ländern der Dritten Welt. Auch in Zeiten mit Mangelernährung nimmt sie deutlich ab. Meist sind ältere,
bettlägerige Patienten betroffen. Frauen erkranken doppelt so häufig wie Männer. Etwa 15 % der tödlichen Lungenembolien ereignen sich im Anschluss an
Operationen. Venenthrombose und Embolie liegen zeitlich meist dicht beieinander.
Ausgangspunkte für eine Lungenembolie sind in der Regel

• die tiefen Beinvenen,


• die Beckenvenen,
• der Plexus venosus prostaticus oder uterinus sowie
• gelegentlich Arm- und Halsvenen, z. B. nach Subklaviakatheter.

Epidemiologie und Prognose


Die Lungenembolie ist sehr häufig und sie ist die einzige lebensbedrohliche Komplikation der Venenthrombose. Sehr häufig gehen einer massiven
Lungenembolie eine oder mehrere kleine Thrombembolien voraus (prämonitorische Lungenembolie). Die Rezidivquote bei kleinen Lungenembolien beträgt
ca. 30  %. Die Lungenarterienembolien werden organisiert, wie es für die Thromben bereits beschrieben wurde. Typische Residuen sind die sogenannten
Strickleitern ( ).

Formen
Zentrale Pulmonalarterienembolie
Die Verlegung des Truncus pulmonalis und der Pulmonalarterienhauptäste wird selten überlebt. Es kommt zum akuten Cor pulmonale mit plötzlichem Tod.
Man spricht von fulminanter Lungenembolie.

Embolie in mittelgroßen Pulmonalarterien


Hierbei entwickelt sich bei gleichzeitig bestehender Lungenstauung infolge einer Linksherzinsuffizienz ein hämorrhagischer Lungeninfarkt. Er kommt dadurch
zustande, dass die Lunge über eine doppelte Gefäßversorgung verfügt. Die Pulmonalarterien werden vom rechten Herzen und die Bronchialarterien vom linken
Herzen versorgt. Unter normalen Bedingungen ist die Blutzufuhr über die Bronchialarterien ausreichend, um das Blut in den venösen Schenkel des Kreislaufs
zu transportieren, auch wenn ein Pulmonalarterienast durch einen Thrombembolus verschlossen ist. Besteht jedoch gleichzeitig eine Linksherzinsuffizienz,
reicht der Druck in den Bronchialarterien nicht aus, sodass es zum Stillstand des Blutes mit Austritt von Erythrozyten in die Alveolen kommt. Es ist ein
hämorrhagischer Lungeninfarkt entstanden ( ).
Abb. 3.8 Hämorrhagischer Lungeninfarkt im Oberlappen der rechten Lunge
[]

Periphere Mikroembolien
Sie bleiben meist ohne Infarktbildung, können jedoch durch eine partielle Verlegung der Pulmonalarterienstrombahn Ursache einer Hypertonie im kleinen
Kreislauf mit Ausbildung eines chronischen Cor pulmonale sein.

Lerntipp
Bei Auftreten von Hypotonie, Tachykardie und Sättigungsabfall bei Hypokapnie – insbesondere intra- und postoperativ – sollte immer auch an eine
Lungenembolie gedacht werden!

3.5.1.2. Arterielle Thrombembolie


Bevorzugter Ausgangspunkt arterieller Embolien ist mit 80 % das linke Herz. 10–20  % der Embolien stammen aus den Arterien, wo sie sich über
atherosklerotische Plaques oder in Aneurysmen entwickeln.
Besonders häufig werden die Thrombembolien in die Hirnarterien verschleppt; diese Lokalisation macht etwa 25 % aller arteriellen Embolien aus. Oft finden
sich jedoch auch Thrombembolien in den Arterien der oberen oder unteren Extremitäten sowie in den Arterien von Milz, Nieren und Darm. Die Organisation
der Thrombembolie in den Arterien erfolgt wie in den Venen.

3.5.1.3. Paradoxe Embolie


Grundsätzlich besteht die Möglichkeit, dass ein venöser Thrombembolus über ein offenes Foramen ovale aus dem rechten Herzvorhof in den linken Herzvorhof
gelangen kann. Dann spricht man von einer gekreuzten oder paradoxen Embolie. Dies setzt voraus, dass der Blutdruck im rechten Herzvorhof höher ist als im
linken, wie es bei einer Rechtsherzinsuffizienz infolge rezidivierender Lungenarterienembolien der Fall sein kann.

3.6. Fettembolie
Es handelt sich um eine embolische Verschleppung von Fetttropfen in die Lungen und von dort in den arteriellen Kreislauf.

3.6.1. Fettembolie der Lunge


3.6.1.1. Pathogenese
Immer noch umstritten ist, ob der entscheidende pathogenetische Mechanismus in mechanischen und/oder metabolischen Ursachen zu suchen ist.

• Nach der mechanischen Vorstellung werden aus zertrümmerten Fettzellen – insbesondere aus Fettmark im Bereich von Knochenfrakturen –
Fettpartikel vom venösen Blut angesaugt und in die terminale Lungenstrombahn verschleppt. Für diese Theorie spricht, dass Fettembolien am
häufigsten nach Frakturen der langen Röhrenknochen mit einem hohen Fettgehalt auftreten.
• Fettembolien können jedoch auch ohne vorausgegangene Traumen auftreten, was auf biochemische Veränderungen der zirkulierenden Blutlipide
zurückgeführt werden kann. Dafür spricht, dass die chemische Zusammensetzung des embolischen Fetts eher dem Fett zirkulierender Lipide als
dem Fett im Knochenmark oder dem Depotfett gleicht.

Heute wird überwiegend die Auffassung vertreten, dass klinisch bedeutsame Fettembolien mit einem Kreislaufschock verknüpft sind. Durch die dabei
auftretende vermehrte Katecholaminausschüttung ( ) wird Fett aus den Fettdepots mobilisiert, wodurch eine Hyperlipidämie entsteht. Wahrscheinlich wird
darüber hinaus die normale Emulsion von Fett im Plasma verändert, sodass die Chylomikronen zu größeren Fettpfropfen konglomerieren und dadurch eine
Embolisation möglich wird.

Lerntipp
Operative Manipulationen am Femur wie der Einsatz einer Hüft-Totalendoprothese oder eines Femurnagels bergen die Gefahr der iatrogen
verursachten Fettembolie.

3.6.1.2. Morphologie
Morphologisch findet man in den Lungenkapillaren verzweigte und rundliche Fetttropfen im histologischen Schnitt. Die zusätzlichen Lungenveränderungen
sind zum wesentlichen Teil auch Folgen des Schocks ( ).

3.6.2. Arterielle Fettembolie


Die arteriellen Fettembolien entstehen dadurch, dass nicht alles Fett in der terminalen Lungenstrombahn zurückgehalten wird. Teile der öligen
Fettansammlungen gelangen auch in den großen Kreislauf. Dort sind Fettembolien am häufigsten in den Glomeruluskapillaren der Nieren sowie im Gehirn und
in der Herzmuskulatur. Klinisch haben arterielle Fettembolien im Gehirn die größte Bedeutung, da sie schwere zentralnervöse Symptome hervorrufen können.
Morphologisch sind sie durch multiple hämorrhagische, oftmals perivaskulär gelegene Nekrosen charakterisiert.

3.7. Arterielle Durchblutungsstörungen und Hypoxie


3.7.1. Ätiologie und Pathogenese
Eine absolute arterielle Ischämie wird durch einen über längere Zeit bestehenden Arterienverschluss hervorgerufen. Häufigste Ursache ist die Atherosklerose
mit ihren Komplikationen, insbesondere Thrombosen im Bereich von ausgebrochenen atherosklerotischen Plaques. Auch arterielle Embolien kommen in
Betracht. Wenn es sich bei den verschlossenen Arterien um funktionelle Endarterien handelt, führt die absolute Ischämie zu Gewebenekrosen in dem
Versorgungsgebiet, die man als Infarkte bezeichnet. Für die Größe der Infarkte sind mögliche Kollateralen entscheidend:

• Liegt eine gut ausgebildete Kollateralenversorgung vor (wie im Hohlhandbogen, der die A. radialis und A. ulnaris verbindet), hat der Verschluss
einer Arterie keinen Infarkt zur Folge.
• Sind keine oder nur spärliche Anastomosen vorhanden, bildet sich ein großer Infarkt aus.
• Erfolgt der Arterienverschluss langsam, wie bei Atherosklerose ohne Thrombose, kann es zu einer Adaptation der primär spärlichen kollateralen
Gefäße kommen, sodass bei vollständiger Obliteration keine oder nur kleine Infarkte entstehen.

In den Infarktbezirken finden sich meist Koagulationsnekrosen, nur im Gehirn und Pankreas Kolliquationsnekrosen ( oder ). Makroskopisch werden die
Infarkte erst nach 10–24 Stunden sichtbar. Sie können als anämische oder hämorrhagische Infarkte imponieren.

3.7.2. Pathogenetische Einteilung der Infarkte


3.7.2.1. Anämischer Infarkt
Anämische Infarkte sind als blass-gelbliche Bezirke in dem Versorgungsgebiet der verschlossenen Arterie ausgebildet. Oft haben sie einen hämorrhagischen
Randsaum, weil hier Blut über die Kapillaren aus den benachbarten Gefäßen einströmt.

3.7.2.2. Hämorrhagischer Infarkt


Auch für den hämorrhagischen Infarkt ist meist eine absolute Ischämie einer Endarterie verantwortlich. Im Gegensatz zum anämischen Infarkt besteht jedoch
ein Bluteinstrom in das Nekrosegebiet, der nicht nur auf den Randsaum beschränkt ist. Meist handelt es sich um Infarkte in Organen mit funktioneller und
nutritiver Gefäßversorgung wie beim Lungeninfarkt ( ). Auch bei ausgeprägter kollateraler Blutversorgung kann es zu einer Hämorrhagie des Infarktgebiets
kommen. Darüber hinaus werden Infarkte sekundär hämorrhagisch, wenn der zur absoluten Ischämie führende vollständige Arterienverschluss rekanalisiert
wird. Dies kann z. B. beim Herzinfarkt nach thrombolytischer Therapie auftreten.
Hin und wieder werden hämorrhagische Infarkte auch durch einen Venenverschluss verursacht. Durch die Blutabflussverhinderung kommt es zu einer
Blutstauung mit Ausbildung von hämorrhagischen Gewebenekrosen.

3.7.2.3. Organinfarkte
Hirninfarkt

Niereninfarkt
Der anämische Niereninfarkt entsteht nach Verlegung der A. renalis oder eines ihrer Zweige, meist infolge einer Thrombembolie, selten durch eine
stenosierende Nierenarteriensklerose mit Thrombose. Die Größe des Infarkts entspricht dem Versorgungsgebiet der verschlossenen Endarterie. Oft ist die
Form angenähert dreieckig. Infarktschrumpfnieren nach multiplen Infarkten sind außerordentlich selten. Da die Infarkte meist nur wenig Nierenparenchym
zerstören, bleibt das klinische Bild im Allgemeinen uncharakteristisch.

Milzinfarkt
Die Ursache des Milzinfarkts ist meist eine Thrombembolie. Er kann jedoch auch Folge einer Thrombose innerhalb der Milz sein. Multiple Milzinfarkte führen
in seltenen Fällen zur Infarktschrumpfmilz.

Darminfarkt
Der hämorrhagische Darminfarkt kann durch Verschluss der Mesenterialarterien hervorgerufen werden. Da die Darmarterien keine funktionellen Endarterien
sind, sondern reichlich Kollateralen haben, führt ein Arterienverschluss hier zur hämorrhagischen Infarzierung. Auch bei einem Venenverschluss kann es zu
einer hämorrhagischen Darminfarzierung kommen. Makroskopisch ist das betroffene Darmsegment livide verfärbt und hyperämisch. Es dringen Erreger in die
hämorrhagische Darmwand ein, wodurch eine Peritonitis mit der möglichen Komplikation einer Perforation entsteht. Die arteriellen Verschlüsse werden meist
durch Embolien, seltener durch Thrombosen der Mesenterialarterien hervorgerufen. Daneben gibt es auch durch Venenthrombosen verursachte hämorrhagische
Darminfarkte.

3.7.2.4. Extremitäteninfarkte
Bei den Extremitäteninfarkten handelt es sich ätiologisch häufiger um Thrombosen im Bereich aufgebrochener atherosklerotischer Plaques, seltener um
Thrombembolien. Die nekrotischen Extremitäten haben häufig durch einen Bakterienbefall eine braunschwarze Farbe und trocknen aus (trockene Gangrän ).
Nach einer Infektion mit Fäulniserregern entwickeln sich übelriechende Nekrosen (feuchte Gangrän).
Abb. 3.9 Trockene Gangrän
[]

3.8. Hypertonie
Merke
Die Hypertonie ist aus drei Gründen eine Erkrankung von besonders großer praktischer Bedeutung:

• Sie ist sehr häufig.


• In ihrer Folge entwickeln sich besonders schwerwiegende Erkrankungen.
• Sie verläuft über lange Zeit asymptomatisch, sodass sie erst sehr spät erkannt wird.

Die Hypertonie ist eine krankhafte Steigerung des Drucks in den zuführenden Blutgefäßen. Grundsätzlich unterscheidet man eine Hypertonie im großen
Kreislauf und im Lungenkreislauf.

3.8.1. Hypertonie im großen Kreislauf


Die sekundären (symptomatischen) Hypertonien, deren Ätiologie bekannt ist, machen etwa 30 % aus. 70 % entfallen auf die primäre (essenzielle) Hypertonie,
deren Ätiologie vielschichtig und im Einzelnen noch nicht geklärt ist. Die Bedeutung von Natrium als wesentlichem Faktor wird immer wieder betont.
Adipositas, Gicht, Zuckerkrankheit und pyknischer Habitus sind häufig mit einer essenziellen Hypertonie assoziiert.

3.8.1.1. Ätiologie sekundärer Hypertonien


Die sekundären symptomatischen Hypertonien haben folgende Ursachen:
Renale Hypertonie (ca. 25  %) Verschiedene Nierenerkrankungen, insbesondere die Glomerulonephritis, die Pyelonephritis sowie Erkrankungen der
Nierenarterien (Nierenarterienstenose, Arterio-Arteriolosklerose, Panarteriitis nodosa) und Schwangerschaftsnephropathien sind mit einer Hypertonie
assoziiert. Der auslösende pathogenetische Faktor ist eine Nierenminderdurchblutung, die einen adäquaten Reiz für eine vermehrte Reninausschüttung aus den
sekretorisch aktiven Zellen des juxtaglomerulären Apparats mit Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems darstellt.
Endokrine Hypertonie (3  %) D i e Hypertonie kann auch eine Folge der Überproduktion bestimmter Hormone sein. An erster Stelle ist hier das
Phäochromozytom zu nennen. Aber auch das Cushing-Syndrom, das Conn-Syndrom, das adrenogenitale Syndrom und die Hyperthyreose können mit einer
Hypertonie einhergehen.
Kardiovaskuläre Hypertonie (1,5  %) Ein eindrucksvolles Beispiel ist die Aortenisthmusstenose mit Hypertonie im Gefäßsystem proximal der Stenose.
Hier entwickelt sich infolge der Hypertonie eine schwere Atherosklerose. Die Atherosklerose der großen Gefäße führt zur sogenannten Windkesselhypertonie:
Infolge des Elastizitätsverlustes der Aortenwand kommt es zu einem erhöhten systolischen und normalen oder erniedrigten diastolischen Blutdruck.
Neurogene Hypertonie (0,5 %) An erster Stelle ist hier der Entzügelungshochdruck, der durch traumatische oder entzündliche Veränderungen im Bereich
der Barorezeptoren im Karotissinus ausgelöst wird, zu nennen. Auch eine Schädigung zentraler Vasomotorenzentren kann eine neurogene Hypertonie
hervorrufen.

3.8.1.2. Hypertoniefolgen
Die Hypertonie bewirkt schwerwiegende Folgeveränderungen in verschiedenen Organen wie Atherosklerose ( ) und Arteriolosklerose ( ), Hirnmassenblutung (
) und Herzmuskelhypertrophie ( ), die die Lebenserwartung erheblich herabsetzen.

3.8.2. Hypertonie im kleinen Kreislauf


3.8.2.1. Ätiologie
Die Druckerhöhung im Lungenkreislauf kann pulmonale Ursachen haben. Hier sind an erster Stelle rezidivierende Lungenembolien zu nennen, aber auch die
besonders häufige chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Lungenfibrosen, das posttuberkulöse Syndrom, die Anthrakosilikose und der angeborene Links-
rechts-Shunt ( ). Extrapulmonale Ursachen liegen meist im linken Herzen. Der wichtigste Faktor ist eine Linksherzinsuffizienz bei Herzinfarkt;
Herzklappenfehler – insbesondere die Mitralstenose sowie alle anderen Erkrankungen, die mit einer Linksherzinsuffizienz einhergehen –, führen zu einer
pulmonalen Hypertonie. Im Gegensatz zu den Verhältnissen im großen Kreislauf sind primäre essenzielle pulmonale Hypertonien mit unbekannter Ätiologie
äußerst selten ( ).

3.8.2.2. Hypertoniefolgen
Die Hypertonie im Lungenkreislauf begünstigt analog zu den Verhältnissen im großen Kreislauf eine Pulmonalarteriensklerose. Durch die vermehrte
Druckbelastung entsteht in der rechten Herzkammer eine Muskelhypertrophie mit Dilatation und Wandfibrose des Vorhofs ( Cor pulmonale ).

3.9. Schock
Das Schocksyndrom ist ein akutes generalisiertes Kreislaufversagen mit mangelhafter Durchblutung der terminalen Strombahn lebenswichtiger Organe und
fortschreitender ischämischer Hypoxidose. Daraus resultieren Störungen des Zellmetabolismus, die zum Zelltod, zu Organdysfunktionen und letztlich zum
Organversagen führen können.

3.9.1. Schockformen
3.9.1.1. Pathogenetische Einteilung
Die Ursachen des Schocks sind vielfältig und lassen sich auf das isolierte oder meist kombinierte Versagen einer der folgenden drei Regelgrößen der Herz-
Kreislauf-Funktion zurückführen ( ):

Abb. 3.10 Circulus vitiosus des Schocks. Trotz seiner vielfältigen Ursachen führt jeder persistierende Schock durch das kombinierte und
progressive Versagen der Regelgrößen der Makrozirkulation zur Störung der Mikrozirkulation. Wird dieser Circulus vitiosus nicht unterbrochen,
resultieren eine schwere ischämische Schädigung der Organe (Schockorgane) und das Multiorganversagen (MOV) als Endpunkt. DIG =
disseminierte intravasale Gerinnung, NO = Stickstoffmonoxid, SIRS = systemisches inflammatorisches Response-Syndrom
[]

• Pumpfunktion des Herzens gemessen am Herzminutenvolumen


• Zirkulierendes Blutvolumen
• Gefäßtonus

Akute Verringerung des Herzminutenvolumens


Ursächlich für eine Abnahme des Herzminutenvolumens ist eine Minderung der Herzleistung durch akutes Pumpversagen. Bei primärem kardialem
Pumpversagen handelt es sich um einen kardiogenen Schock, z. B. bei akuter oder akut dekompensierter chronischer Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,
Arrhythmien sowie seltener bei Myokarditis oder akuter Herzklappeninsuffizienz. Beruht die verminderte Herzleistung auf einer Behinderung der Herzfüllung
(sekundäres kardiales Pumpversagen), wie bei Perikardtamponade oder Lungenembolie, liegt ein obstruktiver Schock vor.

Reduziertes zirkulierendes Blutvolumen


Der hypovolämische Schock ist die häufigste Schockform und entsteht durch Flüssigkeits- und Elektrolytverluste bei schwerer Diarrhö oder Erbrechen, durch
Nierenfunktionsstörungen oder bei Volumenverschiebung in den Extravasalraum durch Ödem- oder Ergussbildung. Auch ein Plasmaproteinverlust durch
Verbrennungen, Erfrierungen, Gewebequetschung oder bei schweren Entzündungen führt zum absoluten Volumenmangel. Eine Untergruppe dieser
Schockform bildet der hämorrhagische Schock durch innere und äußere Blutungen, z. B. im Rahmen von Traumen, Operationen, Extrauteringravidität,
Aneurysmaruptur oder gastrointestinalen Blutungen.

Merke
Ein Blutverlust von mehr als 50 % ist vital gefährdend.

Veränderungen des Gefäßtonus


Eine plötzliche Verringerung des Gefäßwiderstands, meist durch Vasodilatation, führt zum „Versacken“ des zirkulierenden Blutes. Ist der resultierende relative
Volumenmangel dabei sehr ausgeprägt, kann sich über den verminderten venösen Rückstrom und eine Abnahme des Herzminutenvolumens ein Schock
entwickeln. Dieser Pathomechanismus trifft bei folgenden Schockformen zu:

• Beim septisch-toxischen Schock stören bakterielle Endo-, Exo- und Superantigentoxine, proinflammatorische Zytokine sowie toxische Metaboliten
die Vasoregulation und Endotheldysfunktion und greifen direkt an der Mikrostrombahn an. So wirken TNF-α und IL-1 direkt relaxierend auf die
glatten Muskelzellen der Gefäßwände.
• Der anaphylaktische Schock beruht auf einer IgE-vermittelten Stimulation der Mastzellen und Basophilen mit Freisetzung vasoaktiver Substanzen.
Insbesondere Histamin, Serotonin und Bradykinin sind hier verantwortlich für die periphere Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität.
• Bei einem Ausfall der nerval vermittelten Kreislaufregulation resultiert durch Tonusverlust der arteriellen und venösen Gefäße ein neurogener
Schock. Häufige Ursache sind hier das Schädel-Hirn-Trauma mit Schädigung des Vasomotorenzentrums, traumatische Schädigungen des
Rückenmarks, aber auch Intoxikationen durch Kohlenstoffmonoxid (CO) oder Barbiturate.

3.9.1.2. Einteilung nach dem hämodynamischen Kompensationsmechanismus


Das Ziel aller Kompensationsmechanismen ist die Sicherstellung der Perfusion lebenswichtiger Organe, insbesondere von Herz und Gehirn. Führen die
Kompensationsmechanismen zunächst zu einem Anstieg des Herzminutenvolumens, liegt ein hyperdynames Schocksyndrom vor. Bei unzureichender
Steigerung des Herzminutenvolumens geht die hyperdyname in die hypodyname Schockform über.

Merke
Obwohl ein Schock meist auf der Ebene der Makrozirkulationsstörung beginnt, liegt am Ende der Schockkaskade stets eine persistierende Störung der
Mikrozirkulation vor.

Hyperdynames Schocksyndrom
Bei Schockformen mit inadäquater Vasodilatation erfolgt über eine erhöhte Sympathikuswirkung eine kompensatorische Vasokonstriktion der präkapillären
Arteriolen und venösen Kapazitätsgefäße. Über eine zusätzliche Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und erhöhte Sekretion von
antidiuretischem Hormon mit der Folge einer Natrium- und Wasserretention kann zunächst eine Steigerung des Herzminutenvolumens erreicht werden.
Volumenverluste bis 25 % können so kompensiert werden (kompensierter Schock) . Der nun verlangsamte Blutstrom bewirkt jedoch eine Aggregation der
Erythrozyten (Sludgephänomen) und verstärkt somit die lokale Hypoxie.

Hypodynames Schocksyndrom
Beim kardiogenen, obstruktiven und schweren hypovolämischen Schock liegt aufgrund der fehlenden Möglichkeit zur Steigerung des Herzminutenvolumens
bereits zu Beginn ein hypodynames Kreislaufversagen mit ausgeprägter Makrozirkulationsstörung vor ( ).

Frühstadium
In der Frühphase kommt es durch die Abnahme des Herzminutenvolumens und des mittleren arteriellen Drucks zu einer über Barorezeptoren vermittelte
Aktivierung des Vasomotorenzentrums. Diese Gegenregulation wird auch als sympathikoadrenerge Reaktion bezeichnet. Durch eine Ausschüttung von
Adrenalin und Vasopressin wird eine Umverteilung des zirkulierenden Blutvolumens entsprechend der Gefäßrezeptoren der Arteriolen erreicht. In den
Regionen mit α 1 -Rezeptoren, wie Haut, Nieren, Lungen, Muskulatur und Splanchnikusgebiet, kommt es zur Vasokonstriktion. Die Drosselung der
Durchblutung begünstigt dabei die Entstehung sogenannter Schockorgane und erklärt typische klinische Symptome des Schocks wie die kühle, feuchte Haut,
blasse Extremitäten und die Verringerung der Harnproduktion. Die Durchblutung von Gehirn und Myokard dagegen ist gewährleistet, da die Herzkranz- und
Hirngefäße überwiegend über β-adrenerge Rezeptoren verfügen. Diese Konzentration der Perfusion auf lebenswichtige Organe nennt man
Kreislaufzentralisation.

Spätstadium
Das irreversible Spätstadium ist von einer systemischen Entzündungsreaktion (Systemic Inflammatory Response Syndrome [SIRS]) und einer generalisierten
Mikrozirkulationsstörung geprägt. Bei kritischer Gewebehypoxie und zunehmendem ATP-Mangel (Adenosintriphosphat) erfolgt eine Umstellung des
Zellstoffwechsels auf anaerobe Glykolyse. Das vermehrt anfallende Laktat verursacht eine metabolische Azidose und vermindert die Sensitivität der
Gefäßwandmyozyten gegenüber Katecholaminen. Dabei reagieren die präkapillären Arteriolen empfindlicher auf die Azidose, und es kommt zu einer
Dilatation der Arteriolen bei bestehender Konstriktion der postkapillären Venolen. Eine Steigerung des Filtrationsdrucks mit Flüssigkeitsverschiebung in das
Interstitium resultiert. Infolge des Hämatokritanstiegs, der Viskositätserhöhung sowie der Hypovolämie kommt es zu einer Blutstromverlangsamung und zum
lokalen Abschluss von Blut. Die Kapillarstase führt zur Blutentmischung mit Abscheidung der Erythrozyten in größeren Kapillaren (Erythrozytensludge),
während kleinere Kapillaren nur noch von Plasma durchflutet werden (Plasmaskimming).
Die Endothelien und glatten Muskelzellen der Gefäße sowie Makrophagen und Neutrophile produzieren hohe Konzentrationen von Stickstoffmonoxid (NO).
Die Generation von NO aus L-Arginin wird durch die endotheliale NO-Synthase (eNOS) und induzierbare NO-Synthase (iNOS) katalysiert, die nun vermehrt
exprimiert werden. NO hat einen starken vasodilatatorischen Effekt und trägt somit zur generalisierten Hypotonie und zum Abfall des venösen Rückstroms bei.
Weiterhin kommt es zu einer Aktivierung der körpereigenen Proteasekaskaden wie dem Gerinnungs-, Fibrinolyse-, Kinin- und Komplementsystem.
Arachidonsäurederivate wie LTB4, LTD4 und TXB2 lösen eine Kontraktion der Endothelzellen aus, die über ein aktinhaltiges Zytoskelett verfügen. Durch die
entstehenden Endothellücken kommt es zur Permeabilitätsstörung und zur Transmigration von Blutzellen.
Noch intakte Endothelzellen bilden Entzündungsmediatoren wie Prostaglandin E2 und F2a sowie IL-1. Die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, wie
TNF-α, IL-6 und IL-1, durch Makrophagen sowie die Anflutung von Endotoxinen gramnegativer Bakterien haben eine chemotaktische Wirkung auf
neutrophile Granulozyten. Komplementfaktor C5a, LTB4 sowie die Expression von Adhäsionsmolekülen, wie Selektine, β 2 -Integrine und ICAM-1, fördern
die Transmigration und Aktivierung der Neutrophilen und verursachen eine Leukostase. Die neutrophilen Granulozyten tragen zur proteolytischen und
toxischen Zellschädigung durch die Freisetzung von Proteasen und die Bildung reaktiver Sauerstoffmetaboliten mittels ihrer NADPH-Oxidase bei.
Intrazelluläre Schutzenzyme wie Superoxiddismutase, Glutathion, Peroxidase und Katalase verfügen aufgrund ihrer Freisetzung in den Extrazellulärraum nach
Zelluntergang nicht mehr über eine ausreichende Aktivität zur Beseitigung anflutender Sauerstoffradikale. Durch die hypoxisch und toxisch bedingten
Endothelzellnekrosen kann die Umwandlung von Thromboxan in das aggregationshemmende Prostazyklin nicht mehr erfolgen. Dies führt zur vermehrten
Thrombozytenaggregation und Aktivierung der plasmatischen Gerinnungskaskade. Auch die Freisetzung von Faktor XII durch die Endothelzellen sowie von
Plättchen aktivierendem Faktor trägt zur Aktivierung des Komplementsystems bei. Durch eine Übersättigung des mononukleären phagozytischen Systems
(MPS) mit Gerinnungsprodukten ist die Clearance-Funktion des MPS für im Blut zirkulierende gerinnungsaktive Substanzen vermindert. Die Folge ist eine
massive Ausbildung fibrin- und thrombozytenreicher Mikrothromben in der Endstrombahn (disseminierte intravasale Gerinnung [DIG]) sowie ein vermehrter
Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, insbesondere der Faktoren V und VIII, und Thrombozyten (Verbrauchskoagulopathie).

Lerntipp
Ein wichtiges Stichwort zur Schockgenese ist „capillary leakage“, die erhöhte Kapillarpermeabilität.

3.9.2. Schockorgane
Schockbedingte Organveränderungen sind sekundäre Veränderungen, die aus der unzureichenden Perfusion, Hypoxie und Mikrothrombenbildung der
einzelnen Organe resultieren.

Merke
Im fortgeschrittenen Schockgeschehen sind alle Organe betroffen.

3.9.2.1. Schocklunge
Die Schocklunge ist die häufigste Organmanifestation des Schocks und stellt das morphologische Korrelat des akuten Lungenversagens ( A dult R espiratory D
istress S yndrome [ARDS]) dar.

Frühphase
Vorherrschend ist eine generalisierte Entzündungsreaktion, in deren Folge sich eine exsudative Alveolitis entwickelt. Die durch Mikrozirkulationsstörungen
verursachte Ischämie wird durch das Auftreten hyaliner Mikrothromben verstärkt und führt zu einer Endothelschädigung der alveolären Kapillaren mit
konsekutiver Permeabilitätsstörung (diffuser Alveolarschaden). Durch den Austritt eines zunächst serofibrinösen Exsudats in das Interstitium der
Alveolarsepten bildet sich ein interstitielles Lungenödem. Im Rahmen der entzündlichen Reaktion kommt es zur intravasalen Aggregation und Aktivierung der
Neutrophilen sowie zur Stimulation der Alveolarmakrophagen. Die Folge ist eine exzessive Proteasenfreisetzung sowie eine Zerstörung der Epithelschicht,
insbesondere der Typ-I-Pneumozyten. Später bildet sich ein fibrinreiches intraalveoläres Ödem. Dabei lagert sich das Fibrin durchmischt von Zelldetritus als
hyaline Membranen ab und kleidet die Alveolen und Alveolargänge tapetenartig aus ( ). Es liegt nun eine erhebliche Diffusionsstörung vor. Der Untergang der
Typ-II-Pneumozyten hat weiterhin eine verminderte Surfactantbildung zur Folge, was die Entstehung von Atelektasen nach sich zieht. Nach etwa 1 Woche ist
das Vollbild der Schocklunge ausgeprägt. Die Lungen sind schwer, blaurot und haben eine „wasserkissenartige“ Schnittfläche.

Abb. 3.11 Hyaline Membranen. Die Alveolen sind tapetenartig von Zelldetritus und Fibrin ausgekleidet. Vergrößerung 100-fach
[]

Spätphase
In der Spätphase entwickelt sich eine sklerosierende Alveolitis. Im Bereich der alveolokapillären Membran kommt es zu einer Reepithelialisierung und
Reendothelialisierung. Die Ausbildung eines Granulationsgewebes führt zur Fibroblastenaktivierung mit Fibrosierung des alveolären und
peribronchovaskulären Bindegewebes. Es resultiert eine interstitielle Lungenfibrose mit fester Konsistenz und grauweißer Schnittfläche der Lunge. Aufgrund
der Verdickung der Alveolenwandung und der Verarmung an Gefäße liegen klinisch eine Diffusions- und Perfusionsstörung vor, die nicht selten zum
Lungenversagen und Tod des Patienten führt.

Lerntipp
Das ARDS äußert sich als beidseitiges eiweißreiches Lungenödem, dem keine kardiale Genese zugrunde liegt.

3.9.2.2. Schockniere
Das akute Nierenversagen ist eine gefürchtete Komplikation des Schocks. Es beruht u.a. auf der funktionellen Ausschaltung der Niere aus dem Blutkreislauf.
Aufgrund der über die α-Rezeptoren der Arterien vermittelten Vasokonstriktion findet sich eine blassgraue Rinde. Der verzögerte venöse Abfluss verursacht
eine Blutstauung im Mark. Daraus resultiert eine verminderte glomeruläre Filtration; klinisch imponiert eine Oligurie oder Anurie. Außerdem liegt eine
Verstopfung der Arteriolen und Glomeruluskapillaren durch hyaline Mikrothromben vor. Die Ischämie verursacht einen ATP-Mangel, sodass es insbesondere
im proximalen Tubulus zum Funktionsverlust der Ionenpumpe und zur gestörten Verankerung der Mikrofilamente kommt.
Dies begünstigt die Ausbildung eines apikalen Zellödems mit Flüssigkeitseinstrom in die Tubuluszellen. Weiterhin wird ein interstitielles Ödem mit
Schwellung der Nieren ausgebildet ( ).

Abb. 3.12 Schockniere. Ödemreiches Organ mit auffallend blassgrauer Rinde


[]

3.9.2.3. Schockleber
D i e Ischämie der Leber führt zu einer serösen Entzündung mit interstitiellem Ödem, Ausbildung von Mikrothromben und zentrolobulären
Parenchymnekrosen. Die unzureichende β-Oxidation der Fettsäuren bedingt eine läppchenzentrale Leberzellverfettung. Beim schweren septischen Schock
kann zusätzlich eine Cholestase vorliegen.

3.9.2.4. Gastrointestinaltrakt
Aufgrund der Versorgung mit α-Rezeptoren liegt insbesondere im Dick- und Dünndarm eine stark gedrosselte Durchblutung vor. Die lokale Ischämie, verstärkt
durch Mikrothrombenbildung, führt zur Ausbildung einer fleckförmigen Enteritis mit hämorrhagischen Schleimhauterosionen und Fibrinexsudation. Im
Magen finden sich häufig Ulzerationen und Blutungen.

3.9.2.5. Pankreas
Das Pankreas zeigt ischämiebedingte Azinusnekrosen mit Freisetzung von Lipase und Trypsin. Dadurch kommt es zur Ausbildung von Kolliquationsnekrosen
( ) des intra- und extrapankreatischen Fettgewebes bis hin zur Entwicklung einer schweren nekrotisierenden Pankreatitis.

3.9.2.6. Herz
Klinisch relevant ist die Manifestation einer Endocarditis verrucosa simplex ( Schockendokarditis). Ursächlich sind hierfür zirkulierende
Thrombozytenaggregate, die sich am Schließungsrand der Mitral- und Aortenklappe ablagern. Seltener sind durch Perfusionsstörungen und Hypoxie
verursachte Myokardiolysen, kleinere subendokardiale Myokardinfarkte und Blutungen.

3.9.2.7. Gehirn
Perfusionsdrücke unterhalb der Autoregulationsschwelle (< 50 mmHg) führen zur zerebralen Ischämie ( ).

3.9.3. Multiorganversagen
Die starke Perfusionsminderung des Darms führt bereits nach 30 Minuten zum Verlust der Integrität der Mukosa. Es resultiert eine Translokation von
Bakterienbestandteilen, insbesondere von Endotoxinen gramnegativer Bakterien, in das Blutsystem. Dies aktiviert das Immunsystem mit exzessiver
Freisetzung von Mediatoren, die das SIRS auslösen oder verstärken können. Eine generalisierte Mikrozirkulationsstörung mit konsekutiver Zellschädigung
resultiert, die im Sinne eines Circulus vitiosus das Schockgeschehen protrahiert ( ). Am Endpunkt stehen schwere Schäden sämtlicher Organsysteme, die über
ein Multiorgandysfunktionssyndrom in ein Multiorganversagen (MOV) münden können.
115,179,173,195,241,148,209,125,102,207,107,20:jvTcYYTicAyhwcWuavc+3ach08XT0x/xTTNcsYvoAIXd3V1TKQP/Jy0Ix18WRc6rx1DMA/h+z0O1PN9ZbzBewUTLAKEK4L/wJmHRQPqskgj2nZIHZP8kdzOoyauzCUx6gFT
31,207,220,4,192,202,47,112,75,24,122,42:JKuiOBUvnORhfFzP+TFFNtoSQNmjQURh83VeTbj+75d5pOSf/x89JcTMcgtcA93uukM+rZtsnMyS6MEaOg7gamc2+bD2M+ceCNwkDQaT3cIPyVrEzCR6j4VEgJH48KmAeGiGbeSN
6

Infektionen
Hans Konrad Müller-Hermelink

IMPP-Hits
Infektionen sind im IMPP ein beliebtes Thema. Folgende Themen wurden besonders gefragt:

• Epstein-Barr-Virus (EBV) (akute Mononucleosis infectiosa und assoziierte Tumoren)


• Zytomegalievirus (CMV) (Eulenaugenzellen)
• Influenza (Antigenshift und Antigendrift)
• Makulopapulöse Exantheme
• Pathogenese der akuten Virushepatitis
• Escherichia coli: enterohämorrhagische E. coli (EHEC) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
• Methicillinresistenter Staphylococcus aureus (MRSA)
• Scharlach
• Legionellen
• Tuberkulose mit Organbefunden (Chorioidea des Auges, Kittniere)
• Bronchopulmonale Aspergillose
• Leishmaniose (Knochenmarkbefund)
• Malaria (Diagnostik am Blutausstrich)
• Ascaris und Larva migrans

6.1. Wegweiser
Infektionen entstehen durch das Zusammentreffen von menschlichem Wirt und Mikroorganismen, deren Aufnahme und Ausbreitung im Körper und ihre
Vermehrung. Die Infektionspathologie beschreibt die schädigenden Auswirkungen dieser Interaktion beim Menschen. Trotz effektiver Impfstoffe und
Antibiotika bleiben Infektionen weltweit eine der häufigsten Todesursachen, insbesondere im höheren Lebensalter und bei Menschen mit erworbenem
Immundefektsyndrom (AIDS), chronisch Kranken sowie unter immunsuppressiver und zytostatischer Therapie. In Entwicklungsländern kommen
Mangelernährung und fehlende Hygiene dazu, sodass die Gesamtzahl der infektionsbedingten Todesfälle auf viele Millionen Menschen pro Jahr ansteigt,
darunter insbesondere Kinder.
Dabei wäre die menschliche Existenz ohne Mikroorganismen unmöglich. Die überwältigende Mehrheit der Mikroorganismen ist für den Menschen
unschädlich. Mikroorganismen sind eine entscheidende Antriebskraft der Evolution. In der Interaktion mit ihrer Umgebung und dem Wirt hat sich das
natürliche und adaptive Immunsystem entwickelt. Krankheitserreger haben viele Eigenschaften und „Techniken“ entwickelt, die es ihnen erlauben, sich der
Attacke des Abwehrsystems zu entziehen. In diesem Kapitel werden die Lebensbedingungen und Eigenschaften der pathogenen Mikroorganismen dargestellt,
wie sie den Menschen infizieren, wie und wo sie sich vermehren und wie und welche Krankheiten sie erzeugen.
Obwohl viele Infektionskrankheiten seit biblischen Zeiten bekannt sind, wie die Lepra, Tuberkulose und Schistosomiasis, die in ägyptischen Mumien
gefunden wurden, werden ständig neue Erreger als Ursachen bedeutender Morbidität und Mortalität für die Menschen entdeckt. In den letzten 30 Jahren
wurden die Infektionserreger von mehr als 25 Krankheiten neu definiert, darunter Borrelia burgdorferi, der Erreger der Lyme-Krankheit, Helicobacter pylori
als Ursache von Magenulzera, Magenkarzinomen und Lymphomen, das HI-Virus als Erreger der erworbenen Immundefekterkrankung, verschiedene
Hepatitisviren sowie das SARS-Coronavirus als Erreger des schweren akuten respiratorischen Syndroms in Ostasien, das Merkel-Zell-Polyomavirus als
Ursache des Merkel-Zell-Karzinoms der Haut und das durch Mücken übertragene Zika-Virus bei Infektion in der Schwangerschaft als Ursache einer
Mikrozephalie der Neugeborenen.
Auch die Gesundheit hoch entwickelter Staaten ist mit der Weltgesundheit eng verbunden. Flugreisen und die Globalisierung der Nahrungsversorgung
bedingen eine Erregerexposition gegenüber Krankheiten, die in fernen Ländern endemisch sind. Kompliziert wird die Situation durch die Entwicklung und
Selektion von Erregerstämmen, die hochresistent gegen die gebräuchlichen Antibiotika geworden sind.
Es ist zu erwarten, dass auch in Zukunft noch „neue“ Infektionskrankheiten entdeckt werden oder die infektiöse Natur bislang als „idiopathisch“ bezeichneter
Krankheiten aufgedeckt wird.

6.2. Kategorien infektiöser Erreger


6.2.1. Prionen
Prionen sind die einfachsten infektiösen Partikel. Sie bestehen aus einem einzigen Proteinmolekül, das als PrP (Prionprotein) bezeichnet wird. Das infektiöse
Agens erzeugt degenerative, sogenannte spongiforme Enzephalopathien bei Tieren und beim Menschen: z. B. die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit u.a. nach
Korneatransplantation, die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) und die variante Creutzfeldt-Jacob- Krankheit, die durch Übertragung der bovinen
Enzephalopathie auf Menschen entsteht.
PrP ist ein normales zelluläres Protein in Neuronen. Zur Erkrankung kommt es, wenn dieses Protein durch Konformationsänderung eine anormale Faltung
erhält, die es proteaseresistent macht. Dieses anormale Protein ist zwischen verschiedenen Spezies übertragbar. Es veranlasst normales PrP zur anormalen
Faltung. Die Akkumulation des pathologischen Proteins bewirkt dann den spongiformen Phänotyp und die Neuronenschädigung. Die Pathogenität ist abhängig
von genetischen Faktoren, wie PrP-Mutationen und individuellen Eigenschaften des Wirts. Infektiöse Prionen enthalten kein genetisches Material (RNA oder
DNA).

6.2.2. Viren
6.2.2.1. Eigenschaften
Viren enthalten mindestens zwei verschiedene Typen von Makromolekülen, Nukleinsäuren und Proteine. Sie sind obligat intrazelluläre Parasiten. Für die
Reproduktion ihrer genetischen Information benötigen sie die Hilfe einer lebenden eukaryoten oder prokaryoten Wirtszelle. Die meisten medizinisch relevanten
Viren sind kleiner als 200 nm. Sie enthalten immer nur eine Sorte von Nukleinsäure – RNA oder DNA –, während Bakterien immer beide besitzen. Sie heften
sich mit einem spezifischen rezeptorbindenden Protein an ihre Zielzelle. Sobald ein Virus eine Zelle infiziert, wird üblicherweise die Information im viralen
Genom dahingehend eingesetzt, die zelluläre Stoffwechselmaschinerie auf die Produktion neuer Viruspartikel auszurichten. Sehr primitive infektiöse Partikel,
die defekten Viren, benötigen sogar die Hilfe eines zweiten Virus der gleichen Spezies für ihre Replikation, wie die Delta-Viren, die sich nur in Anwesenheit
des Hepatitis-B-Virus replizieren können.

6.2.2.2. Virusgenom
Das Virusgenom liegt zwischen 3 und 300  kB. Es besteht aus einzel- oder doppelsträngiger RNA oder DNA. Außer den Parvoviren sind alle DNA-Viren
doppelsträngig und die meisten RNA-Viren einzelsträngig. Für Einzelstrangviren bestehen unterschiedliche Polaritäten ihres Genoms, die entweder dem
Positiv- oder dem Negativstrang im Hinblick auf die Kodierung der Messenger-RNA (mRNA) entsprechen und damit unterschiedliche
Replikationsmechanismen bedingen.
Das Genom wird von einer Proteinhülle, dem Nukleokapsid, umhüllt. Die überwiegende Masse des Virus besteht aus dem Kapsidprotein, das in
regelmäßigen, oft symmetrischen Strukturen, den Kapsomeren, angeordnet ist.
Viren, deren Genom nur diese einfache Proteinschicht bildet, werden als nackt bezeichnet, während viele Viren eine äußere Lipidhülle, in die Glykoproteine
eingelagert sind (engl.: Envelope), bilden. Diese Viren nennt man umhüllt.

Merke
Die Taxonomie der Viren richtet sich

• nach Art der DNA oder RNA des Virusgenoms,


• nach der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Lipidhülle (umhüllt oder nackt),
• nach dem Vorhandensein bestimmter Enzyme (z. B. reverse Transkriptase) und
• dem Grad der Verwandtschaft des Genoms.

6.2.3. Bakterien
6.2.3.1. Eigenschaften
Bakterien (Eubacteria) werden auch als Prokaryonten bezeichnet. Bakterien haben ein Genom, das nicht wie bei Eukaryonten durch eine Membran vom Rest
der Zelle getrennt ist. Sie enthalten im Gegensatz zu Viren immer DNA und RNA, und selbst kleine obligat intrazelluläre Erreger wie Chlamydien und
Rickettsien, die einen virusähnlichen Lebensstil angenommen haben, umgeben sich mit ihrer eigenen Zellmembran und unterhalten ihre eigene Protein- und
Nukleinsäureproduktion. Bakterien werden in Hunderte von Spezies unterteilt, unter denen sich die Kommensalen der normalen Flora und viele pathogene
Erreger befinden.
Bakterien werden mit einer einfachen Färbung auf die Retention von Kristallviolett unter Lugol-(Jod-Jodkali-)Lösung in grampositive und gramnegative
Bakterien unterteilt:

• Grampositive Bakterien besitzen eine dicke Zellwand, die überwiegend aus Peptidoglykan und daraus hervorragenden Molekülen von
Lipoteichoinsäure besteht ( ).
Abb. 6.1 Aufbau der Bakterienwand a) grampositiver und b) gramnegativer Erreger
[]

• Gramnegative Bakterien haben eine Doppelmembran, wobei die äußere Membran auf einer Peptidoglykanschicht im periplasmatischen Raum der
inneren Membran aufliegt ( ). Mykoplasmen fehlt die Peptidoglykanschicht; sie haben nur eine einfache Zellmembran und dadurch keine definierte
rigide Form wie die anderen Bakterien.

Viele Bakterien sind zu gerichteter Bewegung entlang chemotaktischer Gradienten befähigt. Diese Bewegung wird mit dem Antriebsmotor der Geißeln
ausgeübt.

6.2.3.2. Bakteriengenom
Das bakterielle Genom besteht in der Regel aus einem einzigen Chromosom, das zentral in der Zelle als Nukleoid aufgeknäuelt ist und beträchtliche
Größenunterschiede zeigt. So enthält das Genom von Haemophilus influenzae, das erste vollständig sequenzierte Genom einer lebenden Zelle, 1,83 Millionen
Basenpaare (Mbp) und die größten Bakterienchromosomen besitzen 30 Mbp. Neben dem Chromosom sind kleinere mobile genetische Elemente vorhanden, die
sich unabhängig vom Gesamtgenom des Bakteriums replizieren. Sie kodieren die Plasmide, Bakteriophagen und Transposons und sind eine bedeutsame Quelle
genetischer Variabilität. Insbesondere verschiedene Virulenzfaktoren und Antibiotikaresistenzelemente sind häufig mit diesen DNA-Strukturen in
Pathogenitätsinseln assoziiert, die auch von einem Bakterium auf ein anderes übertragen werden können (Konjugation) .

6.2.4. Eukaryonten
Eukaryonten besitzen eine subzelluläre Kompartimentierung wie tierische Zellen. Zu den pathogenen Infektionserregern gehören die Pilze und die Protozoen.
Die pathogenen Pilze kommen als einzellige Hefen (z. B. Candida ) und filamentäre Schimmelpilze ( Aspergillus und Mucor ) vor.

6.2.4.1. Protozoen
Protozoen sind einzellige Eukaryonten. Ihre Bewegung kann amöboid oder durch Geißeln getrieben sein. Pathogene Protozoen besitzen oft komplexe
Lebenszyklen mit intra- und extrahumanen Stadien. Protozoen überleben in der Regel nicht lange in der äußeren Umgebung und werden häufig durch lebende
Vektoren (Fliegen oder Moskitos) übertragen. Andere Protozoen sind extrazellulär und kommen in resistenten Formen und vegetativen Formen vor.

6.2.4.2. Trophozoiten
Trophozoiten sind die vegetativen Formen, rufen die aktive Krankheit hervor und sind zu Wachstum und Vermehrung befähigt, während die resistente
Zystenform auch in einem sehr feindlichen Milieu überleben kann und die Übertragung zwischen verschiedenen Wirten garantiert.

6.2.4.3. Parasitische Würmer


Helminthen sind die größten Krankheitserreger des Menschen. Sie sind multizelluläre Organismen mit einer Größe von 1 cm bis 10 m. Eine äußere Kutikula
schützt die inneren Organsysteme. Sie werden üblicherweise nach ihrer Größe in drei Gruppen eingeteilt:

• Nematoden (Rundwürmer)
• Zestoden (Bandwürmer)
• Trematoden (Fadenwürmer)

Manche Helminthen besitzen einen komplexen Lebenszyklus mit aufeinanderfolgenden tierischen Reservoirs und Insektenvektoren.

6.3. Pathogene Eigenschaften der Erreger


Unter Pathogenität versteht man die Summe der krankmachenden Eigenschaften eines Erregers. Der Begriff Virulenz wird teilweise synonym verwandt, gibt
aber eher den Pathogenitätsgrad eines einzelnen Stamms innerhalb einer Art an. So produzieren hochvirulente Stämme von Corynebacterium diphtheriae viel
Exotoxin, während es auch wenig oder kein Toxin produzierende Stämme gibt.
Der Infektionsprozess beginnt mit dem Anheften (Adhäsion) des Erregers an seine Zielzelle, bei intrazellulären Erregern folgt das Eindringen (Invasion)
oder die Aufnahme in die Wirtszelle. Es kommt zur lokalen Erregervermehrung und zur Ausbreitung in entfernten Orten im Organismus. Schließlich erfolgt
die Erregerabgabe und Übertragung auf einen neuen Wirt. Dieser Prozess wird bei pathogenen Keimen durch viele Faktoren und Eigenschaften der
Mikroorganismen unterstützt, die den Wirt oder dessen Zellen schädigen können. Derartige Schäden entstehen auf drei unterschiedlichen Wegen:

• Erreger können durch den Kontakt oder die intrazelluläre Aufnahme direkt Zelltod induzieren.
• Erreger können Toxine produzieren, die Zellen sogar auf Distanz töten oder auch Enzyme abgeben, die Gewebekomponenten oder Blutgefäße
zerstören und so Gewebenekrosen auslösen.
• Erreger können zelluläre Reaktionen auslösen, die zwar gegen die eindringenden Mikroorganismen gerichtet sind, aber zusätzliche Gewebeschäden
anrichten. Derartige Reaktionen sind meist immunologisch gegen den Erreger gerichtet, können aber wie bei den kreuzreagierenden Antikörpern
des rheumatischen Fiebers Herzgewebe schädigen oder bei der granulomatösen Reaktion bei Tuberkulose ausgedehnte Gewebenekrosen
verursachen.

Merke
Trotz hoch entwickelter pathogener Mechanismen der Erreger besteht das in der Evolution begünstigte „Ziel“ einer Infektion nicht in der Abtötung des
Wirts, sondern im Überleben von Erreger und Wirt.

6.3.1. Pathogene Effekte viraler Infektionen


6.3.1.1. Zellulärer Tropismus
Häufig schädigen Viren Wirtszellen dadurch, dass sie in die Zellen eindringen und sich dort auf Kosten des Wirts vermehren. Dabei ist die virale Infektion
durch eine hohe Zellartspezifität, den zellulären Tropismus, geprägt. Er kann auf unterschiedlichen Faktoren beruhen:

• Spezifische Virusrezeptoren auf Wirtszellen


• Zelluläre Transkriptionsfaktoren, die virale Enhancer- und Promotorsequenzen erkennen
• Umgebungsfaktoren (lokale Temperatur, pH-Wert und chemische Umgebung), die die Virusausbreitung ermöglichen oder begünstigen

Häufig binden Viren an spezifische Membranproteine, die als Virusrezeptoren fungieren. So bindet gp 120 des HI-Virus an den CD4-Rezeptor auf T-
Helferlymphozyten und Makrophagen und die Chemokinrezeptoren CXCR 4 auf T-Lymphozyten und CCR 5 auf Makrophagen.
Ein anderer Mechanismus des zellulären Tropismus besteht darin, dass Viren sich in einem Zelltyp vermehren können, in anderen Zelltypen aber nicht: Das
JC-Virus, Erreger der Leukenzephalopathie (demyelinisierende Erkrankung des ZNS), befällt speziell die Oligodendroglia, weil Promotor- und
Enhancersequenzen der Gliazellen die Virusgene aktivieren können, jedoch nicht die aktiven Gensequenzen in Neuronen oder Endothelzellen.
Barrieren und lokale Umgebungsfaktoren definieren die „Nische“, in der sich Viren vermehren können. So sind Rhinoviren auf eine kältere
Umgebungstemperatur angewiesen und infizieren deshalb insbesondere den oberen Respirationstrakt.

6.3.1.2. Zytopathischer Effekt


Sobald Viren in eine Zelle eingedrungen sind und sich dort vermehren, entstehen zelluläre Schäden. Als zytopathischer Effekt werden die direkten sichtbaren
Virusschäden oder die Veränderung der Morphologie virusbefallener Zellen bezeichnet ( ).

Abb. 6.2 Virusbedingte direkte zytopathogene Effekte a) Warthin-Finkeldey- Riesenzellen (hier plasmazelluläre Riesenzellen) bei
Appendektomie in der Inkubationsperiode von Masern b) Zytoplasmatische Einschlusskörperchen von Pox-Viren bei Molluscum contagiosum c)
Intranukleäre Viruseinschlüsse (Pfeile) von HHV-6 (humanes Herpes-Virus) bei adulter Virusreaktivierung
a) [ ] b) [ ] c) [ ]
Direkte zytopathische Effekte

• Viren können den zellulären Metabolismus von DNA-, RNA- oder Proteinsynthese hemmen. Über diesen Mechanismus zerstören Polioviren die
Vorderhornzellen der Rückenmarks.
• Viren können ihre Wirtszellen direkt lysieren. So werden respiratorische Epithelien durch Influenzaviren oder Leberzellen durch das Gelbfiebervirus
zerstört.
• Durch Integration von viralen Proteinen in die Zytoplasmamembran wird deren Integrität und Funktion gestört oder eine Zellfusion und
Riesenzellenbildung bewirkt (z. B. bei Masern, Herpesviren oder HI-Virus).
• Die Virusinfektion interferiert in den Wirtszellen oft direkt mit den Apoptosemechanismen. So wirkt die Replikation viraler DNA oder RNA oft
proapoptotisch. Manche Viren produzieren auch eigene Gene, die antiapoptotisch wirken und so eine Virusreplikation, -persistenz oder
neoplastische Transformation begünstigen.

Merke
Einige Viren lösen eine zelluläre Proliferation und neoplastische Transformation ( , z. B. EBV, Hepatitis-B-Virus, HPV und HTLV1 [humanes T-Zell-
Leukämie-Virus]) aus, die zu Krebserkrankungen führen.

Indirekte zytopathische Effekte


Viren können indirekt zu Zelluntergang, ausgedehnten Nekrosen und Apoptosen führen, auch wenn sie selbst gar keinen oder nur einen minimalen
zytopathischen Effekt bewirken oder indirekt die immunologische Abwehr hemmen oder Barrierefunktionen inaktivieren.
Bei fast allen Virusinfektionen besteht ein besonders wichtiges Element in der immunologischen Reaktion des Wirts auf virusbefallene Zellen oder
spezifische Virusproteine auf Zelloberflächen. Diese Reaktionen, mit denen der Wirt die Virusausbreitung begrenzt und eine Viruselimination und -kontrolle
intendiert, können aber auch unter Umständen schwere Schäden bewirken. So kann ein akutes Leberversagen bei fulminanter Virushepatitis (Hepatitis-B- oder
Hepatitis-A-Virus) durch die Zerstörung infizierter Hepatozyten mittels zytotoxischer T-Lymphozyten vermittelt werden. Die akute Erkrankungsphase bei
viralen Exanthemkrankheiten beginnt mit der effektiven Immunantwort gegen das Virus und persistiert so lange, wie größere Mengen virusbefallener Zellen im
Körper durch das Immunsystem attackiert werden.
Durch den Befall von Zellen, die in der immunologischen und antimikrobiellen Kontrolle aktiv sind, wird eine generelle erworbene, im Prinzip
vorübergehende Immundefizienz hervorgerufen, die das Angehen sekundärer bakterieller oder auch viraler Infektionen begünstigt. Durch zytopathische Effekte
in Zellen mit Barrierefunktion kann der Eintritt bakterieller Erreger ermöglicht werden (z. B. erleichtert die Schädigung des respiratorischen Epithels durch
Rhinoviren den Eintritt von Streptokokken oder Haemophilus spp. ).

6.3.1.3. Virale Einschlusskörper


Bei manchen Viren entstehen als Folge einer abundanten Vermehrung von Virusproteinen, inkompletten Viren oder auch kompletten Virionen Kern- und/oder
Zytoplasmaeinschlüsse. Ihre Morphologie und Verteilung ist für den Virustyp charakteristisch und erlaubt, wenn vorhanden, eine histopathologische Diagnose.

• Kerneinschlüsse sind bei der Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Infektion typisch. Bei Zytomegalie und HHV-6-Infektionen sind sie in der
frühen Infektionsperiode zu finden und werden später von zytoplasmatischen Einschlusskörpern begleitet ( ).
• Zytoplasmatische Einschlusskörper finden sich besonders eindrucksvoll bei den Pox-Viren, zu denen auch das harmlose Molluscum contagiosum
zählt ( ). Sie finden sich ebenfalls beim Masernvirus und bei Tollwut. Eine besondere Art zytoplasmatischer Einschlüsse finden sich bei chronischer
Hepatitis-B-Infektion. Hier werden Zisternen des glatten endoplasmatischen Retikulums mit dem Oberflächenprotein HBs im Überfluss gebildet.
Die Hepatozyten enthalten dann bis 20 µm große homogene Einschlüsse und werden auch als Milchglashepatozyten bezeichnet.

6.3.2. Pathogene Effekte bakterieller Infektionen


Pathogene Eigenschaften von Bakterien werden durch Virulenzfaktoren verursacht. Innerhalb einer Bakterienart sind die Virulenzfaktoren einzelner Stämme
sehr unterschiedlich. Die Gene von Virulenzfaktoren liegen im bakteriellen Genom häufig gruppiert in Pathogenitätsinseln und können zwischen
Bakterienstämmen übertragen werden. Die von Virulenzfaktoren vermittelten Eigenschaften sind vielfältig: Sie unterstützen und ermöglichen die prinzipiellen
Schritte des Infektionsprozesses, verhindern oder modifizieren die effektive Infektabwehr des Wirts und bewirken eine für die bakterielle Infektion günstige
Umgebung. Sie schädigen dabei die Funktion des so infizierten Gewebes direkt durch das Bakterienwachstum, durch bakterielle Toxine, durch die gegen die
Infektionserreger gerichteten pathogenen Immunreaktionen oder generell den Gesamtorganismus des Wirts durch Toxin- und Zytokineffekte.

6.3.2.1. Oberflächenkolonisierung
Für die meisten pathogenen Bakterien ist die Adhärenz an epitheliale Oberflächen eine unabdingbare Voraussetzung für die Pathogenese. Die spezifische
Adhäsion wird über bakterielle Adhäsine vermittelt, die an Zelloberflächenrezeptoren des Wirts binden. Manche Adhäsine binden an ubiquitäre Rezeptoren
der extrazellulären Matrix, z. B. Fibronektin oder Integrine, andere vermitteln hochspezifische Interaktionen.
Gramnegative Bakterien besitzen besondere filamentäre Strukturen an der Bakterienoberfläche, die als Pilus oder Fibrille bezeichnet werden. Pili sind
relativ starre Oberflächenstrukturen, während Fibrillen flexibel sind. Diese Strukturen unterscheiden sich von den Geißeln (Flagellae), die die
Bakterienmotilität vermitteln, und von sogenannten Sex-Pili, über die die bakterielle Konjugation und der Austausch von genetischem Material abläuft. An der
Spitze der Pili befinden sich Adhäsine, die für die spezifische Kolonisierung, z. B. bei uropathogenen Stämmen von E. coli, verantwortlich sind.
Die spezifische Kolonisierung wird zudem durch spezielle Nahrungsbedürfnisse der Erreger beeinflusst. Hier spielt die Verfügbarkeit von freiem Eisen einen
Rolle, das die Bakterien für ihre Enzymsysteme benötigen.
Viele Erreger, darunter auch die der natürlichen Flora, bleiben an den epithelialen Oberflächen, ohne in die darunterliegenden Epithelzellen oder tieferen
Gewebe einzudringen. Diese Art der Kolonisierung ist meist harmlos, obwohl sie durch die Produktion von Toxinen oder durch lokale inflammatorische oder
allergische Reaktionen auch zu Zellschäden führen kann. Typische extrazelluläre Erreger sind Staphylococcus pyogenes u n d Clostridium diphteriae.
Staphylococcus aureus kann erst nach Zerstörung der epithelialen Barriere aus physikalischer oder chemischer Ursache in tiefere Gewebe eindringen und wird
dann unter Umständen ein hochpathogener Keim.

6.3.2.2. Invasive Bakterien


Invasive Bakterien können in Epithelien oder Makrophagen oder in beide Zellarten (aber üblicherweise im Gegensatz zu Viren nicht in andere Zellen)
eindringen und werden als fakultativ intrazelluläre Bakterien bezeichnet. Entweder bleiben sie in den Zellen und können sich hier auch vermehren oder sie
besitzen die Fähigkeit, intakte Epithelien zu durchdringen ( Transzytose) und sich im gesamten Körper auszubreiten (z. B. Meningokokken, die die
Pharynxschleimhaut durchdringen und eine eitrige Meningitis hervorrufen, oder Salmonella typhi, der Erreger des Typhus, die Darmschleimhaut). Die
intrazelluläre Lage und Vermehrung der Erreger schützt sie zwar vor bestimmten Effektormechanismen der antibakteriellen Immunität, allerdings setzt eine
Invasion in Makrophagen die Verhinderung der antibakteriellen Bakteriozidie voraus, wofür diese Bakterien verschiedene Mechanismen entwickelt haben:

• Mycobacterium tuberculosis hemmt die Fusion von Lysosomen und Phagosom.


• Listeria monocytogenes bildet Poren in die Phagosomenmembran, durch die die Erreger in das Zytosol auswandern.
• Manche Erreger vermehren sich intrazellulär schnell, hemmen den wirtseigenen Metabolismus und führen so innerhalb kürzester Zeit zur Lyse der
Wirtszellen (z. B. Shigella spp. und enteroinvasive Stämme von E. coli).

6.3.2.3. Toxinproduktion
Bakterielle Infektionen führen häufig zu Zell- oder Gewebeschäden. Hierfür spielen Toxine eine entscheidende Rolle. Sie werden nach ihrer Funktionsweise
klassifiziert. Traditionell werden Exotoxine (sezernierte Toxine) von Endotoxin, das dem Lipopolysaccharid (LPS) gramnegativer Erreger entspricht,
unterschieden. Allerdings sind auch einige sezernierte Toxine intrazellulär und werden erst bei der Lyse der Bakterien freigesetzt.
Die Reaktion auf bakterielles Endotoxin unterstützt in niedrigen Dosen eine effektive protektive Immunität gegen die Erreger. In hohen Dosen führt LPS zum
septischen Schock und zu disseminierter intravasaler Gerinnung ( ).

Exotoxine
Exotoxine werden nach ihren Zielstrukturen und Funktionsweisen grob in mehrere Klassen unterteilt:

• A-B-Toxine: Zu dieser Klasse gehören viele bakterielle Toxine. Die Fraktion A vermittelt die enzymatische Aktivität, die für die toxische Wirkung
nach Internalisierung in die Zielzellen verantwortlich ist, kann jedoch Zellen nicht penetrieren. Fraktion B ist selbst nicht toxisch und bindet an
einen spezifischen zellulären Rezeptor, über den das Toxin durch rezeptorvermittelte Endozytose internalisiert wird. Zu den A-B-Toxinen gehören
das Diphterietoxin sowie die Toxine von Vibrio cholerae und Bacillus anthracis.
• Neurotoxine werden von Clostridium botulinum und Clostridium tetani gebildet. Die A-Fraktion dieser Toxine interagiert spezifisch mit der
synaptischen Transmission.
• Membranzerstörende Toxine bilden Poren oder lysieren Phospholipide. Hierzu gehört auch das α-Toxin von Clostridium perfringens, dem Erreger
des Gasbrands.
• Superantigene stimulieren unspezifisch eine große Zahl von T-Lymphozyten und Makrophagen, indem sie konservierte Regionen des T-Zell-
Rezeptors und MHC-Klasse II verbinden. Durch massive T-Zell-Proliferation und Zytokinfreisetzung kommt es zu einem kapillären Leakage-
Syndrom und zum Schock. Superantigene werden von Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes gebildet.

Typ-III-Sekretion
Von beträchtlichem Interesse ist ein Mechanismus, mit dem Bakterien Toxine oder andere Proteine direkt in das Zytoplasma der Wirtszellen „injizieren“ und
dadurch den Stoffwechsel beeinflussen. Im Zeitalter rekombinanter Technologien hat diese hochspezifische kontaktabhängige oder Typ-III-Sekretion ein
beträchtliches Potenzial, gezielt Medikamente oder andere therapeutische Moleküle auf Zielzellen zu übertragen.

Hydrolytische Enzyme
Bakterien bilden zahlreiche hydrolytische Enzyme (Proteasen, Hyaluronidasen, Koagulasen, Fibrinolysine usw.), deren Funktion nicht direkt toxisch ist, die
jedoch die bakterielle Ausbreitung und Kolonisierung beeinflussen.

Merke
Besondere Bedeutung haben die schädigenden Wirkungen der Immunreaktion des Wirts:

• Ausgedehnte Gewebenekrosen und Fibrosen durch die granulomatöse Entzündung bei Tuberkulose
• Infektallergische Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Asthma)
• Parainfektiöse und postinfektiöse Immunkomplexerkrankungen ( )
• Durch kreuzreagierende Antikörper vermittelte Autoimmunreaktionen ( )

6.4. Virusinfektionen
Hier werden einige typische humane Viruskrankheiten vorgestellt, wobei Wert auf die pathologischen Befunde gelegt wird. Weitere Viruserkrankungen werden
in anderen Kapiteln abgehandelt (z. B. HI-Virus , Retroviren und transformierende Viren , Hepatitisviren ). Für umfassendere Informationen wird auf
Lehrbücher der Mikrobiologie und Virologie verwiesen.

6.4.1. Virale Exantheme


Virale Exantheme entstehen bei einigen ätiologisch verschiedenen, aber doch in mehreren Punkten ähnlichen Infektionen. Diese Erkrankungen sind häufig
hochinfektiös. Die Viren werden über oropharyngeale Sekrete ausgeschieden und durch Tröpfcheninfektion übertragen. Die Infektion erfolgt üblicherweise im
Kindesalter. Epidemien oder größere Ausbrüche sind bei empfänglichen (d. h. typischerweise nicht vakzinierten) Personengruppen üblich. Die Erkrankungen
verlaufen im Erwachsenenalter meist schwerer. Infektionen während der Schwangerschaft können zu schweren Fetopathien führen. Differenzialdiagnostisch
sind Exantheme anderer Ursachen (z. B. mild verlaufende Scharlachinfektionen) abzuklären.

6.4.1.1. Masern

Epidemiologie
Masern gehören zu den führenden, durch Impfung vermeidbaren Todesursachen weltweit. Wegen fehlender Impfung und infolge von Mangelernährung und
insbesondere Vitamin-A-Mangel erkranken Kinder in Entwicklungsländern sehr viel häufiger und haben ein bis zu 1.000-fach erhöhtes Risiko, an einer
Masernpneumonie zu sterben.

Mikrobiologie
Das Masernvirus ist ein einsträngiges RNA-Virus der Paramyxovirus-Familie, zu der auch das Mumpsvirus, das Respiratory Syncytial Virus (RSV) und das
Parainfluenzavirus gehören. Als zelluläre Rezeptoren des Masernvirus wurden CD46, ein ubiquitäres Membranprotein, und das Signaling Lymphocytic
Activation Molecule (SLAM) auf Zellen des Immunsystems identifiziert. Für die Infektion spielt v.a. dieser zweite Rezeptor eine große Rolle, da die
zytopathischen Effekte des Virus insbesondere in den Zellen des Immunsystems gefunden werden.

Symptomatik
Nach einer Inkubationszeit von 9–11 Tagen entsteht abrupt ein hochfieberhaftes Prodromalstadium. Für Masern pathognomonisch sind in dieser Phase
weißliche, unregelmäßige punktförmige Veränderungen, die Koplik-Flecken, an der Wangenschleimhaut, die am 2. Tag des Exanthems verschwinden. Die
Erkrankung kann mit abdominalen Schmerzen einhergehen, sodass gelegentlich Appendektomien unter Appendizitisverdacht durchgeführt werden. Dort kann
man die Warthin-Finkeldey-Fusionsriesenzellen in den Keimzentren des lymphatischen Gewebes finden ( ). Etwa am 3.–5. Fiebertag beginnt das Exanthem
vom Kopf nach kaudal fortschreitend und verschwindet nach 4–7 Tagen ohne Desquamation.

Komplikationen
Wahrscheinlich infolge des Befalls des lymphatischen Systems besteht eine erhebliche para- und postinfektiöse Immunsuppression, die zu schweren eitrigen
Zweitinfektionen insbesondere als Otitis media oder Bronchopneumonie, oder zur Exazerbation von Herpesvirus-Infektionen (Keratokonjunktivitis) führen
können.
Selten sind die schweren zentralnervösen Komplikationen, die mit unterschiedlicher Symptomatik und Pathogenese nach der akuten Infektion auftreten
können: die postinfektiöse Enzephalitis innerhalb von 2 Wochen, die Masern-Einschlusskörper-Enzephalitis nach 1–7 Monaten und die subakute sklerosierende
Panenzephalitis (SSPE) nach 3–10 Jahren.

6.4.1.2. Röteln

Epidemiologie
Vor der Einführung der systematischen Vakzinierung beider Geschlechter gab es alle 10–20 Jahre größere Epidemien.

Mikrobiologie
Das Rötelnvirus zählt zur Familie der Togaviren, gekapselte einsträngige Positivstrang-RNA-Viren. Der Mensch ist allerdings der einzige bekannte Wirt für
das Rötelnvirus.

Symptomatik

Die postnatal erworbene Erkrankung ist üblicherweise leicht, etwa die Hälfte der Serokonversionen verlaufen asymptomatisch. Bei klinischer Manifestation
erfolgt nach einer Inkubationszeit von etwa 15 Tagen die Erkrankung mit Fieber, makulopapulösem Exanthem, nuchal-okzipitaler Lymphadenopathie
und Arthralgien. Das Exanthem verschwindet nach 2–3 Tagen.

Bei Erkrankung von Frauen in der Frühschwangerschaft kann es zur gefürchteten Rötelnfetopathie mit schweren Fehlbildungssyndromen (Mikrozephalie,
kardiale Defekte, Taubheit) kommen.

6.4.1.3. Erythema infectiosum

Mikrobiologie
Parvovirus B19 ist das einzige humanpathogene Virus dieser Familie. Es ist das kleinste ungekapselte Virus und besteht aus einem einzelnen 5 kD großen
DNA-Strang.

Symptomatik
Nach einer Inkubationszeit von 6–10 Tagen tritt in etwa 50  % der Fälle eine manifeste Erkrankung mit Exanthem (Erythema infectiosum), Anämie und
Arthritis auf. Das Exanthem beginnt nach einer Prodromalphase von etwa 2 Tagen mit Schwellung und Rötung der Wangen und generalisiert innerhalb der
nächsten Tage mit einem unregelmäßigen, retikulären makulären Ausschlag, der bis zu 14 Tage persistieren kann. Die Arthritis kann auch monosymptomatisch
auftreten und besteht meist aus Polyarthralgien. Bedeutsam ist der Befall der Erythropoese im Knochenmark mit typischerweise erythroblastopenischer
Anämie, bei der alle reifen Formen der Erythropoese fehlen und einzelne Riesenerythroblasten als zytopathogener Effekt auftreten, die sogenannten
Lampionzellen.

6.4.1.4. Exanthema subitum (Roseola)


Das Exanthema subitum wird von einem humanen Herpesvirus, HHV-6, verursacht. HHV-6 ist ein β-Herpesvirus mit großen Homologien zum
Zytomegalievirus.

Fast alle Menschen machen im frühen Kindesalter eine Serokonversion durch, wobei etwa 60 % ein Exanthema subitum entwickeln. Nach 4–5 Tagen mit
hohem Fieber (Fieberkrampf!) entwickelt sich plötzlich ein makuläres Exanthem, das nach 2 Tagen wieder verblasst.

6.4.2. Herpesviren
Für fast alle Herpesviren besteht eine akute Erkrankung oder asymptomatische Serokonversion im Kindesalter und daran anschließend eine latente Infektion (in
deren Verlauf kein Virus von den infizierten Zellen isoliert werden kann), unterbrochen durch gelegentliche asymptomatische Reaktivierungen mit Produktion
infektiöser Partikel.

6.4.2.1. Systematik
Herpesviren sind gekapselte, große Doppelstrang-DNA-Viren, deren Genom für 70–100 Proteine kodiert.

Die humanpathogenen Herpesviren werden nach dem am häufigsten infizierten Zelltyp und dem Ort der latenten Infektion in drei große Gruppen unterteilt:

• Alpha-Herpesviren (Herpes-simplex-Virus Typ 1 und Typ 2, Varicella-Zoster-Virus) infizieren Epithelien und etablieren die latente Infektion in
Neuronen.
• Beta-Herpesviren (Zytomegalievirus, HHV-6 und HHV-7) sind lymphotrop, infizieren aber und erzeugen latente Infektionen in verschiedenen
Zelltypen.
• Gamma-Herpesviren (Epstein-Barr-Virus und HHV-8/Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus) erzeugen eine latente Infektion in lymphatischen
Zellen und gehören zu den humanen Tumorviren ( ).

6.4.2.2. Herpes-simplex-Virus (HSV-1 und -2)


Herpesviren überleben schlecht extrakorporal und sind empfindlich gegen physikalische Einflüsse. Deshalb erfolgt die Infektion meist durch direkten Kontakt
oder durch Tröpfcheninfektionen. HSV-1 und -2 replizieren am Ort des Eintritts in Epithelien des Oropharynx oder der genitalen Mukosa und produzieren hier
bläschenförmige (vesikuläre) Läsionen. In den Bläschen finden sich reife Virionen; die Epithelien am Rand zeigen eine Fusionsriesenzellbildung mit
eosinophilen Kerneinschlüssen (entsprechend dem Bild bei Varicella-Zoster-Infektion). Von hier aus werden sensible Nerven infiziert. Nach axonalem
Transport zum neuronalen Zellkern entsteht die latente Infektion, in der nur latenzassoziierte virale mRNA gebildet wird. Eine Reaktivierung kann auch bei
kompetentem Immunstatus entstehen, da diese Herpesviren verschiedene Strategien einer effektiven Immunevasion entwickelt haben.

Merke
Gefährlich sind die Herpeskeratitis als die Ursache einer kornealen Erblindung und die häufig letal verlaufende Temporallappenenzephalitis. Weitere
seltene viszerale Verläufe finden sich v. a. bei hospitalisierten Patienten mit schweren Primärerkrankungen als Herpes-Ösophagitis, durch Herpesvirus
bedingte Bronchopneumonie und Herpesvirus-Hepatitis.

6.4.2.3. Varicella-Zoster-Virus (VZV)

Windpocken (Varizellen)
Diese typische Kinderkrankheit befällt Kinder im Schulalter oder Vorschulalter bei primärem Kontakt mit dem VZV. Durch Inhalation virushaltiger Aerosole
erfolgt die Infektion der respiratorischen Mukosa, wo sich das Virus repliziert und zu einer ersten asymptomatischen Virämie führt.
Nach einer Inkubationsphase von etwa 2 Wochen beginnt die klinische Erkrankung innerhalb von Stunden mit der Ausbildung juckender, klarer
Hautbläschen. Neue Läsionen entstehen über 5–7 Tage. Die Bläschen trocknen innerhalb von 2–3 Tagen aus und bilden eine Kruste. Die Patienten sind von
der Prodromalperiode an infektiös, bis die Hautkrusten abfallen.
Die akantholytischen Bläschen der Haut enthalten abgerundete, oft mehrkernige Plattenepithelien mit eosinophilen Kerneinschlüssen (sog. Tzanck-Zellen;
).
Abb. 6.3 Windpocken (Varizellen). Akantholytische (suprabasale) Bläschen in der Epidermis. Bei stärkerer Vergrößerung (Inset) intranukleärer
Viruseinschlusskörper (Pfeil) in einem Keratinozyten
[]

Merke
Schwere und letale Verläufe (selten) entstehen bei eingeschränkter Immunfunktion. Sie sind durch einen systemischen viszeralen Befall mit
Bronchopneumonie und nekrotisierender Hepatitis gekennzeichnet. In allen Läsionen sind Organzellen oder Endothelien mit Viruseinschlüssen zu finden.

Herpes zoster
Entspricht der Infektion eines sensorischen Ganglions, des dazugehörigen sensiblen Nervs und Dermatoms durch VZV meist bei nachlassender Immunität (im
höheren Lebensalter) oder bei anderen Grunderkrankungen oder Trauma als Reaktivierung nach vielen Jahren einer im Kindesalter erfolgten
Windpockeninfektion. Dies zeigt, dass hier ebenfalls die sensorischen Ganglien Orte der latenten Infektion sind, obwohl dort im Gegensatz zu HSV keine
latenten Transkripte identifiziert werden können.

6.4.2.4. Zytomegalievirus (CMV), humanes Herpesvirus 6 und 7 (HHV-6 und -7)


Die Beta-Herpesviren bewirken in der Regel eine klinisch asymptomatische Infektion und Serokonversion durch intrauterine Übertragung oder im frühen
Kindesalter, durch die die latente Virusinfektion etabliert wird. Manifeste, akute klinische Erkrankungen verlaufen ähnlich wie die Mononukleose (CMV) oder
als Exanthema subitum (HHV-6). Für HHV-7 ist keine akute Erkrankung bekannt. Die Reaktivierung der CMV-Infektion als schwere, unter Umständen
generalisierte Krankheit kann bei Immundefizienz erfolgen.

Lerntipp
Eine CMV-Infektion zeigt sich histologisch als interstitielle lymphoplasmazelluläre Entzündung mit Auftreten stark vergrößerter Zellen mit intranukleären
und intrazytoplasmatischen viralen Einschlusskörpern (den sog. Eulenaugenzellen) ( a).

6.4.2.5. Epstein-Barr-Virus (EBV)


EBV ist der Erreger der infektiösen Mononukleose (Pfeiffer-Drüsenfieber ), einer gutartigen, selbstlimitierenden, lymphoproliferativen Erkrankung.

Lerntipp
Die infektiöse Mononukleose ist ein echter IMPP-Liebling. Grau-weißliche Tonsillitis, makulopapulöses Exanthem, Splenomegalie,
Lymphknotenschwellung und Transaminasenerhöhung sollten in die richtige Richtung weisen.
Histologisch äußert sich eine EBV-Lymphadenitis m i t Nekrosen u n d Blastenrasen, in der Pulpa besteht ein buntes Zellbild als Zeichen der
Aktivierung.

Mikrobiologie
EBV bindet mit einem Membranglykoprotein an den C3d-Rezeptor und infiziert B-Lymphozyten. In ihnen entsteht eine lytische Infektion (mit Produktion von
Virionen) oder eine episomale, d. h. nicht in die Wirtschromosomen integrierte latente Infektion, bei der infizierte B-Lymphozyten verschiedene nukleäre
Antigene (EBNA1 und EBNA2) und das latente Membranprotein LMP1 bilden. LMP1 wirkt homolog zu CD40 und bewirkt eine starke Aktivierung der B-
Lymphozyten und Wachstumsstimulation.

Pathogenese
Die klinische Erkrankung entsteht, wenn die antivirale Immunität des Wirts effektiv wird. Sie wird durch CD8 + -zytotoxische T-Lymphozyten und natürliche
Killerzellen vermittelt und eliminiert alle kompletten Viren produzierenden Zellen. Diese Destruktion findet im lymphatischen Gewebe statt und
charakterisiert das typische histologische Bild der akuten Tonsillitis und Lymphadenitis bei Mononukleose: Es besteht eine „bunte“ Pulpahyperplasie mit
massenhaft aktivierten lymphatischen Zellen. Einerseits sind hier in mäßiger Zahl aktivierte B-Lymphozyten und einige Riesenzellen mit Ähnlichkeiten zu
Hodgkin-Zellen zu finden, die EBV-Antigene oder EBV-kodierte RNA einer latenten und zum Teil produktiven Infektion enthalten. Andererseits und ganz
überwiegend besteht die Infiltration aus aktivierten und blastären T-Lymphozyten vom zytotoxischen (CD8 + ) Subtyp. Reaktiv sind auch Makrophagen und
Plasmazellen stark vermehrt.

Symptomatik

Die infektiöse Mononukleose ist durch Fieber, eine nekrotisierende Tonsillitis mit grau-weißlichen Belägen, ein Exanthem, eine generalisierte
Lymphadenopathie und eine Splenomegalie charakterisiert. Einige Patienten entwickeln zudem eine Begleithepatitis, Meningoenzephalitis oder
Pneumonie. Im Blut zirkulieren aktivierte lymphatische Zellen, sogenannte Reizformen, die aktivierten zytotoxischen T-Lymphozyten und NK-Zellen
entsprechen. Typisch ist der Nachweis von Anti-Early-Antigen- und Anti-Viruskapsid-Antikörpern, die die Abgrenzung gegenüber der klinisch ähnlichen
CMV-Infektion ermöglicht, sowie erhöhte Transaminasen (Begleithepatitis). Eine wichtige Komplikation ist eine Meningoenzephalitis.
Die Erkrankung entsteht typischerweise bei Adoleszenten oder jungen Erwachsenen der oberen sozialen Schicht in westlichen Ländern. Die Infektion im
frühen Kindesalter ist üblicherweise asymptomatisch.

Merke
EBV ist das wichtigste transformierende Virus des Menschen und mit dem Hodgkin-Lymphom, verschiedenen B-Zell-Lymphomen sowie verschiedenen
Karzinomen assoziiert.

6.4.3. Influenzaviren
6.4.3.1. Epidemiologie
Die Influenza ( Grippe) ist durch immer wieder auftretende Epidemien und Pandemien charakterisiert.

Die zyklische Natur der Infektion resultiert aus Antigenvariationen, durch die sich das Virus der immunologischen Kontrolle entzieht:

• Antigendrift entsteht durch die Akkumulation von Punktmutationen und die dadurch verursachten Aminosäurenveränderungen in den beiden
Oberflächenproteinen des Virus, Hämagglutinin und Neuraminidase.
• Antigenshift entsteht durch Antigen-(Protein-)Austausch mit einem anderen Influenzavirus (des Typs A).

Die Antigendrift gilt als Ursache der im Rhythmus von 3–5 Jahren auftretenden Epidemien, während der Antigenshift die großen Influenzapandemien
verursacht hat.

6.4.3.2. Mikrobiologie
Influenzaviren gehören zu den Orthomyxoviren und besitzen ein Genom, das aus segmentierten Negativstrang-RNA-Molekülen besteht, die für die bis zu elf
verschiedenen Virusproteine kodieren. Antikörper gegen interne Proteine definieren die Virustypen A, B und C, während Unterschiede der
Oberflächenproteine (Hämagglutinin und Neuraminidase) die Subtypen des Influenzavirus Typ A charakterisieren. Nach gängigem Konzept stammen die für
Säugetiere (und den Menschen) pathogenen Influenzaviren aus Virusreservoirs der Vogelinfluenzaviren.
Für den Menschen sind Influenzaviren des Typs A und Typs B pathogen. Die großen Influenzapandemien entstanden durch den Genaustausch (Antigenshift)
in Zellen, die mit tierischen und humanen Influenzaviren doppelt infiziert waren.
Bislang wurden bei humanen Epidemien drei Subtypen des Influenzavirus A identifiziert:

• H1N1-Subtyp: Bei der größten Influenzapandemie im Jahr 1918, der spanischen Grippe, starben mehr als 20 Millionen Menschen. Dieser Subtyp
überwog bis 1957. Eine Variante des H1N1-Subtyps hat als „Schweinegrippe“ 2009/2010 eine Pandemie und in den Folgejahren weitere Epidemien
ausgelöst.
• H2N2-Subtyp: entstand im Jahr 1957 als „asiatische Grippe“ und zirkulierte bis 1968.
• H3N2-Subtyp: Er wird seit 1968 mit erstmaligem Auftreten der „Hongkong“-Grippe meist isoliert.

Merke
1997 wurde in Hongkong die Übertragung der Vogelgrippe (H5N1-Subtyp) auf Menschen durch direkten Kontakt mit infizierten Hühnern beobachtet. Die
Übertragung dieses Subtyps von Mensch zu Mensch tritt offensichtlich nicht auf. Jedoch besteht seitdem die immanente Gefahr eines neuen Antigenshifts
mit der Gefahr einer neuen humanen Pandemie.

6.4.3.3. Symptomatik
Influenza (Grippe) entsteht nach Tröpfcheninfektion von Mensch zu Mensch mit einer Inkubationsphase von etwa 2 Tagen in der Mukosa des
Respirationstrakts. In unkomplizierten Fällen wird das Virus 3–6 Tage lang beim Husten und Niesen sowie in den Sekreten des Schnupfens abgegeben. Eine
Virämie oder ein Befall außerhalb des Respirationstrakts ist extrem selten. Das Krankheitsbild besteht aus plötzlich einsetzenden Kopfschmerzen, hohem
Fieber und Allgemeinsymptomen, insbesondere Myalgien und trockenem Husten. Die Symptome des Respirationstrakts sind zwar vorhanden, werden aber
durch die Allgemeinsymptome überschattet. Nach einigen Tagen wird der Husten produktiv und unter Umständen purulent, was eine bakterielle Superinfektion
signalisiert. Husten und allgemeine Schwäche können nach Überwinden der akuten Erkrankung für etwa 2 Wochen persistieren.

6.4.3.4. Komplikationen
Vor allem bei älteren Patienten, Schwangeren und Immungeschwächten entsteht eine Grippepneumonie. Ätiologisch kann sie durch Influenzaviren, durch
bakterielle Erreger ( Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus ) oder durch eine gemischte Superinfektion bedingt sein. Seltene Komplikationen
außerhalb des Respirationstrakts sind eine Polymyositis (v.a. bei Kindern) und eine Myokarditis.

6.4.4. Enteroviren
Enteroviren sind ein Stamm aus der Familie der Picornaviren (pico = klein; rna = [Positivstrang-]RNA-haltig), zu dem die Polioviren, Coxsackie-Viren A und
B, Echoviren und weitere Enterovirusserotypen zählen. Weitere Stämme dieser Virusfamilie sind das Hepatitis-A-Virus ( ), Parechoviren und Rhinoviren.
Enteroviren verdanken ihren Namen der Fähigkeit, sich im Gastrointestinaltrakt zu replizieren, was eine Resistenz gegen niedrige pH-Werte bei der
Magenpassage voraussetzt (im Gegensatz zu den Rhinoviren, die sich nur im oberen Respirationstrakt vermehren). Die Infektion erfolgt typischerweise fäkal-
oral, wobei die Resistenz dieser kleinen nackten RNA-Viren gegen physikalische Einflüsse die Verbreitung erleichtert. Nach einer initialen Virusvermehrung
im Oropharynx, im Intestinaltrakt und in den abhängigen lymphatischen Organen (Tonsillen, Peyer-Plaques und Lymphknoten) kommt es zur Virämie, durch
die sich das Virus im Körper verbreitet. Auf dem Boden des spezifischen zellulären Tropismus verschiedener Enteroviren können sich dann ganz
unterschiedliche Organerkrankungen entwickeln ( ).
Abb. 6.4 Schematische Darstellung der Virusaufnahme und des spezifischen Tropismus verschiedener Enteroviren sowie der durch sie
verursachten Krankheiten
[]

6.4.4.1. Poliovirus

Epidemiologie
Mit der Einführung einer effektiven Impfung durch die formalininaktivierte, nichtinfektiöse Salk-Vakzine 1955 und die attenuierte, orale Sabin-Lebend-
Vakzine 1961, die beide gegen alle drei Serotypen gerichtet sind, ist die Poliomyelitis nach den Pocken die zweite Krankheit, die kurz vor ihrer weltweiten
Ausrottung steht.

Mikrobiologie
Die Viruseigenschaften und molekulare Pathologie der Enteroviren sind am besten bei Polioviren bekannt. Es existieren drei Serotypen, wobei die meisten
Epidemien von Serotyp 1 ausgingen.

Symptomatik
Nach der Inkubationszeit (im Mittel 7–14 Tage) entsteht mit der Virämie eine erste Krankheit mit unspezifischen Symptomen (Fieber, Hals- und
Kopfschmerzen sowie gelegentlich Erbrechen). Sie sistiert nach 6–9 Tagen mit dem Auftreten einer effektiven Immunantwort. Das Poliovirus kann auf noch
unbekanntem Weg die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und die Zielzellen im Zentralnervensystem infizieren. Dadurch entsteht bei 1–2  % der
Poliovirusinfektionen eine nichtparalytische Poliomyelitis als zweite Krankheit mit den Zeichen einer aseptischen Meningitis (hohes Fieber, Rückenschmerzen
und Muskelspasmen). Nur 0,1–1 % aller Polioinfektionen führen zu einer paralytischen Poliomyelitis (spinalen Kinderlähmung) als zweiter Krankheit, die
durch schlaffe Lähmungen und in seltenen Fällen durch eine Enzephalitis charakterisiert ist. Das Poliovirus bewirkt eine lytische Infektion mit Destruktion der
Zielzellen. Die motorischen Vorderhornzellen des Rückenmarks sowie Ganglienzellen der Spinalganglien, einiger Hirnstammzentren, des Kleinhirns und
gelegentlich des motorischen Kortex können betroffen sein. Die Letalität der paralytischen Poliomyelitis liegt bei 23 %.

6.4.4.2. Andere enterovirale Krankheiten


Viele der anderen von Enteroviren verursachten Organerkrankungen werden von Coxsackie-Viren hervorgerufen. Typische Krankheiten sind die aseptische
Meningitis, die Herpangina (eine akute Viruserkrankung mit ulzeröser Tonsillitis, Bläschenbildung und Ulzera im Oropharynx), die Pleurodynie (Bornholm-
Krankheit) mit starken Thoraxschmerzen und eine Viruskonjunktivitis. Hervorzuheben ist auch die akute, überwiegend durch Coxsackie-Viren der Gruppe B
verursachte Myokarditis und Perikarditis. Es bestehen Hinweise darauf, dass bestimmte Formen der dilatativen Kardiomyopathie auf chronische Coxsackie-
Viruserkrankungen zurückzuführen sind oder als immunologisch bedingte Folgeerkrankungen einer solchen Myokarditis persistieren. Auch der juvenile
Diabetes mellitus Typ I wird auf eine Coxsackie-Virusinfektion zurückgeführt.

6.4.5. Rhinoviren
Rhinoviren sind wahrscheinlich die häufigste Ursache akuter Erkrankungen beim Menschen. Sie verursachen leichte Infektionen des oberen Respirationstrakts,
den gewöhnlichen Schnupfen.

6.4.5.1. Mikrobiologie
Die antigene Diversität ist mit über 100 Serotypen erheblich. Rhinoviren sind säureempfindlich und vermehren sich am besten bei 33 °C, der Temperatur im
oberen Respirationstrakt. Für die meisten Rhinoviren ist ICAM-1 (interzelluläres Adhäsionsmolekül 1), ein Integrinrezeptor, als zellulärer Virusrezeptor
bekannt; die restlichen binden an den VLDL-Rezeptor (Very Low Density Lipoprotein). Wahrscheinlich werden die klinischen Symptome und der
zytopathogene Effekt bei Rhinovirusinfektion durch die antiviralen Immunreaktionen hervorgerufen, da direkte Zell- und Gewebeschäden auch bei hoher
Viruspartikeldichte unbekannt sind.

6.4.5.2. Symptomatik
Das Exsudat ist schleimig-eitrig. Bakterielle Superinfektionen können eine Sinusitis, eine Otitis media und Infektionen des unteren Respirationstrakts
bewirken. Außerdem kann es zur Exazerbation eines Asthma bronchiale kommen.

6.4.6. Coronaviren (SARS)


Coronaviren sind eine Familie gekapselter Positivstrang-RNA-Viren, die lange als Erreger bei vielen Haustieren bekannt sind und beim Menschen in der Regel
leichte Infektionen des oberen Respirationstrakts mit den Symptomen eines gewöhnlichen Schnupfens hervorrufen. Die Forschung der molekularen Pathologie
experimenteller Infektionen hat gezeigt, dass bei dieser Virusfamilie ein hohes Potenzial für rasche genetische Veränderungen mit Auftreten neuer klinischer
Symptome und Erkrankungen besteht.
Die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung wurden dramatisch bestätigt, als im Jahr 2003 das neu aufgetretene schwere akute respiratorische Syndrom
(SARS) v. a. in Ostasien auftrat, das durch ein neues humanes Coronavirus verursacht wurde.

6.4.7. Virale Ursachen der akuten Gastroenteritis


Erst seit den 1970er Jahren wurden mit elektronenmikroskopischer Technik Viren im Stuhl identifiziert. Es handelt sich dabei um verschiedene Virusfamilien,
von denen Rotaviren und Noroviren am wichtigsten sind. Allerdings ist sehr wahrscheinlich, dass auch noch weitere Viren als Ursachen einer akuten
Gastroenteritis identifiziert werden, da noch immer 40–50 % der akuten Diarrhöen ätiologisch unklar sind.

6.4.8. Adenoviren
In der Regel verursacht das Adenovirus – ein nicht gekapseltes Doppelstrang-DNA-Virus – leichte Infektionen des respiratorischen und gastrointestinalen
Systems. Zu den schweren Erkrankungen gehören eine epidemische Keratokonjunktivitis und eine akute schwere Pneumonie. Bei immundefizienten Patienten
können disseminierte Adenoviruserkrankungen letal verlaufen.

6.4.9. Merkel-Zell-Polyomavirus
2008 wurde in Merkel-Zell-Karzinomen, einer seltenen aggressiven Form des Hautkrebses, ein neues onkogenes humanpathogenes Virus der Gattung der
Polyomaviren in einer im Wirtsgenom integrierten, nichtreplikativen mutierten Form entdeckt. Dieses Virus gilt als Ursache für > 80 % dieser Tumoren.

6.5. Bakterielle Infektionen


Eine generell akzeptierte Klassifikation humanpathogener, bakterieller Infektionen aus pathologischer (und mikrobiologischer) Sicht existiert nicht. Je nach
Fachgebiet werden Erregereigenschaften (z. B. Gram-Färbung, Toxinbildung), klinische Befalls- oder Invasionseigenschaften (z. B. enteroinvasive Erreger,
sexuell übertragene Krankheiten, durch Arthropoden übertragene Krankheiten, opportunistische Infektionen usw.) oder histopathologische Reaktionsmuster
(Eiter-, Granulombildung usw.) im Vordergrund gesehen. Die folgende Einteilung ist nach wichtigen Krankheiten und in der klinischen Diagnostik wichtigen
Kriterien gruppiert, wobei Erregergenus und -eigenschaften als führend angesehen werden.

6.5.1. Obligat intrazelluläre Erreger


6.5.1.1. Chlamydien
Chlamydien sind zwar bezüglich ihrer Replikation autark, nicht aber bezüglich des Energiestoffwechsels. Deshalb sind sie auf einen möglichst engen Kontakt
zum Zytoplasma einer Wirtszelle angewiesen. Die Chlamydien sind im Phagosom vermehrungsfähig und bilden schon lichtmikroskopisch erkennbare
zytoplasmatische Einschlusskörperchen. Es existieren zwei Genus: Chlamydia trachomatis und Chlamydia pneumoniae.

Chlamydia trachomatis führt zu einer hochinfektiösen Bindehautentzündung ( Einschlusskörperkonjunktivitis). Eine gefürchtete Variante ist das Trachom,
eine in Wüstenländern bei Nomaden häufige, durch rezidivierende Chlamydieninfektionen hervorgerufene chronische Entzündung der Konjunktiven,
Skleren und der Kornea, die zur Erblindung führen kann.

6.5.1.2. Rickettsiaceae
Die Familie der Rickettsiaceae enthält zahlreiche sehr kleine, meist obligat intrazelluläre Erreger, die in der Regel aus extrahumanen Reservoiren in
Arthropoden (Läuse, Zecken, Milben) auf den Menschen übertragen werden und oft schwere febrile Erkrankungen hervorrufen. Durch molekulare
Klassifikation werden die Erreger vier Genus zugeordnet: den Rickettsien, Erlichia, Bartonella und Coxiella burnetii.

Rickettsien
Sie sind die Erreger des epidemischen Fleckfiebers und verschiedener Zeckenbissfieber. Hierbei werden meist Endothelien kleiner Blutgefäße infiziert und
durch immunologische Reaktion zerstört, wodurch es zu lokalisierten Blutungen („Flecken“) kommt. Durch den Befall lebenswichtiger Organe (u. a. Gehirn,
Lunge) verlaufen die Erkrankungen unbehandelt oft schwer oder letal.
Ehrlichia
Dieser neu definierte Erreger befällt v. a. Blutzellen, Granulozyten, Monozyten und Makrophagen und bildet zytoplasmatische Einschlüsse. Die Übertragung
erfolgt über Haustiere. Die Ehrlichiose verläuft beim Menschen mit schweren, grippeähnlichen Symptomen.

Bartonellen
Diese Erreger wurden wegen der Übertragung durch Läuse und aufgrund molekularer Analysen dieser Erregergruppe zugeordnet, obwohl sie in Kultur
gezüchtet werden können. Bartonellen stimulieren die Angioneogenese und führen bei immundefizienten Wirten zum Bild der bazillären Angiomatose, einer
profusen, meist mit kapillären Gefäßneubildungen in der Haut oder in Lymphknoten einhergehenden Krankheit. Auf immunkompetente Wirte wird Bartonella
henselae durch Katzen (möglicherweise Katzenflöhe) übertragen und führt bei Kindern und jungen Erwachsenen zur Katzenkratzkrankheit, einer gutartigen,
granulomatösen Lymphadenitis.

6.5.2. Gramnegative bakterielle Infektionen


Hier werden nur wenige gramnegative Infektionen besprochen. Einige weitere Infektionen dieser Gruppe werden in den jeweiligen Organkapiteln behandelt.

6.5.2.1. Neisserien
Neisserien sind gramnegative Diplokokken. Zu den Neisserien zählen zwei wichtige humanpathogene Erreger, die Meningokokken und die Gonokokken, die
eine sehr große genetische Verwandtschaft besitzen.

Meningokokken
Meningokokken (Neisseria meningitidis) gehören in endemischen Gebieten bei ca. 10 % der Bevölkerung zur Normalflora. Durch die Kolonisierung wird eine
Immunreaktion ausgelöst, die die Kolonisierung beendet und klärt. Aufgrund von Antigenvariationen entstehen neue Serotypen, mit denen sich der Wirt erneut
auseinandersetzen muss. Meningokokken bilden Kapseln, die die Erreger zusätzlich vor der Immunabwehr schützen. Pathogene Infektionen können bei
Kontakt mit für den Wirt noch unbekannten Erregern entstehen.
Erst nach Invasion des respiratorischen Epithels und hämatogener Disseminierung erreichen sie die Meningen und rufen dort eine eitrige Entzündung hervor,
die bakterielle Meningitis. Sie verläuft so akut und schwer, dass die Letalität trotz Antibiotika noch bei 10  % liegt. Die hämatogene Disseminierung
(Bakteriämie) kann einen schweren systemischen Erkrankungsverlauf unter dem Bild des Waterhouse-Friderichsen-Syndroms mit Hautblutungen und
bilateralen Nebennierennekrosen sowie disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) hervorrufen.

Gonokokken
Gonokokken (Neisseria gonorrhoeae) verursachen die sexuell übertragene Gonorrhö. Die resultierende eitrige Entzündung betrifft beim Mann v. a. die
Urethra, in nicht frühzeitig behandelten Fällen auch die Prostata, die Samenblasen und die Nebenhoden. Bei der Frau ist v. a. der Befall der Tuben von
Bedeutung. Aus der eitrigen Salpingitis kann sich bei entzündlich bedingtem Verschluss der Tubenenden ein Tubenempyem (Pyosalpinx) entwickeln. Der
Übertritt des Erregers in die Peritonealhöhle verursacht eine meist im kleinen Becken lokalisierte Peritonitis, manchmal auch eine Entzündung der Leberkapsel
(Perihepatitis). Im Gegensatz zu den Meningokokken bilden Gonokokken keine Kapseln und führen auch bei hämatogener Disseminierung nur zu relativ
leichten und lokalisierten Entzündungen (Hautpusteln, eitrige Arthritis und Tendosynovitis).

Merke
Die asymptomatische Besiedelung (Carrier-Status) der urogenitalen Mukosa durch Gonokokken ist bei Frauen häufig und stellt ein beträchtliches Problem
bei der Eindämmung der Gonorrhö dar.

6.5.2.2. Enteritische Bakterien


Durchfallerkrankungen führen zum Tod von mehr als 5 Millionen Kindern jährlich und sind ein wesentlicher Faktor der Mangelernährung und
Wachstumsverzögerung bei den Überlebenden. Nach dem pathogenetischen Mechanismus unterscheidet man:

• Nahrungsmittelvergiftungen auf dem Boden präformierter Toxine. Typische Erreger sind Staphylococcus aureus, Vibrio cholerae, Clostridium
perfringens und das besonders gefährliche Clostridium botulinum.
• Infektionen mit toxinbildenden Erregern, die im Darmlumen proliferieren und durch die Produktion von Enterotoxin eine wässrige (sekretorische)
Diarrhö verursachen oder bei Produktion von Zytotoxin ruhrähnliche Diarrhöen auslösen. Nach einer Inkubationszeit von Stunden bis Tagen
entsteht eine Durchfallerkrankung, die nach 2–3 Tagen wieder endet.
• Infektionen mit enteroinvasiven Erregern, die in Darmepithelien eindringen, sie zerstören und zu ruhrähnlichen Diarrhöen sowie unter
Umständen hämorrhagischen Durchfällen führen.

Toxinbildende Erreger
Vibrio cholerae
Dieser wichtigste Erreger der Cholera besiedelt die Dünndarmmukosa und adhäriert an der Zelloberfläche. Choleratoxin wird in die Zelle internalisiert und
führt über eine Aktivierung der Adenylatzyklase zu einer starken intrazellulären Erhöhung von zyklischem Adenosinmonophosphat. Die erhöhten cAMP-
Konzentrationen (zyklisches Adenosinmonophosphat) vermindern die Natriumaufnahme und erhöhen die Chloridsekretion. Dadurch erhöht sich die
intraluminale Salzkonzentration und es kommt zu einer osmotisch bedingten, passiven Wassersekretion. Der Wasserverlust kann so enorm sein, dass eine
rasche Dehydratation, ein generalisierter Schock und unbehandelt der Tod die Folgen sind.

Ähnliche Symptome wie Vibrio cholerae rufen die Enterotoxin bildenden E. coli (ETEC) hervor, deren Toxine LT (labiles Toxin) und ST (stabiles Toxin)
eine Umkehr des Flüssigkeitstransports in der Darmmukosa von Absorption zur Sekretion bewirken, ohne die Darmmukosa zu schädigen. Dadurch
entsteht eine sekretorische Diarrhö (z. B. Reisediarrhö).

Komplizierter und bislang nur teilweise verstanden sind die Interaktionen der enteropathogenen E. coli (EPEC) mit den Enterozyten.

Enteroinvasive Erreger
Shigellen
Diese fakultativ anaeroben gramnegativen Erreger der bakteriellen Ruhr ( Dysenterie) besitzen ein bemerkenswertes Infektionspotenzial. Die Erreger dringen
in die M-Zellen der Darmmukosa ein und erreichen so die über die basolaterale Membran angrenzenden Enterozyten, in die sie eindringen und die sie
zerstören. Shiga-Toxin zerstört kleine Blutgefäße der Lamina propria und es kommt zu schleimig-eitrigen und blutigen Stühlen.

Escherichia coli
E. coli sind fakultativ anaerobe gramnegative Erreger mit unterschiedlichem pathogenem Potenzial. Sie bilden einen großen Anteil der normalen Darmflora.
Diese Stämme der normalen Flora sind avirulent. Pathogene E. coli können choleraähnliche (ETEC und EPEC) oder durch die enteroinvasiven (EIEC) sowie
die enterohämorrhagischen Stämme (EHEC) ruhrähnliche Diarrhöen hervorrufen.
Enterohämorrhagische E. coli (EHEC) verursachen eine nichtfebrile, blutige Diarrhö, die hämorrhagische Kolitis, die am häufigsten bei Infektion durch den
Serotyp O157:H7 entsteht. Diese Erreger bewirken über ein Shiga-ähnliches Toxin mit Spezifität für mikrovaskuläre Endothelien, inbesondere der Niere, auch
das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS), eine mikrovaskuläre hämolytische Anämie und Thombozytopenie mit disseminierter intravasaler Gerinnung
(DIC) und Nierenversagen.
Merke
2011 trat eine HUS-Epidemie in Norddeutschland auf, die durch einen neuen EHEC-Stamm mit dem Serotyp O104:H4 verursacht wurde, der ein mit
anderen Stämmen von E. coli gemischtes Erbgut besitzt. Unter den etwa 4.000 Erkrankungsfällen kam es zu 50 Todesfällen. Als Auslöser dieser Epidemie
wurden infizierte Rohgemüse und Sprossen sowie eine Übertragung von Mensch zu Mensch diskutiert.

Salmonellen
Im Gegensatz zu Shigellen, EIEC und EHEC infizieren Salmonellen vorwiegend den Dünndarm. Die Erreger werden durch Darmepithelien endozytiert, wo sie
sich in den Phagosomen vermehren und später auch Makrophagen der Lamina propria infizieren. Warum manche Salmonellen nur eine Gastroenteritis und
andere den Typhus hervorrufen, ist nicht geklärt. Jedoch spielt hierfür die Überlebensfähigkeit in den Phagolysosomen eine Rolle, da die Gastroenteritis
verursachenden Serotypen im Gegensatz zu Typhus in Lysosomen nicht oder nur kurzfristig überleben. Salmonellen werden über infizierte Nahrung oder
Wasser übertragen und benötigen relativ große infektiöse Inocula. Eine wichtige Infektionsquelle in der westlichen Welt sind Rindfleisch und Hühnerprodukte
mit ungenügender Hygiene. Eine Ausnahme bildet Salmonella typhi, für die der Mensch als einziger Wirt bekannt ist.

Merke
Zu den enteroinvasiven Erregern, die ebenfalls von Haustieren oder kommerziellen Tierprodukten übertragen werden, gehören auch Campylobacter jejuni
und Yersinia.

6.5.2.3. Mykobakterien
Der Genus Mycobacterium umfasst schlanke, gramnegative, aerobe Bakterien mit einer wachsähnlichen Membran aus Mykolsäure, die sie säurefest macht, d.
h. sie bleiben mit verschiedenen Färbungen auch nach Extraktion durch Alkohol und Säure angefärbt. Mykobakterien sind die Erreger von Tuberkulose und
Lepra sowie von granulomatöser Lymphadenitis und einer generalisierten Mykobakteriose bei Immundefekten durch atypische Mykobakterien (MOTT =
Mycobacteria other than M. tuberculosis).

Mycobacterium tuberculosis

Merke
Die Tuberkulose ist durch zunehmende Inzidenz v. a. auch in Migrantenpopulationen von großer klinischer Bedeutung – hier lohnt es sich, die Details zu
beherrschen.

Epidemiologie
M. tuberculosis infiziert ein Drittel der Weltbevölkerung. Der Infektionsverlauf ist entweder asymptomatisch (häufig) oder mit mehr oder weniger schweren
Krankheitssymptomen und unter Umständen einer fortschreitenden, letalen Krankheit verbunden. Die Ausbreitung erfolgt über infizierte Aerosole oder Stäube
von Mensch zu Mensch und ist in niedrigen sozialen Klassen und Bevölkerungen der Entwicklungsländer am höchsten.

Pathogenese
Die Mykobakterien infizieren Makrophagen, die erst unter dem Einfluss einer sich entwickelnden zellulären Immunität gegen die Erreger in der Lage sind, die
Infektion zu begrenzen und Mykobakterien abzutöten. Die pathologischen Veränderungen einer Tuberkulose sind die Folge einer zellulären
Hypersensitivitätsreaktion, die zu den charakteristischen verkäsenden Epitheloidzellgranulomen führt. So führt die Entwicklung einer effektiven TH 1 -
Reaktion gegen Tuberkelbakterien auch zu einer Hypersensitivität, die – insbesondere von einer Reaktivierung der Infektion ausgehend – zu massiven
Gewebenekrosen und unter Umständen letalen progressiven Verläufen führt.

Symptomatik
Primärtuberkulose
Die Primärtuberkulose entsteht bei vorher nicht exponierten Personen. Nur etwa 5 % der neu infizierten Personen entwickeln eine klinische Krankheit. Als
obligate Aerobier werden inhalierte Tuberkelbazillen meist subpleural in den unteren Segmenten des Oberlappens oder in den oberen Segmenten des
Unterlappens aktiv und bilden dort eine zunächst unspezifisch erscheinende Entzündung, die innerhalb von etwa 2 Wochen bald in typische
Epitheloidzellgranulome ( ) übergeht. Dieser Primärherd der Lunge kann einen Durchmesser von 1 cm erreichen und ist dann röntgenologisch nachweisbar.
Sehr rasch werden Tuberkelbazillen über das Lymphsystem in die regionären Lungenhiluslymphknoten abdrainiert, wo ebenfalls eine verkäsende,
granulomatöse Entzündung entsteht.

Merke
Primärherd und regionärer Lymphknoten bilden den Primärkomplex, der oft mit Verkalkung der vorangegangenen verkäsenden Nekrose vernarbt. Auch
völlig verkalkte tuberkulöse Herde können noch vitale, aber nicht teilungsaktive Tuberkelbakterien enthalten und sind ein Zeichen der latenten Infektion.

Bei Infektion über den Darm mit M. tuberculosis, Typus bovinus, entsteht der tuberkulöse Primärkomplex bevorzugt im distalen Ileum mit Beteiligung des
oder der regionalen Lymphknoten. Auch von hier aus kann es zur tuberkulösen Bakteriämie und damit zur Miliartuberkulose kommen.
Bei unzureichender Immunreaktion kann eine fortschreitende Primärtuberkulose folgen, die sowohl vom Lungenprimärherd als auch vom
Lymphknotenprimärherd ausgehen kann. Andere Teile der Lungen können befallen werden bis zur sogenannten käsigen Pneumonie, einem heute seltenen
Ereignis. Häufiger ist das Fortschreiten der Lymphknotentuberkulose, indem auf dem Lymphwege weitere Lymphknoten von Tuberkelbazillen befallen
werden und sich dort wiederum ein spezifisches Granulationsgewebe mit nachfolgender käsiger Nekrose bildet. Durch Anschluss an das Blutsystem über den
lymphatischen Ductus thoracicus können Tuberkelbazillen in das Blut gelangen, womit eine tuberkulöse Bakteriämie und gerade bei fortschreitender
Primärtuberkulose die gefürchtete tuberkulöse Meningitis entsteht. Die Folge einer solchen hämatogenen Streuung ist die Miliartuberkulose, d. h. das
Durchsetzen vieler Organe, insbesondere der Lungen und der Leber, mit hirsekorngroßen (Hirsekorn = lat. milium) Tuberkeln.

Eine Miliartuberkulose kann klinisch auch zu knötchenförmigen Infiltraten am Augenhintergrund führen und dort klinisch diagnostiziert werden.

Merke
Eine ausgeheilte Primärtuberkulose entspricht in der Regel einer latenten Infektion und kann durch andere Erkrankungen, z. B. durch andere Infektionen
oder einen malignen Tumor, insbesondere aber durch erworbene Immundefekte ( ), wieder aktiv werden. Solche Exazerbationen der Tuberkulose verlaufen
oft besonders schwer.

Sekundäre Tuberkulose
Von einer sekundären Tuberkulose spricht man bei Reaktivierung der Tuberkelbazillen im Organismus. Die Sekundärtuberkulose geht in der Regel als
Organtuberkulose in eine chronische Tuberkulose insbesondere der Lungen über, doch können auch andere Organsysteme befallen sein (Urogenital-,
Gelenktuberkulose). Häufig geht die Reaktivierung und die Streuung von tuberkulösen Herden der Lungenspitzen aus. Wegen der immunologischen
Hypersensitivität entstehen oft größere Gewebeeinschmelzungen mit bronchogener Drainage. Damit entsteht eine kavernöse Tuberkulose mit unterschiedlich
großen Kavernen (= Höhlen) im Lungengewebe, deren Inhalt ausgehustet wird oder zu einer bronchogenen Ausbreitung in den Lungen führt, die das Bild der
Phthise ( Schwindsucht) erzeugt.

Lerntipp
Die Tuberkulose ist durch zunehmende Inzidenz von großer klinischer Bedeutung – hier lohnt es sich, die Details zu beherrschen.
Eine besondere Manifestation der Organtuberkulose ist die Urogenitaltuberkulose. Durch Dissemination der Mykobakterien bei hämatogener Streuung
bilden sich ausgedehnte käsige Nekrosen in der Niere. Diese sind das Korrelat der sogenannten Kittniere oder nach Verkalken die käsigen Nekrosen der
Mörtelniere.

Mycobacterium leprae
Lepra ist eine langsam progressive Erkrankung, die von Mycobacterium leprae hervorgerufen wird, v.a. die Haut und periphere Nerven befällt und unter
Umständen schwere Deformitäten verursacht. Die zelluläre Immunität gegen den Erreger wird durch einen Hauttest gegen einen Bakterienextrakt (Lepromin)
getestet. Abhängig von der Immunitätslage entstehen zwei völlig unterschiedliche histopathologische und klinische Verläufe der Lepra: die tuberkuloide Lepra
und die anerge lepromatöse Lepra.

• Die tuberkuloide Lepra zeigt einen asymmetrischen Haut- und Nervenbefall mit langsam zunehmenden granulomatösen Infiltraten. Durch die
Degeneration der Nerven entsteht eine beträchtliche Verletzungsgefahr und bei Befall des Gesichts Lidlähmungen und Hornhautulzerationen.
• Die lepromatöse Lepra zeigt einen symmetrischen Befall der kälteren Hautpartien der Extremitäten, des oberen Respirationstrakts und der
Augenvorderkammer. Lepromatöse Infiltrate haben das histologische Bild einer mykobakteriellen Histiozytose mit Makrophagen, die mit
säurefesten Bakterien angefüllt sind ( ). Ähnliche Infiltrate finden sich in den Nerven und auch in den Lymphknoten. Manche Patienten entwickeln
intermediäre Formen, eine sogenannte Borderline-Lepra.
Abb. 6.5 Lepra lepromatosa: Hautbiopsat eines 36-jährigen Äthiopiers a) Diffuse histiozytäre Infiltration der Dermis durch
mononukleäre Makrophagen mit breitem, etwas schaumig erscheinenden Zytoplasma. Keine Granulombildung (Hämatoxylin-Eosin 40x)
b) Nachweis von säurefesten Mykobakterien in der für Lepra typischen Fite-Färbung. In den zytoplasmatischen Vakuolen der
Makrophagen finden sich Myriaden von rot gefärbten Stäbchen (100× Ölimmersion).
a) [ ] b) [ ]
6.5.2.4. Spirochäten
Zur Familie der Spirochäten zählen die Treponemen mit Treponema pallidum, dem Erreger der Syphilis, die Borrelien mit Borrelia recurrentis, dem Erreger
des epidemischen Rückfallfiebers, Borrelia burgdorferi, dem durch Zecken übertragenen Erreger der Lyme-Krankheit, und die Leptospiren mit Leptospira
icterohaemorrhagiae, dem Erreger der durch Rattenurin übertragenen Weil-Krankheit.

Treponema pallidum
Ähnlich stadienhaft wie manche Fälle einer Tuberkulose verläuft die durch Sexualkontakt übertragene Lues (= Syphilis), hervorgerufen durch Treponema
pallidum.
Im Primärstadium (10–90 Tage nach der Infektion) entwickelt sich am Ort der Eintrittsstelle (Penis, Vagina) ein ulzerierender Entzündungsherd unter
Beteiligung von Plasmazellen, Makrophagen und Lymphozyten – oft gekennzeichnet durch eine entzündliche Proliferation der Arterienintima (obliterierende
Endarteriitis) .
Das Sekundärstadium (bis zu 6 Monate nach der Infektion) ist charakterisiert durch eine generalisierte Lymphadenopathie sowie an der Haut und an
Schleimhäuten auftretenden Läsionen, in denen die Entzündungsreaktion im Vergleich zum Primäraffekt abgeschwächt abläuft. Dazu kommen manchmal eine
Meningitis, Hepatitis, Periostitis oder eine durch Immunkomplexe hervorgerufene Glomerulopathie.
Im heute sehr seltenen Tertiärstadium ( Jahre bis Jahrzehnte nach der Erstinfektion) droht die in der thorakalen Aorta entstehende Mesaortitis syphilitica mit
der Komplikation des luetischen Aortenaneurysmas, einem Aneurysma verum ( ). Außerdem können Komplikationen seitens des ZNS (Neurosyphilis mit
progressiver Paralyse und Tabes dorsalis) und granulomatös-nekrotisierende Gewebezerstörungen (sog. Gummata) in Leber, Knochen, Hoden und anderen
Organen entstehen. Die Lues kann auch von der Mutter auf den Fetus übertragen werden. Es resultiert das Krankheitsbild der Lues connata ( ).

Abb. 6.6 Treponema pallidum, dargestellt durch Dieterle-Versilberung in den Infiltraten der Lunge (sog. Pneumonia alba) bei Lues connata.
Die Spirochäten sind an ihrer korkenzieherartig gewundenen Form zu erkennen (Pfeile).
[]

Merke
Weitere durch Sexualkontakt übertragene bakterielle Krankheiten sind die Gonorrhö, der weiche Schanker (Ulcus molle) durch Haemophilus ducreyi, das
Granuloma inguinale durch Donovania granulomatis und das Lymphogranuloma venereum durch Chlamydia trachomatis.

Lyme-Krankheit
Beim endemischen Rückfallfieber und bei der Lyme- Krankheit (benannt nach einer Kleinstadt in Connecticut, USA) werden die Erreger (Borrelia burgdorferi)
durch Zecken übertragen. Die Erkrankung beginnt mit einer vom zentralen Zeckenbiss sich zentrifugal ausbreitenden, fleckigen Hautrötung (Erythema
migrans). Ähnlich wie bei der Syphilis entsteht nicht oder ungenügend behandelt nach Wochen oder Monaten ein Sekundärstadium mit vielfältigen
Krankheitserscheinungen seitens der Gelenke, des Herzens und des ZNS sowie ein Spätstadium (Tertiärstadium) mit Hautveränderungen (Acrodermatitis
chronica atrophicans) und zentralnervöser Symptomatik.

6.5.2.5. Legionellen

Die im Wasser lebenden Erreger können über Klimaanlagen als Aerosol verteilt werden und kommen damit auch als Ursache von Hospitalinfektionen in
Betracht.

Durch aerogene Infektion meist älterer oder resistenzgeschwächter Individuen verursachen die Erreger bei der Legionärskrankheit schwere Entzündungen im
Lungengewebe (Pneumonien) mit Entwicklung konfluierender Herde eines intraalveolären Exsudats und kleinen abszessartigen Nekrosen. Die Erreger können
sich in Makrophagen vermehren und so der natürlichen Infektabwehr entgehen.

6.5.2.6. Bordetella pertussis


Keuchhusten wird durch einen kleinen, gramnegativen kokkoiden Erreger, Bordetella pertussis, verursacht, der das respiratorische Flimmerepithel besiedelt
und auch in Makrophagen eindringen kann. Bordetella pertussis produziert ein Exotoxin, das die Zilien lähmt und so eine wichtige pulmonale Infektabwehr
unterdrückt. Eine weitere Wirkung besteht in einer massiven Blut-Lymphozytose (bis zu 90  %) und einer Vergrößerung der mukosalen Lymphfollikel und
peribronchialen Lymphknoten.

6.5.2.7. Pseudomonas aeruginosa


Pseudomonas aeruginosa ist einer der wichtigsten opportunistischen Erreger, der für vielfältige Infektionen unter Hospitalismusbedingungen, bei
immungeschwächten Patienten, bei Neutropenie und bei Mukoviszidose (zystischer Fibrose) verantwortlich ist. Pseudomonas aeruginosa ist ein typisches
extrazelluläres Bakterium, das zahlreiche Toxine und Enzyme produziert und damit v.a. dann eine effektive Abwehr verhindern kann, wenn neutrophile
Granulozyten und Makrophagen funktionell oder durch zahlenmäßige Reduktion inaktiviert sind.

6.5.3. Grampositive bakterielle Infektionen


6.5.3.1. Staphylokokken

Pathogenese
Infektionen mit Staphylokokken (insbesondere Staphylococcus aureus ) gehören zu den häufigsten eitrigen menschlichen Erkrankungen ( ), z. B. im Bereich
der Haarfollikel als Furunkel (oder konfluierend als Karbunkel), als Wundinfektionen, eitrige Osteomyelitis oder als Bronchopneumonie. Typischerweise
entstehen Abszesse. Beim Eindringen der Erreger in die Blutbahn entstehen Septikopyämien ( ), in deren Zusammenhang es auch durch Besiedlung von
Herzklappen ( ) zur Entwicklung einer bakteriellen Endokarditis kommen kann.

Tab. 6.1 Bakterien als Eitererreger


Bakterien Typische Infektionen
Staphylokokken Furunkel, Karbunkel, Wundinfektion, Bronchopneumonie, Endokarditis, toxisches Schocksyndrom

Streptokokken Erysipel, Lobärpneumonie, rheumatisches Fieber

Meningokokken Meningitis, Waterhouse-Friderichsen-Syndrom

Gonokokken Gonorrhö
Abb. 6.7 Grampositive Kokken im Herzklappengewebe bei bakterieller Endokarditis (kulturell Staphylococcus aureus)
[]

Staphylokokken bilden zahlreiche Virulenzfaktoren, die Gewebe- und Zellschäden verursachen und die Erreger vor der Abtötung und dem Verdau in
Granulozyten schützen. Außerdem produzieren sie oft Proteine, die mit der Therapie durch Antibiotika interferieren: β-Laktamase hydrolysiert klassische
Penicilline und das Penicillin-Bindungsprotein 2a (PBP2a) bewirkt eine generelle Resistenz gegenüber allen Penicillinen und Cephalosporinklassen
(methicillinresistenter Staphylococcus aureus, MRSA).

Symptomatik
Staphylokokken bilden verschiedene Exotoxine. Drei unterschiedliche klinische Syndrome sind ausschließlich auf die Toxinwirkung von Staphylococcus
aureus zurückzuführen:

• Toxisches Schocksyndrom (TSS): Das TSS wurde bekannt in Assoziation mit der Anwendung hochabsorptiver Vaginaltampons, kann jedoch als
Folge von Staphylococcus-aureus- Wachstum an jedem Ort entstehen. Das TSS ist durch einen generalisierten Schock, Leber- und Nierenversagen,
Koagulopathie, ein generalisiertes Exanthem und Nekrosen im Bereich der Infektion charakterisiert. Das Staphylokokkentoxin TSST-1 wirkt als
Superantigen, verbindet die β-Kette des T-Zell-Rezeptors mit dem MHC-Komplex und führt so zu einer massiven Interleukinproduktion durch
aktivierte Makrophagen und T-Lymphozyten.
• Bullöse Epidermolyse: Die massive Epidermolyse kann v. a. bei Kindern mit Staphylokokkeninfektionen des Nasopharynx oder der Haut durch die
Wirkung der exfoliativen Exotoxine A und B entstehen.
• Nahrungsmittelintoxikationen ( ) entstehen durch die Wirkung der Staphylokokken-Enterotoxine A–E aus infizierter Nahrung. Diese Enterotoxine
sind relativ hitzestabil und werden deshalb beim Kochen nicht unbedingt zerstört, auch wenn die Erreger abgetötet werden.

6.5.3.2. Streptokokken

Mikrobiologie
Streptokokken sind fakultativ oder obligat anaerobe, grampositive Kokken, die in Paarform oder in Ketten wachsen und zahlreiche eitrige Infektionen in
verschiedenen Organen, v.a. in Haut, Oropharynx, Lungen und Herz, hervorrufen und mit dem immunologisch bedingten Post-Streptokokken-Syndrom
assoziiert sind. Streptokokken werden nach dem Hämolysemuster von Kolonien auf Blutagar (α-, β-hämolysierend) und in Serotypen (A-U) eingeteilt. Die
wichtigsten humanpathogenen Stämme sind Streptococcus pyogenes (β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A oder einfach GAS) und Streptococcus
pneumoniae, der wichtigste α-hämolysierende Streptokokkus, der oft als Pneumokokke bezeichnet wird. Beide können Kapseln bilden und sich so der
Phagozytose entziehen. Weitere α-hämolysierende Streptokokken gehören zur Streptococcus-viridans- Gruppe, die als normale Kommensalen der Mundflora
bekannt sind und bei Übertritt in die Blutbahn selten eine Endokarditis, die Endocarditis lenta, hervorrufen. Streptokokken bilden viele Virulenzfaktoren und u.
a. ein Toxin, das als Superantigen wirkt und ein TSS verursachen kann.

Symptomatik
Streptokokkeninfektionen sind durch eine diffuse und schlecht begrenzte interstitielle Infiltration mit neutrophilen Granulozyten, die Phlegmone ( ),
charakterisiert. Dies ist insbesondere ausgeprägt beim Erysipel, der Wundrose, einer von kleinen Verletzungen ausgehenden, hochfieberhaften Infektion der
Kutis und der nekrotisierenden Fasziitis in tieferen Gewebeschichten. Typisch ist die durch Gruppe-A-Streptokokken (GAS) verursachte Angina (Tonsillitis
und Pharyngitis), die bei Kindern von Scharlach begleitet oder kompliziert werden kann.
Scharlach entsteht als Folge der Exotoxine von GAS mit einem generalisierten Exanthem am Stamm, im Gesicht und an den Extremitäten mit
charakteristischer perioraler Blässe. Typisch sind die „Erdbeerzunge“ und die Schuppung der Hand und Fußsohlen nach Abklingen des Exanthems.
Pneumokokken sind auch die typischen Erreger der Lobärpneumonie mit ihrem fibrin- und granulozytenreichen intraalveolären Exsudat ( ). Eine
Pneumokokkenmeningitis folgt unter Umständen einer Sinusitis, einer Otitis media oder einer Bakteriämie und macht rund 15 % der kindlichen und 30–50 %
der adulten Meningitiden aus. Typisch ist im Gegensatz zur basal betonten Meningokokkenmeningitis die sogenannte Haubenmeningitis über der
Großhirnkonvexität. Selbst bei Überstehen der akuten Infektion sind schwere neurologische Folgen häufig.

Komplikationen
Poststreptokokkensyndrome sind autoimmune Folgeerkrankungen einer Infektion mit GAS, in der Regel einer typischen Streptokokkenangina. Sie treten 2–4
Wochen nach der Infektion als akutes rheumatisches Fieber oder als akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis auf. Das akute rheumatische Fieber ist
durch die rheumatische Karditis (eine wichtige Ursache der Klappenfehler ), Polyarthritis, Erythema nodosum und Erythema marginatum sowie gelegentlich
durch neurologische Symptome (Chorea, Veitstanz) charakterisiert. Die Poststreptokokken-Glomerulonephritis ist als Immunkomplexerkrankung definiert (
). Ursächlich werden kreuzreagierende Antikörper gegen bestimmte Streptokokkenwandbestandteile angesehen.

6.5.3.3. Corynebacterium diphtheriae


Der Erreger der Diphtherie ( ) ist ein schlankes grampositives Stäbchen, das ein einziges Toxin, das von einem Bakteriophagen kodiert ist, bildet. Die
Symptome entstehen durch die nichtinvasive bakterielle Infektion des Respirationstrakts und durch die Toxinwirkung, v. a. am Herzen (Myokarditis) und am
Nervengewebe (Hirnnervenlähmungen). Charakteristisch ist die Ausbildung einer relativ festen, weißlichen Membran aus Fibrin und koaguliertem Exsudat
über den durch die Toxinwirkung der Erreger nekrotischen und lysierten Epithelarealen der Mukosa.

6.5.3.4. Clostridien
Clostridien sind grampositive, anaerobe, sporenbildende Stäbchen, die abhängig von der Wirkung spezieller Exotoxine für verschiedenartige Krankheiten
verantwortlich sind.

Clostridium difficile
Clostridium difficile gehört bei einigen gesunden Personen zur normalen Darmflora . Es wird in der sehr resistenten Sporenform in der Umgebung und
insbesondere in Krankenhäusern gefunden, wo es zu den häufigsten Erregern von Diarrhöen zählt. Bemerkenswert ist die Assoziation der Darmerkrankung mit
der Einnahme von Antibiotika, gegen die Clostridium difficile relativ resistent ist und so die normale antibiotikasensitive Darmflora überwuchern kann.
Clostridium difficile ist nichtinvasiv, produziert aber mehrere Toxine in der Darmlichtung, die die Mukosa schädigen und zerstören und dadurch erosive und
ulzerative Oberflächendefekte verursachen. Sie sind von Schorf und Fibrinmembranen bedeckt und bilden so das morphologische Substrat der
pseudomembranösen Kolitis.

Clostridium perfringens
Clostridium perfringens und auch andere Clostridien werden im Boden und auch im Intestinaltrakt vieler Tiere gefunden und sind bei Verunreinigung von
Wunden (v. a. im Krieg oder bei Unfällen) Erreger schwerster Krankheitssymptome. Unter anaeroben Bedingungen und bei gestörter Durchblutung in großen
Weichteilverletzungen verursacht Clostridium perfringens eine nekrotisierende, gasbildende Infektion mit sich rasch entwickelnden Muskelnekrosen und
schwerem systemischem Schock, den Gasbrand. Die Gasbildung kann palpatorisch an der diagnostischen Krepitation bei Platzen und Konfluenz von
Gasblasen bemerkt werden. Clostridium perfringens bildet zwölf Toxine, von denen mehrere und v.a. das α-Toxin (eine Lecithinase) Zellmembranen zerstört
und damit das Gewebe und auch die Entzündungszellen lysiert. Deshalb findet man im nekrotischen Gewebe nur die großen Bakterien und keine
Granulozyten. Das Enterotoxin von Clostridium perfringens kann auch zu einer Nahrungsmittelvergiftung bei Genuss von infiziertem Fleisch führen.

Clostridium tetani
Clostridium tetani findet sich in der Darmflora von Menschen und Tieren und im Erdboden ubiquitär. Traumatische Verletzungen bilden den Boden für das
Auskeimen der Tetanussporen und die Toxinbildung der Erreger. Der Wundstarrkrampf (Tetanus) ist die gefürchtete Komplikation einer Kontamination von
Wunden. Das Haupttoxin Tetanospasmin ist ein sehr wirkungsvolles Neurotoxin, das an die neuromuskuläre Synapse bindet und über axonalen Transport die
Vorderhornzellen des Rückenmarks oder via Blutstrom und nachfolgendem axonalem Transport motorische Hirnnervenkerne erreicht und sich von dort aus
transsynaptisch auf andere Neuronen ausbreitet. Es verhindert die präsynaptische Freisetzung von Neurotransmittern insbesondere an inhibitorischen
Interneuronen. Dadurch kommt es zur Enthemmung der spinalen Reflexe und zur charakteristischen spastischen Paralyse.

Merke
Tetanus kann durch Impfung mit Tetanustoxoid (formalininaktiviertes Tetanustoxin) vollständig verhindert werden.

6.5.3.5. Tropheryma whipplei


Die Whipple-Krankheit ist eine seltene Erkrankung, die in der Regel vom Dünndarm ausgeht, regionäre Lymphabflüsse und Lymphknoten befällt und sekundär
in fast allen Organen Veränderungen hervorrufen kann. Pathognomonisch für die Erkrankung ist die Infiltration der Dünndarmmukosa durch zahlreiche, stark
in der PAS-Färbung angefärbten Makrophagen, die bei elektronenmikroskopischer Untersuchung mit schlanken Bakterien und deren Abbauprodukten angefüllt
sind. Durch moderne molekulargenetische Techniken wurde der Erreger als ein zuvor unbekanntes Bakterium in der Gruppe der Aktinomyzeten, Tropheryma
whipplei, klassifiziert.
Typische Symptome der Erkrankung sind Gewichtsverlust, Durchfälle, Arthralgien, Bauchschmerzen sowie gelegentlich zentralnervöse Symptome. Die
Diagnostik erfolgt durch Dünndarmbiopsie und molekulargenetische oder elektronenmikroskopische Untersuchung. Antibiotika sind effektiv ( ).

Abb. 6.8 Dünndarmschleimhaut bei Whipple-Krankheit a) Vergrößertes Zottenrelief durch Infiltration der Mukosa durch Makrophagen b)
Extrem PAS-positive Makrophagen und typische Lymphangiektasie bei Whipple-Krankheit
[]

6.6. Pilzinfektionen
Merke
Von den überaus zahlreichen Pilzarten können nur vergleichsweise wenige für den Menschen pathogen werden.

6.6.1. Systematik
6.6.1.1. Nach Art der Pilzvermehrung
Abhängig von der Art ihrer Vermehrung im Gewebe werden die Pilze unterschieden in:

• Sprosspilze: Vermehrung durch Aussprossung und Bildung kleiner rundlicher Zellen


• Schimmelpilze: Vermehrung durch lang gestreckte, oft verzweigte röhrenförmige Strukturen, sogenannte Hyphen oder Myzelien
• Dimorphe Pilze: Vermehrung in der freien Natur durch ein Myzel, im Wirtsgewebe aber lediglich sprosspilzartige Vermehrung

6.6.1.2. Nach Art der Ausbreitung im Organismus

Oberflächliche Mykosen
Die oberflächlichen Mykosen werden durch Epidermophyten hervorgerufen, die Keratinsubstanzen (Hornschicht der Epidermis, Nägel, Haare) enzymatisch
auflösen können. Bei der Tinea kommt es in der Epidermis zur Bildung kleiner Vesikel. Die resultierenden Läsionen (Kratzeffekte) können durch Bakterien
superinfiziert werden. Die Epidermophyten sind nicht in der Lage, in das vaskularisierte Gewebe einzudringen.

Tiefe (systemische) Mykosen


Erreger der tiefen Mykosen können sich in den verschiedensten Geweben vermehren und ausbreiten. Systemische Mykosen bekommen als opportunistische
Erreger eine zunehmende Bedeutung, d. h., dass sie in der Regel nur bei Störung der unspezifischen oder spezifischen Infektabwehr ( ) auftreten. Vor allem bei
Zytostatikatherapie oder anderen Ursachen einer Agranulozytose sowie bei erworbenem Immundefektsyndrom sind Mykosen von großer Bedeutung. Manche
systemischen Mykosen können allerdings auch bei immunkompetenten Wirten zu Infektionen führen. Solche Erreger sind oft in definierten geografischen
Regionen endemisch. Wichtige Erreger tiefer Mykosen sind in dargestellt.
Abb. 6.9 Formen der Pilzhyphen und -hefen
[]

6.6.2. Sprosspilze
6.6.2.1. Candida albicans
Unter den Sprosspilzen spielt Candida albicans eine wichtige Rolle. Er kommt regelmäßig in der Mundhöhle vor; sein Wachstum wird aber durch die normale
Mundflora inhibiert. Erst bei einer Störung der Mundflora, z. B. durch Antibiotikabehandlung, überwuchert er die Schleimhautoberfläche und bildet weißliche
Beläge (sog. Soor) . Bei Immunschwäche kann er in tiefere Gewebeschichten eindringen (z. B. in der Lunge eine Pilzpneumonie verursachen) und bei
Verschleppung in die Blutbahn eine Sepsis (Pilzsepsis) auslösen. Letztere ist auch eine gefürchtete Komplikation bei zentralvenösen Kathetern.

6.6.2.2. Cryptococcus neoformans


Diese humanpathogene Hefe ist der Erreger der Kryptokokkose, die sich bei immunsupprimierten Patienten als chronische Erkrankung manifestiert. Die
Erreger bilden Kapseln, die das Überleben in Makrophagen ermöglichen. Schwere Kopfschmerzen sind ein Zeichen des für diese Infektion typischen ZNS-
Befalls.

6.6.2.3. Pneumocystis jirovecii


Die Zuordnung des Erregers Pneumocystis jirovecii war lange Zeit ungeklärt. Neuere Genomanalysen haben die Zugehörigkeit zu den hefeartigen Pilzen
geklärt. Der Erreger ist ubiquitär vorhanden. Kinder haben bis zum 2. Lebensjahr in der Regel Antikörper dagegen gebildet. Möglicherweise ist Pneumocystis
dann als latente Infektion etabliert.
Bei Immundefekten kann eine Infektion exazerbieren oder aerogen das Lungengewebe erreichen und sich in den Alveolarräumen vermehren. Bei der
Pneumocystis-Pneumonie im Rahmen der AIDS-Krankheit ( c) findet man das reaktionsarme Bild des diffusen Alveolarschadens mit pulmonalen hyalinen
Membranen. Die Erreger sind mit der Versilberung nach Grocott selektiv darstellbar. Bei prolongierten und rezidivierenden Verläufen kann die Infektion auch
mit ausgedehnter Gewebedestruktion einhergehen und sogar hämatogen generalisieren.

6.6.3. Schimmelpilze
6.6.3.1. Aspergillose

Aspergillen, v. a. Aspergillus fumigatus und Aspergillus niger, sind häufige opportunistische Erreger einer tiefen Mykose, meist in Form einer herdförmigen
Pneumonie. Da die septierten Myzelien Gefäßwände durchsetzen, finden sich auch Blutungen sowie Thrombosierungen und dadurch bedingte ischämische
Nekrosen. Ebenfalls sind eine hämatogene Aussaat und die Entwicklung multipler Nekroseherde in den verschiedensten Organen sowie eine pilzbedingte
Klappenendokarditis möglich.
Eine Besonderheit ist die Fähigkeit der Aspergillen, den oberen Respirationstrakt und insbesondere den Bronchialbaum zu kolonisieren und hier (ähnlich
wie bei Soor, ) eine nichtinvasive Infektion zu etablieren. Hieraus können in vorgegebenen Hohlräumen, z. B. in den Nasennebenhöhlen, in einer
Lungenkaverne oder in Bronchiektasen, kompakte Pilzmassen entstehen, ein sogenannter Pilzball oder Aspergillom. Außerdem können Bestandteile von
Aspergillen auch bei saprophytärer Kolonisierung ausgeprägte allergische Reaktionen auslösen, die allergische bronchopulmonale Aspergillose mit
schweren Asthmaanfällen und Eosinophilie.

6.6.3.2. Mukormykose
Die (seltenen) Mukormykosen werden durch verschiedene Pilze, wie Absidia spp., Mucor spp. und Rhizopus spp., verursacht. Wegen ihrer Resistenz gegen
bestimmte, als Prophylaxe gegen Pilzinfektionen eingesetzte Antimykotika sind heute steigende Infektionszahlen zu beobachten. Die nicht septierten, oft
rechtwinklig verzweigten Myzelien können ebenfalls gefäßinvasiv wachsen und verursachen dann ischämische Nekrosen. Nach dem Befallsmuster
unterscheidet man charakteristischerweise eine rhinozerebrale oder eine pulmonale Mykose.

6.6.3.3. Dimorphe Pilze

Histoplasma capsulatum
Infektionen mit Histoplasma capsulatum treten endemisch, d. h. an eine bestimmte geografische Situation gebunden, im Gebiet des Ohio und des Mississippi
(USA) auf. Der Pilz wächst in mit Vogelkot verunreinigter Erde als Myzel, in Form sogenannter Makro- und Mikrokonidien. Letztere sind infektiös und
gelangen durch Staubinhalation in den Respirationstrakt. Im Gewebe bilden sie kein Myzel aus, sondern vermehren sich nach Art von Sprosspilzen unter
Entwicklung kleiner hefeähnlicher Formen.
Die pulmonale Histoplasmose kann chronisch verlaufen und dabei über eine epitheloidzellig-granulomatöse Gewebereaktion ähnlich wie eine Tuberkulose
ausgedehnte Gewebezerstörungen verursachen ( ). Bei Immundefekten können generalisierte Infektionen entstehen.
Abb. 6.10 Histoplasmose des Lymphknotens mit hefeartigen Erregern im Zytoplasma von Makrophagen a) PAS-Färbung b) Bei Grocott-
Versilberung stellen sich Pilze als schwarz gefärbte Zytoplasma-Einschlüsse dar.
a) [ ] b) [ ]

6.7. Eukaryontische Erreger und Parasiten


6.7.1. Protozoen
Protozoen können entweder ausschließlich auf Schleimhautoberflächen parasitieren oder die Fähigkeit zur Invasion ins Gewebe haben oder überwiegend im
Blut transportiert und vermehrt werden oder auch die Fähigkeit des intrazellulären Überlebens entwickelt haben.

6.7.1.1. Trichomonas
Trichomonaden gehören zu den geißeltragenden Protozoen (Flagellaten). Da sie keine außerhalb des Organismus überlebensfähigen Dauerformen (Zysten)
bilden, sind sie nur durch unmittelbaren Schleimhautkontakt (beim Geschlechtsverkehr) übertragbar. Die Erreger verursachen eine oberflächliche, nichteitrige
Entzündung der Vaginal- und Urethralschleimhaut.

6.7.1.2. Giardia lamblia


Ebenfalls zu den Flagellaten gehört ein häufig vorkommender, an der Schleimhautoberfläche des Dünndarms lebender Parasit, Giardia lamblia ( = Lamblia
intestinalis), der oft keine Symptome verursacht, manchmal allerdings eine chronische Entzündung der Schleimhäute mit partieller Zottenatrophie unterhält.
Mit dem Stuhl werden vierkernige Zysten ausgeschieden, durch die auch die Infektion übertragen wird. Die Infektion wird typischerweise bei angeborenem
oder erworbenem IgA-Mangel gefunden.

6.7.1.3. Entamoeba histolytica


Schwerwiegender sind in der Regel Infektionen mit dem im Dickdarm vermehrungsfähigen Protozoon Entamoeba histolytica, das – wie der Name schon
andeutet – nicht nur die epitheliale Oberfläche besiedelt, sondern auch Gewebedefekte verursachen kann, wobei es üblicherweise zu keiner stärkergradigen
Entzündungsreaktion kommt.

Die Gewebezerstörung schreitet zunächst unter der Schleimhautoberfläche fort, sodass typische unterminierende Ulzerationen und eine exsudative
Durchfallerkrankung (Amöbenruhr) entstehen. Vom Darm aus können die Amöben mit dem Blutstrom in die Leber verschleppt werden und größere
reaktionsarme Nekrosen verursachen (Amöbenabszess) .

Die kugelförmig gestalteten Erreger verfügen über eine vergleichsweise große Zytoplasmamasse, die sich aufgrund ihres hohen Glykogengehalts mit der
PAS-Reaktion färberisch gut darstellen lässt. Die mit dem Stuhl ausgeschiedenen vierkernigen Zysten (Dauerformen) sind glykogenfrei.

6.7.1.4. Plasmodium

Pathogenese
Die Erreger der in tropischen Ländern weit verbreiteten Malaria, die Plasmodien, gelangen nach geschlechtlicher Vermehrung im Darm von Anopheles-
Mücken beim Insektenstich als Sporozoiten in die Blutbahn und parasitieren zunächst in Leberparenchymzellen, die sie nach ungeschlechtlicher Vermehrung
als Merozoiten wieder verlassen. Diese sind in der Lage, in Erythrozyten einzudringen und sich von deren Hämoglobin zu ernähren. Sie wachsen zu
Trophozoiten und teilen sich als Schizonten. Beim Zerfall der parasitierten Erythrozyten werden wiederum Merozoiten freigesetzt, die erneut Erythrozyten
besiedeln.

Symptomatik
Bei fortgeschrittener Malaria treten periodische Fieberschübe auf (wichtige Ausnahme Malaria tropica: meist keine Fieberschübe, oft Kontinua). Ihre Rhythmik
entspricht den intraerythrozytären Vermehrungszyklen (48 oder 72 Stunden). Bei der unbehandelt oft tödlichen, durch Plasmodium falciparum verursachten
Variante der Malaria tropica aggregieren die geschädigten Erythrozyten in den Kapillaren, v.a. des Gehirns, und verursachen schwere zerebrale
Durchblutungsstörungen.
Die intraerythrozytären Trophozoiten und Schizonten sind im Blutausstrich diagnostisch und können den unterschiedlichen Infektionstypen zugeordnet
werden. Ebenso wie in anderen Organen (Leber, Milz) findet man als Produkt eines inkompletten Hämoglobinabbaus das sogenannte Malariapigment (
Hämozoin ), stark Licht absorbierende, d. h. tiefschwarze Granula. Infolge des stark gesteigerten Blutzerfalls wird die Phagozytosekapazität der Makrophagen
v. a. in der Milz enorm beansprucht, was zu einer Hyperplasie des Milzgewebes (Milztumor) mit Gewichten bis über 1.000 g führt.

Abb. 6.11 Malariapigment in Kupffer-Sternzellen der Leber bei nicht erkannter und deshalb unbehandelt gebliebener Infektion mit Plasmodium
falciparum
[]

6.7.1.5. Leishmania

Ein bekanntes Beispiel für eine Erkrankung durch Leishmanien ist Kala-Azar (schwarzes Fieber), hervorgerufen durch Leishmania (L.) donovani. Der
Erreger vermehrt sich in begeißelter Form (Promastigot) extrazellulär im Darm blutsaugender Mückenweibchen. Ist er durch Mückenstich auf den
Menschen übertragen, wandelt er sich in die unbegeißelte Form (Amastigot) um. Er ist in Makrophagen intrazellulär lebens- und vermehrungsfähig. Deren
reaktive Vermehrung führt zu einer Vergrößerung von Leber, Milz und Lymphknoten. Im Knochenmark können die Leishmanien in Makrophagen auch
diagnostisch nachgewiesen werden. Bei massivem Befall kann die normale Blutbildung verdrängt werden mit dem Resultat einer Panzytopenie im
peripheren Blut.

Von dieser sogenannten viszeralen Leishmaniose sind kutane Leishmanieninfektionen, z. B. durch L. tropica, L. mexicana oder L. brasiliensis ( ), die
mitunter auch als „Ferieninfektion“ hierzulande in Erscheinung treten, zu unterscheiden.
Abb. 6.12 Kutane Leishmaniose (nach einem Urlaub in Brasilien). Elektronenmikroskopische Aufnahme von vitalen Leishmanien im
Zytoplasma eines Makrophagen
[]

6.7.1.6. Toxoplasma gondii


Erkrankungen durch Infektionen mit dem global verbreiteten Erreger Toxoplasma gondii sind an keine bestimmte klimatische Situation gebunden. Die
geschlechtliche Vermehrung findet im Darm von Katzen statt. Die mit dem Kot ausgeschiedenen Oozysten sind infektiös. Nach Aufnahme mit der Nahrung
findet im Menschen oder auch in anderen Spezies zuerst eine Ausbreitung der intrazellulären Tachyzoiten von einer Zelle zur anderen statt. Im weiteren Verlauf
werden intrazellulär Zysten mit Bradyzoiten gebildet. Durch Genuss rohen Fleisches können Bradyzoiten die Infektion beim Menschen vermitteln. Sie verläuft
in vielen Fällen inapparent, ruft aber auch entzündliche Veränderungen der Lymphknoten hervor (Piringer-Lymphadenitis). Gefährlicher ist die Übertragung
der Parasiten von der Mutter auf den Fetus in utero. Hier kann es zu schweren Zerstörungen im Gehirn und über eine Verlegung der Liquorwege zum
Hydrozephalus kommen. Schwere, mit Hirngewebezerstörung einhergehende Verläufe sind auch bei der HIV-Krankheit ( d) bekannt.

6.7.2. Parasitische Würmer


Diese Gruppe stellt die größten belebten Krankheitserreger überhaupt, z. B. bis 30  cm lange Spulwürmer oder die bis mehrere Meter lang werdenden
Bandwürmer. Der Mensch kann Wirt der ausgewachsenen und vermehrungsfähigen Würmer sein; in vielen Fällen beherbergt er aber ausschließlich
Larvenstadien, fungiert also als Zwischenwirt. Krankheitserscheinungen können hervorgerufen sein durch:

• Konkurrenz um Nahrungsstoffe; z. B. beim im Darm parasitierenden Fischbandwurm (Diphyllobothrium latum), der als seltene Folge einen Vitamin-
B 12 -Mangel hervorrufen kann
• Würmer, wie Askariden, die wichtige Passagewege wie den Darm oder den Ductus choledochus blockieren
• Eindringen von Larvenstadien oder von Eiern ins Gewebe, die Entzündungsvorgänge auslösen
• Überempfindlichkeitsreaktionen

6.7.2.1. Rundwürmer (Nematoden)

Oxyuren
In der Regel harmlos ist die Besiedelung mit Oxyuren (Enterobius vermicularis), die maximal nur 13 mm lang werden und somit auch in der Appendix – man
findet sie dort nicht selten im Appendektomiepräparat – keine mechanisch ausgelöste Störung verursachen. Charakteristisch für die im Kindesalter häufige
Infektion ist nächtlicher Juckreiz in der Analregion, der dadurch hervorgerufen wird, dass das Weibchen ihre Eier bevorzugt dort ablegt. Sie werden über
verschmutzte Finger oder als Staubbeimengung wieder oral aufgenommen, wodurch der Infektionszyklus geschlossen wird. Sehr selten erreichen Oxyuren via
Vagina, Uterus und Tuben das Beckenperitoneum und rufen dort eine Entzündung hervor.

Askariden
Die bis zu 30 cm (Weibchen) und 20 cm langen (Männchen), im Dünndarm lebenden Askariden (Ascaris lumbricoides) können eine lokale Obstruktion der
Darmpassage oder beim Einwandern in den Ductus choledochus einen Verschlussikterus hervorrufen. Auch Perforationen der Appendix sind beschrieben. Die
Infektion erfolgt durch die mit dem Stuhl nach außen beförderten Eier, in denen jedoch zunächst im Freien die Embryonalentwicklung stattfinden muss, und
die mehrere Monate infektionstüchtig bleiben. Nach oraler Aufnahme schlüpfen im Duodenum die Larven. Als Larva migrans dringen sie in die Schleimhaut
ein und erreichen via Blutstrom Leber und Lunge ( ). Ein bekanntes klinisches Korrelat ist ein (flüchtiges) Lungeninfiltrat, verbunden mit einer starken
Bluteosinophilie. Die Larven erreichen dann via Bronchien den Larynx, von wo aus der Weg in den Magen-Darm-Trakt offen steht. Im Dünndarm wachsen sie
zu geschlechtsreifen Parasiten heran.
Abb. 6.13 Larva-migrans- Granulom in der Leber a) Tumorartiger (metastasenverdächtiger!) Knoten im Leberparenchym b) Querschnitt durch
eine Larve. Charcot-Leyden-Kristall aus degenerierten Eosinophilen
a) [ ] b) [ ]

Toxocaren
Bei Infektion durch Hunde- oder Katzennematoden (Toxocara canis oder Toxocara cati) können die migrierenden Larven in verschiedenen Geweben „liegen
bleiben“ und dort knotige, tumorartige Infiltrate insbesondere in der Leber oder im Auge hervorrufen.

Trichinellen
Für einen weiteren, an keine bestimmte Spezies gebundenen Rundwurm, Trichinella spiralis, endet das Larvenstadium im Gewebe, genauer in der
quergestreiften Muskulatur, sofern sie nicht als rohes Fleisch einem anderen Individuum als Nahrung dient. In diesem Fall wachsen die Larven im Dünndarm
zu geschlechtsreifen Würmern heran. Die befruchteten Weibchen dringen in die Dünndarmmukosa ein und setzen dort über einen Zeitraum von 2–3 Monaten
Larven frei, die via Blutstrom in die quergestreifte Muskulatur eindringen. Diese Larven haben eine sehr komplizierte Strategie des intrazellulären Parasitierens
entwickelt. In quergestreiften Muskelzellen bilden sie eine kapselartige Hülle, über die eine Versorgung mit Substraten aus dem Stoffwechsel der Wirtszelle
möglich ist.
Befallen sind bei der Trichinose aktive Muskeln (Augenmuskeln, Zwerchfell und Interkostalmuskeln, Larynxmuskulatur und M. deltoideus). In der Phase
der Larveninvasion resultieren entsprechende bewegungsabhängige Schmerzen. Im Blut sind die eosinophilen Granulozyten vermehrt. Die Larven sind jedoch
innerhalb der Muskelzellen vor dem Zugriff des Immunsystems weitgehend geschützt. Nach etwa 6 Monaten entstehen kleine Verkalkungsherde.

Filarien
Die Infektion mit den kleinen Filarien (Wuchereria bancrofti) führt zum Befall von Lymphbahnen und Lymphknoten und bewirkt ein chronisches Lymphödem
im abhängigen Bereich, z. B. eine Elephantiasis des Beins ( ).
Abb. 6.14 Elephantiasis bei chronischer Mikrofilarieninfektion durch Wuchereria bancrofti a) Chronisches Lymphödem b) Mikrofilarien im
inguinalen Lymphknoten
a) [ ] b) [ ]

6.7.2.2. Bandwürmer (Zestoden)

Taenien
Durch Verzehr nicht ausreichend gekochten Fleisches können aus den darin enthaltenen Larven sogenannte Skolizes freigesetzt werden, die dann im Darm
zum zweigeschlechtlichen Wurm heranwachsen: z. B. der Rinderbandwurm (Taenia saginata) oder der Schweinebandwurm (Taenia solium). Die oft in großen
Mengen produzierten Eier werden mit dem Stuhl nach außen abgegeben und können durch Aufnahme mit der Nahrung die entsprechenden Zwischenwirte
wieder infizieren.
Beim Schweinebandwurm kann nach Aufnahme von Eiern auch der Mensch wie ein Zwischenwirt infiziert werden. Die sich aus dem Ei entwickelnden
Embryonen dringen aus dem Darmlumen in die Blutbahn ein und entwickeln sich in den verschiedensten Organen zu bis 1,5  cm großen zystischen Larven
(Zystizerken). Diese Zystenform ist langlebig. Nach vielen Jahren können degenerative Veränderungen eintreten, die eine granulomatöse Entzündungsreaktion
hervorrufen. Nicht selten ist das Gehirn betroffen, sodass im Rahmen der Zystizerkose auch lebensbedrohliche Krankheitsbilder entstehen können.

Echinokokken
Ausschließlich als Zwischenwirt ist der Mensch bei den Echinokokkosen, hervorgerufen durch die Larven von Hunde - und Fuchsbandwürmern, infiziert. Bei
Echinococcus cysticus (= E. granulosus) werden aus den vom Hund mit dem Kot ausgeschiedenen Eiern nach deren Aufnahme mit verunreinigter Nahrung im
Darm die Larven freigesetzt. Sie etablieren sich in den meisten Fällen in der Leber, gelegentlich auch in der Milz, der Lunge oder sogar im Knochen und
wachsen im Verlauf von Jahren zu großen Zysten heran ( ). Die innere Oberfläche dieser Zysten besteht aus dem lebenden Anteil des Erregers, der
sogenannten Keimschicht, in der sich Brutkapseln mit der Kopfanlage des späteren Wurms (Protoskolizes) entwickeln. Die äußere, vom Parasiten gebildete
Hülle (Kutikula) besteht aus lamellär geschichtetem zellfreiem Material. Sie wird von entzündlich-granulomatös verändertem Wirtsgewebe umgeben.
Abb. 6.15 Echinococcus cysticus in der Milz
[]

Beim Echinococcus multilocularis ( = E. alveolaris) breiten sich nach Aufnahme der Eier des Fuchsbandwurms die Zysten unter Entwicklung einer
granulomatösen Entzündungsreaktion invasiv und destruktiv im Wirtsgewebe aus, sodass tumorartige Infiltrate – hauptsächlich in der Leber – entstehen.

6.7.2.3. Saugwürmer (Trematoden)

Schistosomen
Bei der in tropischen und subtropischen Ländern sehr verbreiteten Schistosomiasis (weltweit 200 Millionen Erkrankte) kommt die Infektion durch im Wasser
lebende Larven (sog. Zerkarien) der Schistosomen (Pärchenegel) zustande, die die Haut sehr rasch penetrieren können und dann als junge Würmer in die
Blutbahn eindringen. Sie erreichen schließlich die Venengeflechte des tiefen Beckens und des Peritonealraums, wo die Weibchen ihre Eier ablegen.
Die Symptome entstehen durch das Eindringen dieser Eier in das Gewebe. Die Parasiten unterhalten in der Harnblasenwand (Schistosoma haematobium)
oder in der Darmwand sowie in der Leber (Schistosoma mansoni) eine granulomatöse Entzündungsreaktion, die nach Absterben der im Ei enthaltenen Larven
(Mirazidien) unter Narbenbildung zum Stillstand kommt. Im Zug eines Leberbefalls kann eine die Gefäße einbeziehende portale Fibrose mit der Konsequenz
einer Behinderung des portalen Blutflusses (portale Hypertension) resultieren. Im Urogenitalsystem ist der chronische Befall bei Schistosomiasis mit einer
Häufung des Harnblasenkarzinoms assoziiert. Von der Harnblase und vom Darm können die Eier ins Lumen freigesetzt und mit dem Harn bzw. dem Stuhl
nach außen abgegeben werden. Gelangen sie ins Wasser, so werden die Mirazidien frei. Sie dringen in Wasserschnecken ein, verlassen sie nach
ungeschlechtlicher Vermehrung und Differenzierung als infektionsfähige Zerkarien und beschließen damit den Infektionszyklus.
148,60,14,145,134,127,223,58,141,247,247,68:ugBohvJ5duX/ZN8zoIndAhuihLvzmYxsdFyRXFZW2iDAuF3pBcXAelVkbVEt+TztIAa0JDTzdNkQ0/n1drJEu6QOo8bnfg5FYgxLpEdH5KqFjhalD22mpBsReDyyy2vczeTQ9NrX08
8

Genetische Erkrankungen
Johannes Haybäck, und Ellen Heitzer

IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:

• Marfan-Syndrom, Chorea Huntington


• Hämochromatose
• Diabetes mellitus (Komplikationen, Vererbung)
• Trisomie 21, 13, 18

Unser Genom besteht aus rund 3,2 Milliarden Basenpaaren, wobei nur etwas mehr als 1 % davon die derzeit geschätzte Anzahl an Protein kodierenden
Genen von 20.433 ausmachen. Zwei Individuen teilen sich 99,9 % der DNA, d.h. sie unterscheiden sich an rund 3 Millionen Stellen bzw. an jeder tausendsten
Base. Diese Sequenzvariationen können mehrfach in einer Population auftreten und werden als Polymorphismen (Single Nucleotide Polymorphism [SNP])
bezeichnet. Es gibt je nach Anzahl der Polymorphismen in einem Gen mehrere Varianten eines Gens, die als Allele bezeichnet werden. Veränderungen in Form
von Mutationen können zu Erkrankungen bzw. erhöhten Anfälligkeiten für Krankheiten führen.
Seit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms im Jahr 2003 ist die Zahl der „Krankheitsgene“ exponentiell angestiegen, und laut der OMIM-
Datenbank (Online Mendelian Inheritance in Men) sind nahezu 5.000 Gene mit genetischen Erkrankungen assoziiert. Laut WHO liegt die Prävalenz
monogener Erkrankungen bei 10/1000.

Merke

• Ein Gen ist ein Abschnitt auf der DNA, der für eine biologisch aktive RNA kodiert.
• Als Allele werden die verschiedenen Ausprägungsformen eines Gens bezeichnet.
• Allele können sich durch häufig in einer Population vorkommende Polymorphismen sowie Mutationen unterscheiden.

8.1. Grundlagen
8.1.1. Struktur des Genoms
8.1.1.1. Nukleinsäuren
Beim Menschen liegt das Erbgut in Form einer Desoxyribonukleinsäure (DNA) vor. Ihr Grundbaustein ist das Nukleotid , das aus folgenden Elementen
zusammengesetzt ist:

• einem Desoxyribosemolekül (oder Ribosemolekül bei der RNA),


• einer heterozyklischen organischen Base, die über eine N-Glykosidbindung an das erste C-Atom der (Desoxy)ribose gebunden ist,
• einer am 5. C-Atom der (Desoxy)ribose gebundenen Phosphatgruppe.

Die organischen Basen sind:

• Purine: Adenin (A) oder Guanin (G)


• Pyrimidine: Cytosin (C) oder Thymin (T)

Sie sind durch Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verknüpft (A mit T und C mit G), über die die zwei DNA-Ketten eine spiralförmige Doppelhelix
bilden.

8.1.1.2. Chromosomen
Das menschliche Genom ist in 23 Chromosomenpaaren enthalten, von denen 22 Paare aus je zwei identischen Chromosomen bestehen (Autosomen) . Die zwei
Geschlechtschromosomen (Gonosomen) bestimmen das Geschlecht eines Individuums: Ein weiblicher Organismus besitzt zwei X-Chromosomen (46,XX), der
männliche Organismus ein X- und ein Y-Chromosom (46,XY).

8.1.2. Genetischer Code und Proteinbiosynthese


Die genetische Information ist in der DNA in einem Triplettcode verschlüsselt, bei dem jeweils drei Basenpaare (Codon) der Nukleinsäure eine Aminosäure
festlegen.

Merke

• Je drei Basen kodieren für eine Aminosäure.


• Der genetische Code ist universell, somit ubiquitär gültig.
• Der genetische Code ist degeneriert, d. h. mehrere verschiedene Codons können die gleiche Aminosäure determinieren.
Die Umschreibung der DNA in Proteinmoleküle erfolgt in mehreren Schritten. Bei der Transkription erfolgt ausgehend von der DNA-Sequenz die Synthese
einer einzelsträngigen Messenger-RNA (mRNA). Beim sogenannten Splicing werden die nicht kodierenden Genabschnitte (Introns) herausgeschnitten. Die
Übersetzung der mRNA in ein Protein wird als Translation bezeichnet und erfolgt im Zytoplasma an den Ribosomen.

8.1.3. Mutationen
Merke
Als Mutation wird eine permanente Veränderung im Erbgut, die auf die Tochterzellen übertragen wird, bezeichnet.

Betrifft eine Mutation die Keimzellen, kann sie auf die Nachkommen übertragen werden und Erbkrankheiten auslösen. Mutationen in somatischen Zellen
werden nicht vererbt, spielen aber eine Rolle bei der Entstehung von Tumoren. Mutationen werden in Genommutationen und Chromosomenmutationen , die
z.T. mit zytogenetischen Methoden detektiert werden können, sowie Genmutationen eingeteilt.

8.1.3.1. Genmutation
Mutationen auf Basenpaarebene können die Genexpressionen bzw. die Proteinfunktion auf unterschiedliche Arten beeinträchtigen ( ). Für die Detektion dieser
Mutationen ist eine Sequenzanalyse notwendig.

Abb. 8.1 Mutationen auf Basenpaarebene und deren Auswirkungen. Durch den Austausch bzw. die Insertion oder Deletion von Basenpaaren
kann es auf Proteinebene zu Veränderungen kommen.
[]
Abb. 8.2 Schematische Darstellung struktureller Chromosomenanomalien. Wenn Doppelstrangbrüche eines Chromosoms nicht korrekt
repariert werden, kann es zu Deletionen (Verlust eines Abschnitts), Duplikation (Verdopplung eines Abschnitts) oder Inversionen (Umdrehen)
kommen. Sind mehrere Chromosomen betroffen, können Insertionen (Einbau) oder Translokationen (Austausch) auftreten.
[]

Punktmutationen in kodierenden Sequenzen

• Missense (nicht synonym) : Austausch einer Base, der zu einer Änderung der Aminosäuresequenz führt und die Proteinfunktion beeinträchtigen
kann.
• Nonsense-Mutation (Stopp-Mutation) : Durch einen Basenaustausch kommt es zur Einführung eines Stoppcodons, wodurch in der Regel ein
verkürztes, nicht funktionelles Protein entsteht.
• Still (synonym) : Das Genprodukt wird in der Regel nicht beeinflusst, allerdings kann es zu verändertem Spleißverhalten kommen, wenn die
Konsensussequenz einer Splice-Stelle betroffen ist oder eine neue Splice-Stelle entsteht.

Deletionen und Insertionen in kodierenden Sequenzen

• Frameshift: Insertionen oder Deletionen (In/Dels) von Basen führen zu einer Verschiebung des Leserasters (Frameshift) und in der Folge zur
Einführung eines vorzeitigen Stopp-Codons. Es kommt entweder zur Translation eines nicht funktionellen Proteins oder zum vorzeitigen Abbau der
mRNA (Nonsense-Mediated RNA Decay).
• In-Frame: Es werden drei (oder ein Vielfaches von drei) Basen deletiert oder insertiert. Dementsprechend werden im Protein zusätzliche oder
weniger Aminosäuren eingebaut.

Mutationen in nicht kodierenden Sequenzen

• Regulatorisch: Mutationen in regulatorischen Sequenzen wie Promoter- und Verstärkungssequenzen (Enhancer) , die die Transkription regulieren,
können die Bindung von Transkriptionsfaktoren beeinträchtigen oder zu einer Reduzierung oder einem vollständigen Fehlen der Transkription
führen.
• Splice-Mutation : Veränderungen in intronischen Sequenzen können zu einem fehlerhaften Spleißverhalten führen.

Trinukleotidwiederholungsmutationen
Amplifizierung einer Sequenz von drei sich wiederholenden Nukleotiden. Obwohl die Anzahl der Triplett-Repeats in einem bestimmten Gen im Allgemeinen
variabel ist, kann es je nach Anzahl der Wiederholungen zu starken Veränderungen des Genprodukts kommen.

8.1.3.2. Mutationen auf Chromosomenebene


Diese Veränderungen können aufgrund eines veränderten Gendosis-Effekts zu schwerwiegenden Krankheiten, Behinderungen und Fehlbildungen führen.

Numerische Chromosomenanomalien

Merke
Numerische Chromosomenaberration bezeichnen zumeist nicht erbliche Veränderungen der Chromosomenanzahl.

Durch eine Fehlverteilung (Non-Disjunction) homologer Chromosomen während der Meiose oder Mitose kommt es zum Fehlen oder einem doppelten
Vorkommen von Chromosomen.

• Euploidie: Vorliegen eines vollständigen Chromosomensatzes. In Körperzellen liegt ein diploider Chromosomensatz vor (2n: 46,XX oder 46,XY),
in Keimzellen dagegen nur ein einfacher (haploid) (1n: 23,X oder 23,Y).
• Aneuploidie: Vorliegen von numerischen Aberrationen (z.B. Monosomie, Trisomie). Je nachdem, ob Autosomen oder Gonosomen betroffen sind,
unterscheidet man eine autosomale und eine gonosomale Aneuploidie.
• Polyploidie: Vorliegen von mehr als zwei vollständigen haploiden Chromosomensätzen (z.B. Triploidie, 3n).

Strukturelle Chromosomenanomalien

Merke
Strukturelle Chromosomenveränderungen resultieren in der Regel aus einem Chromosomenbruch, dem ein Verlust oder eine Neuordnung des genetischen
Materials folgt ( ).

• Deletion: Verlust eines Chromosomenanteils. Deletionen können in der Mitte eines Chromosoms (interstitiell) oder am Ende (terminal) auftreten.
• Duplikation: Ein bestimmter DNA-Abschnitt wird im haploiden Chromosomensatz verdoppelt.
• Inversion: Ein DNA-Abschnitt wird herausgeschnitten und an der gleichen Stelle in umgekehrter Orientierung wieder integriert.
• Translokation: Ein Chromosomensegment wird auf ein anderes übertragen.

Merke
Bei einer balancierten reziproken Translokation findet lediglich ein Austausch des Materials statt. Die Zelle bleibt euploid, das Individuum ist
wahrscheinlich phänotypisch normal. Bei Trägern einer balancierten Translokation besteht jedoch ein erhöhtes Risiko, aneuploide Gameten zu produzieren.

8.1.4. Vererbung von Merkmalen


Erbliche Merkmale sowie die Anlage einer Vielzahl von Erkrankungen sind im Erbgut zu je 50 % aus den Genen beider Elternteile verankert. Dabei gibt es
Merkmale bzw. Krankheiten, die auf einzelne Gene (monogen) zurückgeführt werden können, während andere durch eine Vielzahl von Genen (polygen)
bestimmt werden. Von einer multifaktoriellen bzw. komplexen Vererbung spricht man, wenn ein Zusammenspiel von Umweltfaktoren und Genen für die
Ausprägung verantwortlich ist. Monogen vererbte Merkmale und Erkrankungen folgen den Mendel-Regeln.

Lerntipp
Da unser Erbgut diploid vorliegt, gibt es von jedem Gen eine mütterliche und eine väterliche Kopie, also zwei Allele. Die mütterlichen und väterlichen
Allele mit jeweils gleichem Genlocus auf den homologen Chromosomen können sich in einzelnen oder mehreren Positionen der Nukleotidsequenz
unterscheiden. Man spricht hier von Homozygotie bzw. Heterozygotie.

• Homozygot oder reinerbig: Beide Allele sind für ein bestimmtes Merkmal gleich.
• Heterozygot oder mischerbig: Es liegen für ein bestimmtes Gen zwei verschiedene Allele vor.

Allele können dominant oder rezessiv wirken, wobei das dominante Allel zur Ausprägung kommt, während das rezessive Allel unterdrückt wird. Je
nachdem, wo das zugrunde liegende Gen lokalisiert ist, können Merkmale/monogene Erkrankungen somit über folgende Erbgänge weitergegeben werden:

• Autosomal-dominant: Das merkmalsbestimmende Gen befindet sich auf den Autosomen; ein Allel reicht aus, um das Merkmal voll zur Ausprägung
zu bringen.
• Autosomal-rezessiv: Das unterlegene Gen befindet sich auf den Autosomen; beide Allele sind für die Merkmalsausprägung verantwortlich.
• X-chromosomal: Das Merkmal bestimmende Gen liegt auf dem X-Chromosom. Da männliche Individuen nur ein X-Chromosom tragen
(Hemizygotie) , sind X-chromosomal vererbte Merkmale bei Männern immer dominant. Bei weiblichen Individuen können Gene des X-
Chromosoms wiederum rezessiv und dominant wirken.

8.2. Monogen bedingte Erkrankungen


Praktisch alle monogenen Erkrankungen sind das Resultat von Mutationen in einzelnen Genen, die große Wirkung zeigen.

Merke
Jeder Mensch ist schätzungsweise Träger von fünf bis acht Mutationen in Genen, die mit monogenen Erkrankungen assoziiert sind. Ungefähr 80 bis 85 %
der Mutationen sind familiär, der Rest entsteht aus Mutationen, die in den Keimzellen eines Elternteils neu aufgetreten sind (de novo). Die meisten haben
einen rezessiven Charakter und üben somit keinen ernsthaften phänotypischen Effekt aus.

8.2.1. Autosomal-dominant vererbte Erkrankungen


Autosomal-dominant vererbte Erkrankungen manifestieren sich im heterozygoten Status, d.h. ein mutiertes Allel reicht für die Ausprägung aus. Viele
autosomal-dominante Erkrankungen haben Häufigkeiten unter 1/10.000, allerdings haben alle Erkrankungen zusammen genommen eine Gesamthäufigkeit von
etwa 10 auf 1.000 Neugeborene. Typische Charakteristika autosomal-dominanter Vererbung:

• Die Erkrankung manifestiert sich bereits bei Heterozygotie für das ursächliche Gen.
• Homozygote Merkmalsträger sind häufig nicht lebensfähig oder haben eine geringe Lebenserwartung.
• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.
• Das Erkrankungsrisiko für Nachkommen beträgt geschlechtsunabhängig 50 %.
• Dominante Gene können pleiotrope Wirkung besitzen.
• Unregelmäßig dominante Vererbung durch unvollständige Penetranz oder Spätmanifestation.
• Morphologische Fehlbildungen oder Anomalien und Störungen der Gewebestruktur sind häufig.
• In vielen Fällen ist die Erkrankung auf Neumutationen zurückzuführen.

Das Vererbungsmuster ist in a dargestellt. Zum Verständnis der autosomal-dominat vererbten Erkrankungen werden in einige Begriffe erklärt.
Abb. 8.3 a) Stammbaum bei autosomal-dominantem (AD) Erbgang: Jeder heterozygote Merkmalsträger ist erkrankt, die
Erkrankungswahrscheinlichkeit beträgt geschlechtsunabhängig 50 %. b) Stammbaum für autosomal-rezessiven (AR) Erbgang. Ein Phänotyp tritt
nur auf, wenn die Mutation von beiden Eltern vererbt wurde (Erkrankungswahrscheinlichkeit 25 %). 50 % der Nachkommen sind wieder
Überträger, 25 % der Nachkommen erben von beiden Elternteilen das Normalallel. WSK = Wahrscheinlichkeit
[]

Tab. 8.1 Begriffserklärungen für autosomal-dominat vererbte Erkrankungen


Begriff Definition Beispiel
Neumutation (de Erkrankung tritt erstmals auf.Häufig Neumutation in Spermien, oftmals mit erhöhtem Kleinwuchs (Achondroplasie), 80 %
novo) väterlichen Alter assoziiert.Wiederholungrisiko für die Eltern gering. der FGFR3-Mutation sind de novo

Prozentuale Wahrscheinlichkeit, mit der ein bestimmter Genotyp den ihm zugehörigen
Viele erbliche Tumorsyndrome zeigen
Penetranz Phänotyp ausbildet. Bei inkompletter Penetranz erkrankt die Person trotz geerbter Mutation
inkomplette Penetranz.
nicht.

bei Typ-1-Neurofibromatose innerhalb


Individuen, die das mutierte Gen in sich tragen, erkranken zwar, allerdings kann die
Expressivität einer Familie unterschiedliche
Ausprägung der Erkrankung stark variieren.
Ausprägungsgrade

Alter, in dem die Krankheit ausbricht. Bei einer Spätmanifestation erkranken Genträger erst Die Huntington-Krankheit bricht erst
Manifestationsalter
im Erwachsenenalter. im Erwachsenenalter aus.

Beim Marfan-Syndrom sind


Pleiotropie Mutation eines einzigen Gens kann zu einer vielfältigen Merkmalsausprägung führen.
verschiedene Organsysteme betroffen.

Aktivität des normalen Allels kann den Funktionsverlust des mutierten Allels nicht
Haploinsuffizienz familiäre Hypercholesterinämie
kompensieren.

Mutiertes Allel führt zu veränderter Proteinfunktion mit pathologischer Wirkung und Mutation im FBN1 verhindert
dominant-
beeinträchtigt die Funktion des normalen Genprodukts, z.B. Dimerbildung von defekten Polymerisation von Fibrillinfasern
negativer Effekt
Proteinen mit dem Wildtyp-Protein. beim Marfan-Syndrom

Ausgewählte autosomal-dominant vererbte Erkrankungen sind in aufgelistet. Einige Erkrankungen werden nachfolgend näher beschrieben.
Tab. 8.2 Auswahl autosomal-dominant vererbter Erkrankungen
Erkrankung Wirkung Gen Inzidenz Leitsymptome
• Erhöhtes LDL-Cholesterin
• Arteriosklerose
familiäre Hypercholesterinämie Haploinsuffizienz LDL 1 : 500 • Xanthome
• Herzinfarkt
• Schlaganfall

• Café-au-Lait-Flecken
Neurofibromatose Funktionsverlust NF1 1 : 3.000 • Neurofibrome
• Lisch-Knötchen

• Hochwuchs
• Hyperlaxizität
Marfan-Syndrom dominant negativ/Haploinsuffizienz FBN1 1 : 5.000 • Herzklappenfehler
• Aortendissektion
• Linsenluxation

• Disproportionierter Kleinwuchs
• Mittelgesichtshypoplasien
Achrondroplasie dominant negativ FGFR3 1 : 20.000
• Wirbelsäulenveränderungen
• Beinachsendeformitäten

• Gelbsucht
Alagille-Syndrom Haploinsuffizienz JAG1 1 : 80.000–100.000 • Herzerkrankungen
• Gesichtsdysmorphien

• Psychiatrische Störungen
Chorea Huntington Funktionsgewinn HTT 1 : 100.000
• Bewegungsstörung

8.2.1.1. Familiäre Hypercholesterinämie

Klinik
Die familiäre Hypercholesterinämie ist mit einer Inzidenz von 1 : 500 die am häufigsten auftretende Mendel-Erkrankung. Heterozygot Betroffene haben von
Geburt an eine 2- bis 3-fache Menge an LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein), was zu Xanthomen (sichtbare Cholesterinablagerungen) der Haut und
den Sehnen und vorzeitiger Arteriosklerose im Erwachsenenalter führt. Zu den klinischen Anzeichen zählen zudem ringförmige Trübungen der Augen.
Homozygote Patienten findet man weitaus seltener (1 : 1 Millionen). Diese sind mit 5- bis 6-fach erhöhten Mengen an Plasmacholesterin weitaus schwerer
betroffen. Ein Myokardinfarkt ist bereits vor dem 20. Lebensjahr möglich. Medikamente, die den Cholesterinspiegel senken, sowie fettarme Diäten können
dem Krankheitsverlauf entgegenwirken.

Ätiologie und Pathogenese


Die familiäre Hypercholesterinämie ist auf einen Defekt im Gen, das für den LDL-Rezeptor kodiert, der am Transport und Stoffwechsel von Cholesterin
beteiligt ist, zurückzuführen. Aufgrund Rezeptorabnormitäten kommt es zum Verlust der Feedback-Kontrolle und einer Akkumulation des
cholesterinbeladenen LDL. Dies führt zu einer vorzeitigen Arteriosklerose und somit zum erhöhten Myokardinfarktrisiko.

8.2.1.2. Chorea Huntington

Klinik
Chorea Huntington zählt zu den Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen und ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung des Zentralnervensystems. Betroffene
zeigen unwillkürliche choreatische Bewegungen (Hyperkinesen, Veitstanz ), Verhaltensauffälligkeiten und psychiatrische Störungen bei dementivem Abbau.
Abhängig von der Länge der Repeat-Expansion beginnen Symptome im Alter von 30–50 Jahren. Die Lebenserwartung nach Ausbruch der Krankheit beträgt
etwa 20 Jahre. Im Spätstadium findet man häufig eine Dysarthrophonie und eine Dysphagie. Die Krankheit ist nicht heilbar und symptomatisch auch nur
begrenzt behandelbar.

Ätiologie und Pathogenese


Ursache der Chorea Huntington sind verlängerte CAG-Repeats (Codon für Glutamin) im Huntington-Gen (HTT), was zu einer erhöhten und für Nervenzellen
toxischen Expression des Huntington-Proteins führt. Bei gesunden Menschen wiederholt sich das Basentriplett 9- bis 35-mal. Bei Werten zwischen 36 und 39
liegt eine reduzierte Penetranz vor, ab 40 Wiederholungen bricht die Krankheit mit Sicherheit aus.

Lerntipp
Die Zahl der CAG-Wiederholungen im Huntington-Gen korreliert mit Penetranz und Manifestationsalter. Die Anzahl der Repeats kann sich von
Generation zu Generation vergrößern, was zu einem früheren Manifestationsalter und häufig auch zu einer schwereren Ausprägung führt. Dieses
Phänomen wird Antizipation genannt.

8.2.1.3. Marfan-Syndrom

Klinik
Das Marfan-Syndrom ist eine Erkrankung des Bindegewebes und manifestiert sich überwiegend durch Alterationen im Skelett, in den Augen und im
kardiovaskulären System. Es weist eine hohe Penetranz bei stark variabler Expressivität auf. In der Regel sind Betroffene ungewöhnlich groß mit
ausnehmend langen Extremitäten und Überdehnbarkeit großer und kleiner Gelenke. Okulare Veränderungen, wie bilaterale Subluxation oder Dislokation der
Linse, sowie kardiovaskuläre Läsionen zählen ebenfalls zur Symptomatik. Die große Mehrzahl der Todesfälle beruht auf einer Aortenruptur gefolgt von
Herzversagen. Daher ist eine frühzeitige Diagnosestellung hilfreich, um rechtzeitig Vorsorgeuntersuchungen einzuleiten.

Ätiologie und Pathogenese


Annähernd 70–85 % der Fälle sind familiär und werden durch Mutationen im FBN1-Gen, das für ein extrazelluläres Glykoprotein (Fibrillin) kodiert,
übertragen. Der Rest entsteht durch De-novo-Mutationen. Fibrillin ist der Hauptbestandteil von Mikrofibrillen der extrazellulären Matrix. Die meisten
Mutationen sind Missense-Mutationen, die zu abnormem Fibrillin-1 führen.

Merke
FBN1-Mutationen können die Polymerisation von Fibrillinfasern verhindern (dominanter negativer Effekt) . Alternativ kann die Reduktion im
Fibrillingehalt unter einem bestimmten Schwellenwert das Bindegewebe schwächen (Haploinsuffizienz) .

8.2.2. Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen


Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen treten nur in homozygoter bzw. compound-heterozygoter (auf beiden Allelen liegen unterschiedliche Mutationen
vor) Form in Erscheinung, während heterozygote Anlageträger gesund sind. Daher findet man rezessive Allele wesentlich häufiger (1 : 100–1 : 1.000) in der
Allgemeinbevölkerung als dominante. So ist z.B. jeder 25. Mensch Anlageträger für eine zystische Fibrose. Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen weisen
eine geschätzte Gesamthäufigkeit von 2,5 auf 1.000 Neugeborene auf. Typische Charakteristika autosomal-rezessiver Vererbung:

• Die Erkrankung manifestiert sich nur bei Homozygotie oder Compound-Heterozygotie.


• Ein normales Allel kann die Genfunktion aufrechterhalten; sind beide Allele defekt, kommt es zur Erkrankung.
• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.
• Die Wahrscheinlichkeit für ein betroffenes Kind bei Anlageträgerschaft beider Elternteile liegt bei 25 %.
• 50 % der Kinder sind gesunde Anlageträger und 25 % tragen kein mutiertes Allel.
• Bei Verwandtenehen (Konsanguinität) treten autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen infolge der erhöhten Homozygosität vermehrt auf.
• Neumutationen spielen im Einzelfall keine Rolle.
• Autosomal-rezessiv vererbte Defekte beinhalten fast alle angeborenen Stoffwechselstörungen, d.h. häufig sind Gene betroffen, die für Enzyme
kodieren.
• Rezessive Allele treten wesentlich häufiger in der Gesamtbevölkerung auf.
• Vollständige Penetranz ist nicht ungewöhnlich.
• Geringere Variabilität in der Expressivität.
• Ausbruch der Krankheit oft in frühen Jahren.

Das Vererbungsmuster ist in b dargestellt. Ausgewählte autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen sind in aufgelistet. Einige werden nachfolgend näher
beschrieben.

Tab. 8.3 Auswahl autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen


Erkrankung Gen Inzidenz HF Leitsymptome
• Chronische hämolytische Anämie
Sichelzellanämie (Afrika) HBB abstammungsabhängig abstammungsabhängig • Infektneigung
• Rezidivierende Gefäßverschlusskrisen

• Müdigkeit
• Schwäche
Hämochromatose HFE 1 : 500 1 : 10
• Gelenkschmerzen
• Erhöhte Leberwerte

• Obstruktive Lungenerkrankungen
zystische Fibrose CFTR 1 : 2.500 1 : 24 • Salziger Schweiß
• Pankreasinsuffizienz

• Auffälliger Geruch
Phenylketonurie PKU 1 : 10.000 1 : 50 • Entwicklungsverzögerung
• Pigmentarmut der Haut und Haare

• Störungen der Leberfunktion


Wilson-Krankheit ATP7B 1 : 30.000 1 : 90 • Neurologische Störungen
• Psychiatrische Auffälligkeiten
HF = Heterozygotenfrequenz

8.2.2.1. Sichelzellanämie

Klinik
Die Sichelzellenanämie gehört zur Gruppe der Hämoglobinopathien und wird durch die Bildung von abnormem Hämoglobin verursacht (Sichelzell-
Hämoglobin, HbS), das das normale Hämoglobin (HbA) ersetzt und eine sichelförmige Deformierung der Erythrozyten nach sich zieht. Die
funktionsuntüchtigen Sichelzellerythrozyten werden durch Phagozytose aus dem Blut entfernt, und es kommt zu Blutarmut (Anämie). Zusätzlich neigt HbS zur
Polymerisation, und es entstehen Verschlüsse kleiner Arterien mit schmerzhaften rezidivierenden Durchblutungsstörungen und Schäden in multiplen
Organsystemen wie Milzschwellung, Lungenentzündung, Herz- und Nierenversagen. Zurzeit gibt es keine kausale Therapie; therapeutische Maßnahmen
reichen von Flüssigkeitssubstitution bis zur Knochenmarktransplantation bei schweren Verlaufsformen.

Ätiologie und Pathogenese


Die ursächliche Mutation liegt im HBB-Gen, das für die β-Kette des Hämoglobins kodiert. In homozygoten Trägern des Sichelzellgens findet man
ausschließlich HbS, während heterozygote Träger sowohl normale als auch ca. 40 % deformierte Erythrozyten bilden. Bei Betroffenen, die körperlich stark
aktiv sind oder sich in großen Höhen befinden, verschlimmern sich die Symptome erheblich, da ein niedriger Sauerstoffpartialdruck die Sichelform der
Erythrozyten begünstigt. Die Krankheit ist in Teilen Afrikas, des Mittelmeerraums, des Nahen Ostens und in Indien relativ stark verbreitet und in den
Entwicklungsländern nach wie vor mit einer hohen Mortalität verbunden.

Merke
In Europa beträgt die geschätzte Heterozygotenfrequenz 1 : 50, während in bestimmten afrikanischen Gebieten nahezu 40 % der Bevölkerung Anlageträger
sind. Dies wird auf den sogenannten Heterozygotenvorteil zurückgeführt, da heterozygote Anlageträger eine erhöhte Malariaresistenz aufweisen und sich
die Mutation somit weit verbreiten konnte.

8.2.2.2. Zystische Fibrose

Klinik
Die zystische Fibrose ist mit einer Inzidenz von 1 : 2.500 die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung. Durch eine
Funktionsstörung eines Chlorid-Ionenkanals kommt es zur Produktion von Schweiß mit hohem Salzgehalt und zur Bildung von zähen Sekreten v.a. im
Respirations- und im Gastrointestinaltrakt, was zu rezidivierenden bronchopulmonalen Infekten, Durchfällen und exokrinen Pankreasinsuffizienzen führt. Die
Krankheit verläuft chronisch und ist in der Regel progredient, wobei Morbidität und Mortalität durch das Ausmaß der bronchopulmonalen Beteiligung
bestimmt werden. Die Behandlung der zystischen Fibrose ist ausschließlich symptomatisch.

Ätiologie und Pathogenese


Ätiologie und Pathogenese
Ursache der zystischen Fibrose sind Mutationen im CFTR-Gen, das ein Protein kodiert, das an der Regulation des transmembranösen Ionentransports beteiligt
ist. Bisher sind mehr als 1.250 verschiedene Mutationen beschrieben, allerdings findet man in 70 % aller Betroffenen eine Deletion von drei Basenpaaren, die
zu einer In-Frame-Deletion des Phenylalanins an Position 508 im Protein führt (ΔF508-Mutation). In weiteren 20 % der Betroffenen findet man mit relativ
hoher Prävalenz rund 30 weitere Mutationen.

8.2.2.3. Phenylketonurie

Klinik
Bei einer Phenylketonurie kommt es innerhalb weniger Monate nach der Geburt zu einer graduellen Entwicklungsverzögerung, verlangsamtem Wachstum,
Mikrozephalie, Krämpfen, Tremor, Ekzemen, Erbrechen und muffigem Geruch. Im Rahmen des Neugeborenen-Screenings wird routinemäßig auf
Phenylketonurie untersucht, sodass bei Bedarf eine sofortige Therapie bzw. eine spezielle phenylalaninarme Diät eingeleitet werden kann.

Ätiologie und Pathogenese


Die Phenylketonurie wird durch Mutationen im Phenylalanin-Hydroxylase-Gen (PAH) verursacht. Durch niedrige oder fehlende Aktivität der PAH kommt es
zur toxischen Anhäufung von Phenylalanin im Blut und im Gehirn. Das Phenylalanin wird teilweise in Phenylketone umgewandelt, deren Ausscheidung im
Urin für den typischen Geruch verantwortlich ist und der Krankheit ursprünglich ihren Namen gegeben hat.

8.2.2.4. Hereditäre Hämochromatose

Klinik
Bei der Hämochromatose werden in der Regel im 3.–5. Lebensjahrzehnt infolge einer erhöhten Eisenresorption Organschädigungen im Dünndarm beobachtet,
wobei Männer 8-mal häufiger und auch früher erkranken als Frauen. Hauptsächlich befallen sind Leber, Gelenke, Pankreas, Herz und Hypophyse.
Diagnostisch ist die Bestimmung der Transferrinsättigung zielführend, wobei Werte über 60 % bei Männern und 50 % bei Frauen typisch sind. Unbehandelt
kann die Hämochromatose zu Leberzirrhose und Lebertumoren, Diabetes bzw. zu Störungen der Herz- und Pankreasfunktion führen; daher werden
regelmäßige Aderlässe zur Minderung des Eisengehalts durchgeführt.

Ätiologie und Pathogenese


80 bis 90 % der Patienten mit hereditärerer Hämochromatose sind homozygote Träger der C282Y-Variante im HFE-Gen. Durch den Aminosäureaustausch
kommt es zu einer unkontrollierten Eisenaufnahme im Darm. Das Eisen akkumuliert intralysosomal in Form von Siderinpigment zunächst v.a. im
Leberparenchym, später auch in anderen parenchymatösen Organen. 3 bis 5 % aller Betroffenen weisen einen compound-heterozygoten Genotyp auf
(C282Y/H63D), wobei die Penetranz dieser Konstellation sehr gering ist, da nur 1–2 % mit diesem Genotyp tatsächlich erkranken. Aufgrund der inkompletten
Penetranz sollte zur Diagnosestellung immer die Transferrinsättigung und Ferritin miteinbezogen werden.

8.2.3. X-chromosomale Vererbung


Geschlechtsgebundene Erkrankungen werden in der Regel X-chromosomal vererbt. Da Defekte in Y-chromosomalen Genen vielfach zu einer
Zeugungsunfähigkeit führen, besteht kaum eine Y-gebundene Vererbung. Auf dem X-Chromosom liegen – zusätzlich zu den Genen, die für die Ausbildung
von Geschlechtsmerkmalen verantwortlich sind – noch weitere Gene, die u.a. für das Farbensehen (Rot-Grün-Sehschwäche) oder die Blutgerinnung
(Bluterkrankheit) zuständig sind. Da Männer bezogen auf das X-Chromosom hemizygot sind – also nur eine Kopie aufweisen – kommen auch mutierte,
rezessive Allele zur Geltung, während Frauen in der Regel zwei defekte Kopien zur Ausprägung der Erkrankung aufweisen müssen ( b).

Abb. 8.4 a) Stammbaum bei X-chromosomalem (XD) Erbgang. Die Mutter ist erkrankt und gibt das mutierte Allel mit 50-prozentiger
Wahrscheinlichkeit an die Nachkommen weiter. Alle Mutationsträger sind erkrankt. Wäre der Vater betroffen, könnte er die Erkrankung nur auf
die Töchter übertragen. b) Stammbaum für X-rezessiven (XR) Erbgang. Bei Anlageträgerschaft der Mutter (Konduktorin) erkranken 50 % der
Söhne; 50 % der Töchter erben zwar das mutierte Allel, erkranken aber selbst nicht. WSK = Wahrscheinlichkeit
[]

X-gebundene dominante Erkrankungen sind wesentlich seltener. Der Vererbungsmodus gleicht dem der X-chromosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen,
mit der Ausnahme, dass hier auch heterozygote Frauen erkranken ( a).
Typische Charakteristika X-chromosomal-rezessiver Vererbung:

• Es sind prozentual mehr Männer als Frauen von X-chromosomal vererbten Erkrankungen betroffen.
• Bei sehr seltenen Erkrankungen gibt es nur männliche Betroffene.
• Gesunde heterozygote Anlageträgerinnen werden Konduktorinnen genannt.
• Konduktorinnen geben das mutierte Allel mit 50 % an ihre Kinder weiter. Töchter wären dann wiederum gesunde Konduktorinnen, während die
Söhne betroffen wären.
• Betroffene Männer übertragen das defekte Allel immer auf die Töchter; diese sind Konduktorinnen.
• Betroffene Männer übertragen das defekte Allel nie auf die Söhne.
• Bei einer ungleichmäßigen Inaktivierung des X-Chromosoms kann sich eine Erkrankung auch bei heterozygoten Frauen manifestieren.
Ausgewählte X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen sind in aufgelistet. Sie sind nachfolgend näher beschrieben.

Tab. 8.4 Auswahl X-chromosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen


Erkrankung Gen Inzidenz Symptome
Duchenne-Muskeldystrophie DMD 1 : 3.000 progrediente Schwäche der Skelett- und Herzmuskulatur sowie der glatten Muskulatur

Hämophilie A F8 1 : 5.000 spontane Blutungen und verlängerte Blutungszeit

Hämophilie B F9 1 : 10.000 spontane Blutungen und verlängerte Blutungszeit

8.2.3.1. Duchenne-Muskeldystrophie

Klinik
Die wohl bekannteste X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung ist die Duchenne-Muskeldystrophie, eine durch progredienten Muskelschwund und
Schwäche der Skelett- und Herzmuskulatur sowie der glatten Muskulatur gekennzeichnete neuromuskuläre Erkrankung. Die Inzidenz unter männlichen
Neugeborenen ist 1 : 3.000. Dem X-chromosomal-rezessiven Erbgang entsprechend sind Mädchen und Frauen in der Regel nicht betroffen. Die Erkrankung
wird bereits im Kindesalter manifest, die Fähigkeit zum Gehen geht im Alter zwischen 6 und 13 Jahren verloren. Betroffene versterben meist im frühen
Erwachsenenalter an den Folgen der Kardiomyopathie und Ateminsuffizienz. Eine Heilung ist nicht möglich, allerdings können durch supportive Maßnahmen
Lebensqualität und Lebenserwartung verbessert werden.

Ätiologie und Pathogenese


Die genetische Ursache einer Duchenne-Muskeldystrophie liegt in Mutationen im Dystrophin-Gen (DMD) auf Xp21.2. Dystrophin ist ein Protein des
Zytoskeletts, das an der Membran von Skelettmuskelfasern lokalisiert ist. Infolge von Mutationen (häufig Deletionen einzelner oder mehrerer Exons) kommt
es zur Synthese eines verkürzten oder inaktiven Proteins, das vorzeitig abgebaut wird. In ca. 30 % der Betroffenen kommt es zu De-novo-Mutationen, in ca. 70
% handelt es sich um familiäre Fälle, in denen die Mutter Überträgerin der Erkrankung ist.

8.2.3.2. Hämophilie

Klinik
Bei der Hämophilie oder Bluterkrankheit kommt es aufgrund von Gerinnungsstörungen infolge eines Mangels der Faktoren VIII (Hämophilie A) oder IX
(Hämophilie B) zu spontanen Blutungen und verlängerter Blutungszeit. Die Prävalenz beträgt 1 : 5.000 unter männlichen Neugeborenen und 1 : 12.000 in der
Allgemeinbevölkerung. Der Schweregrad der Erkrankung korreliert mit der Aktivität des Gerinnungsfaktors. Bei Aktivitäten unter 1 % kommt es häufig zu
spontanen und abnormen Blutungen schon bei geringen Verletzungen, Operationen und Zahnextraktionen. Therapeutisch kann man diesen Blutungen mit
permanenter oder bedarfsgerechter Substitution der Gerinnungsfaktoren entgegenwirken.

Ätiologie und Pathogenese


Ursächlich für Hämophilie sind Mutationen im F8-Gen, das für den Gerinnungsfaktor VIII kodiert, und Mutationen im F9-Gen, das für den Gerinnungsfaktor
IX kodiert. Etwa 70 % der Patienten haben betroffene Familienangehörige, 30 % der Fälle sind auf De-novo-Mutationen zurückzuführen. Je nach Art und
Lokalisation der Mutation kommt es zu unterschiedlich starken Beeinträchtigungen der Enzymaktivität und Schweregraden der Erkrankung.

8.2.4. Glykogenosen
Glykogenspeicherkrankheiten resultieren aus einem vererbten Mangel der an der Synthese oder dem sequentiellen Abbau von Glykogen beteiligten Enzymen.
Die Mehrheit der Glykogenosen wird autosomal-rezessiv vererbt, es gibt aber auch seltene Fälle einer X-chromosomal-rezessiven Vererbung. Je nach
Verteilung der spezifischen Enzyme im Gewebe kann der Defekt systemisch vorliegen oder auf Organe oder Gewebstypen beschränkt sein, woraus sich eine
Reihe von Glykogenose-Typen ergeben. Auf der Grundlage der Pathophysiologie werden die unterschiedlichen Typen in zwei Hauptgruppen unterteilt.

8.2.4.1. Leber-Glykogenosen (hepatische Form)


Betroffene fallen zumeist schon im Kindesalter mit Hepatomegalie, verzögertem Wachstum und leichtem Rückstand der motorischen Entwicklung auf. Ein
vererbter Mangel an hepatischen Enzymen, die am Abbau von Glykogen beteiligt sind, führt nicht nur zu einer Speicherung von Glykogen in der Leber,
sondern auch zu einer Reduktion der Blutglukosekonzentrationen (Hypoglykämie). Ein Mangel am Glukose-6-Phosphatase-Enzym (Typ I) ist ein
Musterbeispiel der hepatisch-hypoglykämischen Form einer Glykogenspeicherkrankheit.

8.2.4.2. Muskel-Glykogenosen (myopathische Form)


Im Gegensatz zur Leber wird Glykogen in den Skelettmuskeln überwiegend als eine Energiequelle während physikalischer Aktivitäten genutzt. ATP wird
durch Glykolyse erzeugt, was zur Bildung von Laktaten führt. Bei einer Enzymdefizienz kommt es zur Glykogenspeicherung in den Muskeln, was mit einer
eingeschränkten Energieproduktion und in der Folge mit Muskelschwäche assoziiert ist. Beispiele sind Mängel in der Phosphorylase (Typ V) oder der
Phosphofruktokinase (Typ VII). Typisch für die myopathische Form ist, dass Betroffene nach Leibesübungen über Muskelkrämpfe klagen und der
Laktatspiegel im Blut aufgrund einer Blockierung der Glykolyse nicht ansteigt.

8.2.5. Lysosomale Speicherkrankheiten


Zur lysosomalen Speicherkrankheit zählen mehr als 40 Erkrankungen, die auf eine fehlerhafte oder unzureichende Funktion der Lysosomen zurückzuführen
sind. Wie bei den Glykogenosen wird die Mehrheit der lysosomalen Speicherkrankheiten mit wenigen Ausnahmen (z.B. X-chromosomal-rezessiv vererbtes
Fabry-Syndrom) autosomal-rezessiv vererbt. Lysosomen enthalten bestimmte Enzyme (u.a. Nukleasen, Lipasen, Hydrolasen), die für die Metabolisierung von
körperfremden bzw. nicht mehr benötigten Substanzen, wie Makromoleküle, Lipide, Nukleinsäuren, zuständig sind. Bei Vorliegen eines enzymatischen
Defekts kommt es zu einer Akkumulation der abzubauenden Substanzen innerhalb, aber auch außerhalb der Zelle, woraufhin diverse Störungen hervorgerufen
werden. Da Enzyme oft in verschiedene Abbauwege involviert sind, wird häufig nicht nur eine Substanz gespeichert. Dennoch unterscheidet man nach
akkumulierter Substanz verschiedene Klassen ( ).
Tab. 8.5 Lysosomale Speicherkrankheiten
Typ Betroffene Enzyme Beispiel
Mutationen in lysosomalen Lipasen Gaucher-
Lipidosen Akkumulation von Lipiden Krankheit, Tay-
Unterteilung in Subtypen wie Sphingolipidosen und Gangliosidosen Sachs-Syndrom

Defekte der lysosomalen Glykosidasen, die für den Abbau komplexer Kohlenhydrate zuständig sind Hurler-Syndrom,
Mukopolysaccharidosen
Akkumulation von Proteoglykanen Hunter-Krankheit

Defizienz der Oligosaccharidasen Schindler-


Oligosaccharidosen Anhäufung von Glykoproteinen; betrifft v.a. das ZNS, schwere Verläufe mit Krampfanfällen und Krankheit,
Muskelschwäche, zusätzlich mentale und motorische Rückentwicklung Goldberg-Syndrom

Defekte in lysosomalen Glykogen abbauenden Enzymen, am häufigsten Typ II mit Defekt des Enzyms α-
Glykogenosen Pompe-Krankheit
Glukosidase, Funktionsstörungen des Herzens und der Muskulatur

Fehlen der lysosomalen Sphingomyelinase, Makrophagen speichern Sphingomyeline, die als osmophile
Niemann-Pick-
Sphingomyelinlipidose lamelläre Korpuskel in ebenfalls stark vergrößerten, schaumzellig transformierten Makrophagen
Krankheit
nachweisbar sind

8.3. Chromosomenanomalien
Chromosomenanomalien kommen sehr viel häufiger vor als man annehmen möchte. Man schätzt, dass bei ca. 7,5 % aller Empfängnisse eine chromosomale
Abnormität auftritt, von denen die meisten mit Überleben oder Lebendgeburten nicht kompatibel sind. Sogar in lebend geborenen Kleinkindern beträgt die
Häufigkeitsrate 0,5–1,0 %. Bei etwa 10 % aller Paare mit wiederholten Aborten findet sich eine Veränderung im Chromosomensatz eines Partners.

Merke
In einem von 1.000 scheinbar normalen Individuen liegt eine Robertson-Translokation ( b) (= Fusionierung der langen Arme zweier akrozentrischer
Chromosomen [13, 14, 15, 21, 22]) vor. Träger einer balancierten Robertson-Translokation (z.B. 14/21) haben ein erhöhtes Risiko, Nachkommen mit einer
Trisomie 21 zu bekommen.

Abb. 8.5 a) Normales männliches Karyogramm (46,XY) nach Giemsa-Färbung. Die Chromosomen werden anhand ihrer Größe, der Lage
ihres Zentromers und ihres Bandenmusters in einem Karyogramm sortiert. b) Karyogramm mit numerischer und struktureller
Chromosomenanomalie. Erkennbar sind 20 normale Autosomenpaare sowie ein 3-fach vorliegendes Chromosom 21. Jeweils ein Chromosom
14 und 15 sind zu einer Robertson-Translokation fusioniert.
[]

8.3.1. Der normale Karyotyp (46,XX bzw. 46,XY)


Humane somatische Zellen enthalten 46 Chromosomen: 22 homologe Autosomenpaare und zwei Geschlechtschromosomen ( a), die sogenannten Gonosomen
(XX bei der Frau und XY beim Mann). Die Karyotypisierung bzw. Chromosomenanalyse bleibt trotz des technischen Fortschritts in der Molekulargenetik
weiterhin ein unverzichtbarer Bestandteil der humangenetischen Analyse. Die Chromosomenanalyse kann postnatal aus Lymphozyten oder Abortgewebe
sowie pränatal aus Fruchtwasserzellen und Chorionzottenbiopsien erfolgen. Aus dem Zellmaterial bzw. dem Blut werden Kulturen angelegt, in denen mit
mitotischen Spindelinhibitoren (z.B. Colecemid) in der Metaphase die Zellteilung arretiert wird. Darauf folgt eine Färbung der Chromosomen, die in der
Metaphase in Form von zwei an dem Zentromer gebundenen Chromatiden vorliegen.

Lerntipp
Für eine Karotypisierung werden die Chromosomen nach ihrer Größe, der Lage des Zentromers und ihres Bandenmusters klassifiziert und mittels eines
international gültigen zytogenetischen Nomenklatursystems (International System of Cytogenetic Nomenclature [ISCN]) beschrieben.
Mit einer konventionellen Karyotypisierung können numerische und strukturelle Veränderungen untersucht werden, wobei die Auflösung zwischen 5
und 10 Megabasen (Mb) beträgt.
8.3.2. Numerische Chromosomenanomalien
8.3.2.1. Autosomale Aneuploiden
Die häufigste Ursache für Aneuploidien ist eine Non-Disjunction während der Gametogenese (Meioise). Gameten weisen dann entweder ein zusätzliches oder
ein fehlendes Chromosom auf, was nach der Befruchtung mit einer normalen Keimzelle zu einer Trisomie bzw. einer Monosomie führt.

Merke
Monosomien sowie sämtliche Trisomien der Autosomen sind mit der Ausnahme von 13, 18 und 21 nicht mit dem Leben vereinbar und führen meist zum
Spontanabort.
Bis auf die Trisomie 21 führen die lebensfähigen Trisomien allerdings zu schweren Schädigungen im Kindesalter und zum Tod in den ersten
Lebensjahren.

Down-Syndrom (Trisomie 21)


Klinik
Die am häufigsten vorkommende numerische Chromosomenanomalie ist die Trisomie 21, auch Down-Syndrom genannt ( b). Die klinischen Merkmale
inkludieren ein flaches Gesichtsprofil, schräg angeordnete Lidspalten und Oberlidhautfalten sowie mentale Retardierung (ca. 80 % der Betroffenen haben einen
IQ von 25 bis 50). Ungefähr 40 % der Betroffenen haben eine angeborene Herzkrankheit. Zudem sind angeborene Fehlbildungen, einschließlich Atresien des
Ösophagus und Dünndarms, nicht ungewöhnlich. Kinder mit Trisomie 21 tragen ein 10- bis 20-faches Risiko für akute Leukämien.

Ätiologie und Pathogenese


Studien ergaben, dass in 95 % der Trisomie-21-Fälle das Extrachromosom von der Mutter abstammt. Das Risiko einer Trisomie 21 steigt mit zunehmendem
Alter der Mutter an. Sie tritt in einer von 1.550 Lebendgeburten in Frauen unter 20 Jahren auf, im Gegensatz zu einer von 25 Lebendgeburten in Müttern, die
älter als 45 Jahre sind.
In annähernd 4 % der Down-Syndrom-Fälle stammt das überschüssige Chromosom von einer Robertson-Translokation des langen Arms von Chromosom 21
auf ein anderes akrozentrisches Chromosom. Derartige Fälle sind oftmals (aber nicht immer) familiär.
Ungefähr 1 % aller vom Down-Syndrom Betroffenen sind mosaisch, mit einem Mix von Zellen mit 46 oder 47 Chromosomen. Dieser Mosaizismus resultiert
aus einer mitotischen Non-Disjunction des Chromosoms 21 während eines frühen Embryogenesestadiums. Die Symptome von Mosaikformen sind im
Vergleich zu einer freien Trisomie abhängig vom Anteil der abnormalen Zellen sowie variabel und milder.

Weitere Trisomien
Die einzigen weiteren lebensfähigen Trisomien sind die Trisomie 18 (Edwards-Syndrom ) und Trisomie 13 (Pätau-Syndrom ). Kinder mit einer Trisomie 18
entwickeln Herzfehler. Sie haben ein geringes Geburtsgewicht, eine kleinere Körpergröße, Finger- und Zehenfehlbildungen und weisen zahlreiche
Fehlbildungen der inneren Organe auf. Die Trisomie 13 bewirkt ebenfalls schwere Entwicklungsstörungen, wie kleine bis gar keine Augen, Herzfehler sowie
Fehlbildungen der Niere und des Gehirns. Bei beiden Syndromen sterben etwa 85 % der Kinder schon innerhalb des 1. Lebensjahrs.

Merke
Autosomale Trisomien sind mit nahezu 60 % aller Chromosomenaberrationen die häufigsten Chromosomenanomalien, die zu einem Spontanabort führen,
wobei die Trisomie 16 mit Abstand die häufigste (28 %) darstellt.

8.3.2.2. Gonosomale Aneuploiden


Gonosomale Aneuploiden treten weit häufiger auf als autosomale, da sie besser toleriert werden als ähnlich auftretende Ungleichgewichte bei Autosomen.
Dies ist einerseits auf die epigenetische Inaktivierung überschüssiger X-Chromosomen (Lyonisierung) zurückzuführen und andererseits auf die Tatsache, dass
das Y-Chromosomen nur wenige Gene enthält.

Klinefelter-Syndrom
Das Klinefelter-Syndrom ist mit einer Inzidenz von ca. 1 : 1.000 männlichen Neugeborenen die häufigste gonosomale Aneuploidie. 80 % der Betroffenen
weisen einen 47,XXY-Karyotyp auf, bei den restlichen 20 % liegen Mosaike oder andere X-Polysomien vor.
Die klinischen Merkmale des Klinefelter-Syndroms sind variabel. Es wird selten vor der Pubertät diagnostiziert, weil die Leitsymptome wie ein
hypergonadotroper Hypogonadismus mit einer Unterentwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und Azoospermie sowie einem Hochwuchs mit
vermehrtem Fettansatz im Stammbereich und evtl. einer Gynäkomastie erst beim Eintreten der frühen Pubertät entstehen. Der durchschnittliche IQ liegt etwas
unter dem Familiendurchschnitt, mentale Retardation tritt jedoch selten auf. Das Klinefelter-Syndrom ist ein bedeutender genetischer Auslöser von reduzierter
Spermatogenese und männlicher Unfruchtbarkeit.

Turner-Syndrom
Das Turner-Syndrom entsteht aus vollständiger oder partieller Monosomie des X-Chromosoms und ist primär durch Hypogonadismus in phänotypisch
weiblichen Individuen charakterisiert. Sie tritt in ungefähr 1 : 2.500 lebend geborenen Mädchen auf. Bei etwa 55 % der Patientinnen liegt eine reine
Monosomie X, bei den übrigen liegen gonosomale Mosaike oder X-chromosomale Strukturanomalien vor.
Zu den klinischen Symptomen gehören Ödeme auf dem Hand- und Fußrücken aufgrund von Lymphstase und manchmal Schwellungen auf dem Nacken.
Angeborene Herzerkrankungen sind nicht ungewöhnlich und betreffen 25–50 % der Betroffenen. In der Pubertät kommt es zu keiner Ausbildung normaler
sekundärer Geschlechtsmerkmale. Die Genitalien bleiben infantil, die Brustentwicklung ist inadäquat und die Schambehaarung ist gering.

8.3.3. Strukturelle Chromosomenanomalien


Eine zweite Kategorie von chromosomalen Aberrationen wird mit Veränderungen in der Struktur der Chromosomen assoziiert ( , b). Sie sind mittels
Bandentechnik nur sichtbar, wenn große Chromosomenabschnitte involviert sind. Eine weitaus höhere Auflösung erzielt man mithilfe der Fluoreszenz-in-situ-
Hybridisierung (FISH), die Veränderungen im Kilobasenbereich (kb) ausfindig macht.

Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome


Zusätzlich zu Einzelnukleotidvarianten (SNP) gibt es auch weit über 100.000 Kopienzahlvarianten (Copy Number Variation [CNV]), die bei klinisch
unauffälligen Individuen nachgewiesen wurden und als neutral gelten. Jeder Mensch trägt mehrere Hundert solcher CNV. Allerdings gibt es auch eine Reihe
beschriebener Kopienzahlveränderungen, die mit Fehlbildungs- und Retardierungssyndromen assoziiert sind ( ). Eine detaillierte Übersicht findet man in der
Decipher-Datenbank ( ).
Tab. 8.6 Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome
Syndrom Aberration Inzidenz Leitsymptome
Variable Expressivität:
• Faziale Dysmorphiezeichen
Mikroduplikation 22q11.2 (DiGeorge- und Velo-Cardio-Faziales- • Entwicklungsauffälligkeiten
Deletion 22q11.2 1 : 4.000
Syndrom) • Herzfehler
• Hypo- und Aplasie des Thymus
• Immunschwäche

• Expressive sprachliche
Entwicklungsretardierung
3:
Mikrodeletion 16p11.2 16p11.2 • Intelligenzminderung
10.000
• Dysmorphie
• Autismus

• Faziale Dysmorphiezeichen
1: • Entwicklungsauffälligkeiten
William-Beuren-Syndrom Deletion 7q11
10.000 • Verhaltensauffälligkeiten
• Klinische Auffälligkeiten

• Faziale Dysmorphiezeichen
• Minderwuchs
paternale Deletion 1: • Adipositas
Prader-Willi-Syndrom
15q12 15.000 • Hypogonadismus
• Hypogenitalismus
• Entwicklungsauffälligkeiten

• Schwere geistige Behinderung


maternale Deletion 1: • Epilepsie
Angelman-Syndrom
15q12 20.000 • Ataxie
• Unbegründete Lachanfälle

1: • Dysmorphologische Auffälligkeiten
Smith-Magenis-Syndrom Deletion 17p11.2
25.000 • Entwicklungsauffälligkeiten

• Faziale Dysmorphie
• Katzenschreiähnliches Schreien des
1:
Cri-du-Chat-Syndrom Deletion 5p15.2 Neugeborenen
50.000
• Minderwuchs
• Geistige Retardierung

• Faziale Dysmorphiezeichen
1: • Angeborene Fehlbildungen
Wolf-Hirschhorn-Syndrom Deletion 4p16.3
50.000 • Entwicklungsverzögerung
• Kleinwuchs

• Sprachentwicklungsverzögerung
• Autismus
7q11.23-Duplikations-Syndrom Duplikation 7q11 – • Mentale Retardierung
• Klinische Auffälligkeiten
• Verhaltensauffälligkeiten

8.4. Komplexe Erkrankungen


Komplexe bzw. multifaktorielle Erkrankungen bezeichnen Krankheiten, die aufgrund eines komplexen Zusammenspiels von genetischen und exogenen
Faktoren entstehen. Hier wirken eine Reihe von Genen mit der Umwelt, aber auch stochastische und epigenetische Faktoren zusammen. Zu den komplexen
Erkrankungen zählen u.a. die koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus und Psychosen.

8.4.1. Diabetes mellitus


Diese Krankheitsgruppe ist nach dem bekannten Phänomen der Ausscheidung von Glukose mit dem Harn (mellitus = süß schmeckend) und der Vermehrung
der Harnmenge (Diabetes = Durchlauf) benannt ( ). Ursache dafür ist die Erhöhung der Glukosekonzentration im Blutplasma. Unabhängig von der jeweiligen
Pathogenese führt diese Erhöhung des Blutzuckers langfristig zu chronischen, manchmal lebensbedrohlichen Erkrankungen der Blutgefäße, der Nieren, der
Augen und der Nerven.
Tab. 8.7 Charakteristika des Typ-1- und des Typ-2-Diabetes
Typ-1-Diabetes Typ-2-Diabetes
Erkrankungsalter < 20 Jahre Erkrankungsalter > 30 Jahre
Normalgewicht Übergewicht
Klinik
Plasmainsulin erniedrigt Plasmainsulin normal oder erhöht
Antiinselantikörper vorhanden keine Antiinselantikörper

Häufigkeit 10 % 80–90 %

Genetik 40–50 % Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 60–80 % Konkordanz bei eineiigen Zwillingen

Sekretionsstörung
autoimmune Zerstörung der β-Zellen
Pathogenese periphere Insulinresistenz
absolute Insulinsynthesestörung
relativer Insulinmangel

Insulitis keine Entzündung


Inselveränderungen β-Zelldepletion leichte β-Zelldepletion
Atrophie (Fibrose) Inselamyloid

C-Peptid im Frühstadium erhöht und im Spätstadium erniedrigt nicht nachweisbar oder dauerhaft stark erniedrigt
bezogen auf alle Fälle eines primären Diabetes mellitus

• Als primären Diabetes bezeichnet man diejenigen Formen, bei denen die Signalwege Inselzelle → Insulin → Erfolgsorgan nicht ordnungsgemäß
funktionieren.
• Sekundärer Diabetes entsteht im Rahmen andersartig definierter Erkrankungen, z. B. bei der hereditären Hämochromatose ( ) als sogenannter
Bronzediabetes, bei chronischer Pankreatitis (Kap. 15.3.3) und bei endokrinen Überfunktionssyndromen der Nebennierenrinde ( ) und der
Hypophyse.

8.4.1.1. Diabetes mellitus Typ 1

Klinik
Diese Autoimmunkrankheit (etwa 10 % aller Fälle eines Diabetes mellitus) beginnt zumeist plötzlich vor dem 20. Lebensjahr. Die Betroffenen verlieren an
Körpergewicht und fühlen sich müde und abgeschlagen. Durch Flüssigkeits- und Mineralstoffverluste kommt es zu unangenehmen nächtlichen
Wadenkrämpfen und Sehstörungen. Eine bei jugendlichen Diabetikern relativ häufige Komplikation ist das ketoazidotische Koma (Coma diabeticum).

Merke
Typ-1-Diabetes-Patienten sind in etwa 95 % Träger des HLA-Typs DR3 und/oder DR4. Allerdings erkranken bei eineiigen Zwillingen nur 40–50 % beider
Zwillingspartner, was auf zusätzliche pathogenetisch wirksame, exogene Noxen hindeutet.
Bei einem erkrankten Elternteil liegt das Risiko für ein Kind, ebenfalls an Diabetes zu erkranken, bei 1–4 %, wobei das Risiko höher ist, wenn der Vater
erkrankt ist.

Ätiologie und Pathogenese


Durch eine Zerstörung der Insulin produzierenden β-Zellen der Pankreasinseln kommt es zu Insulinmangel. Virale Infektionen und/oder andere
Schädigungen der β-Zellen scheinen diesen Prozess zu triggern. Schon Jahre vor Ausbruch der Erkrankung können Autoantikörper gegen Inselzellbestandteile
bei den späteren Patienten detektiert werden. Der Insulinmangel führt dazu, dass die mit der Nahrung aufgenommene Glukose nur ungenügend verwendet
wird, sekundär auch die Lipidmetabolisierung gestört ist und der Proteinkatabolismus verstärkt wird. Ohne exogene Insulinzufuhr entwickelt sich eine
Ketoazidose mit dem Risiko eines diabetischen Komas.

Merke
An der entstehenden Insulitis sind vorwiegend CD8 + -T-Zellen sowie CD4 + -T-Zellen und Makrophagen beteiligt. In den β-Zellen findet sich dann eine
aberrante Expression von MHC-Molekülen der Klasse II. Nach einigen Jahren sind die β-Zellen komplett zerstört und es bleiben nur Glukagon
produzierende α-Zellen und Somatostatin produzierende δ-Zellen übrig.

8.4.1.2. Diabetes mellitus Typ 2

Klinik
Diese häufige Diabetesform (80–90 % aller Krankheitsfälle eines primären Diabetes mellitus) entwickelt sich in der Regel nach dem 30. Lebensjahr und ist oft
Folge des metabolischen Syndroms. Autoimmunität wird hierbei eine geringe Rolle beigemessen. Wundheilungsstörungen oder wiederkehrende
Harnwegsinfekte können Vorboten oder Begleitphänomen eines erhöhten Blutzuckerspiegels sein.

Merke
Typ-2-Diabetes hat ein höheres genetisches Risiko, vererbt zu werden. Zumeist findet man hier eine familiäre Häufung. Eineiige Zwillinge weisen mit 60–
80 % eine deutlich höhere Konkordanz als beim Typ-1-Diabetes auf. Geschwister eines Typ-2-Diabetikers erkranken in 20–40 % und dessen Kinder zu
25–50 %.

Ätiologie und Pathogenese


Durch die Störung der Insulinsekretion kann Glukose keine ausreichende Sekretionsantwort induzieren. Die Zielzellen sind beim Typ-2-Diabetes resistent
gegenüber Insulin (periphere Insulinresistenz) , sodass die Aufnahme und Metabolisierung der Glukose eingeschränkt ist. Dies kann die Insulinsekretion
stimulieren. Die Zahl der β-Zellen nimmt im Verlauf der Erkrankung auf maximal 50 % des Normalwerts ab.
In den Pankreasinseln findet man zu keiner Zeit entzündliche Veränderungen. In einem Teil der Fälle lagert sich das sogenannte Insel-Amyloid ab, das sich
aus Insel-Amyloidpolypeptid (IAPP) entwickelt und gemeinsam mit Insulin sezerniert wird.

Praxistipp
Diabetes mellitus gilt als chronische Stoffwechselkrankheit mit hoher sozioökonomischer Bedeutung, da er mit einer Reihe von Folgekomplikationen (z.B.
hypoglykämischem Schock) und Spätschäden (z.B. dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, Erblindung, Herzinfarkt, Schlaganfall, schwerer Arthrose,
Neuropathie und diabetischer Gangrän) einhergeht.

8.4.1.3. Diabetes des jungen Erwachsenenalters


Der MODY-Diabetes (Maturity-Onset Diabetes of the Young) ist eine Sonderform des Typ-2-Diabetes mit autosomal-dominantem Erbgang. 2–5  % aller
primären Diabetes-mellitus-Fälle gehen auf einen MODY zurück. Die derzeit 14 verschiedenen Typen des MODY-Diabetes werden nach ihrer Klinik und den
entsprechenden von Mutationen betroffenen Genen klassifiziert.
MODY Typ 2 und 3 stellen die häufigsten Formen dar, wobei MODY Typ 2 zumeist eine milde Hyperglykämie aufweist, die in der Regel keiner
medikamentösen Therapie bedarf und durch eine entsprechende Diät gut zu behandeln ist. Die Erkrankung wird durch Mutationen im Glukokinase-Gen (GCK)
verursacht. Beim MODY Typ 3 , der auf Mutationen im HNF1A-Gen (Transkriptionsfaktor Hepatocyte Nuclear Factor 1-a) zurückzuführen ist, findet sich
hingegen eine ausgeprägte Hyperglykämie.
MODY Typ 1, 4 und 5 werden durch Mutationen in den Genen verschiedener Transkriptionsfaktoren (HNF4A, PDX1 und HNF1B) verursacht. Die weiteren
bisher bekannten Typen 6 bis 14 sind sehr selten.
42,215,24,167,190,184,247,146,217,177,66,231:xkWIRe99X66q0WfwGAkLm+8w4/jyGgvegASDti9Kmj+pBlQYnfL+cpwI4QNKYezjufoyCGJXx19J3WVbHEt+1cjYJEPc1prL/V9QflFAYv+FlcJ4Z47n1deh5mUt82Ltrnc9Viysyc
10

Knochenmark und lymphatische Gewebe


Alexander Marx, Philipp Ströbel, Hans Konrad Müller-Hermelink, und Thomas Rüdiger

IMPP-Hits
Knochenmark, Blut und lymphatisches Gewebe sind häufige Themen des IMPP nicht nur in der Pathologie, sondern auch in der inneren Medizin.
Folgende Themen kamen häufig vor:

• Anämien: Ursachen, Formen, diagnostisches Vorgehen


• Spezielle Formen: Eisenmangelanämie, megaloblastäre Anämie bei Folsäuremangel
• Myeloproliferative Syndrome, Blutbild bei chronischer myeloischer Leukämie (CML)
• Plasmozytom/multiples Myelom: Lokalisation von Osteolysen, Bence-Jones-Proteinurie, Amyloidose
• Thymustumoren: Myasthenia gravis

10.1. Knochenmark
Alexander Marx und Philipp Ströbel

10.1.1. Wegweiser
Das Knochenmark ist der Ort der Blutbildung im postnatalen Leben. Hier findet die kontinuierliche Neubildung der Blutzellen (Erythrozyten, Granulozyten,
Monozyten), Thrombozyten und der unreifen Vorstadien der B-und T-Lymphozyten statt. Außerdem ist das Knochenmark der Ort, wohin langlebige
Plasmazellen nach ihrer Bildung im peripheren lymphatischen Gewebe wandern und wo sie für die Produktion der Serumimmunglobuline verantwortlich sind.
Das Knochenmark steht mit dem peripheren Blut in engem Austausch: Unter normalen Bedingungen produziert das Knochenmark so viele Zellen, wie vom
Körper benötigt werden. Ein gesteigerter Bedarf des Körpers an einer bestimmten Zellreihe kann innerhalb der meisten Anpassungsprozesse (Infektionen,
Blutverluste durch Verletzung usw.) vom Knochenmark bewältigt werden. Pathologische Befunde entstehen immer dann, wenn das Gleichgewicht zwischen
Neubildung und peripherem Verbrauch der Blutzellen nachhaltig gestört ist. Eine wichtige Ursache für eine Störung dieses Gleichgewichts sind auch die
hämatologischen Tumoren (Neoplasien), die heute als Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle angesehen werden und je nach Art der Störung in die
drei Hauptgruppen der myeloproliferativen Neoplasien, der myelodysplastischen Syndrome und der akuten Leukämien eingeteilt werden. Alle diese
neoplastischen Knochenmarkerkrankungen gehen auch mit typischen Veränderungen des peripheren Blutbildes, die für das Verständnis der Erkrankung und für
die Diagnose wichtig sind, einher.
Die nichtneoplastischen und neoplastischen Erkrankungen des Knochenmarks werden hier nach dem vorherrschend betroffenen Zellsystem besprochen.

10.1.2. Grundlagen
Wichtige hämatologische und hämatopathologische Grundbegriffe werden in ( ) erklärt.
Tab. 10.1 Wichtige hämatologische und hämatopathologische Grundbegriffe
Prozess der Bildung und Reifung von Blutzellen in ihrer Gesamtheit (umfasst hämatopoetische Stammzellen, myeloische und lymphoide
Hämatopoese
Zellen und ihre Abkömmlinge)

Ein Blast (gr.: Blastos = Keim, Spross) ist die früheste morphologisch unter dem Mikroskop erkennbare hämatopoetische Reifungsstufe.
Blasten können in jeder Zellreihe vorkommen (also Myeloblasten, Lymphoblasten, Erythroblasten usw.). Mit immunologischen oder
Blasten
molekularen Methoden können auch noch frühere Reifungsstufen und Stammzellen nachgewiesen werden. Blasten sind sehr teilungsfähig
und spielen daher eine wichtige Rolle bei der Regeneration des Knochenmarks, aber auch bei hämatologischen Tumoren.

Ungleiche Größenverteilung von normalerweise gleich großen Zellen. In der Hämatologie fast immer zur Beschreibung von Erythrozyten
Anisozytose
verwendet. Ursachen sind meist Anämien mit Störungen der Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämie).

Vorkommen unterschiedlich geformter, abnormer Erythrozyten im Blut (Keulen-, Halbmondformen usw.). Vorkommen u. a. bei
Poikilozytose
Thalassämien, thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura, mechanisch bedingten Hämolysen, Myelodysplasien

Runde Formvarianten des Erythrozyten, denen die für rote Blutzellen charakteristische bikonkave Form fehlt. Vorkommen z. B. bei
Sphärozyten
genetisch bedingten Defekten der Erythrozytenmembran (Sphärozytose) und bestimmten autoimmunhämolytischen Anämien

Erythrozytenanomalie mit stachelförmigen Ausziehungen der Erythrozytenmembran. Vorkommen u. a. bei schweren Lebererkrankungen,
Akanthozyten
myelodysplastischen Syndromen und nach Splenektomie

Junger, „unreifer“ kernloser Erythrozyt, der noch Reste von Zellorganellen und Chromatin enthält, die nach der ersten Milzpassage verloren
werden. Die Vermehrung von Retikulozyten im Blut (z.B. nach Blutverlusten und Hämolysen) ist Ausdruck einer kompensatorisch
Retikulozyten gesteigerten Erythropoese im Knochenmark und deshalb ein gutes Maß für die Regenerationsfähigkeit und Funktion des Knochenmarks.
Wenn also trotz Anämie keine Steigerung oder gar eine Verminderung der Retikulozyten vorliegt, ist das als Hinweis auf eine defekte
Erythropoese zu werten (Faustregel für den Normwert: etwa 1 % der Erythrozyten)

Der prozentuale Anteil des Volumens der roten Blutkörperchen im Blut am gesamten Blutvolumen (Normwerte: Männer 47–53 %, Frauen
Hämatokrit
40–48 %)

(Mean Corpuscular Volume); durchschnittliches Erythrozytenvolumen (Normwert: 84–97 fl). Reduziert (< 80 fl) bei mikrozytären
MCV
Anämien, erhöht (MCV 95 fl) bei makrozytären Anämien (z. B. Vitamin-B 12 -Mangel und vielen Hämolysen)

(Mean Corpuscular Hemoglobin); durchschnittlicher Hämoglobingehalt pro Erythrozyt (Normwert: 27–32 pg). Steigerung (=
MCH
Hyperchromasie) z. B. bei Vitamin-B 12 -Mangel; Reduktion (= Hypochromasie) z. B. bei Eisenmangel

pathologischer Befund in der Eiweißelektrophorese im Blut von Patienten mit Plasmazellneoplasien oder sekretorischen B-Zell-
M-Gradient
Lymphomen ( )

Erhöhung der Erythrozytenzahl über den Normwert (damit Erhöhung des Hämatokrits). Ursachen:
• kompensatorisch (z. B. Hypoxie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Aufenthalt in großer Höhe, Rauchen)
Polyglobulie • inadäquate Erythropoetinerhöhung (renale, endokrine Erkrankungen; paraneoplastisch bei Nieren-, Uterus-, Leber- oder ZNS-
Tumoren)
• neoplastisch bei myeloproliferativen Neoplasien

Erhöhung der Granulozytenzahl über den oberen Grenzwert von 10.000/µl. Ursachen oft reaktiv bei körperlicher Anstrengung,
Granulozytose Rauchen, Infekten, Gewebsnekrosen (z. B. bei Herzinfarkten); daneben aber auch neoplastisch bei myeloproliferativen
Systemerkrankungen (insbesondere CML)

Verminderung der Granulozytenzahl unter den unteren Grenzwert von 1.500/µl. Agranulozytose ist die schwerste Form der
Granulozytopenie. Ursachen:
Granulozytopenie,
• Verminderte oder ineffektive Granulopoese (angeboren, häufig toxisch-medikamentös (u.a. Zytostatika, Analgetika, Antibiotika)
Agranulozytose
• Gesteigerter peripherer Verbrauch (Infekte oder gesteigerte Elimination durch die Milz (Hypersplenismus)
• Neoplastisch bei myelodysplastischen Syndromen oder akuten Leukämien

Erhöhung der Thrombozytenzahlen im Blut über den oberen Grenzwert von 500.000/µl. Ursachen:
• Reaktiv (bei chronischen Entzündungen wie Colitis ulcerosa oder nach schweren Verletzungen mit akutem Blutverlust)
Thrombozytose
• Paraneoplastisch (v.a. bei Bronchialkarzinom)
• Neoplastisch bei myeloproliferativen Neoplasien (v.a. bei essenzieller Thrombozythämie)

Verminderung der Thrombozytenzahl im Blut unter den unteren Grenzwert von 150.000/µl. Ursachen:
• Reaktiv durch gesteigerten Verbrauch (Infekte, disseminierte intravasale Gerinnung [DIC], Autoantikörper (z. B. Werlhof-Krankheit,
Thrombozytopenie Lupus erythematodes, heparininduzierte Thrombozytopenie), Splenomegalie
• Bildungsstörung durch Vitamin-B 12 - und Folsäuremangel toxische Knochenmarkschädigung
• Neoplastisch bei myelodysplastischen Syndromen, Leukämien

10.1.2.1. Entwicklung
Während der Embryonal- und Fetalperiode findet die Blutbildung (Hämatopoese) primär nicht in den Knochen, sondern in anderen Organen statt. Bis zur 6.
Schwangerschaftswoche (SSW) erfolgt die Blutbildung im Dottersack, ab der 12. SSW in Leber und Milz (bis zur 3. Woche nach der Geburt) und erst ab dem
4.–5. Fetalmonat im Knochenmark (myeloische Hämatopoese). Bis zur Pubertät sind praktisch alle Knochen hämatopoetisch aktiv, beim Erwachsenen nur
noch die proximalen Epiphysen von Humerus und Femur (20–30 Jahre) sowie die kurzen und platten Knochen (Beckenschaufel, Wirbelkörper, Sternum,
Rippen, Schädel). Bei erhöhtem Bedarf oder Knochenmark verdrängenden Prozessen (Metastasen, Myelofibrose) kann es zu einer Reaktivierung der
Hämatopoese in Leber und Milz, daneben aber auch in vielen anderen Organen (z. B. der Haut) kommen (extramedulläre Hämatopoese) .

10.1.2.2. Aufbau des Knochenmarks


Das Knochenmark enthält neben hämatopoetischen Zellen auch Stromazellen (Fibroblasten, Endothelzellen, Osteoblasten, Osteoklasten) und extrazelluläre
Matrix. Die Stromazellen bilden die sogenannte Stammzellnische, d. h. sie produzieren Wachstumsfaktoren, die teilweise an die extrazelluläre Matrix binden
und für Proliferation und Differenzierung der hämatopoetischen Zellen aus Stammzellen erforderlich sind ( ). Einige wichtige Wachstumsfaktoren wie das
Thrombopoetin (TPO) und das Erythropoetin (EPO) sind Hormone und werden in Leber und Niere gebildet.
Abb. 10.1 Schema der Entwicklung der verschiedenen hämatopoetischen Zellen aus pluripotenten Stammzellen. GM =
Granulozyt/Makrophage, GEMM = Granulozyt/Erythrozyt/Megakaryozyt/Makrophage, GEMML =
Granulozyt/Erythrozyt/Megakaryozyt/Makrophage/Lymphozyt, HSC = Hematopoietic Stem Cells, ME = Megakaryozyt/Erythrozyt, L = Lymphozyt,
IL = Interleukin, G-CSF = Granulocyte Colony Stimulating Factor, M-CSF = Macrophage Colony-Stimulating Factor, TPO = Thrombopoetin, EPO
= Erythropoetin
[]

Merke
Blutzellen müssen zur Erfüllung ihrer Funktion ständig im Knochenmark nachgebildet werden, dafür gelten zwei wichtige Prinzipien:

1. Normalerweise steht die Produktion im Knochenmark mit den Zellzahlen im peripheren Blut im Gleichgewicht.
2. Normalerweise gelangen nur ausgereifte Knochenmarkzellen in das Blut.

Abweichungen von diesen beiden Grundregeln (d.h. abnorm hohe oder niedrige Zellzahlen ohne erkennbare adäquate Ursache und/oder Nachweis
abnorm reifer oder unreifer Zellen im Blut) sind Hinweis auf eine schwerwiegende Störung des Knochenmarks (v.a. toxisch, immunologisch, neoplastisch).

Hämatopoetische Zellsysteme
Stammzellen
Die gemeinsame Stammzelle für die gesamte Hämatopoese (Granulo-, Mono-, Erythro- und Megakaryozytopoese, Mastzellen, T-Zellen, B-Zellen und
natürliche Killer-Zellen [NK-Zellen]) ist die pluripotente hämatopoetische Stammzelle. Sie gleicht einem mittelgroßen Lymphozyten, ist aber ohne Hilfsmittel
(z.B. Immunfärbungen oder funktionelle Tests) nicht erkennbar. Pluripotente Stammzellen haben die unbeschränkte Potenz zur Selbsterneuerung und
normalerweise nur eine geringe Proliferation. Unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren und Zytokinen ( ) entwickeln sich aus pluripotenten Stammzellen
myeloisch und lymphatisch determinierte Stammzellen und schließlich Blasten. Die Ausreifung der myeloischen Zellreihen, B-Lymphozyten und NK-Zellen
erfolgt weitgehend im Knochenmark, die Entwicklung reifer T-Zellen aus determinierten Vorläuferzellen erfolgt im Thymus.

Merke
Die Knochenmarkneoplasien werden heute als Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle angesehen. Um diese Erkrankungen heilen zu können,
muss der maligne Stammzellklon entweder durch eine aggressive Chemotherapie eliminiert oder durch normale Stammzellen
(Knochenmarkstransplantation) ersetzt werden.

Erythropoese
Die Zellen der normalen Erythropoese liegen in unscharf begrenzten Nestern (sog. Erythronen) ohne Kontakt zum Knochenbälkchen in der intertrabekulären
Knochenmarkzone. In der Mitte eines Erythrons liegt ein Makrophage, der später die ausgestoßenen Zellkerne der reifenden Erythrozyten phagozytiert. Unter
dem Einfluss von Erythropoetin entstehen aus determinierten Vorstufen schrittweise Proerythroblasten, dann die kleineren Erythroblasten und schließlich
orthochromatische Normoblasten, aus denen sich nach Ausstoßung des Zellkerns Retikulozyten entwickeln. Diese gelangen ins Blut, verlieren in wenigen
Tagen ihre Ribosomen und reifen zu Erythrozyten mit einem mittleren Durchmesser von 7 µm heran. Erythrozyten haben eine Lebensdauer von etwa 120
Tagen und werden überwiegend in der Milz abgebaut.

Granulozytopoese
Die unreifen Zellen der Granulozytopoese finden sich entlang der Knochenbälkchen und reifen in Richtung auf die Markraummitte aus. Die frühesten
erkennbaren Zellen der Granulozytopoese sind die Myeloblasten, die keine oder wenige Granula aufweisen. Unter dem Einfluss von GM-CSF (Granulocyte-
Macrophage Colony-Stimulating Factor) entwickeln sich aus Myeloblasten granulozytäre Vorstufen und Granulozyten. G-CFS (Granulocyte Colony-
Stimulating Factor) reguliert die Entwicklung neutrophiler Granulozyten, Interleukin 5 (IL-5) die Entwicklung eosinophiler Granulozyten. Aus
Myeloblasten entstehen Promyelozyten (die größten Zellen der Granulozytopoese; breites, basophiles, granuliertes Zytoplasma, runde Zellkerne), dann die
kleineren Myelozyten (ovale Kerne, stark granuliertes Zytoplasma), gefolgt von Metamyelozyten (mit nierenförmigen Zellkernen) sowie stab- und
segmentkernigen Granulozyten (die je nach Art der Granulierung als neutrophile, basophile und eosinophile Granulozyten bezeichnet werden). Im Blut haben
reife Granulozyten eine Überlebenszeit von 10–20 Stunden. Ihr Abbau erfolgt überwiegend nach Auswanderung in die Gewebe (Abwehrfunktion) oder in
der Milz.

Monozytopoese
Unter dem gemeinsamen Einfluss von M-CFS (Macrophage Colony-Stimulating Factor) und GM-CFS entwickeln sich aus myeloischen Stammzellen
Monoblasten, die im Knochenmark zu Promonozyten und dann zu Monozyten differenzieren. Sie zirkulieren im Blut und gelangen von dort in die Gewebe, wo
sie zu phagozytosefähigen Zellen (Makrophagen/Histiozyten) und antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen) ausdifferenzieren.

Megakaryo- und Thrombozytopoese


Unter dem Einfluss v o n Thrombopoetin (TPO) entstehen aus myeloischen Stammzellen einkernige Megakaryoblasten, danach durch Endomitose
(Kernteilungen ohne Zytoplasmateilung) Megakaryozyten. Diese sind die größten und morphologisch variabelsten Zellen des Knochenmarks. Sie liegen
normalerweise verstreut im intertrabekulären Raum und in unmittelbarer Nachbarschaft zu den Knochenmarksinus. Megakaryozyten sind die einzigen
Knochenmarkzellen, die direkten Kontakt mit dem peripheren Blut haben: Sie reichen mit ihren Zytoplasmaausläufern durch Sinusendothelzellen hindurch bis
in das Gefäßlumen, wo durch Abschilferung von Zytoplasmafragmenten die Thrombozyten entstehen. Übrig bleibende Megakaryozytenkerne werden im
Markraum phagozytiert. Die Lebenszeit der Thrombozyten im Blut beträgt 8–11 Tage, der Abbau erfolgt durch Phagozytose überwiegend in der Milz.

Mastzellentwicklung
Mastzellen sind eine evolutionär hoch konservierte Zellpopulation mit wichtigen koordinierenden Funktionen bei Entzündung und Immunabwehr, insbesondere
in der Frühphase einer Infektion. Mastzellen sind langlebige Zellen mit einer Lebensdauer von Monaten bis Jahren und finden sich v. a. in den Grenzflächen zur
Außenwelt, also im Bindegewebe der Haut und der Schleimhäute. Wie Lymphozyten können sich reife Mastzellen (im Unterschied zu den meisten anderen aus
dem Knochenmark stammenden Blutzellen) nach entsprechender Stimulation teilen und müssen daher nicht ständig im Knochenmark nachgebildet werden.
Reife Mastzellen haben einen kleinen rundlichen Kern und zahlreiche kleine intrazytoplasmatische Granula, die v. a. Histamin, Serotonin, Heparin und
Proteasen enthalten. Nach Aktivierung produzieren Mastzellen Prostaglandine, Leukotriene, Tumornekrosefaktoren und verschiedene chemotaktische
Faktoren.

10.1.3. Anämien
Als Anämie bezeichnet man entweder eine Verminderung der Erythrozytenzahl, der Hämoglobinkonzentration oder des Hämatokrits unter die Altersnorm.
Nach ihrer Ursache werden Anämien in Bildungsstörungen ( ), Erythrozytenverluste oder gesteigerten Erythrozytenabbau ( ) unterteilt. Außerdem ist die
Unterteilung nach der Erythrozytengröße (in normo-, mikro-, makrozytäre Anämien) und nach Hämoglobingehalt (in normo-, hypo-, hyperchrome
Anämien) für die Diagnosestellung relevant ( ).
Tab. 10.2 Anämien durch Erythrozytenbildungsstörungen
Ursache/Mechanismus Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild
Eisenmangelanämie:
mikrozytäre (MCV < 80 fl), hypochrome
Eisenmangel: zu
(MCH < 27 pg) Anämie
geringe Hb-Bildung milde Hyperplasie der Erythropoese, KM-Sideropenie
Ferritin ↓
→ insuffiziente
Transferrin ↑
Erythropoese

mikrozytäre hypochrome Anämie,


Targetzellen +++
Thalassaemia minor: oft nur leichte
Hämoglobinsynthesestörung Anämie, aber normale oder erhöhte
Thalassämie (siehe
Erythrozytenzahl
auch Hämolyse):
Thalassaemia major: schwere Anämie, KM-Siderose, Hyperplasie der Erythropoese,
Akkumulation
Hämolyse, Retikulozytose, Ikterus, Knochenumbau bei Thalassaemia major
überschüssiger Hb-
extramedulläre Hämatopoese;
Ketten → Hämolyse
Hepatosplenomegalie; Bürstenschädel;
Normoblasten im Blut; Organsiderose
→ Leberzirrhose; Pankreas-,
Herzinsuffizienz

gesteigerte Hämatopoese, megaloblastäre


makrozytäre, hyperchrome Anämie; häufig Reifungsstörung der Erythropoese (vergrößerte, oft
Vitamin-B 12 -
DNA-Synthesestörung Panzytopenie; Vitamin-B 12 -Mangel: oft dysplastische Erythroblasten mit feinem
Mangel
(megaloblastäre Anämien) atrophische Gastritis; neurologische Kernchromatin, asynchron ausgereiftes, Hb-haltiges
Folsäuremangel
Symptome (funikuläre Myelose) Zytoplasma), riesenstabkernige Granulozyten,
hypersegmentierte Megakaryozyten, Ringsideroblasten

Ursache/Mechanismus Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild


meist normochrome, normozytäre oder hypochrome
Erythropoetinmangel renale Anämien hypoplastische Erythropoese
Anämie

normozytäre, normochrome oder mikrozytäre,


Eisenstoffwechselstörung Anämien bei
hypochrome Anämie; kein Eisenmangel, aber Eisen normozelluläre Hämatopoese mit normal
durch Zytokine und chronischen
wegen Verschiebung ins retikuloendotheliale System ausgeprägter Erythropoese, vermehrte
andere Erkrankungen
nicht für die Blutbildung nutzbar Eisenspeicherung in
immunregulatorische (Entzündungen und
Ferritin ↑ Knochenmarkmakrophagen
Faktoren Infektionen, Malignome)
Transferrin ↓

selektive Anämie, Verminderung der Retikulozyten


im Blut. im KM selektives und (sub-)totales Fehlen
selektive Störungen der
DD: Parvovirus-B19-Infektion (serologisch der Erythropoese. Evtl. „Lampionzellen“
erythropoetischen Pure Red Cell Aplasia nachweisbar); allergische (Erythroblasten mit Kerneinschlüssen) bei
Stammzelle
Medikamentenreaktionen; paraneoplastisch bei Parvovirusinfekt
Thymom

Panzytopenie; Verminderung der Retikulozyten. aplastische Anämie: „leeres


Symptome des Knochenmarkversagens (Sepsis, Knochenmark“ (sog. Panmyelophthise),
Störungen der aplastische Anämien
Blutungen usw.). evtl. Siderose
pluripotenten myelodysplastische
Bei MDS: Aniso-, Poikilozytose der Erythrozyten, MDS: meist hyperplastisches
Stammzelle Syndrome
dysplastische Granulozyten („Pseudopelger“); evtl. Knochenmark; Dysplasien; Siderose,
Blasten ± Blastenvermehrung
Hb = Hämoglobin, KM = Knochenmark, DD = Differenzialdiagnose, MDS = myelodysplastisches Syndrom
Abb. 10.2 Anämieformen. Die Erythrozytenmorphologie in Verbindung mit den Laborparametern kann wichtige Rückschlüsse auf die Ursache
einer Anämie liefern. a) Im normalen Blutbild besitzen Erythrozyten im Querschnitt eine charakteristische Hantelform mit einer zentralen
Eindellung, die auch in der hier gezeigten Aufsicht erkennbar wird. b) Die typische Erythrozytenmorphologie z. B. bei Eisenmangelanämien sind
zu kleine (mikrozytäre), aufgrund des Hämoglobinmangels in den Erythrozyten zu schwach angefärbte (hypochrome) Formen, die hier in der
Abbildung insbesondere an der deutlichen Erweiterung der zentralen Aufhellung erkennbar sind. c) Makrozytäre Anämien sind ebenfalls ein
Hinweis auf eine Blutbildungsstörung und treten u. a. im Rahmen eines Vitamin-B 12 -Mangels oder auch bei myelodysplastischen Syndromen
auf. Die hier gezeigten Erythrozyten sind zu groß (makrozytär) und unverhältnismäßig stark angefärbt (hyperchrom) als Hinweis auf einen zu
hohen Hämoglobingehalt. d) Im Rahmen von hämolytischen Anämien, die ebenfalls als makrozytäre Anämien imponieren können, kommt es im
peripheren Blut zusätzlich zum Auftreten zerstörter Erythrozytenreste, sogenannte Fragmentozyten ( * ).
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]

Lerntipp
Kleiner Tipp zum diagnostischen Vorgehen:

• Der erste Blick gilt dem Hb (wie stark ist die Anämie ausgeprägt?).
• Der zweite Blick gilt MCV und MCH (mikro-/makrozytär, hypo-/hyperchrom?).
• Der dritte Blick gilt Ferritin und Transferrin (absoluter Eisenmangel oder Verteilungsstörung?).
• Der vierte Blick gilt dem Haptoglobin (Hämolyse?).

10.1.3.1. Anämien durch Blutbildungsstörungen

Eisenmangelanämie
Eisenmangel ist als verminderter Eisengehalt des Gesamtorganismus (normal 3.500  mg beim Mann, 2.500  mg bei der Frau) definiert. Bei chronischem
Eisenmangel oder Blutverlust erfolgt zuerst ein Verlust des Speichereisens (normal 1.000  mg beim Mann, 450  mg bei der Frau), gefolgt vom Abfall des
Serumeisens und des Ferritinspiegels. Das Transferrin wird von der Leber kompensatorisch vermehrt gebildet, ist also im Serum erhöht, allerdings sinkt seine
Sättigung aufgrund des Eisenmangels. Erst wenn auch die Transferrinsättigung abnimmt, kommt es auch zum Hb- und Hämatokritabfall (Eisenmangelanämie).

Ätiologie und Pathogenese

• Chronische Blutungen
• Mangelhafte Eisenzufuhr (Säuglinge, Kleinkinder, Vegetarier)
• Malabsorptionszustände (Zustand nach Magenresektion, Erkrankungen des Dünndarms, insbesondere des Duodenums, wo die Eisenresorption
hauptsächlich erfolgt)
• Erhöhter Eisenbedarf (Schwangerschaft und Stillzeit)

Morphologie
Im Blutausstrich finden sich hypochrome, mikrozytäre Erythrozyten ungleicher Größe (Anisozytose) sowie ungleicher Form (Poikilozytose). Im Knochenmark
ist mittels Berliner-Blau-Färbung kein Hämosiderin in den Makrophagen nachweisbar. Die Zellularität ist meist wenig verändert ( ).
Symptomatik
Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Blässe sind typische Allgemeinsymptome. Zusätzlich können eine Brüchigkeit von Haaren und Nägeln (sog.
Hohlnägel) und eine Schleimhautatrophie der Zunge und des Ösophagus auftreten und zu Zungenbrennen und Dysphagie führen.

Merke
Da chronischer Blutverlust Folge hämatologischer, immunologischer, gastrointestinaler (Dickdarmkarzinom!) oder urogenitaler Erkrankungen sein kann,
sollte eine Eisenmangelanämie primär als Symptom anderer Grunderkrankungen betrachtet werden.

Thalassämien
Die Thalassämien sind genetische Erkrankungen, die auf einer quantitativen Störung der Hämoglobinsynthese (Hb-Synthese) beruhen. Bei der β-Thalassämie
ist die Synthese der β-Ketten, bei der α-Thalassämie die der α-Ketten des Hämoglobins vermindert.
Das humane Hämoglobin besteht aus vier Globinketten (Alpha, Beta, Gamma, Delta), die in unterschiedlicher Zusammensetzung die Hämoglobine HbA 1 ,
A 2 und F bilden ( ).

Tab. 10.3 Hämoglobinkonstellationen bei Neugeborenen, Erwachsenen und Patienten mit homozygoter bzw. heterozygoter β-
Thalassämie (Thalassaemia major bzw. minor)
Hb Neugeborenes Erwachsener Thalassaemia major Thalassaemia minor
HbA 1 (αα/ββ) 20–40 % 97 % 0–5 % normwertig

HbA 2 (αα/δδδ) 0,5–1,5 % 2,5 % 5 % 3,5–6 %

HbF (αα/γγ) 60–80 % < 0,5 % > 90 % bis 5 %


Hb = Hämoglobin, HbF = fetales Hämoglobin

Ätiologie und Pathogenese


Die β-Thalassämie beruht auf einer Verminderung oder einem Verlust der β-Kette von HbA 1 aufgrund einer Punktmutation oder Deletion in β-Globingenen.
Der dadurch bedingte Überschuss an α-Ketten führt zur intra- und extramedullären Hämolyse. Die homozygote β-Thalassämie (Thalassaemia major)
manifestiert sich 3–6 Monate nach der Geburt, wenn es normalerweise zur Umstellung von HbF auf HbA 1 kommt. Zur Diagnose dient die Hb-Elektrophorese,
in der kein HbA 1 nachweisbar und HbF erhöht ist ( ).
Die α-Thalassämie beruht auf einer Deletion einer oder mehrerer, seltener aller vier α-Globingene. Es resultieren unterschiedlich stark ausgeprägte Anämien
je nach Ausmaß der defekten Gene. Bei Deletion aller vier Gene ist keine Hb-Synthese möglich und es kommt zum intrauterinen Fruchttod.

Symptomatik
Die heterozygote β-Thalassämie (Thalassaemia minor , ) bleibt klinisch oft lange unentdeckt. Die meist nur geringe Anämie kann durch Schwangerschaft und
Infekte massiv verstärkt werden.

Megaloblastäre Anämie
Es handelt sich um Anämien durch Störungen der Vitamin-B 1 2 - und/oder folsäureabhängigen DNA-Synthese. Im Blut liegt eine makrozytäre, hyperchrome
Anämie vor ( ). Im Knochenmark sind vergrößerte, reifungsgestörte und zytologisch oft dysplastische Erythroblasten (Megaloblasten) charakteristisch.

Ätiologie und Pathogenese


Vitamin B 12 und Folsäure sind essenzielle Kofaktoren der DNA-Synthese. Vitamin B 12 kommt v. a. in Fleisch, Milch und Eiern vor und wird gebunden am
Intrinsic Factor (ein von Parietalzellen des Magens gebildetes Glykoprotein) im terminalen Ileum resorbiert. Normale Vitamin-B 12 -Speicher (4 mg, davon 2 
mg in der Leber) reichen ohne Zufuhr für 3 Jahre.
Ursachen eines Vitamin-B 12 -Mangels sind:

• Unzureichende Zufuhr (z. B. vegetarische Ernährung)


• Fehlen von Intrinsic Factor (bei Zustand nach Magenresektion oder Fehlen von Parietalzellen durch Autoantikörper bei Typ-A-Gastritis)
• Malabsorption bei intestinalen Erkrankungen
• Vermehrter Verbrauch im Darmlumen (z. B. Fischbandwurmbefall)
• Bakterielle Dünndarmbesiedelung (z. B. Blind-Loop-Syndrom)

Folsäure kommt in Gemüse, Pilzen und Leber vor und wird im Dünndarm resorbiert. Ein Folsäuremangel entsteht durch:

• Mangelernährung (Alkoholiker, Leberzirrhose)


• Intestinale Erkrankungen mit Resorptionsstörungen (Sprue, Crohn-Krankheit)
• Medikamentös bedingte Resorptionsstörungen (Lithium)
• Erhöhten Bedarf (Schwangerschaft)
• Behandlung mit Folsäureantagonisten (Methotrexat)
• Kongenitale Folsäurestoffwechseldefekte

Renale Anämie: Erythropoetinmangel


Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz.

Pathogenese
Die Pathogenese ist oft komplex: Hauptursache ist eine verminderte renale Erythropoetinbildung. Je nach Ursache der Niereninsuffizienz kann eine chronische
Entzündung zur Anämie beitragen. Komplizierend können ein Eisen- und ein Folsäuremangel (Blutverlust) insbesondere bei Dialyse hinzukommen.

Tumor- und entzündungsassoziierte Anämie


Die Anämie bei chronischen Entzündungsprozessen und Tumoren, die meist von Entzündungsprozessen begleitet sind, gehört zu den häufigsten Ursachen der
normo- oder (selten) mikrozytären Anämien.

Pathogenese
Hauptursache ist eine Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten mit Sekretion von Zytokinen (IL-1β, IL-6, TNF-α) und folgender Synthese des
Akutphaseproteins Hepcidin in der Leber. Hepcidin unterdrückt die Eisenresorption im Dünndarm und verhindert die Eisenfreisetzung aus Enterozyten und
Knochenmarkmakrophagen.

Morphologie
Normo- oder hyperzelluläres Knochenmark, Siderose von Knochenmarkmakrophagen.

Aplastische Anämie und Pure Red Cell Aplasia


Aplastische Anämie und Pure Red Cell Aplasia
Der Begriff „aplastische Anämie“ ist irreführend: Dieses Krankheitsbild beruht auf der gestörten Proliferation und Differenzierung pluripotenter Stammzellen
und führt dadurch zu einer Panzytopenie (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie). Die sogenannte Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ist dagegen Folge der
gestörten Proliferation und Differenzierung der erythropoetischen Vorläuferzelle und führt daher zu einer isolierte Anämie.

Ätiologie und Pathogenese


Aplastische Anämien können folgende Ursachen haben:

• Genetische (z. B. Fanconi-Anämie)


• Physikalische und chemische (z. B. ionisierende Strahlen, Lösungsmittel)
• Medikamentös-toxische (z. B. Chemotherapeutika, Gold)
• Immunologische (Autoimmunerkrankungen, Medikamentenreaktionen)
• Infektiöse (z. B. Virushepatitis)

Die PRCA kommt bei Parvovirus-B19-Infekten, Autoimmunerkrankungen, paraneoplastisch bei Thymomen und Lymphomen, als Medikamentenreaktion
oder genetisch bedingt bei Erythropoetin-Rezeptormutationen vor.

Morphologie
Bei der aplastischen Anämie ist das hämatopoetische Knochenmark (fast) vollständig durch Fettmark ersetzt. Bei der PRCA fehlt selektiv nur die
Erythropoese. Beim Parvovirus-B19-Infekt können residuelle Erythroblasten mit Kerneinschlüssen („Lampionzellen“) zur Diagnose führen.

Differenzialdiagnose
Hypoplastische myelodysplastische Syndrome (mit zytologischen Atypien, evtl. Blastenvermehrung, < 20 %) und hypoplastische akute Leukämien (Blasten ≥
20 %).

10.1.3.2. Anämien durch Blutverlust

Akute Blutungsanämie
Die akute Blutungsanämie ist durch einen in Minuten bis wenigen Stunden erfolgenden, signifikanten Verlust von Erythrozyten und Plasma gekennzeichnet
und geht mit einer intravasalen Volumenreduktion einher.

Ätiologie

• Verletzungen größerer Gefäße (Trauma, Ulkus, Arrosion durch Tumor, Tuberkulose usw.) oder
• profuse Blutungen aus kleinen Gefäßen (z. B. akute schwere Gerinnungsstörungen, hämorrhagische Gastritis).

Symptomatik
Verluste ab ca. 20 % des Gesamtblutvolumens, d. h. beim Erwachsenen ab 1 l, erzeugen Kreislaufkomplikationen. Noch stärkere Verluste (30–40 %) führen
zusätzlich zu Luftnot und hypoxischen Organschäden bis zum Schock (obligat ab 50 %).

Praxistipp
Bis zu 3 Stunden nach einem akuten Blutverlust ist der Hämatokrit (Hk) weitgehend unverändert, fällt dann langsam ab und spiegelt erst nach 48–72
Stunden den tatsächlichen Blutverlust wider.

Chronische Blutungsanämie
Die chronische Blutungsanämie ist durch einen protrahierten Blutverlust, der nicht zur Verminderung des Blutvolumens führt, gekennzeichnet. Eine Anämie
tritt ein, wenn der Verlust durch verstärkte Erythropoese nicht kompensiert wird. Die Anämie bei chronischen Blutungen wird dadurch verstärkt, dass sie fast
immer zum Eisenmangel führt, was die Kompensationsfähigkeit der Erythropoese zusätzlich reduziert.

Ätiologie

• Chronische, entzündliche oder neoplastische Erkrankungen im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt


• Chronische plasmatische oder zellulär bedingte Gerinnungsstörungen (Thrombozytopenien)

10.1.3.3. Anämien durch verstärkten Abbau


Ein beschleunigter Erythrozytenabbau ist die Basis der hämolytischen Anämien ( ).

Tab. 10.4 Anämien durch verstärkten Abbau (hämolytische Anämien)


Mechanismen (Ätiologie,
Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild
Pathogenese)
Splenomegalie mit
Kongestion der
hämolytische Anämie
hereditäre hereditäre Sphärozytose Pulpastränge und
Mikrosphärozyten im Blutausstrich
Erythrozytenmembrandefekte Elliptozytose kollabierten Milzsinus
Splenomegalie
Hyperplasie der
Erythropoese

hämolytische Krisen bei Infektionen,


Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase- Medikamenteneinnahme oder Genuss
Hyperplasie der
hereditäre Mangel (X-chromosomal-rezessiv) bestimmter Nahrungsmittel
Erythropoese
Erythrozytenenzymdefekte NADPH-Mangel Heinz-Innenkörper und Fragmentozyten im
Splenomegalie
Pyruvatkinasemangel (autosomal-rezessiv) Blutausstrich während Hämolyse
chronische Hämolyse bei Homozygoten
Mechanismen (Ätiologie,
Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild
Pathogenese)
unspezifische
Hyperplasie der
meist normochrome, chronische Hämolyse, Erythropoese in der
die durch hämolytische, aplastische, chronischen Phase
megaloblastische Krisen oder selektiver Defekt der
Sichelzellanämie: bei Hypoxie Aggregation
„Sequestrationskrisen“ (> Schock) plötzlich Erythropoese in der
des Sichelzell-Hb, HbS → Formveränderung
aggraviert wird aplastischen Phase (oft
Hämoglobinmutationen der Erythrozyten → Sequestration in der
Infarkte in allen Organen möglich (→ assoziiert mit
Milz und in der Endstrombahn (> Infarkte)
Schmerzkrisen) Parvovirus-B19-
Thalassämien
Hepatosplenomegalie bei Kindern, Infektion)
infarktbedingte Milzatrophie bei Knocheninfarkte durch
Erwachsenen → Infektneigung Gefäßverschlüsse (oft
ebenfalls
parvovirusassoziiert)

Mechanismen (Ätiologie,
Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild
Pathogenese)
makrozytäre Anämien, teilweise
autoimmunhämolytische Anämien
mit „erworbener“ Sphärozytose;
(antikörpervermittelt, Lyse und verstärkte Hyperplasie der Erythropoese
Ikterus, akute Verläufe mit
Sequestration in der Milz) Bei SLE neben Fällen mit KM-
Schock möglich
immunhämolytische Anämien Hyperplasie auch Fälle mit
chronische Hämolyse Hypo- oder Aplasie (Auto-
Hämolysen bei systemischen
bei SLE oft zusätzlich AK gegen Stammzellen?)
Autoimmunerkrankungen (z. B. SLE)
Leukopenie oder
medikamentös oder infektiös ausgelöst
Panzytopenie

Anämie oder Panzytopenie,


unspezifisch: Hyperplasie
erworbene, genetisch bedingte intravaskuläre Hämolyse,
oder Hypo-/Aplasie des
Erythrozytenmembrandefekte (fehlende Hämoglobinurie
paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Knochenmarks
Expression von GPI-abhängigen Thromboseneigung
(PNH) trotz Hämolyse ohne KM-
Molekülen → abnorme evtl. Übergang in
Siderose: Eisenverlust über
Komplementaktivierung) Myelodysplasie oder akute
Urin
Leukämie

oft mit Fieber einhergehende Malaria: abnorme


hämolytische Anämie, bei Erythropoese mit
Malaria mit zu geringer oder Hämozoinpigment beladenen,
erregerassoziierte hämolytische Malaria fehlender Steigerung der dysplastischen, zwei- und
Anämien Babesiose Retikulozyten mehrkernigen Erythroblasten
oft massive Splenomegalie Babesiose: evtl.
Parasiten in Erythrozyten hämophagozytisches
nachweisbar Syndrom

meist leichte Anämie mit


unspezifische Steigerung der
Herzklappenersatz (meist künstliche Fragmentozyten und leichter
Erythropoese, variable
Klappen) Hämoglobinurie →
Sideropenie
Eisenmangel

meist leichte Anämie


Marschhämoglobinurie Hämoglobinurie nach längerem
Laufen oder Wandern
mechanische Hämolysen
Fragmentozyten im
mikroangiopathische Hämolysen: bei Blutausstrich
Vaskulitiden, Verbrauchskoagulopathie, Nierenversagen
hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), Fragmentozyten
thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura Thrombosen und/oder spontane
(TTP) Blutungen bei
Thrombozytopenien
NADPH = Nicotinamidadenindinukleotidphosphat, Hb = Hämoglobin, HbS = Hämoglobin S, SLE = systemischer Lupus erythematodes, KM = Knochenmark, AK =
Antikörper, GPI = Glycosylphosphatidylinositol

Ätiologie
Die hämolytischen Anämien können eine hereditäre Grundlage haben oder erworben sein. Ursachen sind entweder im Erythrozyten begründet (hereditäre
Membran- oder Enzymdefekte, Hämoglobinopathien, korpuskuläre hämolytische Anämien) oder primär extrakorpuskulärer Natur, also bedingt durch
Antikörper; mechanische Erythrozytenbeschädigung, Infekte (Streptokokkensepsis, Malaria, z. B. Epstein-Barr-Virus-assoziiertes hämophagozytisches
Syndrom).

Symptomatik
Neben der Anämie weisen die Patienten eine Hyperbilirubinämie sowie abhängig von der Schwere der Hämolyse einen Ikterus und eine Urobilirubinurie und
bei mechanischer Schädigung eine Hämoglobinurie auf. Außerdem besteht oft eine Splenomegalie.

Hereditäre Sphärozytose (Kugelzellanämie)


Ätiologie und Pathogenese
Hereditäre hämolytische Anämie, überwiegend bedingt durch eine autosomal-dominante Mutation der Spectrin-β-Kette, eines Hauptstrukturproteins der
Erythrozytenmembran. Seltenere Ursache: autosomal-rezessive Synthesestörung der Spectrin-α-Kette. Der gestörte Aufbau der Erythrozytenmembran führt zu
einem sukzessiven Verlust von Anteilen der Erythrozytenmembran bei Passage durch die Milz. Die erhöhte passive Kationenpermeabilität führt wahrscheinlich
im Rahmen des gesteigerten aktiven Natriumtransports zum Ausstrom von Wasser aus den Erythrozyten („Dehydradation“ mit Zunahme der mittleren
korpuskulären Hämoglobinkonzentration [MCHC]) und frühzeitiger Sequestration der kugelförmigen Erythrozyten in den Pulpasträngen der Milz (mit
Splenomegalie).

Symptomatik
Splenomegalie, Hyperbilirubinämie und Cholelithiasis. Infekte (z. B. durch Epstein-Barr-Virus), die zu verstärkter splenischer Sequestration von Erythrozyten
führen, verursachen hämolytische Krisen.

Praxistipp
Durch eine Splenektomie sind die meisten Symptome der Kugelzellanämie zu beheben.

Glukose-6-Phospat-Dehydrogenase-Mangel (G6PDH-Mangel)
Diese hämolytische Anämie ist die häufigste, die auf einem Enzymdefekt beruht.

Ätiologie und Pathogenese


G6PDH reduziert Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP) und oxidiert gleichzeitig Glukose-6-Phosphat. Diese Reaktion ist die einzige NADPH-
Quelle in Erythrozyten. Ihr Fehlen führt zu Oxidationsschäden der Erythrozytenmembran und hämolytischen Krisen bei Infekten, Medikamenteneinnahme
oder Genuss z. B. von Favabohnen („Favismus“). Die Erkrankung ist bei Afrikanern und im Mittelmeerraum häufig. Heterozygote Anlageträger sind
gegenüber einer Malaria resistenter als Normalpersonen.

Sichelzellanämie
Häufigste v. a. bei Schwarzafrikanern sowie seltener in der Mittelmeerregion vorkommende Hämoglobinopathie.

Ätiologie und Pathogenese


Ursache ist eine Punktmutation im β-Globinlocus des Hämoglobingens (Glutamin ↔ Valin = Hämoglobin S [HbS]). Die homozygote Mutation bewirkt bei
verminderter Sauerstoffspannung eine HbS-Polymerisierung mit Sichelzellbildung.

Praxistipp
Heterozygote Anlageträger zeigen nur in Ausnahmefällen (extremer Sauerstoffmangel) hämatologische Symptome, sind aber ähnlich wie Patienten mit
Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel gegenüber Malariaplasmodien resistenter.

Immunhämolytische Anämien
Der Blutausstrich ist normal oder kann das Bild einer (Makro-)Sphärozytose zeigen. Das Knochenmark zeigt eine Hyperplasie der Erythropoese und eine
Knochenmarksiderose. Der beschleunigte Abbau erfolgt durch antierythrozytäre Antikörper unterschiedlicher biologischer Aktivität und
Immunglobulinklassen. Dazu gehören:

• Inkomplette (IgG-)Autoantikörper
• Sogenannte komplette (IgM-)Autoantikörper
• Wärmeautoantikörper
• Rhesus-Isoagglutinine
• Kälteautoantikörper
• Isohämagglutinine des AB0-Systems bei Fehltransfusionen

Praxistipp
Der Nachweis von antierythrozytären Antikörpern erfolgt wie beim Nachweis von Rhesus-Unverträglichkeit und in den Kreuzproben der
Transfusionsmedizin mit dem direkten und indirekten Coombs-Test. Dabei werden im direkten Coombs-Test die an Erythrozyten gebundenen,
inkompletten (nicht agglutinierenden) Antikörper und im indirekten Coombs-Test die gegen Erythrozyten gerichteten Serumantikörper an Testerythrozyten
mithilfe von sekundärem Anti-Humanimmunglobulin-Serum bestimmt.

10.1.4. Myeloische Neoplasien


Myeloische Neoplasien sind klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen und ihrer Differenzierungsstadien, die dem granulozytären,
erythropoetischen und thrombopoetischen System zuzuordnen sind. Zwei wesentliche physiologische Merkmale von gesunden Stammzellen und ihren
unmittelbaren Nachkommen sind

• die regulierte Zellteilung und


• die regulierte Ausreifung mit anschließendem Übertritt in das periphere Blut.

Je nachdem, welche dieser beiden Eigenschaften gestört ist, lassen sich myeloische Neoplasien in drei große Gruppen einteilen:

• Myeloproliferative Neoplasien: Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle und ihrer unmittelbaren Nachkommen, bei der es zu unkontrollierter
Zellteilung, aber weitgehend normaler Ausreifung und anschließendem Übertritt in das periphere Blut kommt. Blasten sind normalerweise zunächst
nicht vermehrt. Durch den massenhaften Übertritt der reifen Knochenmarkzellen in das periphere Blut kommt es als obligates Merkmal dieser
Erkrankungsgruppe zu Zytosen (Vermehrung einer oder mehrerer Zellreihen im Blut) ( ).
Abb. 10.3 Myeloproliferative Neoplasien (MPN) a) MPN sind durch die Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen im Knochenmark,
hier am Beispiel einer chronischen myeloischen Leukämie mit Verdrängung des Fettmarks, gekennzeichnet. b) Diese Hämatopoese ist
effektiv, d. h. die Ausreifung der Zellen ist morphologisch relativ normal, allerdings kommt es zu einer Störung der Blut-Knochenmark-
Schranke mit Auftreten reifer Zellen und unreifer Vorstufen im peripheren Blut. Gezeigt sind unreife Vorstufen der Granulopoese mit
Myelozyten, Metamyelozyten, Stabkernigen und reifen segmentkernigen Granulozyten. Eine weitere Besonderheit von MPN ist das
vermehrte Auftreten von basophilen Granulozyten im peripheren Blut. c) Nach längerem Verlauf zeigen alle MPN (mit etwas
unterschiedlicher Häufigkeit) einen Rückgang der Zellularität mit Entwicklung einer Markraumfibrose (Fibrosestadium), hier gezeigt in
einer Gewebeversilberung am Beispiel einer primären Myelofibrose. d) Im peripheren Blut lässt sich eine solche Markraumfibrose durch
den Nachweis charakteristischer tränenförmiger Erythrozyten (Dakryozyten ** ) erkennen. Zusätzlich kann es durch den bindegewebigen
Umbau der Markräume, die dann nicht mehr für die Blutbildung zur Verfügung stehen, zu einer Reaktivierung der fetalen extramedullären
Blutbildungsorte, z. B. in der Milz, kommen. Dies ist erkennbar am Auftreten unreifer Blutbildungsvorstufen im peripheren Blut, hier eines
Normoblasten ( * ), also eines Vorstadiums der Erythrozyten.
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]

• Myelodysplastische Syndrome: Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle und ihrer unmittelbaren Nachkommen, bei der es meist zu
vermehrter Zellteilung und Defekten in der weiteren Ausreifung einer oder mehrerer Knochenmarkzellreihen kommt. Blasten können vermehrt sein.
Die Zellen der betroffenen Reihen sind morphologisch abnorm (dysplastisch) und gehen im Knochenmark zugrunde. Durch diese „ineffektive
Hämatopoese“ kommt es als obligates Merkmal dieser Erkrankungsgruppe zu peripheren Zytopenien (Reduktion einer oder mehrerer Zellreihen im
Blut).
• Akute Leukämien: Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle und ihrer unmittelbaren Nachkommen, bei der es zu einem weitgehenden Verlust
der Ausreifung über das Blastenstadium hinaus kommt. Hierdurch resultiert eine starke Blastenvermehrung (per Definition mindestens 20 % aller
kernhaltigen Zellen im Knochenmark) mit Verdrängung der Resthämatopoese als obligates Merkmal dieser Erkrankungsgruppe. Das periphere
Blutbild hängt davon ab, ob die Blut-Knochenmark-Schranke erhalten ist oder nicht: Bei intakter Schranke werden die unreifen Zellen im
Knochenmark zurückgehalten und es resultieren periphere Zytopenien. Bei defekter Schranke werden die unreifen Zellen „leukämisch“
ausgeschwemmt und es resultiert eine Zytose.

Leukämie (gr.: weißes Blut, durch abnorme neoplastische Vermehrung weißer Blutzellen) ist ein historisch entstandener und teilweise irreführender Begriff:
Er geht zurück auf eine bahnbrechende Beobachtung Rudolf Virchows bei einem Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie, einer Erkrankung, die heute
den myeloproliferativen Neoplasien zugeordnet wird. Akute „Leukämien“ (die nicht nur die weiße, sondern auch die anderen Zellreihen betreffen können)
verlaufen in ca. 25 % der Fälle zunächst ohne Ausschwemmung der unreifen Blasten in das periphere Blut, also „aleukämisch“. Die akute lymphatische
Leukämie (ALL, weiter unterteilt in B-ALL und T-ALL) kann auch als unreife (Vorläufer-) Lymphome aufgefasst werden; die sogenannte „chronisch-
lymphatische Leukämie“ ist eigentlich ein reifzelliges B-Zell-Lymphom, das meist mit einer Erhöhung reifer B-Zellen im peripheren Blut einhergeht ( ).

Merke
Der fehlende Nachweis einer Leukozytose schließt eine akute Leukämie nicht aus! Auch Zytopenien (z. B. Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie)
können ein wichtiger Hinweis auf eine akute Leukämie sein!

Lerntipp
Nicht verwirren lassen: Der Begriff „Leukämie“ ist historisch entstanden und wird daher auch heute noch für völlig unterschiedliche Erkrankungen
verwendet.

• Die chronische myeloische Leukämie (CML) gehört zu den myeloproliferativen Syndromen.


• Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist in Wirklichkeit ein niedrig malignes reifzelliges B-Zell-Lymphom.

Viele akute „Leukämien“ verlaufen zunächst ohne Erhöhung von Leukozyten im Blut, sind also „aleukämisch“!

10.1.4.1. Ätiologie
Zu den ätiologischen Faktoren, die mit der Entstehung von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen verbunden sind, gehören die ionisierende
Bestrahlung, eine vorherige Polychemotherapie, eine Exposition gegenüber toxischen Verbindungen (z. B. Benzol) sowie eventuell auch Viren. Auch
Zigarettenrauchen erhöht das Risiko für eine myeloische Leukämie etwa um das Doppelte. Trotz dieser Assoziationen sind nur 1–2  % der diagnostizierten
Leukämien auf diese gentoxischen Stoffe und Einflüsse zurückzuführen.

10.1.4.2. Myeloproliferative Neoplasien


Myeloproliferative Neoplasien sind eine Gruppe von Stammzellerkrankungen, bei denen es zur Überproduktion einer oder mehrerer myeloischer Zellreihen mit
Übertritt der neu gebildeten Zellen in das periphere Blut kommt. Normalerweise ist die Zahl an Blasten während dieser proliferativen Phase nicht erhöht. Allen
Erkrankungen dieser Gruppe ist (in allerdings unterschiedlicher Häufigkeit) gemeinsam, dass es in einem späteren Stadium zu einem schrittweisen Umbau des
Knochenmarks durch Fibrose und dadurch zu einer Abnahme der Zellzahlen oder zu einer Blastenvermehrung mit Übergang in eine akute Leukämie kommen
kann.

Merke
Obwohl myeloproliferative Neoplasien durch periphere Zytosen definiert und diese daher eigentlich ein obligates Kriterium für die Diagnose sind, können
sie im Spätstadium in eine Markraumfibrose oder in eine akute Leukämie übergehen, die dann zu Zytopenien führen können. Ohne molekulare Analysen
kann deshalb die Diagnose im Fibrosestadium schwierig sein!

Chronische myeloische Leukämie (CML), bcr-abl1 +

Lerntipp
Nicht verwirren lassen: Die CML gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien, die CLL ist ein Non-Hodgkin-Lymphom!

Ätiologie
Die CML ist eine myeloproliferative Neoplasie, deren Tumorzellen sich von einer mutierten, pluripotenten Knochenmarkstammzelle ableiten. Als Folge einer
balancierten Translokation weisen die Tumorzellen das „Philadelphia-Chromosom“ t(9;22) auf, die erste bei einem menschlichen Tumor beschriebene,
rekurrierende chromosomale Aberration. Hierbei wird ein neues Fusionsprotein (bcr-abl) mit konstitutioneller Tyrosinkinaseaktivität gebildet ( ), das bei CML
in allen myeloischen Zelllinien und einigen lymphoiden Zellen gefunden wird. Der Nachweis dieses Fusionsgens ist so relevant für die Diagnose und Therapie
der Erkrankung, dass er sogar mit in die diagnostischen Kriterien aufgenommen wurde.

Klinik
Hauptsymptom der CML in der Frühphase ist die massive Leukozytose, die zwar überwiegend aus neutrophilen Granulozyten und ihren Vorstufen besteht, aber
typischerweise auch regelmäßig eine beträchtliche Vermehrung der eosinophilen und basophilen Reihe zeigt. Die Erkrankung verläuft zwei- oder dreiphasisch.
Nach einer initial schleichend verlaufenden chronischen Phase folgt unbehandelt innerhalb eines Zeitraums von zumeist 5 Jahren unvorhersehbar ein Übergang
in eine aggressivere Erkrankung, die in eine akzelerierte Phase und eine Blastenkrise unterteilt wird.
Die meisten Patienten werden in der chronischen Phase, die einen schleichenden Beginn hat, diagnostiziert. Etwa 20–40  % der Patienten sind zum
Zeitpunkt der Diagnose asymptomatisch. Sie werden entdeckt, wenn bei einer routinemäßigen Blutbildkontrolle eine Leukozytose mit pathologischer
„Linksverschiebung“ (d. h. eine Vermehrung von neutrophilen Granulozyten in allen Reifungsstufen – Segmentkernige, Stabkernige, Metamyelozyten und
Promyelozyten) sowie die Vermehrung von eosinophilen und basophilen Granulozyten und deren Vorstufen auffällt, ohne dass sich dafür eine reaktive
Ursache (z.B. eine Infektion) finden lässt.
Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn 10–19 % Myeloblasten im Blut oder unter den kernhaltigen Knochenmarkzellen gefunden werden. Weiterhin findet
man eine zunehmende Milzvergrößerung und steigende Leukozytenzahlen im Blut. Zytogenetische Untersuchungen zeigen eine klonale Progression durch
Auftreten zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen.
Die Blastenphase entspricht einer akuten Leukämie (≥ 20 % Blasten im Knochenmark oder Blut), wobei sich etwa 30 % der Fälle als akute lymphatische
und 70 % der Fälle als akute myeloische Leukämie manifestieren (dies ist aufgrund der Ableitung von einer gemeinsamen pluripotenten Stammzelle gut zu
erklären). Die myeloischen Blasten können eine granulozytäre, megakaryozytäre oder erythrozytäre Differenzierung zeigen. In der Blastenkrise können auch
extramedulläre Tumorinfiltrate in verschiedenen Organen und Lymphknoten vorkommen oder die Blastenkrise kann als sarkomatöser Tumor, ein sogenanntes
granulozytisches Sarkom, extramedullär beginnen.

Therapie
Aktuell wird die CML in den meisten Fällen primär mit Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Imatinib) behandelt. Imatinib hemmt spezifisch die Funktion des
tumorigenen bcr-abl-Fusionsproteins, wodurch lang anhaltende zytogenetische Remissionen erzielt werden. Die meisten Patienten haben unter dieser Therapie
eine nahezu normale Lebenserwartung, müssen aber engmaschig überwacht werden, um frühzeitig das Auftreten einer Therapieresistenz (durch
Sekundärmutationen) oder den Übergang in eine Akzelerations- oder Blastenphase zu erkennen.

Andere myeloproliferative Neoplasien (bcr-abl-negativ)


Zu den weitaus häufigsten dieser Erkrankungen, die wie die CML Stammzellerkrankungen sind, gehören die Polycythaemia vera (PV), d i e primäre
Myelofibrose (PMF) und die essenzielle Thrombozythämie (ET) . Im Gegensatz zur CML zeigen alle diese Erkrankungen definitionsgemäß keine bcr-abl-
Translokation. Stattdessen zeigen sie eine Reihe von Mutationen, die einzeln oder in Kombination in einem hohen Prozentsatz der Fälle nachweisbar sind. Die
mit Abstand häufigste dieser Mutationen betrifft die Tyrosinkinase JAK2, die von den Rezeptoren für Erythropoetin, Thrombopoetin und Granulocyte Colony-
Stimulating Factor (G-CSF) für das intrazelluläre Signaling verwendet wird und außerdem am Transport dieser Rezeptoren an die Zellmembran beteiligt ist.
Die beiden anderen wichtigen Gene betreffen Calreticulin (CALR) , ein multifunktionelles Protein mit Bedeutung für die Kalziumhomöostase im
endoplasmatischen Retikulum und verschiedene andere zelluläre Funktionen wie Proliferation und Phagozytose, und MPL, eine trunkierte Form des
Thrombopoetin-Rezeptor-Gens.
Der Nachweis einer der oben erwähnten Mutationen beweist zunächst nur das Vorliegen einer myeloproliferativen Neoplasie. Für die Definition der
jeweiligen Unterformen sind die klinische Präsentation, die Knochenmarkmorphologie und der Befund im peripheren Blut mitentscheidend ( ).
Tab. 10.5 Häufige chronische myeloproliferative Neoplasien (MPN) ohne bcr-abl-Translokation
Befund im Blut Knochenmarkbefund Symptome Mutationen
95 %
„Panmyelopathie“: Hyperplasie aller Plethora, Splenomegalie
Polycythaemia vera Polyglobulie, Leukozytose, JAK2
hämatopoetischen Zellreihen, (leicht), Thrombosen und
häufigste MPN Thrombozytose selten
Sideropenie Embolien
CALR

Primäre Myelofibrose 50 %
Aniso-, Poikilozytose, Leuko- und Hyperplasie der Granulopoese Anämie
aggressivste Variante JAK2
Thrombozytose, ± Anämie stark atypische Megakaryopoese, Splenomegalie (ausgeprägt),
der bcr-abl- 30 %CALR
Erythroblasten + Myelofibrose, ± Osteosklerose B-Symptomatik
negativen MPN 10 % MPL

Essenzielle 55 %
Thrombozythämie Splenomegalie (leicht) JAK2
Hyperplasie der Megakaryopoese
indolenteste Form der ausgeprägte Thrombozytose Embolien, Thrombosen, 40 %
große, vielkernige Megakaryozyten
bcr-abl-negativen Blutungen CALR
MPN 4 % MPL

10.1.4.3. Myelodysplastische Syndrome


Myelodysplastische Syndrome (MDS) bilden eine Gruppe klonaler Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die durch periphere Zytopenie(n),
Dysplasie(n) in einer oder mehreren hämatopoetischen Zellreihen sowie ineffektive Hämatopoese, und ein erhöhtes Risiko für akute Leukämien gekennzeichnet
sind. Die Zytopenien sind für die einzelnen Zellreihen definiert als Hb < 10 g/dl, < 1,8/µl neutrophile Granulozyten und < 100.000 Thrombozyten/µl. Die
Dysplasien äußern sich durch zytologische Reifungs- und Architekturstörungen im Knochenmark sowie zytologische Atypien der Blut- und
Knochenmarkzellen. Blasten können vermehrt vorkommen, aber der Blastengehalt liegt (in Abgrenzung zur akuten Leukämie) per Definition < 20 % bezogen
auf kernhaltige Zellen.

Epidemiologie und Ätiologie


MDS sind überwiegend Erkrankungen älterer Menschen (Median bei 70 Jahren), nur 10 % der Fälle kommen bei Personen unter 50 Jahren vor. Bei Kindern
und Jugendlichen liegen in etwa einem Drittel genetische Ursachen wie Fanconi-Anämie, Down-Syndrom oder Neurofibromatose vor. Bei Erwachsenen ist die
Ursache meist unbekannt, allerdings können vorausgegangene Chemotherapie, Bestrahlung oder Rauchen zu einem MDS führen. Insbesondere MDS nach
Chemotherapie haben eine ungünstigere Prognose.

Morphologie
Das Knochenmark ist bezogen auf das Alter des Patienten inadäquat zellreich mit Störung der normalen Bildungszonen (z.B. Verlagerung der Granulopoese in
Markraummitte), begleitet von zytologischen Dysplasien in einer, zwei oder allen drei hämatopoetischen Zellreihen. Häufig findet sich auch eine pathologisch
gesteigerte Eisenspeicherung. Die Ineffizienz der Blutbildung äußert sich in der Diskrepanz zwischen einem hyperplastischen Knochenmark bei gleichzeitig
schweren Zytopenien im peripheren Blut, die nicht durch einen vermehrten Abbau oder Verbrauch zu erklären sind.
Je nachdem, ob eine oder mehrere Zellreihen betroffen sind und abhängig vom Blastengehalt können MDS weiter unterteilt werden:

• Blastengehalt im Knochenmark < 5 %:


– MDS mit unilineärer Dysplasie
– MDS mit Mehrliniendysplasie
– MDS mit Ringsideroblasten
– MDS mit isolierter del(5q)
• Blastengehalt im Knochenmark > 5 %:
– MDS mit Blastenexzess 1 (Blastengehalt 5– 9 %)
– MDS mit Blastenexzess 2 (Blastengehalt 10–19 %)

Klinik
Im Vordergrund stehen durch die Knochenmarkinsuffizienz zunehmende Zytopenien einer, mehrerer oder aller Zellreihen mit den entsprechenden
Komplikationen (Infekt- und Blutungsneigung, Müdigkeit usw.). Für die Prognoseabschätzung und Therapieentscheidungen werden außer der Morphologie
und dem Ausmaß der Zytopenien auch zytogenetische Veränderungen und zunehmend somatische Mutationen herangezogen: Die häufigsten Mutationen in
MDS betreffen Transkriptionsfaktoren (z.B. P53 oder ETV6) sowie epigenetische Regulatoren (z.B. DNMT3A, TET2, IDH, EZH2, ASXL1). Andere
Mutationen (z.B. SF3B1, SRSF2, U2AF1) betreffen das Spliceosom und haben Auswirkungen auf die genomische Stabilität. Je nach Risikogruppe variiert das
mediane Überleben von 10 Jahren (niedrigste Risikogruppe) bis knapp 1 Jahr (höchste Risikogruppe).

Merke
Neben den Komplikationen der Knochenmarkinsuffizienz wie schwere Infektionen und hämorrhagische Diathese droht beim MDS auch das erhebliche
Leukämierisiko. Dieses Risiko kann durch Kombination klinischer und molekularer Kriterien relativ verlässlich abgeschätzt werden.

10.1.4.4. Akute Leukämien


Wie in beschrieben, können außer den myeloischen Leukämien im Knochenmark auch akute lymphatische Leukämien auftreten, die aber je nach Perspektive
auch als lymphoblastische (Vorläufer-Zell-)Lymphome aufgefasst werden können. Daher wird in diesem Abschnitt nur auf die akuten myeloischen Leukämien
eingegangen. Lymphoblastische Lymphome und chronische lymphatische Leukämien werden in beschrieben.

Akute myeloische Leukämie (AML)


Akute myeloische Leukämien entstehen als klonale Proliferationen von myeloischen Blasten im Knochenmark, im Blut oder in anderen Geweben. Als
Kriterium einer akuten Leukämie gilt der Nachweis von mindestens 20 % Blasten im Knochenmark. AML können leukämisch oder aleukämisch – dann oft
begleitet von einer Panzytopenie – verlaufen.

Epidemiologie
Die Gesamtinzidenz der akuten Leukämien beträgt ca. 4/100.000 Personen/Jahr (10/100.000 bei Personen > 60 Jahre). 70 % sind akute myeloische Leukämien
(AML) und 30 % akute lymphoblastische Leukämien (ALL). ALL treten vorwiegend im Kindesalter auf: Bei Kindern unter 6 Jahren machen sie 70 % der
Leukämien aus. Die meisten Fälle von AML treten im Erwachsenenalter auf; das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren.

Klassifikation
Die Klassifikation der akuten myeloischen Leukämien ist ein Paradebeispiel für eine Klassifikation, die sich von einer traditionell morphologisch basierten
Einteilung hin zu einer molekular basierten Klassifikation fortentwickelt hat. Daher unterscheidet man heute vereinfacht zwei große Hauptgruppen:

• Akute myeloische Leukämien mit rekurrenten genetischen Anomalien. Hierzu zählen bislang vor allem chromosomale Translokationen mit
Ausbildung von Fusionsgenen, aber zunehmend auch Mutationen in definierten „Treiber“-Genen. Bei Kombination beider Methoden fallen derzeit
schon ca. 80 % aller Leukämien in diese Kategorie. Beispiele für wichtige Translokationen und die resultierenden Fusionsgene sind t(8;21)
(RUNX1-RUNX1T1), t(9;11) (MLLT3_KMT2A) und insbesondere t(15;17) (PML-RARA, siehe unten „Akute Promyelozytenleukämie“).
Beispiele für häufig mutierte Gene sind FLT3, NPM1, DNMT3A, NRAS, TET2 und P53. Im Hinblick auf den klinischen Zusammenhang zwischen
MDS und akuter Leukämie bei Erwachsenen ist es nicht verwunderlich, dass viele der bei akuten Leukämien veränderten Gene auch bei MDS
vorkommen
• Akute myeloische Leukämien ohne eine definierte genetische Anomalie (je nach Umfang der molekularen Analysen ca. 20–50 % der Fälle). Diese
Leukämien werden auf „traditionelle Art“ morphologisch nach ihrer Differenzierung und der betroffenen Zellreihe z.B. in myelomonozytäre,
monoblastisch/monozytäre, erythroide, megakaryozytäre oder basophile Leukämien unterteilt.

Als weitere Untergruppen können noch akute myeloische Leukämien mit myelodysplasieassoziierten Veränderungen und therapieassoziierte Leukämien
unterschieden werden.

Merke
Akute Leukämien werden heute zunehmend molekular klassifiziert. Die einstmals große Gruppe der akuten Leukämien ohne besondere genetische
Merkmale schrumpft aufgrund neuer Einblicke in die molekulare Biologie dieser Tumoren stetig. Bislang haben allerdings die meisten molekularen
Veränderungen noch keine direkte Auswirkung auf die Therapie. Eine wichtige Ausnahme stellt die akute Leukämie mit t(15;17) (PML-RARA) dar (siehe
unten „Akute Promyelozytenleukämie“).

Morphologie
Gemeinsames Merkmal ist die oft sehr ausgeprägte (rasenartige) Vermehrung von Blasten im Knochenmark. Auch wenn noch eine partielle Ausreifung
besteht, sind diese Zellformen durch markante Zellatypien oder atypische Granula (z. B. kristalline Auer-Stäbchen) charakterisiert. Für die morphologische
Klassifikation werden zusätzliche zytochemische und immunhistochemische Verfahren herangezogen. Leukämisch verlaufende Formen zeigen im Blut eine
Leukozytose mit Nachweis unreifer Blasten und noch vereinzelten segmentkernigen Granulozyten, jedoch anders als bei der CML keine Zwischenstufen (also
keine Promyelozyten, Metamyelozyten, Stabkernige). Dieses Phänomen wird auch als Hiatus leucaemicus bezeichnet.

Klinik
Da leukämischen Stammzellen und Blasten die normale Hämatopoese verdrängen, steht klinisch das Knochenmarkversagen mit Anämie, Thrombozytopenie
und Fehlen reifer, funktionstüchtiger Granulozyten im Vordergrund. Als klinische Initialsymptome bestehen deshalb Fieber (durch Infekte oder Zerfall von
Tumorzellen mit Freisetzung von Zytokinen), spontane Blutungen (Sugillationen) nach minimalem Trauma. Spätere Symptome ergeben sich aus
Organinfiltraten und/oder Tumorbildungen in extramedullären und oft auch extranodalen Geweben (z. B. der Haut). Für manche Formen der akuten
myeloischen Leukämien sind Schleimhautinfiltrate, z. B. der Gingiva, typisch. Charakteristisch ist auch eine Hepatosplenomegalie, die aber nie so ausgeprägt
wie bei den myeloproliferativen Neoplasien ist.

Akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17) (PML-RARA)


Die akute Promyelozytenleukämie mit Translokation t(15;17) macht knapp 10 % aller Fälle aus und kommt vorwiegend im mittleren Erwachsenenalter vor. Bei
dieser Form ist das Auftreten einer potenziell akut lebensbedrohlichen disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) typisch. Morphologisch findet sich im
Knochenmark eine Dominanz abnormer Promyelozyten, oft mit zahlreichen Auer-Stäbchen im Zytoplasma. Molekular findet sich ein Fusionsprotein, das die
Retinoidsäurerezeptor-α-Kette (RAR-α-Kette) einbezieht. Das Fusionsprotein blockiert die Funktion der verbliebenen normalen RAR-α-Kette, doch kann die
Blockade durch hohe Dosen von All-Trans-Retinsäure (ATRA) überwunden werden, wobei die promyelozytären, blastären Zellen zu reifen Blutzellen
ausdifferenzieren und ähnlich wie reife Granulozyten schnell absterben. Die Prognose dieser besonderen Leukämievariante ist daher besser als bei allen
anderen Formen.

10.1.5. Multiples Myelom


Hierbei handelt es sich um ein reifzelliges, plasmazellulär differenziertes B-Zell-Lymphom ( ), das aber im Gegensatz zu den meisten anderen Lymphomen
primär im Knochenmark entsteht und durch Skelettdestruktionen mit osteolytischen Läsionen und pathologischen Frakturen sowie monoklonale
Serumimmunglobuline (von den Tumorzellen produzierte Antikörper) charakterisiert ist. Meist liegt ein disseminierter oder multifokaler Knochenmarkbefall
vor. In mehr als der Hälfte der Fälle findet sich eine chromosomale Translokation von Chromosom 14q32, dem Locus des Immunglobulinschwerketten-Gens
mit verschiedenen Partnern, darunter Cyclin D1 und FGFR3. Die Art der Translokation ist prognostisch und therapeutisch bedeutsam. Andere Formen sind
durch hyperdiploide Chromosomenanomalien charakterisiert. Die Ursache ist meist unbekannt; toxische Belastungen (Pestizide usw.) sowie Strahlenexposition
spielen eine Rolle.
Abb. 10.4 Multiples Myelom . Multiple Myelome (MM) gehören zu den häufigsten malignen Lymphomen. Im Gegensatz zu den meisten
anderen Lymphomen manifestieren sich die meisten MM primär als lytische Läsionen im Knochen und zeigen erst in weit fortgeschrittenen
Stadien auch einen Befall, z. B. von Lymphknoten. Besonders häufig sind hämatopoetisch aktive Skelettregionen wie Wirbelkörper, Rippen oder
Schädelkalotte befallen. a) Typischer histologischer Befund eines ausgedehnten MM im Knochenmark mit unterschiedlich großen (polymorphen)
Plasmazellen (Giemsa-Färbung). b) Ein nach Pappenheim gefärbter Knochenmarkausstrich des gleichen Tumors zeigt die malignen
Plasmazellen ( * ) mit exzentrisch gelegenen Zellkernen und perinukleärem Golgi-Feld.
a) [ ] b) [ ]
Lokalisation
Alle Orte der Blutbildung im Skelettsystem können interstitiell diffus oder tumorös herdförmig durchsetzt und destruiert sein. Radiologisch sieht man
Auftreibungen der Rippen oder rundliche Destruktionsherde im Schädeldach (sog. „Schrotschussschädel“). In den langen Röhrenknochen der Extremitäten
sind Osteolysen durch ein Plasmozytom am seltensten.

Morphologie
Die Diagnose beruht auf der Vermehrung atypischer Plasmazellen im Knochentrepanat oder Ausstrichpräparat. Sie besitzen meist aufgelockerte Zellkerne,
prominente Nukleolen, ein verbreitertes Zytoplasma oder eine Verschiebung der Kern-Plasma-Relation. Manchmal kommen im Zytoplasma sekretorische
Einschlüsse vor (singuläre Einschlüsse = sog. Russell-Körperchen; multiple Einschlüsse = sog. Mott-Zellen). Da es sich um eine klonale Zellpopulation
handelt, produzieren alle Plasmazellen das gleiche Immunglobulin mit nur einer der beiden Leichtketten Kappa oder Lambda (bei reaktiven
Plasmazellvermehrungen findet sich immer ein Gemisch aus beiden). Diese sogenannte „Leichtkettenrestriktion“ lässt sich immunhistochemisch einfach
nachweisen und ist in > 80 % der Fälle mit einem Schwerkettentyp (IgG → IgA → andere) assoziiert.

Merke
In histologischen Knochenpräparaten liegen die atypischen Plasmazellen in Nestern mit Destruktion der Spongiosa. Hieraus erklären sich auch die
häufigsten klinischen Symptome bei Diagnosestellung (Knochenschmerzen, Osteolysen, Frakturen, Hyperkalzämie). Als Klon sezernieren die atypischen
Plasmazellen einen einzigen Antikörpertyp (Immunglobulin), der sich immunhistochemisch als Leichtkettenrestriktion und serologisch als sogenannter M-
Gradient nachweisen und diagnostisch verwerten lässt.

M-Gradient und Bence-Jones-Proteine


Das monoklonale Immunglobulin ist im Serum der Patienten mittels Proteinelektrophorese als schmale Bande im Gammaglobulinbereich nachweisbar. Dieser
sogenannte „M-Gradient“ ist deshalb besonders deutlich, weil die Patienten zusätzlich meist eine deutliche Reduktion der normalen polyklonalen
Serumimmunglobuline aufweisen. Beim Leichtkettenplasmozytom, bei dem nur Leichtketten gebildet werden, können diese den glomerulären Filter der Niere
passieren und als sogenannte Bence-Jones-Proteine im Urin der Patienten nachgewiesen werden. In der Niere führt die Ausscheidung großer Mengen von
Bence-Jones-Proteinen und anderen pathologischen Immunglobulinen zu deren Präzipitation („Zylinder“) in den Nierentubuli. Diese Zylinder verursachen eine
entzündliche Begleitreaktion von Makrophagen und Fremdkörperriesenzellen in der Umgebung der Zylinder: Dies entspricht dem Bild der sogenannten
Plasmozytomniere. Die Ausscheidungsfunktion ist gestört, das Interstitium ödematös aufgelockert und entzündlich infiltriert.
Hiervon zu unterscheiden ist die Amyloidose der Niere, die zwar auch durch ein multiples Myelom bedingt sein kann (sog. AL-Amyloidose), aber auch z.B.
im Rahmen chronischer Entzündungen (sog. AA-Amyloidose) vorkommt.

Vorstadien des multiplen Myeloms


Vorstadien des multiplen Myeloms werden als monoklonale Gammopathie mit unbestimmter Signifikanz (MGUS) bezeichnet. Hierbei findet man in der
Serumelektrophorese einen M-Gradienten ohne weitere klinische Evidenzen eines Plasmozytoms. Immunhistochemisch findet sich im Knochenmark eine
leichtgradige Plasmazellvermehrung mit monotypischer Leichtkettenverteilung, jedoch keine Nestbildung und keine Osteolysen. Die Häufigkeit der MGUS
beträgt ~1  % bei Personen > 50 Jahre und ~3  % bei Personen > 70 Jahre. Etwa 25  % der Personen mit MGUS entwickeln innerhalb von 20 Jahren ein
Plasmozytom (jährliche Progressionsrate 1 %).

Klinik
Die Häufigkeit des multiplen Myeloms beträgt etwa 4–5 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Die Erkrankungshäufigkeit steigt ab einem Alter von 50
Jahren stark an und ist bei Männern häufiger als bei Frauen. In der schwarzen Bevölkerung der USA ist die Inzidenz ungefähr doppelt so hoch wie in der
weißen Bevölkerung.
Das multiple Myelom weist in seinem Verlauf ein breites Spektrum klinischer Befunde auf. In der Regel handelt es sich um eine disseminierte
Knochenmarkerkrankung, die deshalb auch sicher in der Beckenkammbiopsie diagnostiziert wird. Aggressive Verläufe mit generalisiertem Organbefall und
mit Ausschwemmung der Tumorzellen ins Blut (Plasmazellleukämie) kommen vor. Durch Ablagerung der Immunglobuline in den Geweben kommt es
sekundär zu weiteren Komplikationen und sehr variablen klinischen Bildern, die z. B. durch die Niereninsuffizienz oder durch eine Polyneuropathie verursacht
sind. Die mittlere Überlebenszeit der Erkrankung ist abhängig vom klinischen Stadium und liegt bei 3–4 Jahren.
Selten sind lokalisierte und indolente Erkrankungen (im Knochen oder häufiger extraossär, z. B. im Nasen-Rachen-Raum, lymphatischen Gewebe oder
Magen-Darm-Trakt), die als solitäre Plasmozytome bezeichnet werden.

10.1.6. Andere Knochenmarkinfiltrationen, Metastasen


Grundsätzlich können außer dem multiplen Myelom alle T- und B-Zell-Lymphome, Hodgkin-Lymphome und histiozytäre Neoplasien (z. B. Langerhans-Zell-
Histiozytose) im Verlauf der Krankheit das Knochenmark befallen und die Hämatopoese verdrängen.
Darüber hinaus ist das Knochenmark nach Leber und Lunge der häufigste Manifestationsort von Metastasen von Karzinomen, aber auch Sarkomen oder
Keimzelltumoren. Häufige Primärorgane von Karzinomen mit Knochenmetastasen sind Mamma, Lunge und Prostata. Weitere typischerweise ossär
metastasierende Tumoren sind Schilddrüsen- und Nierenkarzinome.

10.2. Thymus
Alexander Marx und Philipp Ströbel

10.2.1. Entwicklung, normaler Aufbau, Funktion


Der Thymus ist ein lymphoepitheliales Organ, dessen kortikales und medulläres Epithel sich von epithelialen Stammzellen ausschließlich endodermalen
Ursprungs der 3. Schlundtasche ableitet. Aus dem Knochenmark stammende pluripotente Stammzellen besiedeln die Thymusanlage ab der 6.
Schwangerschaftswoche. Bis zur 12. Schwangerschaftswoche entstehen Kortex (enthält unreife T-Zellen und Makrophagen) und Medulla (enthält reife T-, B-
und dendritische Zellen und skelettmuskelähnliche Myoidzellen). In der Medulla liegen auch die Hassall-Körperchen, die ab der 16. Schwangerschaftswoche
entstehen. Nach dem 1. Lebensjahr beginnt die physiologische Thymusinvolution, d. h. der Ersatz des Thymusparenchyms durch Fettgewebe (50  %
Parenchymverlust bis zum 30., 75 % bis zum 50., 90 % bis zum 70. Lebensjahr).

Merke
Der Thymus ist essenziell für die Entwicklung von 95 % der naiven T-Zellen und ihre immunologische Toleranz.

10.2.2. Tumoren des Thymus und Mediastinums


Thymus- und andere primäre Mediastinaltumoren kommen in jedem Lebensalter vor, gehören aber zu den seltenen Neoplasien (< 1 % der Tumoren). Vor der
Pubertät dominieren Lymphome, gefolgt von neurogenen Tumoren (z. B. Neuroblastom) und Keimzelltumoren; Thymome kommen bei Kindern nur sehr
selten vor. Demgegenüber sind beim Erwachsenen Thymome und Thymuskarzinome die häufigsten primären Mediastinaltumoren, gefolgt von Lymphomen,
Keimzelltumoren, neurogenen Tumoren und Sarkomen.

Praxistipp
Metastasen sind im Mediastinum häufiger als Primärtumoren.

10.2.2.1. Thymome und Thymuskarzinome


Thymome und Thymuskarzinome sind Tumoren des Thymusepithels. Das neoplastische Epithel in Thymomen weist (abhängig vom Subtyp) noch mehr oder
weniger gut erhaltene Funktionen des normalen Thymus auf. Fast alle Thymome enthalten daher neben reifen auch unreife T-Zellen (= intratumoröse
Thymopoese wie im Thymus). Diese „organotypische“, für Thymome charakteristische Eigenschaft kommt bei Thymuskarzinomen nicht vor.
Thymuskarzinome entsprechen morphologisch weitgehend Karzinomen anderer Organe (z. B. der Lunge), obwohl sie teilweise andere genetische Alterationen
zeigen. Thymome bleiben lange Zeit intrathorakal, können aber pleurale und pulmonale Metastasen bilden. Interessanterweise metastasieren Thymome so gut
wie nie in Lymphknoten. Thymuskarzinome dagegen metastasieren früh auch schon in andere Organe (z.B. Leber) und bilden in mindestens 30 % der Fälle
Lymphknotenmetasen aus.
Die Ätiologie dieser Tumoren ist unbekannt.

Klinik
Thymome und Thymuskarzinome sind Tumoren des höheren Erwachsenenalters. Beide Gruppen können sich durch Lokalsymptome, wie thorakale
Schmerzen, Husten, Dysphagie, obere Einflussstauung, bemerkbar machen. Eine Besonderheit von Thymomen ist ihre ausgeprägte Assoziation mit
Autoimmunphänomenen, die vermutlich durch ihre erhaltene Fähigkeit begründet ist, unreife Thymozyten zu reifen T-Zellen zu differenzieren und in das Blut
abzugeben. Besonders häufig ist dabei die Myasthenia gravis. Thymuskarzinome haben dagegen diese Fähigkeit zur T-Zell-Reifung verloren und weisen
daher keine Assoziation mit Myasthenie auf. Die Prognose von Patienten mit Thymuskarzinomen ist deutlich schlechter als bei den meisten Thymomen.

Merke
Die Unterscheidung zwischen Thymomen und Thymuskarzinomen ist klinisch und therapeutisch relevant. Thymome weisen eine einzigartige Assoziation
mit Autoimmunerkrankungen (insbesondere Myasthenie gravis) auf. Oft handelt es sich um relativ langsam wachsende Tumoren, die aber noch 20 Jahre
nach Diagnose rezidivieren können.

Myasthenia gravis und andere thymomassoziierte Autoimmunerkrankungen


Die Myasthenia gravis (MG) ist durch abnorme Muskelermüdbarkeit und -schwäche gekennzeichnet. Bei 10–15 % der MG-Patienten liegt ein Thymom mit
intratumoröser Lymphopoese ohne adäquate Toleranzinduktion vor. Nach ihrem Auswandern aus dem Thymom aktivieren autoreaktive T-Zellen z.B. in den
Lymphknoten B-Zellen, was zur extratumorösen Produktion von Autoantikörpern gegen den nikotinischen Acetylcholinrezeptor (AChR) an der
neuromuskulären Endplatte führt. Bei jungen Frauen ohne Thymom findet sich meist eine lymphofollikuläre Thymitis ( ). 40 % der MG-Patienten
(insbesondere die über 60-Jährigen) zeigen keine Thymuspathologie. Die Pathogenese der MG ist in diesen Fällen unbekannt. Andere seltene Autoantikörper
(nicht bei Thymomen) sind gegen die muskelspezifische Kinase (MuSK) und sehr selten gegen das Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4
(LRP4) gerichtet.
Tab. 10.6 Fehlbildungen, Entwicklungsstörungen, Entzündungen, Zysten des Thymus
Ätiologie Pathogenese Funktionsstörung Morphologie
Fehlen von T-Zellen;
sekundärer
Funktionsdefekt der T-
molekular unklare Anlagestörung des fehlendes Thymusgewebe
komplettes DiGeorge- Zell-abhängigen B-Zell-
Aplasie Thymusepithels (Therapie: fast immer schwere Herzfehler;
Syndrom (Deletion 22q11.2) Funktion (fehlende
Thymustransplantation) häufig Kiefer-Gaumenspalte
Antikörperbildung) →
kombinierter
Immundefekt

Verminderung von T-
Zellen → variabler
inkomplettes DiGeorge- Defekt der T- und B- zu kleiner, meist heterotoper
Hypoplasie Syndrom; andere Ursachen unklar Zell-Funktion; häufig Thymus von normalem
beim Menschen unklar Besserung des lichtmikroskopischem Aufbau
kombinierten
Immundefekts

Fehlen z. B. von Zytokinrezeptoren oder zu kleiner, orthotoper,


verschiedene primäre
Enzymen für das Rearrangement der T- dysplastischer Thymus mit nur
Entwicklungsstörungen der
ZellreReptorgene → ausbleibende T-Zell- angedeuteter oder ganz fehlender
lymphatischen Stammzelle schwerer kombinierter
Dysplasien Reifung → sekundär ausbleibende Entwicklung kortikomedullärer Gliederung,
oder unreifen T-Zellen → Immundefekt (SCID)
des Thymusepithels; je nach Mutation primärer Fehlen von Hassall-Körperchen
Therapie durch
oder sekundärer Antikörpermangel und evtl. und weitgehendem Fehlen von
Knochenmarktransplantation
NK-Zell-Mangel Lymphozyten

Ätiologie Pathogenese Funktionsstörung Morphologie


gestörte
Deszension des sehr variable, abnorme Lage
überwiegend unklar. Beim partiellen DiGeorge- Thymus von der von normalem Thymusgewebe
bei normaler Größe keine
Heterotopie Syndrom ist die Hypoplasie oft mit Heterotopie 3. Schlundtasche zwischen Schädelbasis und
Funktionsstörung
gekoppelt. ins Mediastinum Zwerchfell (z. B. im Bereich
während seiner von Hals und Schilddrüse)
Entwicklung

gelegentlich durch
Kompression von Lunge
150–1.000 g schwerer,
und Herz kardiopulmonale
Echte morphologisch normaler
unklar unklar Symptome, bei
Thymushyperplasie Thymus an typischer Stelle
Neugeborenen selten →
gelegen
respiratorische Insuffizienz
und Schock

Toleranzverlust
gegenüber
Myoidzellen Lymphfollikel mit Keimzentren
(Ursache?) und Vermehrung von B-Zellen
Lymphofollikuläre abnorme abnorme Produktion von in der Thymusmedulla;
besonders häufig bei Myasthenia gravis, aber Expression Zerstörung des normalen
Hyperplasie Autoantikörpern im
auch bei anderen Autoimmunerkrankungen von Retikulinfasernetzes zwischen
(Thymitis) Thymus
Chemokinen Medulla und perivaskulärem
im Thymus Raum
(z. B.
CXCL13)

meist keine Symptome


dünnwandige, meist
unklar, (Zufallsbefund); selten
einkammerige Zyste
Unilokuläre wahrscheinlich Kompression von
unklar, wahrscheinlich kongenitale Fehlbildung (Plattenepithel, kubisches,
Thymuszyste kongenitale Nachbarstrukturen oder
respiratorisches Epithel als
Fehlbildung sekundäre Infektion der
Auskleidung)
Zyste

meist Folge einer entzündlichen oder von einer dickwandige, mehrkammerige


Entzündung begleiteten neoplastischen Zysten mit
wie Zysten wie bei unilokulärer Zyste;
Multilokuläre Grunderkrankung: Hodgkin-Lymphom, Entzündungsreaktion; oft
andernorts im Symptome der
Thymuszyste Seminom, Langerhans-Zell-Histiozytose, Verwachsungen; je nach
Körper Grundkrankheit
Sarkoidose, Thymuskarzinome, mediastinale Ursache entzündliche oder
Metastasen (Zyste als „Krankheitsindikator“) tumoröse Infiltrate

Da die T-Zell-Reifung und die normale Toleranzinduktion der T-Zellen in Thymomen gestört ist ( ), gelangen auch noch andere autoreaktive T-Zellen ins
Blut und in lymphatische oder andere Organe, wo sie zytotoxisch wirken oder die Produktion von Autoantikörpern stimulieren können. Dadurch kommen
neben MG auch zahlreiche andere Autoimmunerkrankungen bei Thymomen gehäuft vor, wie z.B.:

• Pure Red Cell Aplasia


• Hashimoto-Thyreoiditis
• Lupus erythematodes
• Pemphigus vulgaris
• Vitiligo
• Glomerulonephritis
• Neuromyotonie
• Good-Syndrom (Immunglobulinmangel durch autoimmunologisch verursachten B-Zelldefekt)

Klassifikation und Morphologie


International hat sich die Klassifikation der World Health Organisation (WHO) durchgesetzt, wonach Thymome aufgrund ihrer Morphologie und ihres Gehalts
an unreifen T-Zellen in die subtypen A, AB, B1, B2, B3 unterteilt und von Thymuskarzinomen abgrenzt werden, bei denen es sich in 80 % um
Plattenepithelkarzinome handelt. Auch große WHO-Typ-A- und -Typ-AB-Thymome sind häufig kapselartig begrenzt und zeigen oft keine Infiltration von
Nachbarorganen. Typ-B2 und -B3-Thymome und Thymuskarzinome wachsen meist infiltrativ ( ).

Abb. 10.5 Histologische Morphologie von Thymomen a) WHO-Typ-A-Thymom mit typischer spindelzelliger Epithelproliferation b) WHO-Typ-
AB-Thymom mit einem Nebeneinander von spindelzelligen und lymphozytenreichen Anteilen c) WHO-Typ-B2-Thymom mit großen Epithelzellen
und distinkten Nukleolen und zahlreichen thymischen Vorläuferzellen d) WHO-Typ-B3-Thymom mit einer fast ausschließlich epithelialen
Proliferation hellzelliger mittelgroßer Epithelien
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]

10.2.2.2. Keimzelltumoren, Lymphome und mesenchymale Tumoren des Thymus

Keimzelltumoren
Keimzelltumoren des Mediastinums entsprechen histologisch und genetisch denen des Hodens ( ). Vor der Pubertät dominieren Teratome (meist gutartig),
gefolgt von Dottersacktumoren. Nach der Pubertät sind mediastinale Keimzelltumoren meist maligne, auf Männer beschränkt und signifikant mit einem
Klinefelter-Syndrom assoziiert.

Lymphome
Lymphome im Mediastinum können von den Lymphknoten ( nodale Lymphome ) oder vom Thymus ausgehen. Die häufigsten Lymphome des Thymus sind
das T-lymphoblastische Lymphom, das klassische Hodgkin-Lymphom (v. a. noduläre Sklerose) und das „primäre mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom“,
das enger mit Hodgkin als mit nodalen B-Zell-Lymphomen verwandt ist. Typisch ist außerdem das (niedrigmaligne) MALT-Lymphom (Mucosa-Associated
Lymphatic Tissue) des Thymus (gehäuft bei älteren Frauen mit Sjögren-Syndrom).

Mesenchymale Tumoren
Mesenchymale Tumoren des Mediastinums entsprechen denen des Weichgewebes. Am häufigsten sind Lipome und Liposarkome. Das (gutartige) Thymolipom
ist ein Tumor, bei dem Thymusepithel und Fettgewebe gleichermaßen vermehrt sind.

10.3. Lymphknoten
Hans Konrad Müller-Hermelink und Thomas Rüdiger
IMPP-Hits

• Hodgkin-Lymphom
• EBV-bedingte Lymphknotenveränderungen, insbesondere bei Mononucleosis infectiosa
• Diagnostik mit Immunhistochemie der wichtigsten Non-Hodgkin-Lymphome
• Splenomegalie (Differenzialdiagnose, Mononucleosis infectiosa, splenische Lymphome)
• Grundstrukturen des lymphatischen Gewebes in Lymphknoten und Tonsillen
• Infektiöse Lymphadenitis
• Sarkoidose

10.3.1. Wegweiser
Lymphknoten sind Filterstationen des interstitiellen Flüssigkeits- und Partikelstroms. Dies gilt in mechanischer Hinsicht und auch hinsichtlich der in der
Lymphe transportierten immunogenen Substanzen, Zellen und Erreger. Für diese Aufgaben besteht der Lymphknoten ebenso wie das organisierte lymphatische
Gewebe in den schleimhautassoziierten lymphatischen Geweben und der Milz aus einer hoch organisierten, in interaktive Kompartimente gegliederten
Struktur. Sie erlaubt im Rahmen adaptiver Immunreaktionen die Bereitstellung spezialisierter Effektorlymphozyten der B- und T-Zell-Reihe.
Die Struktur und Entwicklung des T- und B-Zell-Systems sowie die Interaktionen in den Kompartimenten des Lymphknotens bei immunologischen
Reaktionen sind in ausführlich dargestellt. In diesem Kapitel werden die klinisch bedeutsamen pathologischen Veränderungen und v. a. die malignen
Lymphome besprochen.

10.3.2. Hyperplasien des Lymphknotens


10.3.2.1. Übliche reaktive Hyperplasien
Jede Entzündung kann eine Schwellung regionärer Lymphknoten durch eine entzündliche Mitreaktion und immunologische Aktivierung bewirken. Der
morphologische Befund wird als unspezifische Lymphadenitis bezeichnet. Die im Vordergrund stehenden proliferativen und infiltrativen
Lymphknotenveränderungen lassen gewisse Rückschlüsse auf den zugrunde liegenden immunologischen Prozess (Pathogenese), jedoch in der Regel nicht auf
die Ursache (Ätiologie) zu.

• Eine follikuläre Hyperplasie besteht in einer floriden Ausbildung von Sekundärfollikeln und Keimzentren in der Rinde des Lymphknotens.
• Die extrafollikuläre Aktivierung ist die Folge einer antigenabhängigen Proliferation der Plasmoblasten und Plasmazellen als Effektorzellen der
immunologischen B-Zell-Aktivierung in der Lymphknotenpulpa. Sie kann als Folge einer primären (präfollikulären) oder tertiären (postfollikulären)
Reaktion entstehen.
• Die sinusoidale B-Zell-Reaktion ist durch eine Proliferation aktivierter B-Zellen im Randsinus des Lymphknotens, die bei bestimmten Infektionen
(z. B. Toxoplasmose) typisch ist, gekennzeichnet.
• Resorptive Prozesse sind insbesondere durch Makrophagenreaktionen in den Sinus und der Pulpa des Lymphknotens geprägt (z. B.
Sinushistiozytose) und können bei bestimmten Erregern oder schwer verdaubaren Substanzen (Fette, metallische und kristalline Fremdmaterialien)
durch granulomatöse Reaktionen charakterisiert sein.
• Bei überwiegender T-Lymphozyten-Aktivierung entstehen knotige Hyperplasien der parakortikalen T-Zonen.
• Eitrige Infektionen im Lymphknotenquellgebiet führen zur banalen eitrigen Lymphadenitis, die durch Granulozyten- und
Makrophagenansammlungen im Randsinus und eine follikulären Hyperplasie geprägt ist.
• Eine unspezifische mesenteriale Lymphadenitis ist durch eine Sinuslymphozytose und durch Ansammlungen von Plasmazellvorläufern in den
medullären Sinus charakterisiert. Sie entsteht v. a. bei bakteriellen und viralen Formen einer Gastroenteritis (z. B. Salmonellosen, Yersinia
enterocolitica ), die mit Aktivierung des mukosaabhängigen lymphatischen Gewebes (Appendix, Peyer-Plaques) assoziiert sind.

Praxistipp
Die üblichen reaktiven Hyperplasien des Lymphknotens haben keinen eigenen Krankheitswert. Sie werden insbesondere bei Lymphknoten beobachtet, die
aufgrund von Staging-Untersuchungen maligner Tumoren entnommen werden. Gelegentlich werden sie bei abklärungsbedürftigen
Lymphknotenvergrößerungen unter Tumorverdacht biopsiert.

10.3.2.2. Pathologische Lymphknotenreaktionen und -hyperplasien

• Eine massive pathologische follikuläre Hyperplasie, meist kombiniert mit einer sinusoidalen B-Zell-Reaktion, ist für frühe Stadien einer HIV-
assoziierten Lymphadenopathie typisch. Der Verdacht lässt sich immunhistochemisch durch Nachweis von p24 des HIV abklären ( ).
• Knotige Hyperplasien der B-Zell-Follikel in der tiefen Pulpazone entstehen anlagebedingt als progressive Keimzentrumstransformation infolge
einer pathologischen Hyperimmunreaktion. Bei älteren Patienten muss dann eine IgG4-abhängige Lymphadenopathie ( ) abgeklärt werden.
• Im Abflussgebiet entzündlicher (juckender) Hauterkrankungen (z. B. Neurodermitis) finden sich ausgeprägte knotige Hyperplasien der
parakortikalen Lymphknotenpulpa, die v. a. durch eine Vermehrung der interdigitierenden dendritischen Zellen und Langerhans-Zellen geprägt sind
und deshalb als „dermatopathische Lymphadenitis“ bezeichnet werden ( ). Dieses Reaktionsmuster kommt auch im Zusammenhang mit kutanen
Lymphomen vor.
Abb. 10.6 Struktur des aktivierten Lymphknotens bei dermatopathischer Lymphadenitis
[]

• Pathologische Sinusinfiltrationen kommen bei der Rosai-Dorfman-Krankheit in Form einer massiven Lymphadenopathie und sinusoidalen
Hämophagozytose vor. Die Ursache ist unbekannt; in der Regel bilden sich die Veränderungen langsam ohne Behandlung zurück. Selten treten
Rezidive auch extranodal auf.

10.3.3. Spezielle Formen von Lymphadenitiden


Die speziellen Formen der Lymphknotenentzündungen (Lymphadenitiden) sind begrifflich nicht eindeutig von den oben beschriebenen Hyperplasien
abgegrenzt. Sie unterscheiden sich jedoch dadurch, dass hier besondere Effektormechanismen der Entzündungsreaktion gegen ein im Lymphknoten
vorkommendes Antigen oder einen Erreger gerichtet sind, die anhand eines charakteristischen Gesamtbilds Hinweise auf die Ätiologie und damit die Diagnose
erlauben ( ).

Tab. 10.7 Einige spezielle Formen von Lymphadenitiden und ihre Ursache
Entzündung Ursache Bemerkungen
histiozytär- Bartonella henselae (Katzenkratzkrankheit),
histiozytäre und von Epitheloidzellen begrenzte Granulome mit eitriger
abszedierende Yersinia pseudotuberculosis, Aktinomykose,
Einschmelzung und Abszessbildung
Lymphadenitis Tularämie, Lymphogranuloma venereum

Mycobacterium tuberculosis, MOTT


tuberkulöse
(Mycobacteria other than Mycobacterium Epitheloidzellgranulome mit verkäsender Nekrose, Langhans-Riesenzellen
Lymphadenitis
tuberculosis )

Sarkoidose, Sarcoid-like
nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome mit umgebender Fibrose, v.a.
Lesions, sarkoide unbekannt, granulomatöse Hyperimmunreaktion
mediastinal
Fremdkörpergranulome

Toxoplasma gondii, manchmal andere Erreger, z. sinusoidale B-Zell-Reaktion, follikuläre Hyperplasie, kleinherdige
Piringer-Lymphadenitis
B. Syphilis Epitheloidzellreaktion, extrafollikuläre Aktivierung, Perilymphadenitis

nichteitrige, histiozytär demarkierte Nekrosen mit Überwiegen von CD8 + -T-


nekrotisierende Lymphozyten, keine Granulozyten. Meist solitäre
unbekannt
Lymphadenitis (Kikuchi- Lymphknotenvergrößerung, klinisch Tumorverdacht → Cave:
Fujimoto) Fehldiagnose

10.3.3.1. Epstein-Barr-Virus (EBV); Mononucleosis infectiosa

Lymphotrope Virusinfektionen führen zu erheblichen Lymphknotenvergrößerungen, die bei verschiedenen Viren morphologische Ähnlichkeiten
aufweisen. Erst der spezifische Virusnachweis erlaubt die ätiologische diagnostische Aussage. Am häufigsten erfolgen jedoch Tonsillektomien und
Lymphknotenbiopsien bei EBV-Infektion in westlichen Ländern im jugendlichen Erwachsenenalter (sog. Kissing Disease) unter dem klinischen Verdacht
eines malignen Lymphoms. Lymphknotenvergrößerungen ergeben im etablierten Krankheitsbild und durch spezifischen Nachweis von EBV-Antigenen
und -RNA-Spezies (EBER-in-situ-Hybridisierung) sehr charakteristische Befunde und müssen von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen und dem
Hodgkin-Lymphom abgegrenzt werden.

Klinik

Die manifeste EBV-Infektion geht mit einer nekrotisierenden Tonsillitis, massiven zervikalen und thorakalen, mitunter auch generalisierten
Lymphknotenschwellungen, Splenomegalie sowie mit Blutbildveränderungen (infektiöse Mononukleose) mit meist massiver Vermehrung aktivierter
Lymphozyten (den sog. Reizformen) sowie in schweren Fällen verschiedenen organbedingten Symptomen einher (Hepatitis, ZNS-Befall).

Morphologie

Das histologische Bild zeigt zunächst in frühen Stadien ein noch uncharakteristisches Bild mit follikulärer Hyperplasie, sinusoidaler B-Zellreaktion und
extrafollikulärer Aktivierung von Plasmazellvorläufern. Mit EBV infizierte B-Zellen sind vermehrt. Manche gleichen Hodgkin-Zellen und Sternberg-Reed-
Riesenzellen. In späteren Stadien der etablierten Krankheit des Pfeiffer-Drüsenfiebers, die häufiger biopsiert werden, besteht eine massive
Blasteninfiltration der Lymphknotenpulpa, die durch aktivierte zytotoxische CD8 + -T-Lymphozyten geprägt ist, als Reaktion auf die virusinfizierten B-
Zellen. Hierbei kommt es zu Nekrosen in den B-Zellarealen der Follikel und manchmal zu subtotalen Lymphknotennekrosen. Auch Makrophagen sind
massiv vermehrt.
In der postinfektiösen Latenzphase persistiert EBV in einzelnen kleinen B-Lymphozyten. Die Durchseuchung der Bevölkerung nach klinisch stummer
oder manifester Infektion liegt bei 100 %.Bei immundefizienten Patienten oder bei medikamentöser Immunsuppression – z. B. nach Organtransplantation –
sind die Viruselimination und die zytotoxische Reaktion gestört. Es können dann durch Virusreaktivierung der latent infizierten B-Lymphozyten akute Re-
Infektionen – vergleichbar der akuten Mononucleosis infectiosa – lymphoproliferative Erkrankungen und maligne Lymphome entstehen.

10.3.4. Gutartige Lymphknotentumoren


10.3.4.1. Castleman-Krankheit
Die seltene tumoröse angiofollikuläre Lymphknotenhyperplasie wird nach dem Erstbeschreiber Castleman-Krankheit genannt. Ihre Pathogenese und
systematische Zuordnung sind noch immer nicht vollständig geklärt. Es werden verschiedene Formen unterschieden:

• Die hyalin-vaskuläre Form ist wahrscheinlich eine tumoröse Erkrankung der follikulären dendritischen Zellen, die eine gesteigerte Produktion von
Interleukin 6 (IL-6) aufweisen. Diese Form tritt als lokalisierter Tumor auf. Sie bleibt klinisch meist asymptomatisch oder zeigt B-Symptome, wie
Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Fieber und Gewichtsverlust.
• Die seltenere plasmazellreiche Form tritt meist multifokal auf und geht mit einer gesteigerten Produktion von IL-6 einher. Klinisch besteht häufig
ein POEMS-Syndrom ( P olyglobulie, O rganomegalie, E ndokrinopathie, m onoklonale Gammopathie, S kin = Hautveränderungen). Die
Erkrankung kann auch sporadisch verkommen. Viel häufiger ist sie HIV-assoziiert.
• Die HIV-assoziierte multifokale Castleman-Krankheit ist eine HHV-8-assoziierte (humanes Herpesvirus 8) Neoplasie. Dieses Herpesvirus bildet
ein virales IL-6 und vaskuläre Wachstumsfaktoren, die die Tumorerkrankung bewirken. Die tumorartige multifokale und plasmazellreiche Form
kann also mit und ohne Assoziation zu HHV-8 und dann in unterschiedlichem pathogenetischem Zusammenhang entstehen.

10.3.4.2. Weitere gutartige Lymphknotentumoren


Sie sind den nichtlymphatischen Zellen des Lymphknotens zuzuordnen. Verschiedene Formen von Hämangiomen, Lipomen und entzündlichen fibroblastären
Pseudotumoren werden hier selten beobachtet.

10.3.5. Maligne Lymphome


Als maligne Lymphome bezeichnet man die klonalen neoplastischen Erkrankungen aller Lymphozytenarten und -subpopulationen. Es gibt ausschließlich
maligne Lymphome, gutartige klonale Tumoren der Lymphozyten sind nicht bekannt. Allerdings werden seit Kurzem In-situ-Stadien einzelner Lymphomtypen
definiert. Das Spektrum der malignen Lymphome reicht von ganz indolenten und lokalisierten Erkrankungen bis zu hochaggressiven und systemischen
Formen. Aus diesen Gründen sind eine exakte Definition der zahlreichen Formen der malignen Lymphome und das Staging, der Ausbreitungsgrad, für die
Therapie entscheidend.

10.3.5.1. Pathogenese und Klassifikation


Maligne Lymphome leiten sich von lymphatischen Vorläuferzellen der Hämatopoese oder von reifen Lymphozytenpopulationen des B-Lymphozyten und T-
/NK-Zellsystems ab. Eine gewisse Sonderrolle nehmen die verschiedenen Typen der Hodgkin-Lymphome ein. Erkrankungen, die klinisch mit einer
ausgeprägten Ausschwemmung neoplastischer Zellen in das periphere Blut einhergehen, werden als (lymphatische) Leukämien ( ) bezeichnet.
Die Klassifikation maligner Lymphome hat eine lange historische Entwicklung, deren Relikte in der Nomenklatur und in manchen Konzepten fortbestehen:
Die Geschichte begann 1832, als Thomas Hodgkin sieben Fälle von Lymphknotenerkrankungen beschrieb. Von den nach ihm benannten Hodgkin-
Lymphomen, die 20–30  % aller Lymphome ausmachen, wurden später alle anderen Lymphome als Non-Hodgkin-Lymphome, die 70–80  % der malignen
Lymphome ausmachen, abgegrenzt.
Die heute gültige WHO-Klassifikation definiert die malignen Lymphome als Krankheitsentitäten, die aufgrund spezifischer morphologischer, genetischer,
immunologischer und klinischer Parameter charakterisiert sind. Die einzelnen Faktoren sind bei der Diagnose der Krankheitsbilder unterschiedlich bedeutsam.
Innerhalb von Tumorentitäten werden bestimmte Varianten aufgrund von klinischen, morphologischen oder genetischen Befunden abgegrenzt.

Merke
Für die morphologische und immunhistochemische Klassifikation der Tumorzellen der malignen Lymphome gilt das Konzept der korrespondierenden
Normalzelle: Lymphome werden danach als „erstarrte“ Entwicklungszustände der physiologischen Lymphozytenentwicklung aufgefasst und nach der
Lymphozytenpopulation benannt, deren Differenzierungsstadium den Tumorzellen entspricht ( ).
Abb. 10.7 Konzept der korrespondierenden Normalzelle in der Klassifikation maligner Lymphome – physiologische B-Zell-Entwicklung und
korrespondierende Lymphome. GCB = Keimzentrumstyp (Germinal Center B Cell Type), ABC = aktivierter B-Zellen-Typ (Activated B Cell
Type)
[]

10.3.5.2. Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome haben ein bimodales Altersmaximum, sind jedoch typischerweise Erkrankungen des jungen Erwachsenenalters: Sie kommen meist im 30.
bis 50. Lebensjahr vor. Die pathologische Diagnose beruht auf einer Biopsie, in der die den Tumortyp charakterisierenden Tumorzellen mit Destruktion und
Infiltration des lymphatischen Parenchyms und einer charakteristischen, nichtneoplastischen Begleitreaktion nachgewiesen werden.

Morphologie
Nach den biologischen Eigenschaften der Tumorzellen werden zwei Entitäten unterschieden: das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom und
das klassische Hodgkin-Lymphom mit mehreren Varianten. Gemeinsam ist beiden ein morphologisches Grundmuster: Die Tumorzellen sind große atypische
lymphatische Zellen und mehrkernige Tumorriesenzellen, die einen unterschiedlichen immunhistochemischen Phänotyp besitzen und die meist vereinzelt oder
in Gruppen in einem für die Entitäten ebenfalls charakteristischen, nichtneoplastischen „Hintergrund“ liegen.

Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom


Das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom ( NLPHL) macht etwa 10 % der Hodgkin-Lymphome aus. Es tritt bei Jugendlichen und jüngeren
Erwachsenen in der Regel lokalisiert in einer peripheren Lymphknotengruppe auf. Ein Befall tiefer Lymphknoten im Mediastinum oder Abdomen ist selten.

Morphologie
In den tumorös vergrößerten Lymphknoten ist die Lymphknotenstruktur durch knotige Infiltrate zerstört und infiltriert. Die einzelnen Knoten ähneln progressiv
transformierten Keimzentren, die auch vergrößerte Netze follikulärer dendritischer Zellen enthalten. Hier kommen die charakteristischen Tumorzellen, die
transformierten Keimzentrumszellen entsprechen, vor. Sie besitzen oft einen stark gewundenen, pleomorphen Zellkern, der zur Bezeichnung „Popcorn-Zellen“
führte. Die Tumorzellen werden von Rosetten aktivierter, nichtneoplastischer follikulärer TH-Zellen ( ) umgeben. Die Tumorzellen bei der
lymphozytenprädominanten Form sind negativ für CD30 und CD15 und exprimieren stattdessen das B-Zell-Antigen CD20 sowie Immunglobuline und
epitheliales Membranantigen (EMA). Sie entsprechen damit neoplastischen, atypischen blastären B-Lymphozyten der Keimzentrumsreaktion.

Prognose
Die Tumorerkrankung hat bei stadiengerechter Therapie eine sehr gute Prognose. Tumorbedingte Todesfälle werden nicht beobachtet. Allerdings kommt es zu
Rezidiven, die einer Therapie zugänglich sind. Auch nach initial erfolgreicher Therapie kann im Langzeitverlauf eine Progression und Transformation zu
einem diffusen großzelligen B-Zell-(Non-Hodgkin-)Lymphom auftreten. Das Risiko erreicht etwa 30 % nach 20 Jahren Follow-Up.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Das klassische Hodgkin-Lymphom zeigt eine bimodale Alterskurve mit einem ersten Gipfel zwischen 25 und 45 Jahren und einem zweiten Gipfel nach
dem 60. Lebensjahr.
Die WHO-Klassifikation unterscheidet vier Varianten: die nodulär-sklerosierende Form, d i e lymphozytenreiche Form, d e n Mischtyp und die
lymphozytenarme Form des klassischen Hodgkin-Lymphoms.

Morphologie

Die Tumorzellen haben bläschenförmige Kerne mit sehr prominenten eosinophilen Nukleolen und treten als große mehrkernige Riesenzellen, sogenannte
Reed-Sternberg-Riesenzellen (R-S-Zellen), und einkernige Zellen, sogenannte Hodgkin-Zellen, auf ( ). Morphologische Varianten sind Zellen mit etwas
größerer Pleomorphie oder die sogenannten Lakunarzellen der nodulären Sklerose. Alle Tumorzellen zeigen den gleichen Phänotyp. Sie exprimieren CD30
und CD15 als typische Antigene und Pax 5 als Pan-B-Lymphozyten-Antigen; sie sind aber typischerweise CD20-negativ. Etwa 20 % der Fälle in
Deutschland sind EBV-assoziiert, wobei die Häufigkeit EBV-positiver Hodgkin-Erkrankungen mit dem Lebensalter zunimmt. Der inflammatorische
Hintergrund des klassischen Hodgkin-Lymphoms besteht aus Lymphozyten, Plasmazellen, Histiozyten und eosinophilen Granulozyten, wobei T-
Lymphozyten teilweise Rosetten um Tumorzellen bilden. Beide Komponenten der Definition müssen erfüllt sein, um ein klassisches Hodgkin-Lymphom
zu diagnostizieren: charakteristische Tumorzellen und ein adäquater Hintergrund reaktiver Zellen.

Abb. 10.8 Tumorzellen bei Hodgkin-Lymphomen a) Nodulär lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom mit sog. Popcorn-Zellen b)
Immunhistochemischer Nachweis von CD20 (Tumorzellen positiv) und (c) PD1 als Marker für follikuläre TH-Zellen (positive Rosetten von
FTH-Zellen um die Tumorzellen) d) Klassisches Hodgkin-Lymphom mit typischer Reed-Sternberg-Riesenzelle e) Immunhistochemischer
Nachweis von CD20 (Tumorzelle negativ) und (f) CD30 (Tumorzellen positiv)
[]

• Die nodulär-sklerosierende Form des klassischen Hodgkin-Lymphoms ist mit 60 % hierzulande die häufigste Variante und – im Gegensatz zu den
anderen Varianten – bei Frauen häufiger als bei Männern. Sie ist charakterisiert durch knotige Infiltrate, die von fibrosierenden, derben
Kollagenfaserzügen umfasst werden. Im lymphatischen Tumorgewebe stechen die Tumorzellen als R-S-Zellen oder als Lakunarzellen heraus. Der
inflammatorische Hintergrund ist oft durch viele Eosinophile charakterisiert.
• Der Mischtyp – mit rund 30 % die zweithäufigste Variante – besteht aus knotigen und manchmal diffusen Infiltraten, die nicht durch Fasergewebe
umgeben sind, und überwiegt in den älteren Kollektiven. Die Tumorzellen sind oft kleiner und polymorpher. Der Hintergrund ist entweder
gemischtzellig, lymphozytär-histiozytär, manchmal eosinophilenreich, manchmal auch lymphozytenreich. Mitunter kommen sehr
epitheloidzellreiche Formen vor. Oft weist gerade der Mischtyp eine EBV-Assoziation auf.
• Die lymphozytenreiche Variante des klassischen Hodgkin-Lymphoms (etwa 10 % des klassischen Hodgkin-Lymphoms) zeigt in Lokalisation und
Klinik Ähnlichkeiten zur nodulären lymphozytenprädominanten Form. Allerdings haben die Tumorzellen den Phänotyp des klassischen Hodgkin-
Lymphoms. Eine Erkrankung im jüngeren Erwachsenenalter ist typisch.
• Die lymphozytenarme Form kommt als lymphohistiozytäre Variante mit hohem Tumorzellgehalt und wenigen kleinen Lymphozyten im
Hintergrund in nur 1 % der Hodgkin-Lymphome am seltensten vor.

Die morphologischen Varianten des klassischen Hodgkin-Lymphoms hatten in früheren Therapieprotokollen eine prognostische Relevanz, die aber bei
der jetzt üblichen Therapie stark an Bedeutung nachgelassen hat. Immerhin korreliert ihr Auftreten mit Alter, Lokalisation und klinischem Stadium der
Erkrankung.
Die korrespondierenden Normalzellen der Hodgkin- und R-S-Zellen sind B-Lymphozyten mit somatisch hypermutierten Immunglobulingenen der
Keimzentrumsreaktion. Sie sind nicht in der Lage, Antikörper zu produzieren. Eigentlich hätten sie durch Apoptose in der Keimzentrumsreaktion zugrunde
gehen müssen. Die Ursache der Apoptoseresistenz ist bisher nicht vollständig geklärt. Die Lokalisation der Tumorzellen und der immunologische Phänotyp
entsprechen postfollikulären B-Lymphozyten.

Ann-Arbor-Klassifikation

Die Ausbreitung der Hodgkin-Lymphome erfolgt nach Regeln, die in der Ann-Arbor-Staging-Klassifikation (1971) berücksichtigt und 2012 in der Lugano-
Klassifikation modifiziert und vereinfacht wurden:

• Begrenztes Stadium:
– Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I) oder einer einzigen extranodalen Region oder eines einzigen extralymphatischen
Organs (IE)
– Stadium II: Befall von zwei oder mehreren Lymphknotenregionen auf einer Seite des Diaphragmas (II) oder lokalisierter Befall eines
extralymphatischen Organs oder Bezirks und des regionären Lymphknotens mit oder ohne Befall weiterer Lymphknoten auf der
gleichen Zwerchfellseite (IIE)
– Bulky Stadium II: Tumoren im Stadium II mit Lymphknotenvergrößerungen von mehr als 10 cm in größter Ausdehnung oder mehr als
ein Drittel des Thoraxdurchmessers (Bestimmung durch Computertomografie)
• Fortgeschrittenes Stadium („Advanced stage“):
– Stadium III: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Diaphragmas (III) oder entsprechender lokalisierter Befall eines
extralymphatischen Organs oder einer extralymphatischen Region oder der Milz (IIIS) oder beides
– Stadium IV: disseminierter (multifokaler) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne begleitenden
Lymphknotenbefall

Die Stadienangabe wird durch die Definition der klinischen Symptomatik ergänzt:

• A: asymptomatisch
• B: Fieber > 38 °C über einen Monat, Nachtschweiß über einen Monat, Gewichtsverlust > 10 % des Körpergewichts in 6 Monaten

Lerntipp
Das Hodgkin-Lymphom ist ein dankbares Thema: Wer Reed-Sternberg-Riesenzellen sicher zuordnen kann und die Ann-Arbor-Klassifikation
beherrscht, kann gute Punkte erzielen.

10.3.5.3. Non-Hodgkin-Lymphome
Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind Neoplasien des lymphatischen Gewebes, die von B-Lymphozyten (90  %) oder von T- bzw. NK-Zellen (etwa 10  %)
ausgehen. Grundlegend wird jeweils zwischen den Vorläufer-Zell-Neoplasien (entsprechend sehr frühen Stadien der B- und T-Lymphozytenentwicklung) und
den sogenannten peripheren Lymphomen, die ein reifes Differenzierungsstadium der B- bzw. T-Lymphozyten aufweisen und deshalb nach der
korrespondierenden Normalzelle klassifiziert werden, unterschieden.
Nur etwa zwei Drittel der Lymphome entstehen im Lymphknoten, andere häufige Primärlokalisationen sind Magen und Intestinaltrakt, Knochenmark, Milz
und Haut. Neben primär nodalen und primär extranodalen Lymphomen verlaufen manche Tumoren primär leukämisch. Da viele Lymphome eine klinisch
manifeste oder unbemerkte leukämische oder subleukämische Ausschwemmung von Tumorzellen im Blut aufweisen, ist die Unterscheidung von Leukämie
und Lymphom als Beschreibung der klinischen Präsentation zu werten, jedoch keine systematische Differenzierung verschiedener Tumorentitäten. In findet
sich eine Liste und Ordnung der durch die WHO definierten NHL.

Tab. 10.8 Liste der wichtigsten Non-Hodgkin-Lymphome der B- und T-Zell-Reihe


NHL der B-Zell-Reihe NHL der T-Zell-Reihe
Vorläufer-T-Zell-lymphoblastische
Vorläufer-B-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom
Leukämie/Lymphom

Reife T-Zell- und NK-Zell-Neoplasien: nodal:


Reife B-Zell-Neoplasien:
• Peripheres T-Zell-Lymphom (unspezifisch)
• Chronisch lymphatische Leukämie/kleinzelliges Lymphom
• Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
• Lymphoplasmozytoides Lymphom
• Anaplastisches großzelliges Lymphom
• Marginalzonen-B-Zell-Lymphom der Milz
leukämisch:
• Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des MALT
• Prolymphozyten-Leukämie
• Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
• LGL-Leukämie
• Follikuläres Lymphom
• Aggressive NK-Zell-Leukämie
• Mantelzell-Lymphom
• Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom
• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
extranodal:
– Keimzentrumstyp
• NK-/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
– aktivierter B-Zell-Typ
• Enteropathieassoziiertes Intestinales T-Zell-Lymphom
• Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom
• Monomorphes zytotoxisches intestinales T-Zell-
• Primäres ZNS-Lymphom
Lymphom
• Burkitt-Lymphom
• Hepatosplenisches γ/δ-T-Zell-Lymphom
• Haarzellenleukämie
• Mycosis fungoides und seltene kutane T-/NK-Zell-
• Plasmozytom
Lymphome
• Seltene Varianten des großzelligen B-Zell-Lymphoms und EBV-assoziierte lymphoproliferative
• Sézary-Syndrom
Erkrankungen
• Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom
MALT = Mucosa-Associated Lymphatic Tissue, LGL = Large Granular Lymphocyte, NK-Zelle = natürliche Killer-Zelle, ZNS = zentrales Nervensystem, EBV = Epstein-Barr-
Virus

Lymphoblastische Lymphome (Vorläufer-Zell-Neoplasien)


Lymphoblastische Lymphome stammen von den frühesten Vorstufen der B- und T-Lymphozyten in Knochenmark und Thymus ab. Sie kommen häufig bei
Kindern, aber auch bei Erwachsenen vor und gehen meist mit einem leukämischen Blutbild einher (akute lymphoblastische Leukämie). Die Lymphoblasten
unterscheiden sich durch einen lockeren, manchmal stark gewundenen Zellkern und nur kleine Nukleolen von den peripheren B- und T-Zellen. Funktionierende
Antigenrezeptoren an der Zelloberfläche sind noch nicht ausgebildet. Typisch ist die immunhistochemisch nachweisbare terminale Desoxynukleotid-
Transferase-Aktivität (TdT-Aktivität), die Vorläuferzellen des T-und B-Zellsystems charakterisiert.

Praxistipp
T-lymphoblastische Lymphome bilden häufig durch einen Befall des Thymus Mediastinaltumoren, während B-lymphoblastische Lymphome primär
Knochenmark, Blut und Lymphknoten befallen.

Reife B-Zell-Lymphome
Chronische lymphatische Leukämie (CLL/kleinzelliges B-Zell-Lymphom)

Morphologie
Die chronische lymphatische Leukämie zeichnet sich durch Lymphknotenschwellungen und Knochenmarkbefall mit kleinzelligen lymphoiden Infiltraten aus,
die in Pseudofollikeln zu Proliferationszentren organisiert sind und eine niedrige Proliferationsrate haben. Nach und nach wird das gesamte vorbestehende
lymphatische Parenchym bzw. Knochenmark ersetzt. Es besteht fast regelmäßig eine Ausschwemmung ins periphere Blut, sodass eine periphere
Blutlymphozytose mit mehr als 5.000 Lymphozyten/µl typisch ist. Mit ihrem charakteristischen Phänotyp (CD5 + , CD20 + , CD23 + ) lassen sich die Zellen der
B-CLL von anderen lymphatischen Leukämien oder Lymphomen unterscheiden. Eine benigne klonale B-Lymphozytose mit dem gleichen Phänotyp kommt
jenseits des 60. Lebensjahrs bei 1–3 % der Normalbevölkerung vor. Sie tritt bei Blutsverwandten von CLL-Patienten gehäuft auf, geht aber nur selten in eine
manifeste CLL über (ca. 1 %/Jahr).

Klinik
Die Erkrankung befällt Patienten in höherem Alter (Median 65 Jahre). Viele Patienten haben im Vergleich zur altersentsprechenden gesunden Bevölkerung eine
kaum reduzierte Lebenserwartung. Das klinische Staging der Rai- oder der Binet-Klassifikation richtet sich nach der Leukozytenzahl, dem Ausmaß der
Knochenmarkinfiltration und der Anzahl betroffener Lymphknoten, einer Hepatosplenomegalie und des Nachweises einer Knochenmarkinsuffizienz
(Thrombozytopenie). Die Erkrankung weist eine molekulare Heterogenität auf. Patienten mit einer Deletion des p53-Tumorsuppressorproteins oder einer
Deletion am langen Arm des Chromosoms 11 (11q – ) weisen eine deutlich schlechtere Prognose auf, da sie meist therapierefraktär sind. Mutationsanalysen des
Immunglobulinrezeptor-Gens der Tumorzellen zeigen bei etwa 55  % der Fälle einer CLL unmutierte Rezeptoren, während bei ca. 45  % eine somatische
Hypermutation nachgewiesen wird. Die Erkrankungen mit unmutierten Rezeptoren haben eine deutlich schlechtere Prognose und oft wesentlich ausgeprägtere
Lymphknotentumoren. Dennoch zeigen Genexpressionsprofile bei der B-CLL, dass beide Varianten der CLL eine von anderen Lymphomen verschiedene
Erkrankungen sind.

Follikuläre Lymphome
Follikuläre Lymphome machen etwa 25 % aller Neuerkrankungen an Non-Hodgkin-Lymphomen aus.

Pathogenese
Ursache ist eine balancierte Translokation t(14;18), die das BCL2-Gen (auf Chromosom 18) unter die Kontrolle des Immunglobulinschwerketten-Promoters
(auf Chromosom 14) bringt. Da Immunglobuline in B-Zellen immer exprimiert werden, kommt es zu einer konstitutiven Überexpression des BCL2-Gens, eines
stark antiapoptotischen Protoonkogens ( ). Durch die Translokation ist das klonale Überleben der Tumor-B-Zellen auch unabhängig von ihrer
Antikörperproduktion im Keimzentrum gesichert. Das Prinzip der follikulären Lymphome besteht also in einer Apoptoseresistenz und weniger in einer
Proliferation der Tumorzellen, wobei die Struktur der Keimzentren (Follikel) nachgebildet wird. Für die Entstehung der Tumorerkrankung sind neben der
Translokation t(14;18) weitere genetische Veränderungen erforderlich, da t(14;18)-positive Lymphozyten auch bei 50 % der gesunden Normalpersonen in einer
Frequenz von 0,1–10/1 Million Lymphozyten vorkommen.
Abb. 10.9 Gegenüberstellung reaktiver Follikel (a, b) und follikuläres Lymphom (c, d) a) In reaktiven Follikeln ist BCL2-Protein negativ. b) Die
Proliferationsfärbung Ki-67 zeigt eine hohe Proliferation an und reproduziert die Schichtengliederung. c) In follikulären Lymphomen ist das
BCL2-Protein aufgrund der Translokation pathologisch überexprimiert. d) Die Proliferation ist niedriger als in reaktiven Follikeln.
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]

Klinik
Klinisch präsentieren sich follikuläre Lymphome in den frühen Stadien als lokalisierte, später jedoch bald als generalisierte Lymphadenopathien. Sie
bevorzugen die retroperitoneale Lokalisation und das weibliche Geschlecht. Eine Progression des zunächst indolenten Lymphoms zu einem diffusen
großzelligen B-Zell-Lymphom kommt in bis zu 20 % der Fälle vor und besteht mitunter auch schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Follikuläre Lymphome
sind typischerweise Erkrankungen des Lymphknotens. Extranodale follikuläre Lymphome in der Haut und im Duodenum weisen insofern Besonderheiten auf,
als es sich hier offensichtlich um lokalisierte und in der Regel nicht progredient verlaufende Erkrankungen handelt. Selten sind Bcl2-negative follikuläre
Lymphome, die mit anderen genetischen Alterationen einhergehen.

Mantelzell-Lymphom

Pathogenese
Beim Mantelzell-Lymphom liegt ätiologisch eine balancierte Translokation t(11;14) vor, wobei das Zyklin-D1-Gen auf Chromosom 11 (ein Zellzyklusregulator
am Übergang der G 1 - zur S-Phase) unter die Kontrolle des Immunglobulinpromoters gerät und konstitutiv überexprimiert wird. Mantelzell-Lymphome
besitzen einen charakteristischen Phänotyp und sind CD20 + , CD5 + , Cyclin-D 1 + . Sie entsprechen überwiegend naiven B-Lymphozyten der Mantelzone des
Keimzentrums.

Klinik
Klinisch tritt primär häufig eine Infiltration des Waldeyer-Rachenrings in Erscheinung. In der Regel besteht eine generalisierte Lymphadenopathie. Besondere
Verläufe sind als sogenannte lymphoide Polypose des Darms mit unzähligen kleinen tumorartigen Infiltraten der Dünn- und Dickdarmmukosa. Selten treten
eine primäre Splenomegalie und ein leukämisches Blutbild mit Knochenmarkinfiltrationen auf.
Die Prognose des Mantelzell-Lymphoms ist mit einer mittleren Überlebensrate nach Diagnose mit 1,5–3 Jahren besonders schlecht. Erkrankungen mit
niedriger proliferativer Aktivität zeigen ein signifikant längeres Überleben.

Marginalzonen-B-Zell-Lymphome
Diese Sonderform der B-Zell-Lymphome zeigt eine Bevorzugung der perifollikulären Marginalzone im Lymphknoten oder an extranodalen Lokalisationen
oder in der Milz.
Klinische, molekularbiologische und immunphänotypische Analysen zeigen, dass die Marginalzonen-B-Zell-Lymphome in drei unterschiedliche
Erkrankungen (Entitäten) unterteilt werden müssen: das nodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom, das splenische Marginalzonen-B-Zell-Lymphom ( ) und das
extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ. Untersuchungen der letzten Jahre haben insbesondere zum Verständnis des extranodalen
Marginalzonen-Lymphoms vom MALT-Typ entscheidend beigetragen.

Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ


Infolge chronischer Entzündungen und Autoimmunerkrankungen kann sich lymphatisches Gewebe auch in Organen wie Magen, Speicheldrüse (beim Sjögren-
Syndrom) oder Schilddrüse (bei der Hashimoto-Thyreoiditis), Orbita und Haut bilden, in denen primär keine Lymphozyten vorkommen. Im Magen führt eine
Infektion mit Helicobacter pylori zu einer chronischen Gastritis mit Auftreten von lymphatischen Follikeln. In diesem neu gebildeten lymphatischen Gewebe
können Lymphome entstehen, die typischerweise einem postfollikulären Differenzierungsstadium von B-Lymphozyten entsprechen. Extranodale
Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ des Magens sind zunächst häufig noch über die T-Zellen regulierte Erkrankungen, die von der auslösenden
Helicobacter-pylori- Infektion abhängig sind. Obwohl es sich hier um eine klonale Tumorerkrankung handelt, kann in etwa 70  % der Fälle das Lymphom
durch eine Antibiotikatherapie und Helicobacter-pylori- Eradikation in Regression gebracht werden. In anderen Fällen liegt auch bei dieser
Lymphomerkrankung eine balancierte Translokation t(11;18) vor, wobei ein Apoptoseinhibitor (API2) und ein Protein der Signalübertragung in Lymphozyten,
das sogenannte MALT1-Gen, ein neues Fusionsprodukt bilden, das eine regulatorische und antiapoptotische Funktion ausübt. Lymphome mit dieser
Translokation im Magen sind resistent gegen eine Helicobacter-pylori- Eradikationsbehandlung, jedoch kommt es bei diesen Fällen nicht zur Transformation in
ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, die bei Translokation-negativen Lymphomen des Magens häufig ist. Extranodale Marginalzonen-B-Zell-
Lymphome vom MALT-Typ weisen abhängig von der Primärlokalisation auch andere Translokationen auf, die häufig Proteine der rezeptorvermittelten
Signalübertragung betreffen.

Diffuses großzelliges B-Zell Lymphom


Die größte Gruppe (etwa 30  % der Non-Hodgkin-Lymphome) stellen die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome dar, die aufgrund ihrer
Genexpressionsprofile, Phänotypen und genetischen Alterationen sowie ihrer Lokalisation und Klinik in unterschiedliche Varianten unterteilt werden.

Pathogenese
Die Tumoren entstehen im nodalen lymphatischen System oder aus entzündungsassoziierten lymphatischen Hyperplasien in extranodalen Organen und
Lokalisationen. Diese Tumorzellen zerstören diffus das lymphatische Parenchym oder extranodale Gewebe. Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome entstehen
primär durch unterschiedliche Transformationswege, die für den Keimzentrumstyp und den extrafollikulären aktivierten B-Zell-Typ charakteristisch sind. Sie
können jedoch aufgrund sekundärer Chromosomenaberrationen und Translokationen auch aus vorher bestehenden, primär niedrigmalignen Lymphomen –
insbesondere bei follikulären Lymphomen, der chronischen lymphatischen Leukämie und den Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen – durch intraklonale
Transformation des neoplastischen Tumorzellklons entstehen.

Morphologie
Diese heterogene Gruppe maligner Lymphome zeichnet sich durch große Zellen aus, die entweder auf einem Entwicklungsstand der blastären
Keimzentrumszellen (Zentroblasten) oder von aktivierten postfollikulären Plasmazellvorläufern, z. B. Immunoblasten und Plasmoblasten, stehen.

Primär mediastinales B-Zell-Lymphom


Diese besondere Entität wird von den üblichen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen abgegrenzt. Es tritt insbesondere bei jüngeren Frauen auf und zeigt
genetische Besonderheiten, die größere Ähnlichkeiten zum Hodgkin-Lymphom und eine bessere Prognose aufweisen als andere diffuse großzellige B-Zell-
Lymphome.

Burkitt-Lymphom

Ätiologie
Das Burkitt-Lymphom tritt endemisch in Afrika bei Kindern und häufig in malariaassoziierten Regionen auf. Es zeigt hier eine Bevorzugung des Kiefer- oder
Schädelskeletts als Primärlokalisation. Ursächlich ist eine EBV-Assoziation involviert. Man vermutet, dass die durch die chronische Entzündung und
Malariainfektion bedingte T-Zell-Immunsuppression für die fehlerhafte Bewältigung der EBV-Infektion verantwortlich ist und damit zu einer Disposition für
die tumorspezifische Translokation führt. In Europa treten Burkitt-Lymphome seltener und sporadisch auf. Sie sind nicht EBV-assoziiert, zeigen jedoch auch
die Burkitt-spezifischen Translokationen. Primärlokalisationen sind hier häufiger extranodale Tumoren im Bereich des Bauchraums (Ileozökaltrakt, Genitale).
Schließlich treten Burkitt-Lymphome bei HIV-Infektion als AIDS-definierende Erkrankung gehäuft auf, dabei sind etwa 50 % EBV-positiv.

Pathogenese
Eine balancierte Translokation zwischen dem c-MYC-Onkogen auf Chromosom 8q und den Immunglobulinschwer- oder -leichtketten-Genen – Translokation
t(8;14) bzw. t(2;8) oder t(8;22) – führt zu einer konstitutionellen Überexpression des c-MYC-Onkogens, der molekularen Grundlage des Burkitt-Lymphoms.
Dieses Gen ist für die Zellzyklusprogression verantwortlich und verhindert damit gleichzeitig die Differenzierung der B-Lymphozyten. In der Folge erreichen
die Tumorzellen, die kleinen Zentroblasten der Keimzentrumsreaktion entsprechen, eine Proliferationsrate von 100  %. Der charakteristische Phänotyp ist
CD20 + , CD10 + , BCL2 – , TdT – .

Morphologie
Neben der extrem hohen Proliferation sind apoptotische Zelluntergänge, die histologisch zu dem charakteristischen „Sternhimmelbild“ führen, typisch: Große
Makrophagen phagozytieren die untergehenden Tumorzellen und sind gleichmäßig im Lymphominfiltrat verteilt ( ). Die Tumoren weisen ein rasantes
Größenwachstum auf und neigen zur Knochenmarkinfiltration, zu leukämischer Ausschwemmung und zum ZNS-Befall.
Abb. 10.10 Burkitt-Lymphom mit kleinen monomorphen Blasten und sogenannten Sternhimmelmakrophagen
[]

Periphere T-Zell-Lymphome
Periphere T-Zell-Lymphome machen in Deutschland lediglich 10  % aller Lymphome aus; in Ostasien sind sie weitaus häufiger. Etwa die Hälfte dieser
Lymphome kommt primär nicht im Lymphknoten, sondern extranodal vor. Diese Lymphome werden dann je nach ihrer Primärmanifestation und Pathogenese
z. B. als nasale, intestinale oder kutane T-Zell-Lymphome bezeichnet. Sie gehen oft mit einem definierten klinischen Syndrom einher, das auch eine
Korrelation zur Morphologie oder zum Immunphänotyp zeigt. Für die Klassifikation und Therapie ist die Klinik mitentscheidend.
Die peripheren T-Zell-Lymphome können von T-Lymphozyten oder NK-Zellen ausgehen und zeichnen sich durch ein sehr variables histologisches Bild aus,
wobei die Infiltrate im Lymphknoten meist in den T-Zonen des Parakortex beginnen und aufgrund der Interleukinproduktion der Tumorzellen auch eine
ausgeprägte Aktivierung der postkapillären Venolen und anderer Entzündungszellen zeigen, sodass die Tumorzellen gegenüber diesen Begleitinfiltraten in den
Hintergrund treten können.

Großzelliges anaplastisches Lymphom, ALK 1 + und ALK1 –

Pathogenese
Es finden sich große Tumorzellen, deren morphologische Zuordnung zu reaktiven T-Lymphozyten nicht möglich ist (daher anaplastisch). Diese Tumoren
infiltrieren vorwiegend die Lymphknotensinus. Immunhistochemisch besitzen sie meist einen zytotoxischen Phänotyp, der sie z. B. vom Hodgkin-Lymphom
unterscheidet, und eine starke CD30-Expression aller Tumorzellen. Molekulargenetisch zeichnet sich ein Teil dieser Lymphome durch eine Translokation
zwischen den Chromosomen 2 und 5 [t(2;5)] aus, wodurch die sogenannte ALK-Kinase unter den Einfluss des Promoters des konstitutiv exprimierten
Nucleophosmin-Gens gebracht wird. Das Genprodukt kann durch einen Antikörper (ALK1) nachgewiesen werden.

Klinik
Lymphome mit einer Überexpression von ALK1 kommen insbesondere im Kindes- und Adoleszenzalter vor und zeichnen sich bei aggressiver Chemotherapie
mit einer sehr guten Prognose und 5-Jahres-Überlebensrate von über 80 % aus – ganz im Gegensatz zu den übrigen peripheren T-Zell-Lymphomen, die ein
sehr schlechtes Überleben zeigen. Großzellig anaplastische Lymphome ohne ALK1-Expression sind morphologisch weitgehend identisch, zeigen aber auch
eine deutlich schlechtere Prognose. In dieser Gruppe wurden kürzlich neue Tumortypen, die DUSP22-Gen-assoziierten großzelligen anaplastischen Lymphome
mit deutlich besserer Prognose und die großzellig anaplastischen Lymphome als Komplikation von Brustimplantaten, definiert. Schließlich nehmen die
großzellig anaplastischen Lymphome der Haut eine gewisse Sonderstellung ein, da sie eher als lokalisierte Erkrankung in Erscheinung treten.

Angioimmunoblastische Lymphadenopathie (AILT)


B e i m peripheren T-Zell-Lymphom vom Typ der angioimmunoblastischen Lymphadenopathie (AILT) liegt eine neoplastische Erkrankung der
follikulären CD4 + -T-Helfer-Lymphozyten mit komplexen Strukturveränderungen des Lymphknotens vor, die oberflächlich betrachtet Ähnlichkeiten mit
entzündlichen reaktiven Lymphknotenalterationen besitzen. Charakteristisch sind systemische Lymphadenopathien, verschiedene paraneoplastische
Autoimmunphänomene (z.B. Coombs-positive hämolytische Anämie, Hautausschläge, Arthritis usw.) sowie B-Symptome (Gewichtsverlust, Fieber,
Nachtschweiß). Ein EBV-assoziiertes lymphoproliferatives Syndrom kann den Verlauf komplizieren. Die Prognose ist schlecht.

Peripheres T-Zell-Lymphom – unspezifiziert (PTCL-NOS)


E i n e größere Gruppe von peripheren T-Zell-Lymphomen wird unter dem Sammelbegriff peripheres T-Zell-Lymphom – unspezifiziert (PTCL-NOS)
zusammengefasst. Hier sind sicher weitere heterogene Neoplasien enthalten, die unterschiedlichen Differenzierungsstadien peripherer T-Lymphozyten oder T-
NK-Zellen entsprechen. Sie werden an dieser Stelle nicht im Detail besprochen. Die Prognose der peripheren T-Zell-Lymphome ist häufig rasch progredient,
wozu das erhöhte Lebensalter, der begleitende Immundefekt und die von Tumorzellen produzierten Zytokine und Interleukine beitragen. Klinisch steht deshalb
die B-Symptomatik mit Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsabnahme im Vordergrund.

Intestinale T-Zell-Lymphome
Wegen des inhaltlichen Zusammenhangs werden die intestinalen T-Zell-Lymphome hier auch besprochen.
Ätiologie und Pathogenese
Sie entstehen im Rahmen einer glutensensitiven Enteropathie als enteropathieassoziiertes intestinales T-Zell-Lymphom in entsprechend genetisch disponierten
und exponierten Kollektiven. Manchmal ist eine Progression der Erkrankung von der glutensensitiven Enteropathie über eine glutenrefraktäre Sprue zum
manifesten Lymphom zu dokumentieren. Die normalen Ausgangszellen dieses Lymphoms sind die intraepithelialen Lymphozyten, die als Komponenten der
natürlichen Immunität eine wichtige primäre Abwehrfunktion in der intestinalen Barriere wahrnehmen. Hiervon ist das monomorphe zytotoxische intestinale
T-Zell-Lymphom mit einem unterschiedlichen Phäno- und Genotyp zu unterscheiden.

Klinik
Da die Tumorerkrankung häufig multipel im Dünndarm und mit einer spontanen Darmperforation in Erscheinung tritt, ist die Prognose sehr schlecht.

NK-/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ


Das NK-/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ ist ein besonders in orientalischen Populationen häufig auftretendes EBV-assoziiertes Lymphom im Bereich der
Nasenschleimhaut und des Oropharynx. Die Tumorzellen sind NK-Zellen oder NKT-Zellen der natürlichen Immunität. Dieses Lymphom führt zu massiven
destruierenden Läsionen, woher der früher gebräuchliche Begriff des „letalen Mittelliniengranuloms“ stammt, bevor die Natur der Erkrankung bekannt war.

10.3.6. Lymphknotenmetastasen
Lymphknotenbiopsien werden am häufigsten bei Verdacht auf Lymphknotenmetastasen von Karzinomen veranlasst. Die systematische Lymphadenektomie ist
für viele Tumoren eine wichtige und prognostisch aussagekräftige Maßnahme in der chirurgischen Tumortherapie. Neuerdings werden Lymphknoten bei
definierten Primärtumoren nach Injektion radioaktiver Tracer im Tumorbett als Wächterlymphknoten (Sentinel-Lymphknoten) aufgesucht und bioptisch
untersucht. Vom Ergebnis der bioptischen Untersuchung wird das weitere (adjuvante) therapeutische Vorgehen, z. B. bei malignen Melanomen oder bei
Mammakarzinomen, abhängig gemacht.

10.4. Milz
Hans Konrad Müller-Hermelink und Thomas Rüdiger

10.4.1. Wegweiser
Als Filterstation im Blutsystem spielt die Milz beim Abbau alter Erythrozyten und bei der Abwehr pathogener Mikroorganismen eine wichtige Rolle. Sie
gehört einerseits zum Makrophagensystem und ist andererseits in der Lage, primäre und sekundäre Immunreaktionen gegenüber im Blutstrom zirkulierenden
Antigenen oder pathogenen Erregern zu initiieren. Im Folgenden werden die pathologischen Veränderungen orientiert an dem klinisch manifesten Symptom
der Splenomegalie besprochen. Dann werden einige für die Milz charakteristische maligne Lymphome vorgestellt.

10.4.2. Struktur und Funktion der Milz


Die Milz unterteilt sich in drei Kompartimente, die teilweise unabhängig voneinander reagieren und ihre Größe und Zusammensetzung schnell ändern können.

10.4.2.1. Rote Milzpulpa


Die rote Milzpulpa bildet ein vaskuläres Wundernetz der Sinusoide mit einer offenen Zirkulation, wobei die Pinselarteriolen und Kapillaren in das
Maschenwerk der perisinusoidalen Markstränge münden und das Blut dann durch schlitzförmige Öffnungen zwischen den Sinusendothelzellen in die Sinus
fließt und von dort über die Pulpa- und Trabekelvenen die Milz verlässt. Makrophagen in den Maschensträngen und Sinus entfernen Partikel und alternde
Erythrozyten aus dem einströmenden Blut. Alternde Erythrozyten mit weniger verformbarer, steifer Membran sind nicht in der Lage, die Sinusporen zu
durchdringen und werden dort nach einer mittleren Lebenszeit von 120 Tagen abgebaut.

10.4.2.2. Weiße Milzpulpa


Die weiße Pulpa bildet die strukturelle Grundlage des adaptiven Immunsystems und gliedert sich in funktionelle B- und T-Zell-Areale. Sie sind wie im
Lymphknoten strukturiert, wobei die T-Zell-Areale periarteriolär und die follikulären B-Zell-Areale exzentrisch dazu liegen. Die splenische Marginalzone, die
funktionell keine Ähnlichkeiten mit der Marginalzone der Lymphknoten hat, reguliert als selektive Barriere den Einstrom von Lymphozyten, dendritischen
Zellen und Makrophagen in die weiße Pulpa. Periarteriolär entspringen die Lymphbahnen in der sonst lymphgefäßfreien Milzpulpa, die in die
Hiluslymphknoten der Milz ableiten.

Merke
Afferente Lymphbahnen existieren in der Milz nicht!

10.4.2.3. Marginalzone
Die Marginalzone ist eine wichtige Transitzone für Zellen, die den Blutstrom verlassen und in die weiße oder rote Pulpa einwandern. Sie ist eine eigenständige
Struktur zwischen roter und weißer Pulpa. Hier enden die meisten Knötchenkapillaren und das Blut gelangt in innigen Kontakt mit den residenten Zellen, die
das Blut filtern. Blutbestandteile gelangen von hier passiv in die rote Pulpa oder durch aktive Transmigration zur weißen Pulpa. Die
Marginalzonenmakrophagen haben eine exzellente Phagozytosekapazität. Die Degradationsprodukte phagozytierter Pathogene werden sezerniert und aktivieren
Marginalzonen-B-Zellen. Die Marginalzonen-B-Zellen sind präfollikuläre B-Lymphozyten, die besonders effektiv auf T-Lymphozyten-unabhängige Antigene,
z.B. bakterielle Lipopolysaccharide und Superantigene, reagieren können. Sie sind damit auf schnelle primäre Immunantworten gegenüber hämatogenen
Antigenen spezialisiert, indem sie zu IgM-produzierenden Plasmazellen differenzieren. Marginalzonen-B-Zellen bilden die Nahtstelle zwischen angeborener
und adaptiver Immunität. Nach Aktivierung und Interaktion mit antigenspezifischen T-Zellen können sie – wie im Lymphknoten – in die Follikel
transmigrieren und adaptive Immunantworten auslösen.

10.4.3. Splenomegalie
Als Splenomegalie bezeichnet man die Vergrößerung der Milz.
Makroskopisch ist die Milz vergrößert und weist je nach Ursache und Dauer sekundäre Veränderungen, z. B. eine auffällige Kollagenfaservermehrung der
verdickten Milzkapsel (Perisplenitis cartilaginea) , auf.
Die Ursachen ( ) können vaskulär, entzündlich, resorptiv oder neoplastisch sein. Klinisch manifestiert sich ein Hypersplenismus durch den vermehrten
Blutzellabbau aufgrund der intralienalen Zirkulationsstörung mit Anämie, Bi- oder Trizytopenie des Blutes.
Tab. 10.9 Ursachen der Splenomegalie
• Prähepatisch: Pfortaderthrombose, Milzvenenthrombose
• Intrahepatisch: Leberzirrhose, Speicherkrankheiten
Venöse Stauung
• Posthepatisch: Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom)
• Kardial: Rechtsherzinsuffizienz, kardiale Globalinsuffizienz

• Hereditäre Sphärozytose, Elliptozytose


• Autoimmunhämolytische Anämien und Zytopenien (z.B. Werlhof-Krankheit = idiopathische
thrombozytopenische Purpura [ITP])
Primäre Pulpastrang-Kongestion
• Sichelzellanämie
• Pyruvatkinasemangel
• Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (selten klinisch relevante Splenomegalie)

• Hämophagozytische Syndrome
Resorptive Prozesse (Vermehrung von
• Akute Malaria
Pulpamakrophagen)
• Speicherkrankheiten: Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit

• Virusinfekte: EBV → CMV


• Bakterielle Sepsis (z.B. Endokarditis lenta, Typhus)
Entzündungen • Granulomatöse Entzündungen: Tuberkulose, Sarkoidose
• Malaria, Leishmaniose
• Amyloidose

• Chronische myeloproliferative Erkrankungen


Hämatologische Systemerkrankungen
• Maligne Lymphome
EBV = Epstein-Barr-Virus, CMV = Zytomegalievirus

10.4.3.1. Venöse Stauungsmilz


Die venöse Stauungsmilz beruht auf einer Abflussbehinderung im Bereich der Milzvene und ihrer Äste bis hin zu den Milzsinus (post- und intrasinusoidale
Stauung). Sekundär verlängert der verlangsamte Blutstrom die Kontaktzeit zwischen Blutbestandteilen und Pulpamakrophagen, sodass vermehrt
Blutbestandteile abgebaut werden. Besonders große Milzen entstehen bei portaler Stauung infolge einer Pfortader- oder Milzvenenthrombose oder einer
Leberzirrhose ( ). Dabei steht nicht nur ein vermehrter Blutgehalt im venösen System im Vordergrund, sondern auch eine massive Proliferation der Milzsinus,
das gewebliche Substrat der sogenannten Fibroadenie der Milz.

Abb. 10.11 Portale Stauungsmilz (PAS) mit deutlich erweiterten Sinus und Faservermehrung. Innerhalb der Sinus ist die erhöhte
Phagozytoseaktivität der Makrophagen sichtbar.
[]

10.4.3.2. Entzündlich bedingte Splenomegalien


Sie sind entweder die Folge einer immunologischen, resorptiven oder inflammatorischen Begleitreaktion oder eines Befalls der Milz selbst. Im Rahmen einer
septischen Allgemeinreaktion bei bakteriellen Entzündungen ( ) findet sich regelmäßig eine Milzvergrößerung, die bei der Sepsis lenta (der bakteriellen
Endokarditis mit Streptococcus viridans) besonders ausgeprägt ist. Der Milzbefall bei lymphotroper Virusinfektion führt bei Mononucleosis infectiosa, der
akuten EBV-Infektion, zu erheblicher Splenomegalie, die sogar eine lebensbedrohliche spontane Milzruptur bewirken kann. Bei chronischer Malaria führen
der rezidivierende Erythrozytenzerfall und der Parasitenbefall der Erythrozyten zu einer Milzvergrößerung durch Infiltration mit Makrophagen, die
Malariapigment speichern. Eine extreme Milzvergrößerung ist ein Zeichen der systemischen Infektion mit Leishmania donovani, der Leishmaniose Kala-Azar.
Extreme immunologisch bedingte Hyperplasien der weißen und roten Pulpa finden sich im Rahmen einer rheumatischen Grunderkrankung bei der Still-
Krankheit und beim Felty-Syndrom.

10.4.3.3. Weitere Splenomegalien


Histiozytäre Infiltrationen mit erheblichen Splenomegalien sind für bestimmte Speicherkrankheiten typisch, z. B. bei Sphingomyelinose, der Niemann-Pick-
Krankheit. Eine Infiltration mit nichtverkäsenden Epitheloidzellgranulomen ist charakteristisch für die Sarkoidose. Amyloidablagerungen wurden früher nach
dem makroskopischen Bild der Milzveränderung als „Schinkenmilz“ bei diffus speckiger Ablagerung in der Regel von AL-Amyloid in der roten und weißen
Pulpa und als „Sagomilz“ bei feinknotiger Ablagerung um die Arterien der weißen Pulpa von SAA-Amyloidose (Serum-Amyloid A) klassifiziert.

10.4.3.4. Neoplastische Splenomegalien


Durch neoplastische Infiltrationen entstehen oft extreme Splenomegalien, die insbesondere bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen, der chronischen
myeloischen Leukämie und der idiopathischen Myelofibrose, beobachtet werden. Dagegen ist die Milz bei akuten Leukämien nur leicht bis mäßig vergrößert.
Im Rahmen von malignen Lymphomen sind besonders große Milzen ein Zeichen der Haarzellleukämie ( ) und des splenischen Marginalzonen-B-Zell-
Lymphoms ( ). Allerdings kann ein Milzbefall bei allen malignen Lymphomen auftreten. Die früher aus diagnostischen Gründen und zum Staging
durchgeführte Splenektomie bei Hodgkin-Lymphomen ist heute obsolet.

10.4.3.5. Werlhof-Krankheit
Die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP oder Werlhof-Krankheit) ist eine durch Autoantikörper gegen Thrombozyten ausgelöste Erkrankung,
bei der es zur Splenomegalie mit verstärktem Thrombozytenabbau in der Milz kommt. Häufig erfolgt aus therapeutischen Gründen eine Splenektomie, wenn
Immunsuppression und Steroide nicht wirksam sind.

Morphologie
Histopathologisch findet sich eine deutliche Aktivierung der Marginalzone der weißen Milzpulpa und eine Makrophageninfiltration und -vermehrung in der
roten Milzpulpa. Bei immunhistochemischer Darstellung der Thrombozyten gewinnt man einen Eindruck vom Ausmaß der Verstopfung der Sinusporen durch
Thrombozytenaggregate.

10.4.3.6. Hämophagozytisches Syndrom


Hämophagozytische Syndrome sind genetisch determinierte oder erworbene, z. B. im Rahmen von viralen, selten auch bakteriellen Infekten und bei
verschiedenen malignen T-Zell-Lymphomen assoziierte Makrophagenaktivierungssyndrome (MAS), die durch einen massiven Blutzellabbau gekennzeichnet
sind und meist durch eine Splenomegalie und schwere Allgemeinsymptome auffallen. Sie sind fast immer mit einer Hepatomegalie und einer akuten
systemischen Lymphadenopathie assoziiert und als internistische Notfälle anzusehen: Schnell entwickelt sich ein akuter Hypersplenismus mit hochgradiger
Panzytopenie und ein Multiorganversagen mit schwerer Gerinnungsstörung in der Folge eines „Zytokinsturms“. Laborchemisch ist neben den Zeichen des
Multiorganversagens die massive Erhöhung des Ferritinspiegels im Serum ein Leitsymptom.

10.4.3.7. Vaskuläre Proliferationen und Milztumoren


Vaskuläre Veränderungen der Milz kommen häufiger sekundär im Rahmen systemischer Erkrankungen vor als primäre vaskuläre Tumoren. Da die Tumoren
der Milzgefäße Differenzierungsstufen der verschiedenen Milzendothelien aufweisen, kommen vielgestaltige Tumoren vor, die Arterien, Venen und
verschiedenen Sinusendothelien oder auch Lymphgefäßen zugeordnet werden können ( ).

Tab. 10.10 Gutartige vaskuläre und andere Milztumoren


Hamartom Hämangiom Sinuswandzellangiom
stromaführende Papillen
unregelmäßige vaskuläre Kanälchen
Morphologie meist kavernös zweilagige Auskleidung der Gefäßräume
Fehlen normaler Pulpastränge
Zellabschilferung

CD31 +
CD34 + CD34 –
CD34 fokal
Phänotyp CD8 – CD8 –
CD8 +
CD21 – CD21 +
CD68 +

Weiße Pulpa Fehlen organisierten lymphatischen Parenchyms umschlossen umschlossen

paraneoplastisch
Klinik inzidentell lange undetektiert
Untersuchung auf Zweitneoplasie indiziert

Angiosarkom
Häufigster maligner, nichtlymphoider Milztumor. Betroffen sind zumeist ältere Patienten in der 60. Lebensdekade. Das Geschlechterverhältnis ist gleich,
allerdings sind betroffene Frauen älter als die Männer. Im Gegensatz zu den Angiosarkomen der Leber besteht keine Assoziation zu Arsen, Vinylchlorid oder
Thorotrast. In größeren Serien ist auch eine ionisierende Strahlung nicht mit Angiosarkomen der Milz korreliert.

10.4.4. Lymphome der Milz


Als sekundäres lymphatisches Organ ist die Milz häufig von lymphoproliferativen Erkrankungen betroffen. Hierbei ist der sekundäre Befall bei systemischer
Ausbreitung typisch und wird in den Staging-Klassifikationen als Stadium IIIS gekennzeichnet. Indolente B-Zell-Lymphome infiltrieren die Milz meist diffus,
während Hodgkin-Lymphome und diffuse großzellige B-Zell-Lymphome tumorartige knotige Infiltrate verursachen.
Ein seltenes T-Zell-Lymphom ist das hepatosplenische T-Zell-Lymphom, das meist von T-Lymphozyten der natürlichen Immunität mit γ/δ-Rezeptoren
oder α/β-Rezeptoren ausgeht. Häufig sind jüngere Patienten betroffen. Die Infiltration findet sich in der roten Milzpulpa, die Prognose ist sehr schlecht.

10.4.4.1. Splenisches Marginalzonen-B-Zell-Lymphom


Hier wird ein primärer Ausgang der Lymphomerkrankung von der Milz postuliert. Die Tumorzellen des splenischen Marginalzonenlymphoms haben
morphologische und immunphänotypische Ähnlichkeiten mit den splenischen Marginalzonen-B-Zellen. Das Lymphom kann leukämisch verlaufen, im Blut
finden sich dann villöse Lymphozyten, die zottenartige Zytoplasmafortsätze aufweisen. Klinisch ergibt sich ein leichtes Überwiegen der Männer bei einem
medianen Krankheitsalter in der 6. Lebensdekade. Die Erkrankung definiert sich klinisch durch Splenomegalie, B-Symptomatik, Bauchschmerz und periphere
Zytopenien. Typisch ist eine frühe Knochenmarkbeteiligung, ohne dass klinisch eine wesentliche Lymphknotenvergrößerung besteht. Die Milz ist zumeist über
1.000 g schwer und zeigt ein mikronoduläres Infiltrationsmuster auf den Schnittflächen.

10.4.4.2. Haarzellleukämie
Die Haarzellleukämie verdankt ihren Namen den eigenartigen, im Blut zirkulierenden Leukämiezellen. Sie sind etwas größer als kleine Lymphozyten und
besitzen zahlreiche, auch im Lichtmikroskop sichtbare Zytoplasmafortsätze („Haare“). Auch hier sind eine massive Splenomegalie und Knochenmarkbefall
typisch. Eine korrespondierende Normalzelle der Haarzellenleukämie ist nicht bekannt. Allerdings wurde kürzlich in fast allen Haarzellleukämiefällen eine
aktivierende B-Raf-Onkogenmutation (B-Raf V600E) nachgewiesen, die als primäre Ursache gelten kann, da eine Blockierung des B-Raf therapeutisch
wirksam ist. Die weitere klinische Symptomatik besteht in einer erheblichen Leukopenie (trotz leukämischer Ausschwemmung) mit Fehlen der Monozyten,
einer Anämie und Thrombopenie sowie einer „trockenen“ Knochenmarkaspiration, die durch eine feinretikuläre Faservermehrung des Knochenmarkstromas
verursacht ist. In der Milz wird insbesondere die rote Milzpulpa infiltriert, wo die Haarzellen in den Pulpasträngen akkumulieren. Der immunologische
Phänotyp der Tumorzellen ist charakteristisch. Die Prognose ist gut.
11

Lunge
Rainer Maria Bohle, und Ludger Fink

IMPP-Hits
Folgende Themen wurden bisher vom IMPP gefragt:

• Obstruktive Ventilationsstörung
– Im Rahmen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) kann eine Dilatation des rechten Ventrikels auftreten.
– Alpha1-Antitrypsinmangel ist ein Risikofaktor zur Entwicklung einer COPD.
– Die Pathogenese des Asthma bronchiale: Beim allergischen exogenen Asthma werden bei genetischer Disposition und äußeren Reizen
(Allergenen) IgE gebildet. Sie führen bei erneuter Exposition zur Freisetzung von Histamin, Leukotrienen und Bradykinin aus
Mastzellen, die eine Hypersekretion und Bronchokonstriktion auslösen. Beim nichtallergischen intrinsischen Asthma erfolgt diese nach
Infektion, als Medikamentennebenwirkung oder durch Inhalation irritierender Stoffe (Lösungsmittel, kalte Luft usw.).
– Symptome der COPD: Atemnot, Husten, Auswurf.
• Restriktive Ventilationsstörungen
– Bei Sarkoidose treten nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome in hilären/mediastinalen Lymphknoten und dem Lungenparenchym auf.
• Zirkulationsstörungen
– Eine Atelektase ist ein kollabierter Alveolarbezirk mit fehlender Belüftung.
– Ein panazinäres Lungenemphysem kann durch C1-Esterase-Inhibitormangel verursacht werden.
• Lungentumoren
– Die Symptome bei einem Pancoast-Tumor sind: Schulter-/Armschmerz, Parästhesien am Unterarm, Paresen, Atrophie der
Handmuskulatur, obere Einflussstauung durch Einengung der Halsvenen, Rippenschmerz, Horner-Syndrom.
– Der häufigste Lungentumor bei Nichtrauchern ist ein Adenokarzinom.
– Bild: Erkennen der Histologie eines Adenokarzinoms/kleinzelligen Karzinoms.
– Bild: Erkennen eines stenosierend wachsenden Karzinoms bei einem Raucher.
– Bild: Erkennen eines in das Lumen einwachsenden Tumors in der Bronchoskopie und Tumorzellen in histologischem Schnitt.

11.1. Wegweiser
Lungenerkrankungen sind unter den häufigsten Todesursachen in Deutschland gleich mehrfach vertreten: Bei den an zweiter Stelle stehenden
Krebserkrankungen ist das Lungenkarzinom der häufigste Tumor, wenn die Inzidenzen bei Mann und Frau addiert werden. Die chronisch-obstruktiven
Lungenerkrankungen liegen auf Platz vier der deutschen Todesursachenstatistik. Weltweit sind Pneumonien die häufigste Todesursache, insbesondere bei
Kindern. Auf dem dritten Platz liegt die Tuberkulose.
Das Kapitel wählt eine funktionelle Differenzierung der Erkrankungen in Ventilations-, Zirkulations- und alveoläre Störungen. IMPP-Fragen konzentrierten
sich in der Vergangenheit vorwiegend auf die COPD, interstitielle Lungenerkrankungen (insbesondere Sarkoidose) und das Lungenkarzinom.

11.2. Grundlagen
Störungen, die die Atmung und den Gasaustausch beeinträchtigen, können wie folgt unterschieden werden:

• Ventilationsstörungen, die zumeist zu einer verminderten Belüftung der Lungen führen


• Zirkulationsstörungen, die die Lungenperfusion und Hämodynamik beeinträchtigen
• Alveoläre Störungen, die die alveolokapilläre Membran alterieren

Neben den pulmonalen Ursachen kann die Hypoxie und die Unterversorgung des Gewebes mit Sauerstoff auch durch Störungen der Transportkapazität des
Blutes ausgelöst werden. So können zum einen Anämien trotz normaler Sauerstoffsättigung den Sauerstofftransport reduzieren, zum anderen kann Sauerstoff
aus der Bindung zum Hämoglobin verdrängt werden (z. B. durch Kohlenmonoxid).

11.3. Ventilationsstörungen
Die Ventilationsstörungen umfassen Störungen der Lungenbelüftung und werden in intra- und extrapulmonale Ventilationsstörungen unterteilt. Die Einteilung
der intrapulmonalen Ventilationsstörungen erfolgt auf der Basis lungenfunktioneller Unterschiede in zwei Kategorien:

• Obstruktive Ventilationsstörungen beruhen auf einer Erhöhung des Atemwegswiderstands (Resistance) im Bereich der Trachea, der Bronchien
oder der Bronchiolen.
• Restriktive Ventilationsstörungen sind durch eine verminderte Elastizität des Lungenparenchyms (Compliance; Quotient aus Volumenänderung
der Lungen zu Änderung des intrapulmonalen Drucks) gekennzeichnet und führen zur Abnahme der totalen Lungenkapazität und der
Vitalkapazität.

Im allgemeinen medizinischen Sprachgebrauch wird bei den intrapulmonalen Ventilationsstörungen der Zusatz „intrapulmonal“ weggelassen und nur von
obstruktiven oder restriktiven Ventilationsstörungen gesprochen.

11.3.1. Obstruktive Ventilationsstörungen


Die zugrunde liegenden Erkrankungen rufen einen abnorm hohen Widerstand gegen den Luftstrom im Bronchialbaum hervor und führen zu einer inhomogenen
Alveolenbelüftung und zunehmenden Lungenüberblähung. Je nach Ätiologie wird die Widerstandserhöhung durch strukturelle Anomalien (z. B.
Narbenstrikturen der Luftwege, Schwächung der Bronchialwand und der benachbarten und diese stützenden Strukturen mit der Folge eines Bronchuskollaps
bei Unterdruck in den Atemwegen) oder funktionelle Veränderungen (z. B. vermehrte Schleimsekretion, Ödem der Bronchialschleimhaut, Spasmen der glatten
Bronchialmuskulatur) verursacht. Eine erhöhte Anstrengung ist nötig, um die bei Exspiration und Inspiration nötigen Druckdifferenzen zwischen Lippen und
Alveolen zu erzeugen.

Merke
Unter den obstruktiven Ventilationsstörungen werden das obstruktive Emphysem, die chronische Bronchitis sowie das Asthma bronchiale
zusammengefasst. Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease) umfasst klinisch das obstruktive
Emphysem und die chronisch-obstruktive Bronchitis.

Symptome der COPD sind Atemnot, Husten und Auswurf. Alpha1-Antitrypsinmangel ist ein Risikofaktor zur Entwicklung einer COPD. Infolge der COPD
kann es zu Hypoxämie, pulmonaler Hypertonie und Dilatation des rechten Ventrikels kommen.

11.3.1.1. Chronische Bronchitis


Die chronische Bronchitis ist eine entzündliche Erkrankung der luftleitenden Atemwege. Laut WHO-Definition liegt sie bei persistierendem Husten und
produktivem Auswurf über mindestens 3 Monate in 2 aufeinanderfolgenden Jahren vor. Bei Persistenz über Jahre kann insbesondere bei Rauchern zusätzlich
eine chronische Atemwegsobstruktion, die als chronisch-obstruktive Bronchitis bezeichnet wird, auftreten.

Ätiologie und Pathogenese


Die kontinuierliche Irritation der Atemwege mit inhalativen Noxen scheint der wesentliche und initiale Auslöser zu sein, wobei zusätzlich eine genetische
Prädisposition angenommen wird. Frühestes Zeichen ist die Hypersekretion von Schleim mit Hypertrophie der submukösen Drüsen in den großen Atemwegen.
Vor allem Tabakrauch (90  % der Erkrankten sind Raucher), aber auch hohe Schadstoffkonzentrationen in der Atemluft (Smog, staubreiche Arbeitsplätze)
stören die Reinigungsmechanismen der Bronchialschleimhaut. Tabakrauch und inhalative Noxen beeinträchtigen nicht nur die Zilienfunktion der Epithelien,
was eine Schleim- und Schadstoffanreicherung vor Ort begünstigt, sondern scheinen direkt die Epithelien zu schädigen. Dies prädisponiert für bakterielle und
virale Infektionen, die die chronische Entzündung unterhalten sowie zu akuten Exazerbationen führen.

Einteilung
Nach Art der klinischen Symptomatik werden folgende Formen unterschieden:

• Einfache chronische katarrhalische Bronchitis mit schleimigem Auswurf


• Chronische obstruktive Bronchitis
• Mukopurulente chronische Bronchitis bei infektiöser Superinfektion
• Chronische atrophische Bronchitis mit entzündlicher Bronchialwandatrophie, Wandinstabilität und exspiratorischem Kollaps
• Hyperreagibles Bronchialsystem mit unspezifischer gesteigerter Reaktion und asthmaartiger Widerstandserhöhung der Atemwege bei
unterschiedlichen Stimuli (Übergang zum intrinsischen Asthma bronchiale)

Morphologie
Histologisch finden sich typischerweise eine chronische (lymphozytäre) Entzündung der Atemwegswände und eine Hypertrophie der schleimsezernierenden
submukösen Drüsen von Trachea und Bronchien. Das respiratorische Epithel zeigt häufig segmental Plattenepithelmetaplasien, zudem können
Epitheldysplasien auftreten. Aufgrund des Kinozilienverlustes und des ungeordneten Flimmerschlags verbliebener Zilien tragender Zellen kumuliert der Mukus
am Ort der Produktion. Derartig entstandene Schleimpfröpfe führen gemeinsam mit Becherzellhyperplasien, chronischen und rezidivierenden akuten
Entzündungen, Basalzellhyperplasien des Epithels und Ausbildung narbiger Fibrosen zur Stenose der Bronchiolen. Diese Veränderungen sind das
morphologische Korrelat der lungenfunktionell messbaren (exspiratorischen) Obstruktion.

11.3.1.2. Chronisch-obstruktives Emphysem


Das Lungenemphysem ist als eine irreversible Erweiterung der Luftwege distal der terminalen, nichtrespiratorischen Bronchiolen definiert und wird durch eine
Destruktion der Alveolarwände hervorgerufen. Der Begriff des chronisch-obstruktiven Emphysems (Syn.: Obstruktionsemphysem, bronchostenotisches
Emphysem) wird verwendet, wenn eine andauernde Überblähung aufgrund ventilartiger Stenosen in distalen Bronchiolen mit einer zunehmenden Rarefizierung
des Lungengerüsts einhergeht.

Pathogenese
Bronchioläre Stenosen treten häufig im Rahmen der chronisch-obstruktiven Bronchitis auf ( ). Außerdem führt die durch chronische Entzündung bedingte
Bronchialwandatrophie zur Wandinstabilität mit der Folge eines exspiratorischen Kollaps und einer funktionellen Ventilstenose. Sie wird durch die
Verminderung der Retraktionsspannung bei zunehmender Gerüstrarefizierung noch verstärkt. Die Zerstörung der Alveolarsepten beruht auf einer
Verschiebung des Protease-Antiprotease-Gleichgewichts im Lungengewebe zugunsten der proteolytischen Funktionen, wie sie bei Patienten mit einem
homozygoten Gendefekt des α 1 -Antitrypsins genetisch bedingt entstehen. Hier tritt frühzeitig ein ausgeprägtes Lungenemphysem auf, weil das in der Leber
synthetisierte α 1 -Antitrypsin fehlt und Proteasen (z. B. Elastase), die von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen in Entzündungsreaktionen freigesetzt
werden, das Gewebe und besonders elastische Membranen zerstören. Elastinfragmente wirken chemotaktisch auf Blutmonozyten und unterstützen das
Weiterschwelen der Entzündung. Weitere Reizstoffe (z. B. Zigarettenrauch) und Infekte wirken aggravierend. Dieser Mechanismus einer Zerstörung der
elastischen Fasern der Alveolarsepten entsteht auch bei der chronisch-obstruktiven Bronchitis, da auch hier ein quantitatives Überwiegen freigesetzter
proteolytischer Aktivität gegenüber den im Serum vorhandenen Antiproteasen resultiert.

Klinik und Unterteilung


Die klinische Manifestation des chronisch-obstruktiven Lungenemphysems beginnt nach vielen Jahren einer chronischen Bronchitis mit stetig zunehmender
Dyspnoe. Husten und Auswurf sind variabel ausgeprägt und hängen vom Ausmaß der Bronchitis ab. In fortgeschrittenem Stadium zeigen die Patienten ein
deutlich verlängertes Exspirium; sie sitzen aufrecht unter Nutzung der Atemhilfsmuskulatur durch Abstützen der Arme („Orthopnoe“) und atmen durch
verengte Lippen zur Vermeidung des bronchiolären Kollaps („Lippenbremse“). Man unterscheidet zwischen Patienten, bei denen die chronische Bronchitis
klinisch führt (sog. Blue Bloater) und Patienten mit führendem Lungenemphysem (sog. Pink Puffer; ).
Tab. 11.1 Einteilung des Lungenemphysems nach der vorherrschenden klinischen Symptomatik
Blue Bloater (blauer Huster): chronische Bronchitis
Pink Puffer (rosa Keucher): Lungenemphysem führend
führend
Aussehen adipös, zyanotisch mager, nicht zyanotisch

Dyspnoe gering schwer

Husten häufiger produktiver Husten gelegentlicher Reizhusten

Infektexazerbationen häufig gelegentlich

respiratorische partial; pCO 2 normal oder durch Hyperventilation


global
Insuffizienz erniedrigt

Cor pulmonale üblich selten

Todesursache Tod meist durch Rechtsherzinsuffizienz Tod meist durch respiratorische Insuffizienz

Morphologie
Je nach Fortschreiten und Schweregrad entwickelt sich aus dem zunächst zentroazinären ein panazinäres Emphysem ( ).

Folgen und Komplikationen

Aufgrund der chronischen Hypoxämie können Trommelschlägelfinger und Uhrglasnägel auftreten. Als Folgeerkrankungen kann durch die Fixierung der
hypoxischen Vasokonstriktion eine pulmonalarterielle Hypertonie ( ), die ein Cor pulmonale und eine Rechtsherzdilatation zur Folge haben kann,
entstehen. Ferner können im Rahmen des Emphysems subpleurale Bullae auftreten, die vorwiegend in apikalen Lungenabschnitten lokalisiert sind. Die
Ruptur einer solchen Blase (Alveole und Pleura visceralis) führt zu einer Fistelung von Luft in den Pleuraspalt, Verlust des Unterdrucks, Kollaps des
Lungenflügels und Entstehung eines Spontanpneumothorax. Abhängig vom Ausmaß des Pneumothorax und der Oxygenierungsleistung des residualen
Lungenparenchyms können diese Zustände lebensbedrohlich sein. Risikofaktoren für einen Pneumothorax sind äußere und innere Verletzungen des
Brustkorbs (einschließlich ärztliche Eingriffe, z. B. Pleurapunktion, Überdruckbeatmung), Vorerkrankungen der Lunge oder der Pleura, männliches
Geschlecht bei schlanker hoher Statur im Alter zwischen 15 und 35 Jahren sowie Nikotinabusus (durch Emphysembildung; 90  % der Patienten mit
Pneumothorax sind Raucher).

Lerntipp
Primärer Pneumothorax
Pathogenese
Durch eine Öffnung des Pleuraraums gelangt Luft in den Pleuraspalt. Der dort herrschende Unterdruck wird ausgeglichen, die Adhäsion der beiden Blätter
löst sich, die Lunge folgt ihrer elastischen Rückstellungskraft und retrahiert.
Ursachen
• Primär (spontan): Ruptur von Bullae (apikal gelegene Lungenblasen unklarer Genese, häufig bei jungen Sportlern) oder Emphysemblasen
(Raucher, Asthmatiker, Tuberkulose usw.)
• Sekundär (traumatisch, iatrogen): penetrierende Thoraxverletzung, Überdruckbeatmung, Pleurapunktion usw.

Merke
Ventilationsstörungen können auch sekundär, z. B. durch die akute hypoxische Vasokonstriktion (Aktivierung des Euler-Liljestrand-Mechanismus), die
Lungenzirkulation beeinträchtigen.

Praxistipp
Da für die Erkrankung sowohl Destruktionen in den Azini als auch in den Bronchioli typisch sind sowie bedingt durch die engen pathophysiologischen
Beziehungen, werden Emphysem und chronisch-obstruktive Bronchitis klinisch zur chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
zusammengefasst. Die COPD ist eine langsam progrediente Erkrankung, die in der Regel erst nach dem 40. Lebensjahr Symptome hervorruft.

11.3.1.3. Asthma bronchiale


Das Asthma bronchiale ist eine entzündliche Veränderung der Atemwege mit vorwiegend anfallsartig auftretender exspiratorischer Atemnot, trockenem
Husten und akuter (reversibler) Überblähung der Lungen.

Ätiologie und Pathogenese

Beim exogen-allergischen Asthma bronchiale liegt ätiologisch eine genetische Prädisposition zur Entwicklung einer IgE-vermittelten Typ-1-
Überempfindlichkeitsreaktion (Atopie; ) vor. Diese führt bei wiederholter Exposition zur Freisetzung von Histamin, Leukotrienen und Bradykinin aus
Mastzellen, die eine Hypersekretion und Bronchokonstriktion auslösen. Davon unterscheidet sich das ätiologisch weniger gut charakterisierte intrinsische
Asthma mit akuten und chronischen Atemwegsentzündungen sowie einer bronchialen Hyperreagibilität. Bei erhöhter Reagibilität der Bronchien können
verschiedene Stimuli eine unterschiedlich stark ausgeprägte Bronchokonstriktion bis zum Vollbild eines Bronchospasmus auslösen. Das extrinsische
Asthma setzt meist im Kindesalter ein und geht oft mit allergischer Rhinitis, Ekzem oder Neurodermitis einher. Das intrinsische Asthma tritt im höheren
Lebensalter auf und ist häufig mit viralen Infekten (z. B. Rhino-, Parainfluenzaviren) assoziiert. Ferner tritt es bei Medikamenteneinnahme
(Azetylsalizylsäure, Prostaglandinsynthesehemmer), Stress, körperlicher Betätigung und physikalisch-chemischen Inhalationsreizen (Lösungsmittel, kalte
Luft) auf. Manche Formen des Asthmas stellen Mischformen der beiden Asthmatypen dar.

Morphologie
Makroskopisch zeigen sich bei Patienten, die im Status asthmaticus gestorben sind, eine hochgradige Überblähung der Lungen – jedoch ohne Destruktion des
Parenchyms – sowie Schleimpfröpfe in den Bronchien. Histologisch findet man einen strukturellen Umbau der Bronchialwände (Remodeling) mit einer
Hypertrophie der glatten Bronchialwandmuskulatur, vermehrte Kollagendeposition, ödematös gelockerte Submukosa, Entzündungsinfiltrate mit Überwiegen
von eosinophilen Granulozyten, Verbreiterung der Basalmembran sowie eine Hyperplasie der Becherzellen in der Schleimhaut. Die aus zähem Schleim
bestehenden Schleimpfröpfe in den Bronchien werden als Curschmann-Spiralen bezeichnet und stellen die ausgehusteten, wirbelig angeordneten
Sekretausgüsse der Bronchien dar. Aus zugrunde gegangenen Granula von eosinophilen Granulozyten entstehen die Charcot-Leyden-Kristalle , die histologisch
im Sputum nachgewiesen werden.

Klinik
Klinik
Während der klassische Asthmaanfall mehrere Stunden dauert, kann er bei manchen Patienten in eine Tage oder sogar Wochen persistierende Form, den Status
asthmaticus, übergehen. Er kann über eine respiratorische Erschöpfung und schwerste Zyanose zum Tod führen.

11.3.2. Restriktive Ventilationsstörungen


Die zugrunde liegenden Erkrankungen führen zu einer Abnahme der totalen Lungenkapazität aufgrund einer verminderten Dehnbarkeit (Compliance) ,
während die Atemwegswiderstände theoretisch im Normbereich liegen. Unterschieden werden pulmonale und extrapulmonale Ursachen für eine „Fesselung“
der Lunge. Die pulmonalen Ursachen werden im Folgenden besprochen. Extrapulmonale Ursachen verminderter Compliance sind Flüssigkeitsansammlungen
im Pleuraspalt (z. B. Pleuraerguss), ein Pneumothorax mit Verlust des pleuralen Unterdrucks und Kollaps der Lunge, flächenhafte Verwachsungen von Pleura
parietalis und visceralis sowie pleurale Schwartenbildungen, wie sie bei rezidivierten Pleuritiden oder bei Asbeststaubexposition auftreten.

Merke
Unter den restriktiven Ventilationsstörungen wird eine Vielzahl heterogener Erkrankungen mit teils genetischer Komponente und teils bisher unklarer
Pathogenese, deren Endstrecke eine diffuse interstitielle Faservermehrung im Lungenparenchym darstellt, zusammengefasst. Als Folge tritt bei diesen
Erkrankungen eine verminderte Compliance auf.

11.3.2.1. Diffuse interstitielle Lungenerkrankungen


Die diffuse interstitielle Lungenerkrankung bildet das morphologische Korrelat der intrapulmonalen Ursachen einer restriktiven Ventilationsstörung. Hierunter
wird eine heterogene Gruppe von Lungenerkrankungen, die aus einer im Interstitium ablaufenden Entzündung hervorgehen, verstanden. Ursache und
Pathogenese können differieren und sind in einigen Fällen gänzlich unbekannt. Klinische Symptomatik und lungenfunktionelle Veränderungen sind aber
ähnlich.

• Fibrosierende chronisch-interstitielle Lungenerkrankungen werden häufig durch einen diffusen Alveolarschaden, der von pathogenen Keimen
(z. B. Viren), toxischen Gasen, Dämpfen und Stäuben, Zytostatika und anderen Medikamenten, Bestrahlung, Urämie und Schockgeschehen
induziert wurde, hervorgerufen. Der diffuse Alveolarschaden beginnt als exsudative Alveolitis mit einem Lungenödem und mündet in eine
fibrosierende Alveolitis, die in eine narbige Fibrose übergehen kann. Dabei kann die Fibrose auch nach Beendigung des Stimulus fortschreiten. Zu
dieser Erkrankungsgruppe gehören auch die Pneumokoniosen.
• Bei den idiopathischen Formen ist der initiale Stimulus bislang nicht bekannt. Man geht von zellulärem Stress im endoplasmatischen Retikulum
aus, der zur Apoptose von Alveolarepithelien führt. Deren Verlust erlaubt eine Proliferation von Fibroblasten. Aufgrund unterschiedlicher Verläufe
und Verteilungsschwerpunkte der Fibrose unterscheidet man Fibrosierungsmuster (z.B. UIP [Usual Interstitial Pneumonia], NSIP [Non-Specific
Interstitial Pneumonia]).
• Granulomatöse Entzündungen der Lunge können zu chronisch-interstitiellen Lungenerkrankungen führen. Beispiele sind die Sarkoidose oder die
exogen-allergische Alveolitis (Hypersensitivitätspneumonitis).
• Chronisch-interstitielle Lungenerkrankungen können auch durch langjährigen Nikotinabusus entstehen. Dazu gehören die desquamative
interstitielle Pneumonie (DIP) und die respiratorische bronchiolitisassoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RB-ILD).
• Chronisch-interstitielle Lungenerkrankungen können infolge von Stoffwechselerkrankungen oder Resorptionsstörungen auftreten.
Alveolarproteinosen sind hierfür ein Beispiel.

Praxistipp
Zur Bestimmung der Ätiopathogenese einer interstitiellen Lungenerkrankung bedarf es oft einer interdisziplinären Besprechung mit Zusammenschau von
Anamnese, klinischem Bild, Laborparametern (insbesondere Antikörper- und Autoantikörperbestimmungen), Lungenfunktionsbefunden, radiologischem
Bild (High-Resolution-Computertomografie) und der Histomorphologie.

Schreitet der Umbauprozess fort, zeigt sich das Bild der narbigen Endstadiumlunge mit wabenförmigem Umbau, der dann oft keinen sicheren Rückschluss
mehr auf die Ätiologie ermöglicht.

Merke
Etwa 25 % der Endstadiumlungen sind auf staubbedingte Erkrankungen, etwa 20 % auf eine Sarkoidose, etwa 15 % auf idiopathische Lungenfibrosen und
etwa 10 % auf Kollagenosen mit Lungenbeteiligung zurückzuführen. Funktionell findet sich regelhaft neben der Complianceverminderung eine Reduktion
der CO-Diffusionskapazität als Zeichen einer (fibrosebedingt!) verlängerten alveolären Diffusionsstrecke ( ).

Die früheste Manifestation der meisten interstitiellen Lungenerkrankungen – unabhängig von Typ und Ursache – scheint die Alveolitis mit Akkumulation
von Entzündungszellen im Alveolarseptum und in der Alveole zu sein. Sie schädigt einerseits direkt die Alveolarepithelien und die alveolokapilläre Membran,
andererseits werden Mediatoren freigesetzt, die chemotaktisch wirken und die Entzündung unterhalten, aber auch proproliferativ auf mesenchymale Zellen
wirken. Zudem geht man davon aus, dass gesunde Alveolarepithelien das Wachstum mesenchymaler Zellen inhibieren. Freisetzung von Lysosomen und
Entzündungsmediatoren ebenso wie Radikalbildung können zur Apoptose der Alveolarepithelien führen. Folge ist eine ungebremste Proliferation der
Fibroblasten.

Pneumokoniosen
Pneumokoniosen sind Lungenerkrankungen, die durch anorganische Stäube, Dämpfe oder organische Stäube hervorgerufen werden. Bei beruflicher Exposition
sind sie daher als Berufserkrankungen anerkannt. Die Entwicklung einer Pneumokoniose ist abhängig von

• der Menge des Staubs, der in den Lungen und Atemwegen verbleibt. Sie wird von Staubkonzentration, chemischer Beschaffenheit, Expositionsdauer
und Effizienz der Reinigungsmechanismen (mukoziliäre Clearance, Lymphdrainage) beeinflusst.
• Größe, Form und Strömungsverhalten, wobei Partikel < 10 µm alveolargängig sind und dort deponiert werden. Zudem unterscheiden sich sphärische
von nadelförmigen Partikeln in ihrem Strömungsverhalten.
• Löslichkeit, physikochemischen Eigenschaften und Zytotoxizität. Kleinere und lösliche Partikel führen eher zu einem akuten Alveolarschaden,
während größere Partikel im Parenchym persistieren und über Inflammation und Vernarbungen zur Ausbildung von interstitiellen Fibrosen führen.
• möglichen additiven irritierenden Substanzen (z. B. chronisches Tabakrauchen, Mischstäube bei der sog. Mischstaubpneumokoniose).

Die wichtigsten Krankheiten aus der Gruppe der Pneumokoniosen, die Silikose und die asbestassoziierten Erkrankungen, sind in beschrieben.

Sarkoidose
D i e Sarkoidose ist eine systemische Erkrankung, die durch das Auftreten nichtverkäsender Epitheloidzellgranulome in vielen Geweben und Organen
charakterisiert ist ( ). Die Ätiologie ist unklar; man geht von einem Immundefekt mit verstärkter zellulärer Immunreaktion vom Th1-Typ aus. Die Lunge ist
sehr häufig betroffen und zeigt Granulome, üblicherweise entlang der Lymphwege sowie entlang der bronchovasalen Strukturen. Durch Spontanheilung
einzelner Lungenläsionen entsteht ein buntes Bild von Fibrosierung und Hyalinisierung.

Bei Sarkoidose treten nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome in hilären/mediastinalen Lymphknoten und im Lungenparenchym auf.

Exogen-allergische Alveolitis/Hypersensitivitätspneumonitis
Hierunter werden immunologisch vermittelte, vorwiegend interstitielle Lungenerkrankungen, die durch Inhalation organischer Stäube mit allergenen
Eigenschaften hervorgerufen werden, zusammengefasst ( ). Es resultiert eine durch lympho- und plasmazelluläre interstitielle Infiltrate gekennzeichnete
Alveolitis/Pneumonie und granulomatöse Bronchiolitis mit lockeren Epitheloidzellgranulomen und Riesenzellen vom Fremdkörpertyp.
Abb. 11.1 Exogen-allergische Alveolitis a) Peribronchovasal betonte Fibrose b) Granulomatöse Entzündung
a) [ ] b) [ ]

Es besteht dabei eine erhöhte Sensibilität und Reaktivität gegenüber bestimmten exogenen Antigenen. Dies können Sporen thermophiler Bakterien,
Schimmelpilze, tierische Proteine oder Bakterienprodukte sein. Beispiele stellen die Farmerlunge ( Sporen thermophiler Aktinomyzeten in warmem Heu), die
Taubenzücher-/Vogelhalterlunge ( Proteine aus Federn und Exkrementen) sowie die Luftbefeuchterlunge ( thermophile Bakterien in Luftbefeuchtern und
Klimatisierungsanlagen) dar.
Immunologisch findet man sowohl Hypersensitivitätsreaktionen des Typs III mit IgG-Antikörpern und Immunkomplexen im Serum ( ) als auch eine T-
zellvermittelte Typ-IV-Hypersensitivität mit der Entwicklung sarkoidoseartiger Granulome (in ⅔ der Fälle) ( ). Bei den Betroffenen treten 4–6 Stunden nach
Inhalation der Antigene Dyspnoe, Husten und Fieber auf. Rezidivierende Expositionen führen zu einer fortschreitenden interstitiellen Lungenfibrose und
obliterativen Bronchitis, die durch eine rechtzeitige Expositionskarenz des Allergens verhindert werden können.

Lerntipp
D i e exogen-allergische Alveolitis ist eine lymphoplasmazelluläre interstitielle Pneumonie mit Ausbildung von Epitheloidzellgranulomen und
Fremdkörpergranulomen sowie Riesenzellen vom Fremdkörpertyp.

Klinischer Fall
48-jährige Patientin. Dyspnoe bei leichter Belastung, seit Monaten zunehmend. Reinigungskraft im Schwimmbad mit Kontakt zu Schimmel in den Bädern
(Decken und Fliesen). Vermehrte Kurzatmigkeit während der Arbeit. Respiratorische Partialinsuffizienz mit pO 2 51,4 mmHg, pCO 2 39,4 mmHg. Schwere
Diffusionsstörung. Bronchoalveoläre Lavage mit 41 % Lymphozyten, CD4 + /CD8 + -Quotient = 5. Im Serum präzipitierende Antikörper gegen Aspergillus
fumigatus und versicolor nachweisbar. In der Bildgebung bestehen eine diffuse Milchglastrübung und verdickte bronchovasale Bündel. Histologisch
epitheloidzellig granulomatöse Bronchitis und interstitielle Alveolitis.
Diagnose: Exogen-allergische Alveolitis. Aufgrund der Berufsanamnese wird eine Berufskrankheitenanzeige gestellt.

Lerntipp
Sowohl die Sarkoidose als auch die exogen-allergische Alveolitis (EAA) zeigen eine granulomatöse Entzündung. Bei der EAA sind häufig präzipitierende
IgG-Antikörper z. B. gegen Aspergillus, thermophile Aktinomyzeten und andere nachweisbar. Hausstaubmilbenkot führt jedoch nicht zu einer EAA. Der
CD4 + /CD8 + -Quotient der Lymphozyten in der bronchoalveolären Lavage ist häufig bei der EAA erniedrigt (< 2) und bei der Sarkoidose erhöht (> 2).

11.3.2.2. Idiopathische Lungenfibrose

Pathogenese
Definitionsgemäß ist die Pathogenese der idiopathischen interstitiellen Lungenfibrosen ( ) unbekannt; aufgrund familiärer Prävalenz kann zumindest bei einem
Teil der Fälle eine genetische Komponente angenommen werden. Die häufigste Form ist die gewöhnliche interstitielle Pneumonie (Usual Interstitial
Pneumonia [UIP]), die in der floriden Phase als fibrosierende Alveolitis mit lymphozytärem Infiltrat im alveolären Interstitium imponiert. Die Fibrosierung
spielt sich im alveolären und extraalveolären Interstitium ab. Im fortgeschrittenen Stadium zeigt sich eine Wabenlunge mit unterschiedlich großen Zysten,
wobei typischerweise der fibrotische Umbau von apikal nach basal zunimmt. Im Interstitium finden sich kollagenreiches Bindegewebe, Fibroblastennester
sowie glattmuskuläre Proliferate. In das Bindegewebe sind noch weitgehend regelrecht erscheinende Parenchyminseln fleckförmig eingelagert. Die Waben sind
zumeist von respiratorischem Epithel ausgekleidet und mit Schleim, dessen bakterielle Besiedlung zur Entstehung multipler Herdpneumonien prädestiniert,
angefüllt.
Abb. 11.2 Idiopathische pulmonale Fibrose a) Subpleurale Betonung der Fibrose b) Heterotope Fibrose mit soliden Fibrosearealen neben
erhaltener Septierung
a) [ ] b) [ ]

Merke
Während sich bei der Sarkoidose und der exogen-allergischen Alveolitis die Entzündung und der fibrotische Umbau entlang der bronchovasalen Bündel
(Atemwege bzw. Lymphgefäße) ausbreitet, findet sich bei der idiopathischen Fibrose eine subpleural betonte Fibrose.

Klinik
Klinisch fallen eine allmählich zunehmende Dyspnoe sowie trockener Husten auf, später folgen Hypoxämie und Zyanose. Die meisten Patienten sind zwischen
40 und 70 Jahre alt. Medikamentöse Behandlung mit Glukokortikoiden und Immunsuppressiva hält das Fortschreiten der Erkrankung nicht auf. Die mittlere
Überlebenszeit beträgt etwa 3 Jahre. Eine Lungentransplantation ist oft die einzige Therapieoption.

Praxistipp
Seit 2011 ist in der EU das Medikament Pirfenidon zur Behandlung der leichten bis moderaten interstitiellen Lungenfibrose zugelassen. Es besitzt einen
antientzündlichen und antifibrotischen Effekt, der genaue Wirkmechanismus ist jedoch noch unklar. In zwei Phase-III-Studien konnte Pirfenidon das
progressionsfreie Überleben signifikant um Monate verlängern. Im März 2015 wurde der Wirkstoff Nintedanib in Europa für die Behandlung der
idiopathischen Lungenfibrose zugelassen, der ebenfalls den Abfall der Vitalkapazität signifikant vermindern kann. Es handelt sich um einen Inhibitor
mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen. Durch Blockade der Rezeptoren von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Fibroblast Growth Factor (FGF) und
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) wird die Signaltransduktion von Angiogenese und Fibrogenese gehemmt.
11.3.2.3. Lungenbeteiligung bei Kollagenosen
Verschiedene Kollagenosen, wie z. B. Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis oder die Sklerodermie (systemische Sklerose), können mit einer
Lungenbeteiligung einhergehen. Dabei können Pleura, Lungenparenchym und Gefäßsystem isoliert oder gemeinsam betroffen sein. Die rheumatoide Arthritis
zeigt häufig eine pulmonale Beteiligung, die in vier Formen auftreten kann:

• Als chronische Pleuritis


• Als diffuse interstitielle Pneumonitis mit Fibrose
• In Form intrapulmonaler rheumatoider Granulome
• Als pulmonale Hypertonie ( )

Aufgrund der chronischen Hypoxämie treten Trommelschlägelfinger und Uhrglasnägel auf. Als Folgeerkrankungen kann durch die Fixierung der
hypoxischen Vasokonstriktion, durch Umbauprozesse mit Verlust der septalen Kapillaren und durch Mikrothromben eine arterielle pulmonale Hypertonie ( ),
die ein Cor pulmonale zur Folge haben kann, entstehen. Die Ausbildung von (konfluierenden) Herdpneumonien ( ) in den Waben einer Wabenlunge ist
antibiotisch nur schwer zu beherrschen.

11.3.3. Extrapulmonale Ventilationsstörungen


Bei diesen Störungen ist die Ursache der Ventilationsstörung außerhalb der Lunge zu suchen.

11.3.3.1. Thoraxwandveränderungen
Hierzu gehören sowohl knöcherne Anomalien in Form ausgeprägter Skoliosen als auch Thoraxwanddeformitäten, die die Dehnungsfähigkeit der Lungen
deutlich vermindern können. Auch der durch chronische Bronchitis und Lungenemphysem hervorgerufene „Fassthorax“ mit Zwerchfelltiefstand lässt nur noch
eingeschränkte Atemexkursionen zu.

11.3.3.2. Muskelerkrankungen
Muskuläre Ursachen, wie Muskeldystrophien und -atrophien oder eine Myasthenie, können durch Beteiligung der primären und sekundären Atemmuskulatur
die Ventilation beeinträchtigen.

11.3.3.3. Neurologische Störungen


Neurologische Störungen können Ventilationsstörungen auslösen. Dazu gehören zentralnervöse Erkrankungen (z. B. eine Kompression des Atemzentrums in
der Medulla oblongata durch Hirndruckerhöhung) sowie nervale Veränderungen (z. B. amyotrophe Lateralsklerose, Phrenikusparese mit konsekutivem
Zwerchfellhochstand).

11.4. Zirkulationsstörungen
Chronische Lungenstauung bei Linksherzinsuffizienz und Cor pulmonale bei Rechtsherzinsuffizienz ( ), Thrombembolie ( ), akutes
Lungenversagen/Schocklunge ( ).
Auch Durchblutungsstörungen der Lunge können zur Störung des Gasaustausches führen. Die Ursachen werden topografisch gegliedert in

• die präkapilläre (präpulmonale) Wegstrecke (z. B. Lungenembolie oder pulmonalarterielle Hypertonie),


• die kapilläre (intrapulmonale) Wegstrecke (z. B. akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronisch-entzündliche interstitielle Lungenprozesse,
Staublungenerkrankungen und emphysematöser Abbau der Alveolarsepten) sowie
• die postkapilläre (postpulmonale) Wegstrecke (z. B. Linksherzinsuffizienz mit konsekutiver Lungenstauung).

11.4.1. Pulmonalarterielle Hypertonie


Als pulmonale Hypertonie bezeichnet man eine abnorme Erhöhung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks auf mindestens 25  mmHg in Ruhe bzw. 30 
mmHg unter Belastung.

11.4.1.1. Ätiologie und Pathogenese


Man unterscheidet sekundäre pulmonale Hypertonieformen von der idiopathischen pulmonalarteriellen Hypertonie (IPAH). Da die IPAH auch mit familiärer
Häufung auftritt (familiäre pulmonalarterielle Hypertonie [FPAH]), wurde schon lange eine genetische Prädisposition vermutet. Auf Chromosom 2q33 wurde
das Gen des Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2), der zur Superfamilie des TGF-β-Rezeptors gehört und in etwa 50 % der betroffenen Familien
sowie etwa 20 % der sporadischen Fälle Keimbahnmutationen aufweist, identifiziert.
Unter den sekundären Formen nehmen neben den thrombembolisch verursachten die mit einer Hypoxämie assoziierten Formen eine wichtige Rolle ein.
Aufgrund der akuten hypoxischen Vasokonstriktion (Euler-Liljestrand-Mechanismus) konstringieren die Widerstandsgefäße und induzieren eine pulmonale
Druckerhöhung. Hiervon sind Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, interstitiellen Lungenfibrosen, Schlafapnoesyndrom und auch
höhenexponierte Menschen betroffen. Seltenere sekundäre Formen treten u. a. bei Kollagenosen, portaler Hypertension, HIV-Infektion sowie durch Einnahme
bestimmter Medikamente auf.

11.4.1.2. Morphologie
Histologisch zeigen die intrapulmonalen Widerstandsgefäße eine verbreiterte Tunica media mit Hypertrophie der glatten Muskelzellen sowie (konzentrische)
Intimafibrosen, die das Lumen deutlich stenosieren. Diese Veränderungen bilden das morphologische Korrelat der Gefäßwiderstandserhöhung, die zur
Aufrechterhaltung des Blutflusses eine Druckerhöhung zur Folge hat. Dieser wiederum führt zur Zunahme der Scherkräfte auf das Gefäß, das mit weiterer
Mediahypertrophie und Intimafibrose reagiert. Bei hohen Pulmonalarteriendrücken findet man zudem Endothelkonvolute, sogenannte plexiforme Läsionen.

11.4.1.3. Klinik
Die pulmonalarterielle Hypertonie schreitet aufgrund der oft sehr hohen pulmonalarteriellen Mitteldrücke (50–70  mmHg) rasch fort und mündet ohne
Behandlung in Rechtsherzinsuffizienz und Rechtsherzversagen. Die mittlere Überlebenszeit ohne Therapie beträgt 2,8 Jahre.

Merke
Die Inzidenz der idiopathischen pulmonalarteriellen Hypertonie wird auf 1–2/1 Mio. Einwohner/Jahr, die der chronisch-thrombembolisch bedingten
sekundären pulmonalarteriellen Hypertonie auf 20/1 Mio. Einwohner/Jahr geschätzt.

11.5. Alveoläre Störungen


Alveoläre Störungen treten durch Alteration der alveolokapillären Membran auf. Physiologischerweise wird sie aus den Alveolarepithelien Typ 1, der
Basalmembran und der angrenzenden Endothelzelle der Blutkapillare gebildet. Diffusionsstörungen treten beim interstitiellen und alveolären Ödem oder der
interstitiellen Fibrose infolge einer Verlängerung der Diffusionsstrecke auf. Die Destruktion und Rarefizierung der alveolären Septen beim Emphysem sowie
Atelektasen und Pneumonien und auch die Mikrozirkulationsstörungen gehen mit Störungen des alveolären Gasaustauschs einher.

11.5.1. Diffusionsstörungen
Als Diffusionskapazität eines Gases ist das Volumen, das pro Zeiteinheit in der Lunge absorbiert wird, definiert. Diese Absorption kann durch die
Partialdruckdifferenz des Gases zwischen Alveole und Lungenkapillare bestimmt werden. Nimmt die pulmonale Diffusionskapazität im Verhältnis zur
Lungenperfusion ab, so spricht man von einer Diffusionsstörung. Sie entsteht durch physikalische Trennung des Gases vom Blut infolge einer verlängerten
Diffusionsstrecke (sog. alveolokapillärer Block) oder bei einer verkürzten Kreislaufzeit der Erythrozyten durch die Kapillaren der Lunge. In beiden Fällen wird
der Ausgleich des Partialdrucks der Gase in den Alveolen und im Kapillarblut verhindert. Lungenfunktionell ist die Diffusionskapazität von
Kohlenstoffmonoxid (CO) reduziert.

11.5.1.1. Interstitielles/alveoläres Ödem


Tritt Flüssigkeit aus den Kapillaren in das Interstitium oder sogar in die Alveole aus, so spricht man vom interstitiellen bzw. alveolären Ödem.

Pathogenese
Das alveoläre Ödem entsteht durch vermehrten Flüssigkeitsaustritt aus der Kapillarstrombahn. Meist liegt eine Steigerung des hydrostatischen Drucks in der
Lungenstrombahn, die durch eine Linksherzinsuffizienz und Stauung hervorgerufen wird, zugrunde. Die Flüssigkeit wird aus den Kapillaren in das Interstitium
„abgepresst“. Bei höhergradiger und fortdauernder Druckerhöhung tritt die Flüssigkeit zudem in die Alveole über.
Daneben kann eine toxininduzierte Schädigung der alveolokapillären Membran eine Permeabilitätserhöhung zur Folge haben. Inhalative Noxen schädigen
die Alveolarepithelien, exogene (z. B. Monokrotalin) oder endogene (Urämie) Toxine führen zu einer Schädigung der Interzellularkontakte, wodurch sie für
Flüssigkeit durchlässiger werden. Interstitielles und alveoläres Ödem sind prinzipiell vollständig reversibel.
Im Rahmen eines Atemnotsyndroms des Erwachsenen ist das Lungenödem jedoch Durchgangsstadium zu einer allenfalls nur teilweise reversiblen
entzündungsbedingten interstitiellen Mesenchymaktivierung und Fibrose. Auch die chronische Lungenstauung induziert eine vergleichbare interstitielle
Faservermehrung und Fibrose.
Charakteristikum sämtlicher diffuser interstitiellen Lungenfibrosen ist die Reduktion der CO-Diffusionskapazität ( ).

11.5.2. Atelektasen und Surfactantmangel


Unter Atelektasen versteht man kollabierte Alveolarbezirke mit fehlender Belüftung.
Von Dystelektasen spricht man bei einer Minderbelüftung.

11.5.2.1. Pathogenese
Bei Atelektasen werden sekundäre erworbene Formen von der primären fetalen Form, die postpartal bei Ausbleiben der Lungenentfaltung auftritt,
unterschieden. Sekundäre Atelektasen werden unterteilt in:

• Entspannungsatelektasen, die durch den Kollaps der Lungen aufgrund eines Verlustes des Unterdrucks beim Pneumothorax entstehen.
• Kompressionsatelektasen, die durch einen erhöhten intrapleuralen Druck auf die Lunge bedingt sind. Er kann durch Pleuraergüsse, Tumoren der
Pleura und des Mediastinums oder Thoraxdeformitäten verursacht werden.
• Obstruktionsatelektasen, die auch als Resorptionsatelektasen bezeichnet werden, weil sie durch Luftresorption bei Unterbrechung der Atemwege
auftreten. Ursache sind zumeist Tumoren, seltener aspirierte Fremdkörper, die die Atemwege komprimieren oder verlegen. In der Lungenperipherie
können kleinere Atelektaseareale durch eine chemisch-toxisch oder virusbedingte Bronchiolitis obliterans entstehen.
• Surfactantmangelatelektasen, die durch ungenügendes Vorkommen des Antiatelektasefaktors bedingt sind. Surfactant wird von Alveolarepithelien
Typ II synthetisiert und besteht aus einem Gemisch von Lipoproteinen, die die Alveole mit einem dünnen Film auskleiden und die
Oberflächenspannung verringern. Mangel an Surfactant ist ein lebensbedrohlicher Zustand und hat eine deutlich erschwerte Atemarbeit sowie ein
Nebeneinander von Atelektasen und überblähten Azini zur Folge. Ursache eines (primären) Mangels ist die Lungenunreife des Frühgeborenen, die
zum Atemnotsyndrom des Neugeborenen (Infant Respiratory Distress Syndrome [IRDS]) führt. Bei Schocklungen und Atemnotsyndrom des
Erwachsenen (Adult Respiratory Distress Syndrome [ ARDS, ]) kommt es zur Zerstörung und Auswaschung des Surfactantfilms.

Aufgrund des Euler-Liljestrand-Mechanismus unterbleibt in den von der Ventilation ausgesparten Atelektasearealen auch die Perfusion, sodass hier kein
Gasaustausch stattfindet. Bei verschiedenen Erkrankungen, wie dem akuten respiratorischen Atemnotsyndrom, induzieren Entzündungsmediatoren eine
Dilatation der Sphinkteren der Widerstandsgefäße und eine Hyperämie der Kapillaren. Dadurch entsteht ein Missverhältnis von Ventilation und Perfusion mit
der Folge einer Durchblutung nichtventilierter Abschnitte. Das Blut wird nicht oxygeniert und führt zu dem funktionellen Zustand eines inneren Rechts-links-
Shunts ohne ausreichende Sauerstoffsättigung des Blutes.

11.5.3. Pneumonie
Unter einer Pneumonie versteht man allgemein eine Entzündung des am Gasaustausch beteiligten Lungenparenchyms, die mit schweren hypoxischen Phasen
einhergehen kann. Im engeren Sinn bezeichnet die Pneumonie die mikrobiell, v. a. durch Bakterien und Viren, ausgelösten Entzündungen.
Für die Pathogenese einer durch Erreger verursachten Pneumonie sind die Art und Virulenz des Erregers, der Infektionsweg, die Ausbreitung der
Entzündung sowie die Resistenzlage des Wirts entscheidend und bestimmen die Ausbreitungsart.

11.5.3.1. Lobärpneumonie

Pathogenese
Bei der Lobärpneumonie treffen die Erreger auf einen Wirt mit häufig verminderter Resistenzlage (z. B. durch Alkoholismus) und breiten sich uneingeschränkt
über das Exsudat in allen Alveolen eines oder mehrerer Lungenlappen aus.

Merke
Die Lobärpneumonie wird in etwa 95 % der Fälle durch Streptococcus pneumoniae ausgelöst.

Morphologie
Morphologisch werden folgende Stadien nach Auftreten klinischer Symptome unterschieden ( ):
Abb. 11.3 Lobärpneumonie. Übergang von roter in graue Hepatisation
[]

• Anschoppungsstadium: 1.–2. Tag; kapilläre Hyperämie und Produktion eines eiweißreichen Exsudats mit Abgabe in den Alveolarraum.
Makroskopisch dunkelrote, flüssigkeitsreiche, weiche Lunge
• Stadium der roten Hepatisation: 3. Tag; Hyperämie der alveolären Mikrozirkulation mit Blutaustritt in die Alveolen sowie Produktion eines serös-
fibrinösen Exsudats. Makroskopisch dunkelrote Lunge mit leberartiger Festigkeit = Hepatisation
• Stadium der grauen Hepatisation: 4.–6. Tag; massive Fibrinexsudation in die Alveolarlichtungen mit beginnender Neutrophilen- und
Makrophageneinwanderung. Makroskopisch leberartige Festigkeit der Lunge mit grauer gekörnter Schnittfläche
• Stadium der gelben Hepatisation: 7. Tag; ausgeprägte eitrige Entzündungsreaktion mit massenhaft zerfallenden neutrophilen Granulozyten und
proteolytischer Exsudatauflösung. Makroskopisch verfestigte Lunge mit schmutzig-gelber Schnittfläche
• Lysestadium: 7.–9. Tag; fibrinolytische Exsudatauflösung durch Entzündungszellen, Alveolarreinigung durch Abhusten und Lymphdrainage sowie
Wiederentfaltung der Alveolen

11.5.3.2. Herdpneumonie
Bei den Herdpneumonien ist die Ausbreitung der Keime aufgrund der Entzündungsreaktion auf die Lobuli eines oder mehrerer Lungenlappen beschränkt.
Häufig findet man ein Nebeneinander unterschiedlicher Entzündungsstadien. Je nach Erregerausbreitung können folgende Arten unterschieden werden:

• Die Bronchopneumonie bei aerogenem Infektionsweg und endobronchialer Erregerausbreitung


• Die konfluierende Herdpneumonie mit Ausdehnung und Zusammenfließen der einzelnen Entzündungsherde
• Die peribronchiale Herdpneumonie mit Durchwanderung der Bronchialwand und Ausbreitung in das peribronchiale Bindegewebe und
Lungenparenchym (z. B. bei Maserninfektion)
• Die septikopyämische Herdpneumonie bei hämatogener Streuung häufig in der Lungenperipherie und in das subpleurale Parenchym

11.5.3.3. Interstitielle Pneumonie


Bei der interstitiellen Pneumonie spielt sich die Entzündung im alveolären oder im extraalveolären Interstitium ab. Erreger sind zumeist Viren, seltener
Bakterien (z. B. Mykoplasmen) sowie Protozoen und Pilze (z. B. Pneumocystis jirovecii ).

11.5.4. Aspiration
Als Aspiration wird die Verlegung größerer oder kleiner Atemwege oder bei Flüssigkeiten die Anfüllung von Alveolarräumen durch feste, breiige oder flüssige
Fremdkörper und -substanzen bezeichnet.

11.5.4.1. Ätiologie
Das Spektrum der Fremdstoffe reicht von Kirschkernen, Münzen und Spielzeugteilen bis hin zu Mageninhalt und insbesondere auch Fruchtwasser beim
Neugeborenen.

11.5.4.2. Pathogenese
Fremdkörper können in den größeren Atemwegen akut zur Erstickung führen oder durch Druck und Verkeilung Schleimhaut- und Bronchialwandnekrosen, die
dann Herdpneumonien ( ) zur Folge haben, induzieren. Nach Magensaftaspiration entwickelt sich eine häufig lebensbedrohliche akute toxische
Aspirationspneumonie, die als Mendelson-Syndrom bezeichnet wird. Der saure Magensaft führt zu Quellungsnekrosen der Alveolarsepten und zu einer
nekrotisierenden Bronchiolitis. Ferner kann hieraus eine eitrige, abszedierende und gangräneszierende (peptische) Pneumonie hervorgehen.

11.5.5. Septumrarefizierung und Lungenemphysem


Der substanzielle Verlust von Alveolarsepten und die damit verbundene Reduktion der Gasaustauschfläche wird auf ein Ungleichgewicht proteolytischer und
antiproteolytischer Faktoren zurückgeführt. Klinische Symptome treten bei Verlust von etwa einem Drittel der Gasaustauschfläche auf.
Von den destruktiven Emphysemformen sind solche Zustände abzugrenzen, die mit einer Lungenüberblähung oder Luftansammlung in der Lunge
einhergehen, aber nicht zu einem substanziellen Parenchymverlust führen. Sie sollten daher besser als Überblähungszustände oder emphysematöse Läsionen
bezeichnet werden. Hierzu zählt das akute Emphysem oder Überdehnungsemphysem, das einer maximalen Lungenüberblähung entspricht. Ursachen sind z. B.
Status asthmaticus, Fremdkörperaspiration oder der Ertrinkungstod. Auch das kompensatorische Emphysem wird hier eingeordnet und tritt nach
Pneumonektomie auf.

11.5.5.1. Morphologische Einteilung


Die Klassifizierung der Emphysemtypen erfolgt nach der WHO anhand morphologischer Kriterien. Danach unterscheidet man das panazinäre, das
zentroazinäre und das irreguläre Emphysem ( ).
Abb. 11.4 Formen des Lungenemphysems [231] a) Regelrechte Alveolarstruktur b) Panazinäres Lungenemphysem c) Zentroazinäres
Lungenemphysem d) Irreguläres Lungenemphysem

Panazinäres Emphysem
Dieser Emphysemtyp betrifft alle Azinusanteile gleichermaßen und zeigt keine Beziehung zu den Bronchioli. Er tritt zum einen regelmäßig bei Homozygoten
mit α 1 -Antitrypsinmangel auf, zum anderen kann es aus einem zentroazinären Emphysem hervorgehen. Die Lungen sind voluminös und zeigen subpleural
typischerweise blasenförmige Aussackungen (Bullae). Das panazinäre Emphysem scheint den weitgehenden Verlust der Antiproteaseaktivität und die
schwache, aber kontinuierliche Proteolyse durch Neutrophile widerzuspiegeln.
Ein panazinäres Lungenemphysem kann durch C1-Esterase-Inhibitormangel verursacht werden.

Zentroazinäres Emphysem
Bei diesem Typ ist lediglich der proximale Azinusteil in Form der respiratorischen Bronchiolen befallen und destruktiv aufgeweitet. Pathogenetisch ist das
zentroazinäre Emphysem Folge einer chronisch-destruktiven Bronchitis und Bronchiolitis, die zu einem Ventilmechanismus und zur Rückhaltung von Luft in
den Alveolen bei der Exspiration führt.

Irreguläres Emphysem
Dieser Typ lässt keine Abhängigkeit zum Azinus erkennen und zeigt eine unregelmäßige Anordnung. Häufigste Ursache sind Narbenzüge, die zu Traktionen
des Lungengewebes führen.

11.5.5.2. Pathogenetische Einteilung

Altersemphysem
Das primäre (atrophe) Altersemphysem ist durch eine Atrophie und Verminderung der elastischen Fasern bedingt. Aufgrund der gleichmäßigen Alterung
entsteht meist ein panazinäres Emphysem.

Sekundäre Lungenemphyseme
Die klinisch relevanten Emphysemtypen sind sekundäre Emphyseme:

• Obstruktionsemphysem: Es entsteht im Rahmen einer chronischen Bronchitis und wird in ausführlich besprochen.
• Narbenemphysem: Dieses irreguläre Emphysem findet sich bei knotenförmigen Narbenprozessen, wie sie bei Staublungenerkrankungen
(perinoduläres Emphysem bei Silikose), bei kleinherdigen Vernarbungen bei der Sarkoidose oder nach abgeheilter Miliartuberkulose der Lunge
auftreten.

11.6. Tumoren
11.6.1. Benigne Tumoren
Gutartige Tumoren der Lunge sind selten. Ihre Ätiologie ist weitgehend unbekannt. Weniger als 1  % aller radiologisch diagnostizierten und
abklärungsbedürftigen Lungenrundherde gehören zu dieser Tumorgruppe. Sie wird in benigne epitheliale und benigne mesenchymale Tumoren unterteilt.
Zu den benignen epithelialen Lungentumoren gehört das Papillom, das von der Bronchialschleimhaut ausgeht und als Plattenepithelpapillom oder als
glanduläres Papillom auftreten kann. Es ist typischerweise endobronchial lokalisiert und kann nach bioptischer Diagnose endoskopisch abgetragen werden.
Wie bei Plattenepithelpapillomen anderer Lokalisation ist eine Assoziation zu einer HPV-Infektion bekannt.
Adenome der Lunge sind ebenfalls seltene Tumoren, die meist als Zufallsbefunde im Rahmen einer bildgebenden Diagnostik auffallen. Sie sind in der
Peripherie der Lunge lokalisiert.

11.6.2. Maligne Tumoren


Die Karzinome der Lunge werden grob unterteilt in nicht kleinzellige und kleinzellige Lungenkarzinome. Eine weitere wichtige Gruppe sind die
neuroendokrinen Tumoren der Lunge. Selten treten primäre maligne Lymphome und Sarkome der Lunge auf.

11.6.2.1. Kleinzelliges und nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Epidemiologie
Mehr als 90  % der Lungentumoren sind maligne und werden in der Regel erst in klinisch symptomatischen Stadien diagnostiziert. Lungenkrebs ist in
Deutschland die Krebserkrankung mit der höchsten Mortalität bei Männern und der zweithöchsten Mortalität bei Frauen. In Deutschland wird die Zahl der
Krebsneuerkrankungen der Lunge bei Männern auf etwa 34.560 Fälle/Jahr (2014, nach „Krebs in Deutschland“) bzw. bei Frauen auf 19.280 Fälle/Jahr (2014,
nach „Krebs in Deutschland“) geschätzt. Am häufigsten werden Lungenkrebserkrankungen im 6. und 7. Lebensjahrzehnt festgestellt. Nur selten treten sie vor
dem 40. Lebensjahr auf.

Ätiologie
Zigarettenrauchen ist der wichtigste Risikofaktor des Lungenkarzinoms. Er ist streng mit der Zahl der gerauchten Zigaretten korreliert. Das relative Risiko der
Erkrankung an Lungenkrebs ist bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern um den Faktor 10, bei Rauchern mit einem Zigarettenkonsum von mehr als 40
Zigaretten/Tag um den Faktor 20 erhöht. Als Karzinogene des Tabakrauchs sind Benzpyrene und Phenolderivate am besten bekannt ( ). Weitere pulmonale
Karzinogene sind radioaktive Strahlung, Uran, Radon, Asbest sowie Expositionen gegenüber Nickel-, Chromat-, Arsen-, Vinylchlorid- und
Berylliumverbindungen.

Molekulare Diagnostik
Die Lungenkarzinome weisen häufig Mutationen in Genen auf, die zu einer malignen Entartung führen oder zumindest dazu beitragen und als
Treibermutationen bezeichnet werden. Mutationen im K-RAS Gen finden sich in 18–24 %. Mutationen im EGFR-Gen (in Deutschland bei 11–16 % der
Adenokarzinome der Lunge) führen zu einer onkogenen Kinaseaktivierung, die durch einen Tyrosinkinaseinhibitor behandelt werden kann. Therapierbare
Mutationen finden sich auch im BRAF-Gen und bei der Translokation von ALK und EML4 sowie ROS1. Da derartige therapierbare Mutationen nur in einem
geringen Teil der Tumoren auftreten, muss zur Detektion eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen. Man nennt die Therapie „individualisiert“ bzw.
„personalisiert“, da sie in Abhängigkeit von der gefundenen Mutation individuell erfolgt.

Klinik
Klinisch bestehen unspezifische Symptome mit Thoraxschmerzen, Dyspnoe und Husten. Aufgrund der chronischen Hypoxämie können
Trommelschlägelfinger und Uhrglasnägel auftreten.

Tumorausbreitung
Lungenkarzinome können zentral oder peripher lokalisiert sein ( ). Sie dehnen sich zunächst im Parenchym aus, können zu einer Lymphangiosis carcinomatosa
führen oder intrakanalikulär, ggf. auch in die kontralaterale Lunge, übergreifen. Bei primär subpleuraler Lage ist mit einem frühen Pleuradurchbruch, einem
malignen Pleuraerguss (zytologisch nachweisbar) und der Aussaat in die Pleurahöhle zu rechnen. Karzinome der Oberlappenspitze können die Thoraxwand
zusammen mit Nervensträngen und dem sympathischen Grenzstrang infiltrieren und zu einem sogenannten Pancoast-Tumor führen.
Abb. 11.5 a) Zentrales Lungenkarzinom b) Peripheres Lungenkarzinom
a) [ ] b) [ ]

Die Symptome beim Pancoast-Tumor sind:

• Schulter-/Armschmerz
• Parästhesien am Unterarm
• Paresen
• Atrophie der Handmuskulatur
• Obere Einflussstauung durch Einengung der Halsvenen
• Rippenschmerz
• Horner-Syndrom (Ptosis, Miosis und Exophthalmus)

Metastasierung
Die meisten Lungenkarzinome metastasieren lymphogen zunächst in die peribronchialen und hilären Lymphknoten, danach paratracheal, zervikal, paraaortal
und in abdominale Lymphknoten. Hämatogene Metastasen werden besonders früh beim kleinzelligen Karzinom beobachtet. Sie betreffen häufig die
Nebenniere, das Gehirn, den Knochen sowie auch Leber und Niere.

TNM-Klassifikation
Die TNM-Klassifikation erlaubt die Einteilung einer Tumorerkrankung in Stadien anhand von Kriterien des Tumors (T), der regionären Lymphknoten (N =
Node) und seiner Metastasierung (M). Sie beruht auf der Auswertung statistischer Daten, insbesondere von Krebsregistern, und lässt eine Aussage zur
Prognose eines Tumors zu. Die Therapie richtet sich nach dem TNM-Stadium. In der Lunge wird das TNM-Stadium im Wesentlichen durch den maximalen
Durchmesser des Tumors festgelegt. Sie ist derzeit das einzige Organ, in dem ein T4-Stadium allein durch die Größe (> 7 cm) und ohne ein weiteres Kriterium
erreicht werden kann ( ).
Tab. 11.2 TNM-Klassifikation der Lungenkarzinome
Kategorie Stadium Beschreibung
Tis Carcinoma in situ

T1 größter Durchmesser < 3 cm, umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura, Hauptbronchus nicht beteiligt

T1a mi minimalinvasives Adenokarzinom

T1a größter Durchmesser ≤ 1 cm

T1b größter Durchmesser > 1 oder ≤ 2 cm

T1c größter Durchmesser > 2 oder ≤ 3 cm

größter Durchmesser > 3, aber ≤ 5 cm oder


Infiltration des Hauptbronchus unabhängig vom Abstand von der Karina, aber ohne direkte Invasion der Karina oder
T2 Infiltration der viszeralen Pleura oder
T (Tumor) tumorbedingte partielle Atelektase oder obstruktive Pneumonie, die bis in den Hilus reicht, Teile der Lunge oder die gesamte
Lunge umfassen

T2a größter Durchmesser > 3 ≤ 4 cm

T2b größter Durchmesser > 4 ≤ 5 cm

größter Durchmesser > 5, aber ≤ 7 cm oder


T3 Infiltration von Thoraxwand (inklusive parietale Pleura und Superior Sulcus), N. phrenicus oder parietales Perikard oder
zusätzlicher Tumorknoten im selben Lungenlappen wie der Primärtumor

größter Durchmesser > 7 cm oder


mit direkter Infiltration von Diaphragma, Mediastinum, Herz, großen Gefäßen, Trachea, N. laryngeus recurrens, Ösophagus,
T4
Wirbelkörper oder Karina oder
zusätzlicher Tumorknoten in einem anderen ipsilateralen Lungenlappen

N0 keine Lymphknotenmetastasen

Metastase in ipsilateralen, peribronchialen und/oder ipsilateralen hilären Lymphknoten und/oder intrapulmonalen Lymphknoten
N1
N oder direkte Invasion dieser Lymphknoten
(Lymphknoten) N2 Metastase in ipsilateralen mediastinalen und/oder subkarinalen Lymphknoten

Metastase in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen hilären, ipsi- oder kontralateral tief zervikalen, supraklavikulären
N3
Lymphknoten

M0 keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

separater Tumorknoten in einem kontralateralen Lungenlappen oder


Pleura mit knotigem Befall oder
M (Metastase) M1a
maligner Pleuraerguss oder
maligner Perikarderguss

M1b isolierte Fernmetastase in einem extrathorakalen Organ

M1c mehrere Fernmetastasen (> 1) in einem oder mehreren Organen


Die 8. Auflage der TNM-Klassifikation wurde Anfang 2017 eingeführt und gilt für alle Lungenkarzinome.

Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom


Diese Tumorgruppe umfasst etwa 80 % der Lungenkarzinome. Zu dieser Gruppe gehören die Adenokarzinome der Lunge, das Plattenepithelkarzinom und
das großzellige Lungenkarzinom. Die Zusammenfassung dieser verschiedenen malignen Tumoren in eine Gruppe ist durch das relativ ähnliche klinische Bild
und die Prognose zum Zeitpunkt der Primärdiagnose begründet. Mindestens 50 % der Tumoren dieser Gruppe haben zum Zeitpunkt der Primärdiagnose noch
keine Fernmetastasen und sind für eine primär chirurgische Therapie geeignet. Der klinische Progress der Tumoren gilt als mäßig schnell. Eine weitere
Gemeinsamkeit ist das insgesamt schlechte oder allenfalls moderate Ansprechen auf klassische Radio- bzw. Chemotherapieverfahren.

Plattenepithelkarzinom
Plattenepithelkarzinome der Lunge entwickeln sich aus Plattenepithelmetaplasien und -dysplasien des Bronchialepithels, vorwiegend zentral, in einem
Hauptbronchus oder in Lobär- oder Segmentbronchien. Mehr als 90  % dieser Tumoren betreffen Zigarettenraucher. Aufgrund der zentralen Lage können
Tumorzellen im Sputum zytologisch nachweisbar sein. Periphere Plattenepithelkarzinome sind seltener. In der Umgebung finden sich in der Regel keine
bronchialen oder bronchiolären Dysplasien. Schlecht differenzierte, nichtverhornende Plattenepithelkarzinome sind oft schwierig gegenüber anderen niedrig
differenzierten Lungenkarzinomen abgrenzbar. Plattenepithelkarzinome können auch metachron, z. B. nach Stimmlippenkarzinom, oder auch als Metastase in
der Lunge auftreten.

Adenokarzinom
Adenokarzinome gehen typischerweise von den terminalen Bronchiolen aus ( ). Die atypische adenomatöse Hyperplasie ist als Präkanzerose der
Adenokarzinome bekannt. Etwa 30 % der Adenokarzinome treten bei Nichtrauchern auf, wobei eine relativ hohe Anzahl der Patienten Frauen sind.
Abb. 11.6 Klassifikation des Lungenkarzinoms a) Nicht kleinzelliges Karzinom (Adenokarzinom, Vergrößerung 400-fach) b) Kleinzelliges
Karzinom (Vergrößerung 600-fach)
a) [ ] b) [ ]

Merke
Adenokarzinome sind die häufigsten Karzinome bei Nichtrauchern.

Typischerweise sind Adenokarzinome in der Lungenperipherie gelegen, sodass in mehr als drei Viertel der Fälle eine Tumorausdehnung auf die Pleura
visceralis beobachtet wird. Nach der WHO-Klassifikation der Lungentumoren werden das lepidische, das azinäre, das papilläre, das muzinöse und das solide
Adenokarzinom voneinander abgegrenzt. Dabei ist gut bekannt, dass die Gruppe der Adenokarzinome häufig als gemischte (mehr als ein histologischer Typ)
Adenokarzinome auftreten.
Nach einem Vorschlag der wichtigsten wissenschaftlichen Organisationen, die sich mit der Lungenkrebserkrankung beschäftigen (American Thoracic
Society [ATS], European Respiratory Society [ERS], International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC]), wurde neben der atypischen
adenomatösen Hyperplasie das Adenocarcinoma in situ der Lunge als präinvasive Läsion beschrieben, eine Gruppe minimalinvasiver Adenokarzinome
abgegrenzt und die invasiven Adenokarzinome in Subtypen klassifiziert ( ). Die früher als bronchioloalveolären Karzinome bezeichneten Tumoren werden
nach dem vorwiegenden histologischen Wuchsmuster in ein lepidisches (schuppenartiges) und ein papilläres Adenokarzinom unterteilt und von azinären und
soliden Wuchsmustern abgegrenzt ( ). Zu den Sonderformen der Adenokarzinome zählen das invasive muzinöse Adenokarzinom, das Kolloidkarzinom, das
fetale und das enterische Adenokarzinom.

Tab. 11.3 Revidierte Klassifikation der invasiven pulmonalen Adenokarzinome. Vorschlag der ATS, ERS und IASLC 2011
Histologischer Subtyp Grading
nichtmuzinös –

Minimalinvasive Adenokarzinome muzinös –

gemischt (nichtmuzinös/muzinös –

prädominant lepidisch G1

prädominant azinär G2

prädominant papillär G2
Invasive Adenokarzinome
prädominant mikropapillär G3

prädominant solide G3

seltene Sonderformen
ATS = American Thoracic Society, ERS = European Respiratory Society, IASLC = International Association for the Study of Lung Cancer
Abb. 11.7 Histologische Klassifikation der pulmonalen Adenokarzinome a) Vorwiegend lepidisches intraalveoläres Wuchsmuster b)
Vorwiegend papilläres Wuchsmuster c) Azinäres Wuchsmuster d) Solides Wuchsmuster
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]

D i e Metastasierung erfolgt primär lymphogen. Überdurchschnittlich häufig werden bei Adenokarzinomen von Rauchern Mutationen im K-Ras-Gen
gefunden. Mutationen oder Amplifikationen des EGFR-Gens, des epithelialen Wachstumsfaktorrezeptors, werden gehäuft in Adenokarzinomen von Frauen,
Nichtrauchern und Patienten asiatischer Herkunft angetroffen.
D i e Prognose der Adenokarzinome ist sehr variabel und hängt v. a. vom TNM-Stadium ab. Sie reicht von einer nahezu 100-prozentigen 5-Jahres-
Überlebensrate beim solitären lepidischen Adenokarzinom mit nichtinvasivem, ausschließlich schuppenartigem intraalveolärem Wachstum bzw. beim
Adenocarcinoma in situ und beim minimalinvasiven Adenokarzinom (Klassifikation 2011) bis hin zu einer etwa 35-prozentigen 5-Jahres-Überlebensrate bei
operablen Fällen eines niedrig differenzierten Adenokarzinoms; in inoperablen Fällen liegt sie bei unter 10 %.
Wichtige Differenzialdiagnosen zum primären Adenokarzinom der Lunge sind metastasierte Adenokarzinome, insbesondere des Gastrointestinaltrakts, und
das maligne Mesotheliom der Pleura.

Großzelliges Lungenkarzinom
Großzellige Lungenkarzinome machen weniger als 5  % aller malignen Lungentumoren aus. Sie sind undifferenzierte maligne Tumoren, ggf. mit
neuroendokrinem Phänotyp, die in der Regel erst nach sicherem Ausschluss anderer Typen der nicht kleinzelligen und kleinzelligen Karzinome der Lunge
diagnostiziert werden. Sie treten v. a. bei Männern (80  % der Fälle) und in der Peripherie der Lunge auf. Oft werden sie erst in hohen TNM-Stadien
symptomatisch, sodass sie eine schlechte Prognose aufweisen. Bei neuroendokrinem Phänotyp, gekennzeichnet durch den immunhistochemischen Nachweis
von Chromogranin, Synaptophysin oder CD56 im Tumorgewebe, ist der Verlauf besonders aggressiv und ähnlich dem kleinzelligen Karzinom der Lunge.

Merke
Von einem kombinierten kleinzelligen Karzinom spricht man, wenn ein Lungenkarzinom sowohl kleinzellige als auch nicht kleinzellige Anteile aufweist.

Kleinzelliges Lungenkarzinom
Das kleinzellige (Haferkorn-)Karzinom der Lunge ist der aggressivste maligne epitheliale Lungentumor und wird fast ausschließlich bei Rauchern beobachtet (
). Er tritt in der Regel in den zentralen Abschnitten der Lunge auf. Er wächst rasch, metastasiert schnell (v. a. hämatogen) und ist bei der Erstdiagnose oft
inoperabel. Unbehandelt beträgt die mittlere Überlebenszeit 2–4 Monate. Im Gegensatz zu den nicht kleinzelligen Karzinomen der Lunge sprechen die
kleinzelligen Lungenkarzinome jedoch oft auf eine Chemotherapie an und können in temporäre Remission gebracht werden, sodass die mittlere Überlebenszeit
auf das 4- bis 5-Fache erhöht werden kann. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 10–15 %.
Histologisch wird der Tumor von kleinen undifferenzierten Zellen mit spärlichem Zytoplasma aufgebaut, das nicht selten neurosekretorische Granula
enthält. Kommt es zu einer relevanten endokrinen Sekretion, treten paraneoplastische Syndrome durch die Produktion von ADH (antidiuretisches Hormon),
ACTH (adrenokortikotropes Hormon), Kalzitonin usw. auf. Die Mitoserate des Tumorgewebes ist hoch, die Wachstumsfraktion (Ki-67 + ) liegt fast immer über
60  %. Aus therapeutischen Gründen muss der Tumor sicher – in der Regel immunhistologisch – gegen maligne Non-Hodgkin-Lymphome und gegen das
atypische Karzinoid abgegrenzt werden.

11.6.2.2. Pulmonale neuroendokrine Tumoren


Diese Tumoren machen etwa 5  % der Lungentumoren aus. Sie bestehen aus gut differenzierten neuroendokrinen Zellen, die typischerweise in organoiden,
trabekulären, insulären oder rosettenartigen Mustern angeordnet sind. Die Kerne zeigen nur geringe Größenunterschiede, das Zytoplasma ist feingranulär
eosinophil und für neuroendokrine Marker (Chromogranin, Synaptophysin, CD56) immunhistologisch stark positiv.
Die Tumoren treten zentral meist endobronchial als polypoide breitbasige Tumoren auf; periphere Tumoren sind meist knotig und relativ glatt begrenzt.
Typischerweise dehnen sie sich lokal invasiv aus und metastasieren selten lymphogen.
Es sind zwei Subtypen bekannt: das typische und das atypische Karzinoid ( ). Davon abzugrenzen sind die Tumorlets, die meist als histologische
Zufallsbefunde auftreten und aus gleichartigen Zellen wie das typische Karzinoid bestehen. Sie sind als neuroendokrine Tumoren mit einem maximalen
Durchmesser < 0,5 cm, die meist peribronchial liegen und kein malignes Potenzial aufweisen, definiert.

Tab. 11.4 Subtypen der pulmonalen neuroendokrinen Tumoren


Mitotische Aktivität Tumornekrosen 10-Jahres-Überlebensrate

Typisches Karzinoid < 2 Mitosen pro 2 mm 2 Tumorgewebe nein 82–95 %

Atypisches Karzinoid 2–10 Mitosen pro 2 mm 2 Tumorgewebe ja 35–59 %

11.6.2.3. Tumorähnliche Läsionen


Zu dieser Gruppe gehören zahlreiche lokalisierte, nichtneoplastische Zellproliferate, die echte benigne oder maligne Tumoren in bildgebenden Verfahren
imitieren und v. a. in der präoperativen Differenzialdiagnostik eine Rolle spielen. Die wichtigsten Läsionen sind:

• (Chondro-)Hamartome
• Inflammatorische Pseudotumoren
• Sklerosierende Hämangiome
• Lokalisierte organisierende Pneumonien

Merke
Die malignen Tumoren der Lunge werden unterteilt in:

• Kleinzellige und nicht kleinzellige Karzinome.


• Die wichtigsten nicht kleinzelligen Karzinome sind das Plattenepithelkarzinom, das Adenokarzinom und das großzellige Karzinom.
• Nicht kleinzellige Karzinome sind oft heterogen aufgebaut.
• Karzinoide sind neuroendokrine Tumoren und bilden eine eigene Tumorgruppe.

11.6.3. Pleuramesotheliom
Das Mesotheliom ist ein zumeist maligner Tumor, der vom Mesothel der serösen Häute (Pleura, Perikard, Peritoneum, Tunica vaginalis testis) ausgeht.

D a s Pleuramesotheliom tritt häufig nach Asbestexposition (> 90  %) mit einer zeitlichen Verzögerung von 20–50 Jahren auf. Bis zum Beweis des
Gegenteils ist daher bei Vorliegen eines Mesothelioms von einer Asbestexposition auszugehen.

Die Inzidenz liegt zur Zeit bei etwa 4–6/100.000/Jahr. Wegen der geschätzten Asbestverwendung im Baugewerbe wird jedoch ein Inzidenzgipfel zwischen
2015 und 2030 erwartet. Das Verhältnis pleuraler zu peritonealer Mesotheliome beträgt – ebenso wie die Geschlechtsverteilung (m/w) – etwa 4–5 : 1. In den
Tumorzellen liegen häufig Deletionen der Chromosomenregionen 1p, 3p, 9p und 6q sowie ein Verlust des Chromosoms 22 vor. Es muss immer das Vorliegen
einer Berufskrankheit nach Ziffer 4105 geprüft werden.

11.6.3.1. Klinik und Prognose


Klinisch bestehen unspezifische Symptome mit Thoraxschmerzen, Dyspnoe und Husten. Sie werden daher oft erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt. Die
Therapie ist in den meisten Fällen palliativ mit den Zielen Lebenszeitverlängerung und Erhalt bzw. Verbesserung der Lebensqualität. Nur bei einer Minderheit
der Patienten kommt eine chirurgische Resektion in kurativer Intention infrage. Auch bei diesem Patientenkollektiv liegt die 5-Jahres-Überlebensrate unter 15 
%. Die Spontanverläufe variieren erheblich mit mittleren Überlebenszeiten zwischen 6 und 18 Monaten.

11.6.3.2. Morphologie

Lerntipp
Pleuramesotheliom

• Einteilung: epithelioides Mesotheliom (etwa 50 %), sarkomatoides Mesotheliom (etwa 15 %), Mischtyp (= biphasisches Mesotheliom, etwa 35 %)
• Morphologie: breitbasig/gestielt/solitär + hämorrhagischer Pleuraerguss
• Ätiologie: Asbestexposition in > 90 % der Fälle. 20–50 Jahre Latenz zwischen Beginn der Asbestexposition und klinischen Symptomen
• Klinik: Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Husten, Ergüsse
• Diagnostik: Immunhistochemie; vimentinpositive sarkomatöse Stromakomponente, zytokeratinpositive Epithelkomponente. Weitere Marker:
Calretinin, D2-40, WT1 ( ).

Tab. 11.5 Differenzierende immunhistochemische Marker für Adenokarzinom und Mesotheliom


Immunhistochemische Marker
Positiv Negativ
Mesotheliom Calretinin, D2–40, WT1, Zytokeratin 5/6, 7, Vimentin BerEp4, TTF-1, CEA

Adenokarzinom Zytokeratin 7, BerEp4, häufig TTF-1, CEA, Napsin A Zytokeratin 5/6, Vimentin, Calretinin, p63
12

Niere und ableitende Harnwege


Ruth Knüchel-Clarke, und Katharina Lindemann-Docter

IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe werden in absteigender Häufigkeit vom IMPP gefragt, wobei gern histologische und/oder makroskopische Abbildungen
gezeigt werden:

• Glomerulonephritiden
• Nephrotisches Syndrom/nephritisches Syndrom
• Niereninsuffizienz (v.a. Ursachen und Folgen)
• Diabetische Nephropathie
• Niereninfarkt
• Nephrolithiasis (Ursachen/Pathogenese)
• Hydronephrose

12.1. Wegweiser
Nieren und ableitende Harnwege sind eine anatomische Einheit und beeinflussen sich auch bei pathologischen Veränderungen gegenseitig (z.B. aufsteigende
Infektionen, Harnabflussstörungen).
Systemische Erkrankungen, wie Hypertonie ( ), Diabetes mellitus ( ) oder Schock ( ), können erhebliche funktionelle und morphologische Veränderungen
der Nieren nach sich ziehen. Bei Niereninsuffizienz kann eine Nierenersatztherapie (Dialyse) oder/und Nierentransplantation erforderlich werden.
Neoplasien der Nieren und Harnblase sind mitbedingt durch kanzerogene Substanzen im Urin, wie Abbauprodukte von bestimmten Medikamenten und
Zigarettenrauch. Außerdem ist eine Vielzahl genetischer Veränderungen beschrieben worden. Das biologische Verhalten der „Urothelkarzinome“ ist sehr
variabel (von nahezu gutartig bis sehr aggressiv).

Lerntipp
Die Einteilung in Tab. 12.1 sollte gut beherrscht werden – wenige Themen eignen sich so gut für Pathologiefragen wie Histologie und Immunfluoreszenz
der Glomerulonephritiden.
Die häufigste Glomerulonephritis (GN) der Erwachsenen ist die membranöse GN, die häufigste GN des Kindes ist die Minimal-Change-GN.
Auch die Zystennieren werden gern gefragt: Wer dominant und rezessiv auseinanderhalten kann, kann damit leicht punkten.

12.2. Pathologische Veränderungen der Nieren


12.2.1. Gefäß- und Kreislaufstörungen
12.2.1.1. Atherosklerose und Arteriolosklerose der Nieren

Wegweiser
Hypertonie und Atherosklerose haben deutliche Auswirkungen auf die Nieren (Atherosklerose ). Durchblutungsstörungen und Parenchymschäden der Niere
wiederum führen über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zur Blutdruckerhöhung (renale Hypertonie). Hauptsächlich durch Makroangiopathie
(z.B. Nierenarterienstenose) verursacht sind Niereninfarkte, während die Nephrosklerose v.a. durch Mikroangiopathie bedingt ist.

Nierenarterienstenose
Bei der Nierenarterienstenose kommt es zur signifikanten Einengung der Nierenarterien mit dadurch bedingter Minderdurchblutung der betroffenen Niere.
Durch Aktivierung des RAA-Systems kommt es zu einer generellen Blutdrucksteigerung, um die Nierenfunktion aufrechtzuerhalten.

Ätiologie und Morphologie


Die häufigste Ursache für eine Nierenarterienstenose ist die Arteriosklerose. Hier finden sich stenosierende, atheromatöse Beete vor allem im Bereich des
Abgangs der Nierenarterie aus der Aorta. Eine seltenere Ursache ist die fibromuskuläre Dysplasie, die in der Regel bei jüngeren Menschen (w > m) und in
etwa 60 % beidseitig auftritt. Dabei kommt es vor allem in den distalen Arterienabschnitten zu fokalen Lumeneinengungen durch Muskelhyperplasie und
Fibrose der Media, alternierend mit Mediaatrophie und Mikroaneurysmen. Angiografisch stellt sich diese Veränderung als „Perlschnurmuster“ dar.

Merke
Als Folgen einer Nierenarterienstenose können Niereninfarkte sowie bei länger andauernder Minderdurchblutung eine Schrumpfniere ( ) auftreten.

Niereninfarkt
Durch eine lokalisierte absolute Ischämie kommt es zum Untergang von Nierenparenchym (anämischer Infarkt).

Ätiologie
Ursächlich sind meist Embolien, die aus dem linken Herzen, aus atheromatösen Beeten bei Arteriosklerose der Aorta oder A. renalis oder aus thrombosierten
Aneurysmen stammen. Vor allem bei vorbestehender Nierenarterienstenose kann es dabei zu einem kompletten Gefäßverschluss kommen.

Morphologie
Die Morphologie hängt von der Lokalisation des Gefäßverschlusses ab. Bei Verschluss der A. renalis ist die gesamte Niere betroffen. Häufiger betroffen sind
die Aa. interlobulares oder Aa. arcuatae mit dem typischen Bild des Niereninfarkts: Es zeigt sich eine keilförmige Veränderung, die erst erhaben und lehmgelb
ist. Nach einigen Wochen kommt es zur Vernarbung und das Infarktareal stellt sich eingesunken, weißlich und verfestigt dar. Histologisch zeigt sich im akuten
Stadium avitales Nierengewebe mit blassen, kernlosen Zellen und umgebendem hämorrhagischem Randsaum (Erythrozyten und neutrophile Granulozyten).
Nach einigen Tagen beginnt die Organisation der Nekrose mit kapillarreichem Granulationsgewebe und darauffolgender Vernarbung ( ). Eine
Wiederherstellung funktionsfähigen Nierengewebes ist hier nicht mehr möglich (Defektheilung).

12.2.1.2. Nierenveränderungen bei Hypertonie (benigne und maligne Nephrosklerose)

Wegweiser
Bei Hypertonie kommt es zu typischen Veränderungen der Nierengefäße und nachfolgend des Nierenparenchyms. Zum einen werden atherosklerotische
Veränderungen größerer Nierengefäße gefördert (Makroangiopathie) , zum anderen finden sich typische Veränderungen der kleineren Nierenarterien und
Arteriolen, v.a. der Vasa afferentia (Mikroangiopathie) .

Benigne Nephrosklerose
Bei leichter Hypertonie steht die hyaline Atherosklerose der Vasa afferentia im Vordergrund. Durch druckbedingten Austritt von Plasmakomponenten und
vermehrte Produktion von Basalmembranbestandteilen sind die Außenwände der Gefäße verbreitert und homogen eosinophil (= hyalin) anfärbbar.

Merke
Ähnliche Veränderungen, allerdings auch im Vas efferens, finden sich beim Diabetes mellitus ( ).

Maligne Nephrosklerose
Bei ausgeprägter Hypertonie kommt es zusätzlich zu zwei weiteren typischen Gefäßveränderungen. Die myointimale Hypertrophie zeigt sich in einer
deutlichen Verbreiterung der Intima mit Vermehrung von myointimalen Zellen und Interzellularsubstanz. Betroffen sind überwiegend die Aa. interlobulares
und arcuatae. Histologisch finden sich zwiebelschalenartig obliterierte Gefäße. Die zweite Veränderung ist die fibrinoide Nekrose, bei der v.a. die Vasa
afferentia durch Medianekrose, Fibrinablagerungen und Gefäßwandeinblutungen verschlossen werden.

Morphologie
Durch die Minderversorgung des Nierengewebes kommt es zu den typischen Veränderungen der Nephrosklerose: Glomerulosklerose, Atrophie der
zugehörigen Tubuli und Vernarbung. Der makroskopische Aspekt entspricht der sog. roten Granularatrophie mit feingranulierter, verfestigter
Nierenoberfläche durch multiple, kleine subkapsuläre Narben. Bei fortbestehender Hypertonie mit fortschreitendem Gewebeuntergang bildet sich eine
funktionsbeeinträchtigte Schrumpfniere ( ).

12.2.1.3. Schockniere

12.2.2. Entzündungen der Niere


12.2.2.1. Pyelonephritis
Syn.: Interstitielle destruierende Nephritis. Die Pyelonephritis ist eine bakterielle Niereninfektion, die in der Regel aus einer aufsteigenden Harnwegsinfektion
entsteht und über das Nierenbeckenkelchsystem (Pyelon) auf das Nierengewebe übergeht ( ). Selten (in etwa 2 % der Fälle) erfolgt die Infektion über den
Blutweg (hämatogen).

Akute Pyelonephritis
In > 70 % ist Escherichia coli der verantwortliche Erreger. Zweithäufigster Erreger ist Proteus mirabilis. Klinisch zeigen die Patienten eine Trias aus Fieber,
Dysurie und Klopfschmerz im Nierenlager. Die Nieren sind geschwollen, dunkelrot und können auf der Oberfläche gelbliche Abszesse aufweisen. Auch auf
der Schnittfläche finden sich Abszesse, die typischerweise keilförmige Abszessstraßen zwischen Papillen und Nierenrinde ausbilden. Histologisch zeigen sich
dichte Ansammlungen neutrophiler Granulozyten mit Gewebeeinschmelzung und umgebendem Granulationsgewebe (Abszessmembran). Als Komplikationen
können sich eine Pyonephrose (= Eiteransammlung im Nierenbeckenkelchsystem), eine Urosepsis sowie paranephritische Abszesse entwickeln. In der Regel
heilt die akute Pyelonephritis unter Narbenbildung, aber funktionell folgenlos aus.

Chronische Pyelonephritis
Bei nicht ausreichender Therapie und persistierenden prädisponierenden Faktoren kann die akute Pyelonephritis chronisch werden. Die Patienten zeigen nur
uncharakteristische Beschwerden, wie Abgeschlagenheit und dumpfe Rückenschmerzen. Die Nieren weisen multiple Vernarbungen mit unregelmäßigen
Einziehungen der Nierenoberfläche auf. Histologisch finden sich eine Fibrose und ein lymphozytäres Entzündungsinfiltrat. Typisch sind erweiterte Tubuli, die
mit homogenem eosinophilem Material ausgefüllt sind ( b).
Abb. 12.1 a) Schrumpfniere beidseits bei Arteriosklerose (rechts > links, Balken = 1 cm) b) Histologie mit Fibrosierung, Arteriosklerose und
chronischer Entzündung (HE, 50x)
a) [ ] b) [ ]

Merke
Die Veränderungen der chronischen Pyelonephritis sind in der Regel irreversibel. In schweren Fällen entsteht eine pyelonephritische Schrumpfniere mit
Funktionsverlust. Außerdem kommt es bei 30–50 % der betroffenen Patienten zu einer renalen Hypertonie.

Abakterielle interstitielle Nephropathie


Syn.: Interstitielle, nichtdestruierende Nephropathie oder tubulointerstitielle Nephritis. Die abakterielle interstitielle Nephropathie umfasst eine heterogene
Gruppe von Erkrankungen, die primär das Niereninterstitium und die Tubuli betreffen. Der Verlauf kann akut oder chronisch sein; je nach Ursache kommt es
zur Ausheilung oder zum Übergang in eine terminale Niereninsuffizienz.

Ätiologie

Ursachen für die akuten Verlaufsformen können allergische und toxische Medikamentenschäden (z.B. Aminoglykoside, Ciclosporin A, Mesalazin),
Pflanzentoxine oder Viren sein.
Chronische Verlaufsformen haben viele Ursachen, z.B. bestimmte Schmerzmedikamente ( Analgetikanephropathie), Schwermetalle (z.B. Cadmium,
Blei), Gicht oder Amyloidose.

Morphologie
Die akuten Verlaufsformen sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Schäden des Tubulusepithels gekennzeichnet. Bei den chronischen Formen finden sich
eher eine Fibrosierung und ein lymphozytäres Entzündungsinfiltrat. Der Verlauf ist abhängig von der Ursache, Dosierung, Einwirkzeit und Therapie.

D i e Analgetika-(Phenazetin-)Nephropathie ist eine chronische tubulointerstitielle Nephritis, die durch den Abusus von Phenazetin und dessen
Abbauprodukt Paracetamol ausgelöst wird. Die kumulative Dosis bis zur Auslösung einer Nephritis beträgt 500–1.000 g. Durch einen verminderten
Prostaglandin-E 2 -Spiegel kommt es zu Durchblutungsstörungen mit nachfolgenden Papillennekrosen. Folgen sind Schrumpfnieren mit terminaler
Niereninsuffizienz (etwa 5 % aller dialysepflichtigen Patienten).

Spezifische Nierenentzündungen
Die Nieren können bei Infektionen mit bestimmten Erregern besonders betroffen sein.
Eine Nierentuberkulose entsteht meist hämatogen aus einer Lungentuberkulose. Makroskopisch bestehen je nach Abwehrlage unterschiedlich große,
teilweise verkäsende Nekrosen. Bei Einbruch in das Nierenbecken (offene Nierentuberkulose) kann sich die Infektion über die Ureteren, die Harnblase und die
Urethra deszendierend kanalikulär zu einer Urogenitaltuberkulose ausbreiten.
Insbesondere bei Patienten mit Abwehrschwäche können Nierenentzündungen durch Pilze, v.a. Candida albicans, oder durch Viren, v.a. Zytomegalieviren
(CMV) und Polyomaviren, auftreten. Die Candidanephritis ( Soornephritis) wird meist hämatogen ausgelöst und manifestiert sich als eitrige Entzündung mit
Abszessbildung. Bei der CMV-Nephritis findet sich oft nur ein geringes Entzündungsinfiltrat. Typisch sind befallene Tubulusepithelzellen mit vergrößerten
Zellkernen und sehr prominenten Nukleoli (sog. Eulenaugenzellen).

12.2.3. Immunologische Erkrankungen


12.2.3.1. Glomerulonephritis
Die Glomerulonephritis (GN) ist eine entzündliche Veränderung der Glomeruli beider Nieren, bei denen die Entzündung durch eine Immunreaktion primär
oder sekundär (im Rahmen von Systemerkrankungen, wie z.B. Tumorleiden oder Entzündungen) entstehen kann.

Ätiologie
Die Auslöser einer GN sind häufiger humorale, seltener zelluläre Immunreaktionen. Die verursachenden Antigene treten als Immunkomplexe auf oder richten
sich direkt gegen Strukturen in den Glomeruli (Autoantikörper) . Die auslösenden Antigene sind nur teilweise bekannt (u.a. Streptokokken, Viren, DNA-
Bestandteile [Histone], Basalmembranstrukturen).

Praxistipp
Mitentscheidend für die Diagnosestellung ist die Nierenbiopsie (Nierenstanze). Zur Erhebung des morphologischen Befunds gehören neben der normalen
Lichtmikroskopie die Immunfluoreszenz (zum Nachweis von Immunglobulinen und Komplement) und ultrastrukturelle Untersuchungen mittels
Transmissionselektronenmikroskopie.

Morphologie

Merke
Die GN betreffen entweder nur einige Areale in der Niere (fokale GN) oder die gesamte Niere gleichmäßig (diffuse GN) . Das Glomerulum kann nur
herdförmig (segmentale GN) oder vollständig (globale GN) betroffen sein. Innerhalb des Glomerulums können die Mesangien, die Kapillaren oder/und
die Bowmann-Kapsel verändert sein. Die endokapilläre GN zeigt Veränderungen lumenwärts, die exokapilläre GN zeigt Veränderungen auf der
Außenseite der Kapillare.
Die Immunfluoreszenz dokumentiert die Art und das Verteilungsmuster von Antigenen oder Antigen-Antikörper-Komplexen innerhalb der Glomeruli
und die Elektronenmikroskopie die sublichtmikroskopische Zellschädigung z.B. der Podozyten.

Aus der Morphologie im Zusammenhang mit Anamnese, Klinik, Laborwerten und Verlauf lassen sich eine Vielzahl von GN definieren, deren Ursachen von
postentzündlich über medikamentös-toxisch bis hin zu Systemerkrankungen reichen. Die in vorangestellte grobe klinische Einteilung dient der Orientierung, da
die histomorphologisch und klinisch definierten GN nicht zu 100 % gleiche klinische Verläufe zeigen.

Tab. 12.1 Orientierende Einteilung der Glomerulonephritiden (GN) unter Einbeziehung des klinischen Verlaufs
Histologische Diagnose und
Klinischer Verlauf Ursache I(Pathogenese) Ursache II Verlauf allgemein Epidemiologie
morphologisches Bild
Diffuse endokapillär-
Nephritisch
proliferative GN Streptokokken, Ausheilung 90 % in 4–6
Beginn: akut Immunkomplexe an der
(exsudativ) Staphylokokken und Wochen bei
Proteinurie: ++ Außenseite der GBM oder
Endothel und Mesangialzellen andere (Endokarditis), Poststreptokokken-GN, meist Kinder
Hypertonie: +++ Implantation von
proliferieren Viren (z.B. Mumps, ansonsten variabler
Erythrozytenzylinder: Fremdantigen in die GBM
zellreiche geschwollene EBV), SLE Verlauf
+++
Glomeruli

85 % idiopathisch
Membranöse GN 15 % sekundär
variabe
Nephrotisch subepitheliale Ablagerungen Medikamente: u.a. 10–15 % der
lin 30–60 % der Fälle
Beginn: subakut von IK (IF) Penicillamin, Nierenbiopsien
Progression zu
Proteinurie: ++++ GBM verbreitert, keine Immunkomplexablagerung NSAID häufigste GN in
terminaler
Hypertonie: +/– wesentliche subepithelial und in GBM Tumoren: u.a. höherem
Niereninsuffizienz
Erythrozytenzylinder: Zellproliferation Mammakarzinom, Alter
Spontanremission
+/– granuläre BM-Anfärbung mit Lungenkarzinom, M:F=4:1
möglich
Ig und Komplement GI-Tumoren
SLE

IgA-Nephritis
Mesangioproliferative GN
strukturell oft chronisch häufigste GN
IgA-Komplexe im
Mesangialzellaktivierung verändertes IgA in 20 Jahren 20–30 % autoptisch 2–3
Mesangium, baumartig
Matrixakkumulation zum Teil familiäre der Patienten % der
verzweigt
Häufung dialysepflichtig Bevölkerung
IgG, IgM, C3
SLE

Membranoproliferative
Typ I: zirkulierende IK
GN
(C4-Nephritis-Faktor)
Mesangialzellen proliferieren
Typ II: C3-Nephritis-
IK-Ablagerungen im infektassoziierte etwa 5 % der
Faktor, „dense deposit meist chronisch-
Mesangium und Auto-AK, z.B. Nierenbiopsien
disease“, progredienter Verlauf
subendothelial Hepatitis B, C M=F
kryoglobulinämische
Doppelkontur der GBM, v.a.
membranoproliferative
C3 mesangial und an
GN
Kapillarschlingen

Fokal segmentale
Glomerulosklerose immunregulatorische
Kapillarsklerose bzw. - Störung des T-Zell- idiopathisch, HIV,
abhängig von
hyalinose mit fokal- Systems Hodgkin-Lymphom
Pathogenese
segmentalem Muster zirkulierender Medikamente: u. a. M>F
oftmals ungünstige
Verschmelzung der Permeabilitätsfaktor Pamidronat,
Prognose
Podozytenfortsätze Adipositas per magna Heroin
IgM- und C3-Ablagerung in Genmutationen
sklerosierten Arealen

Minimal-Change-GN
Verschmelzung der
Podozytenfortsätze episodenhaftoft
zirkulierender
(ELMI) Ansprechen auf
Permeabilitätsfaktor Medikamente: häufigste GN im
Lichtmikroskopisch Steroide, z.T.
toxische NSAID, IFN usw. Kindesalter
unauffällig! Steroidabhängigkeit
Podozytenschädigung
kein Nachweis von Ig in IF gute Langzeitprognose
Fett in Tubulusepithelzellen
(Lipoidnephrose)
Histologische Diagnose und
Klinischer Verlauf Ursache I(Pathogenese) Ursache II Verlauf allgemein Epidemiologie
morphologisches Bild
Goodpasture-
Intra- und extrakapillar Syndrom oft foudroyanter
proliferative GN Granulomatosen Verlauf
Halbmondbildung Pauci-immun oder mit (Granulomatose Therapie mit
Schlingennekrosen mit Immunkomplexablagerung mit Polyangiitis, Steroidpuls und 1–3 % der
Rapid progressiv Fibrinexsudation an der GBM (linear oder mikroskopische Cyclophosphamid Nierenbiopsien
extrakapilläre granulär) Polyangiitis, zusätzlich M>F
Zellproliferation Antibasalmembran-AK Churg-Strauss- Plasmapherese bei
lineare (Goodpasture-Syndrom) Syndrom) Goodpasture-
Immunglobulinablagerung SLE Syndrom
in GBM IgA-Nephritis

GBM = glomeruläre Basalmembran, EBV = Epstein-Barr-Virus, SLE = systemischer Lupus erythematodes, IF = Immunfluoreszenz, IK = Immunkomplexe, Ig =
Immunglobuline, NSAID = nichtsteroidale Antiphlogistika, GI = gastrointestinal, M = Männer, F = Frauen, AK = Antikörper, HIV = Human Immunodeficiency Virus, ELMI =
Elektronenmikroskopie, INF = Interferon.
Tabelle erstellt mit freundlicher Unterstützung durch Herrn Prof. Dr. Peter R. Mertens, Med. Klinik II (Nephrologie), Universitätsklinikum RWTH Aachen.

12.2.3.2. Transplantatnephropathie
Die möglichen Formen einer Abstoßung einer transplantierten Niere von hyperakut bis zur chronischen Form sind in beschrieben.

Merke
Die Nierenbiopsie ist der Goldstandard zur Diagnose einer Abstoßungsreaktion und wird zur frühzeitigen Erkennung in definierten Abständen
durchgeführt. Die Abstoßung muss insbesondere gegen Medikamentennebenwirkungen und Entzündungen der Niere unter Immunsuppression (z.B. CMV-
Infektion, Polyomavirus) abgegrenzt werden.

12.2.4. Nierenveränderungen bei Systemerkrankungen


12.2.4.1. Diabetes mellitus (diabetische Nephropathie Kimmelstiel-Wilson)
Nierenveränderungen sind bei Diabetes mellitus (Typ 1 und 2) sehr häufig und treten nach einer Erkrankungsdauer von mehr als zehn Jahren auf. 30 % der
Diabetiker versterben letztendlich an den Folgen einer chronischen Niereninsuffizienz.

Pathogenese und Morphologie

Neben einer Makroangiopathie, die in Morphologie und Folgen der Atherosklerose entspricht, ist die diabetische Mikroangiopathie für die
Nierenveränderungen entscheidend. In den Nieren führt die Mikroangiopathie zu einer nodulären Glomerulosklerose (= Glomerulosklerose
Kimmelstiel-Wilson) . Hier finden sich histologisch eosinophile Knötchen in den Glomeruluskapillaren, die aus extrazellulärem Matrixmaterial aufgebaut
sind. Diese Veränderungen sind pathognomonisch für Diabetes mellitus.

Initial kommt es im Rahmen der Verbreiterung und Ladungsänderung der Basalmembran in den Kapillaren der Glomeruli zu einer Hyperfiltration, die im
Anfangsstadium zu vergrößerten Nieren führt. Außerdem finden sich Mikroaneurysmen und Fibrinablagerungen. Später sklerosieren die betroffenen Glomeruli
und die zugehörigen Tubuli werden atroph und vernarben. Im Laufe der Zeit nimmt die Anzahl betroffener Glomeruli zu. Makroskopisch zeigen die
betroffenen Nieren – bedingt durch die multiplen kleinen Vernarbungen – eine zunehmende feine Granulierung der Oberfläche. Das Endstadium besteht in
einer Schrumpfniere, die bei Diabetes erst spät entsteht.

Merke
Erstes klinisches Anzeichen für eine diabetische Nierenveränderung ist eine Proteinurie, die zum nephrotischen Syndrom führen kann. Zur Früherkennung
werden alle Diabetiker regelmäßig auf Eiweiß im Urin untersucht. Später kann es zu einer chronischen Niereninsuffizienz kommen.

Beim nephrotischen Syndrom besteht ein Eiweißverlust mit Proteinurie (> 3 g/24 h), Hypoproteinämie, Ödemen und Hyperlipidämie. Die Schädigung
liegt in der glomerulären Basalmembran, die für Eiweiße durchgängiger wird.
Bei der Trias Hämaturie, Hypertonie und Ödemen (v.a. Lidödeme) spricht man vom nephritischen Syndrom. Beim nephritischen Syndrom ist der
Eiweißverlust geringer; die Hypertonie und eine deutliche Erythrozyturie stehen im Vordergrund.
Es handelt sich um klinische Begriffe, die nicht primär die Morphologie widerspiegeln.

12.2.4.2. Gicht (Harnsäurenephropathie)


Bei der Gicht ( ) kommt es durch Störungen im Purinstoffwechsel zur Anhäufung von Harnsäure mit Ablagerungen im Gewebe und verstärkter
Harnsäuresekretion in den Nieren. Die Folge sind die Bildung von Harnsäuresteinen und die Entwicklung einer chronischen Harnsäurenephropathie.
Dabei werden Harnsäurekristalle im Tubulussystem und im interstitiellen Gewebe abgelagert und lösen eine Fremdkörperreaktion mit chronischer Entzündung
und Vernarbung aus.

12.2.5. Schrumpfniere
Die Schrumpfniere ist der Endzustand vieler Nierenerkrankungen. Meist lassen sich weder makroskopisch noch mikroskopisch eindeutige Hinweise auf die
ursprüngliche Nierenerkrankung finden.

12.2.5.1. Ätiologie
Häufige Ursachen einer Schrumpfniere sind Hypertonie (maligne Nephrosklerose), Diabetes mellitus (diabetische Nephropathie), chronische Pyelonephritis,
Nierenarterienstenose und bestimmte Formen der Glomerulonephritis.

12.2.5.2. Morphologie und Folgen


Die betroffenen Nieren sind deutlich verkleinert, wiegen in der Regel < 80 g und haben eine verfestigte Oberfläche mit narbigen Einziehungen ( ).
Histologisch zeigen sich sklerosierte Glomeruli, atrophe Tubuli und eine deutliche Fibrose des interstitiellen Bindegewebes ( b). Regelrechtes
Nierenparenchym ist meist nicht mehr abzugrenzen, sodass die Niere nicht mehr funktionsfähig ist. Bei beidseitigem Befall ist eine dialysepflichtige terminale
Niereninsuffizienz unausweichlich. Zusätzlich bestehen oft eine renale Hypertonie durch Aktivierung des RAA-Systems, eine renale Osteopathie und ein
sekundärer Hyperparathyreoidismus ( ).

12.2.6. Neoplasien der Niere


12.2.6.1. Gutartige Nierentumoren
Im Folgenden werden drei gutartige Tumoren der Nieren beschrieben, die aufgrund von differenzialdiagnostischen Abwägungen klinische Relevanz besitzen.

Papilläres Adenom
Diese häufigste Neoplasie des Tubulusepithels findet man in Autopsien bei mehr als 40 % der über 70-Jährigen. Neben dem höheren Lebensalter begünstigt
eine langjährige Dialyse ihre Entstehung. Makroskopisch sieht man kleine, meist 1–3 mm große, runde, gut begrenzte, graugelbe Knoten, die oft direkt unter
der Nierenkapsel im Bereich der Rinde liegen. Histologisch sind die Tumoren aus papillär angeordneten Tubulusepithelien aufgebaut, die keine bzw. kaum
Zellatypien und Mitosen aufweisen. Genetisch und histomorphologisch unterscheiden sich die papillären Adenome nur unwesentlich von gut differenzierten
Nierenzellkarzinomen. Ab einer Größe von > 1,5 cm gilt diese Neoplasie als papilläres Nierenzellkarzinom.

Onkozytom

Diese gutartige epitheliale Neoplasie der Niere besteht aus großen Zellen mit mitochondrienreichem, eosinophilem Zystoplasma, sogenannten Onkozyten.
Onkozytome machen etwa 5 % der Neubildungen des Nierentubulusepithels aus. Makroskopisch sind sie scharf begrenzt und rehbraun, oft mit zentraler
Narbe. Die histologische Abgrenzung des Onkozytoms zum gut differenzierten chromophoben Nierenzellkarzinom ( ) kann schwierig sein.

Angiomyolipom
Das Angiomyolipom ist ein gutartiger mesenchymaler Mischtumor, der aus abnormen Gefäßen, glatten Muskelzellen und reifem Fettgewebe aufgebaut ist.
Angiomyolipome machen etwa 1 % aller operierten Nierentumoren aus. Die Angiomyolipome können sehr groß werden, wachsen verdrängend bis ins
perirenale Fettgewebe und haben eine gelb-rötliche Schnittfläche. Klinisch und radiologisch kann die Abgrenzung von einem Nierenzellkarzinom schwierig
sein. Daher wird in unklaren Fällen eine Feinnadelpunktion oder ein intraoperativer Schnellschnitt zur Diagnosesicherung durchgeführt.

12.2.6.2. Bösartige Nierentumoren

Nierenzellkarzinom
D a s Nierenzellkarzinom (früher Hypernephrom) ist eine bösartige Neoplasie, die vom Epithel der Tubuli oder der Sammelrohre ausgeht. Das
Nierenzellkarzinom macht mehr als 90 % aller malignen Nierentumoren aus und steht bei der Häufigkeit bösartiger Tumoren bei Männern an der 12. sowie bei
Frauen an 17. Stelle. Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen (2 : 1).

Klinik
Da es keine typischen Frühsymptome gibt, werden kleinere Karzinome oft als Zufallsbefund bei der Ultraschalluntersuchung entdeckt. Die Diagnosestellung
erfolgt in der Regel zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr. Warnsymptome bei fortgeschritteneren Karzinomen sind Blut im Urin (Hämaturie) durch
Tumoreinbruch ins Nierenbecken und Schmerzen im Nierenlager. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung weist ein Drittel der Patienten bereits Fernmetastasen
auf. Die Metastasen finden sich typischerweise in Lungen, Knochen, Nebennieren, Leber und Gehirn.

Ätiologie

Als wichtigste Risikofaktoren gelten Zigarettenrauch und langjährige Dialyse mit erworbenen zystischen Nierenveränderungen. Weitere bekannte
Risikofaktoren sind phenazetinhaltige Medikamente, Arsen und Adipositas. Außerdem kommen Nierenzellkarzinome gehäuft bei angeborenen
Erkrankungen, wie der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung (> 50 % aller Betroffenen) oder der tuberösen Sklerose, vor.

Morphologie
Die Nierenzellkarzinome entstehen in der Regel in der Nierenrinde des oberen oder unteren Nierenpols. Sie sind oft durch eine Pseudokapsel (= druckatrophes
und fibrosiertes Nierengewebe) gut vom umgebenden Gewebe abgegrenzt. Die Schnittfläche stellt sich typischerweise bunt dar: goldgelbe bis weißliche
Tumorherde, gelbe Nekrosen, rote frische Einblutungen und braune ältere Einblutungen ( a). Makroskopisch erkennbar ist evtl. ein Einbruch in das
Nierenbecken oder/und ein Einwachsen in die Nierenvene. Das zapfenförmige Vorwachsen in größere Venen ist charakteristisch für das Nierenzellkarzinom.
Die Tumorzapfen können über die V. cava inferior bis in den rechten Vorhof reichen und sich klinisch durch Thrombosen manifestieren (die beschriebene
Morphologie ist typisch für das klarzellige Nierenzellkarzinom).
Abb. 12.2 a) Nephrektomiepräparat mit Nierenzellkarzinom (NCC) am Unterpol (klarzelliger Typ) Histologie: b) Klarzelliges NCC HE, 200-
fach) c) Papilläres NCC (HE, 200-fach) d) Chromophobes NCC (PAS, 200-fach)
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]

Einteilung
Früher wurden Tumoren < 3 cm als Adenome angesehen und wie gutartige Tumoren behandelt. Allerdings wurden bei diesen „Adenomen“ im Verlauf
Metastasen beobachtet. Außerdem zeigen genetische Untersuchungen, dass kleine und große Tumoren ähnliche Veränderungen aufweisen. Heute werden alle
klarzelligen und chromophoben Tumoren unabhängig von der Größe als Karzinome angesehen und entsprechend behandelt. Nur bei den papillären Tumoren
ist die Entität des Adenoms für Tumoren < 1,5 cm erhalten geblieben ( ). Für die T-Klassifikation entscheidend sind v.a. die Tumorgröße und der Einbruch in
Nierenvenen.
Histologisch lassen sich vier Haupttypen des Nierenzellkarzinoms, die sich ätiologisch, genetisch und prognostisch unterscheiden, abgrenzen:

• Am häufigsten (80 %) ist das klarzellige Nierenzellkarzinom, bei dem die Tumorzellen durch Anhäufung von Glykogen und Fetten ein nahezu
durchsichtiges Zytoplasma und deutliche Zellgrenzen aufweisen (Pflanzenzellaspekt, b).

• Das papilläre Nierenzellkarzinom (etwa 15 %) entsteht oft in vorgeschädigten Nieren, z.B. bei Langzeitdialyse. Das Tumorgewebe bildet Papillen
aus ( c).
• In etwa 5 % der Fälle liegt ein chromophobes Nierenzellkarzinom vor. Die Tumorzellen weisen ein eosinophiles Zytoplasma auf und können
Onkozyten ähneln ( d).
• Das Ductus-Bellini-Karzinom ist eine seltene Variante des Nierenzellkarzinoms (1 %) mit Ursprung in den Sammelrohren.
• Außerdem sind weitere seltene Karzinomtypen definiert, die z.T. hereditär bedingt sind und/oder spezifische genetische Veränderungen aufweisen.

Prognose
Da Nierenzellkarzinome allgemein nicht auf Chemotherapie oder Radiotherapie ansprechen, sind neben dem histologischen Typ die Tumorausbreitung und
Metastasierung entscheidende Prognosefaktoren. Nicht metastasierte T1-Tumoren haben nach Resektion eine 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) von 60–80 %,
während metastasierte Nierenzellkarzinome eine 5-JÜR von < 5 % aufweisen. Das chromophobe Nierenzellkarzinom metastasiert seltener und hat eine bessere
Prognose als die anderen Typen des Nierenzellkarzinoms. Das seltene Ductus-Bellini-Karzinom metastasiert oft und früh und weist somit eine besonders
schlechte Prognose auf.

Nephroblastom

Das Nephroblastom (Wilms-Tumor) ist eine maligne embryonale Neoplasie, die von nephrogenen Blastemzellen ausgeht und etwa 7,5 % aller Neoplasien
des Kindesalters ausmacht. Bisher sind zwei betroffene Gene identifiziert (WT1 und WT2, beide auf Chromosom 11). Das Nephroblastom wird meist im
3.–4. Lebensjahr manifest. Da diese Tumoren schnell wachsen und sehr groß werden können, fällt bei den betroffenen Kindern oft eine tastbare
Raumforderung im unteren Bauchraum auf. Bei einem guten Ansprechen auf Chemotherapie und Bestrahlung ist die Prognose mit einer 5-JÜR von etwa
90 % gut.
Die Nephroblastome treten meist solitär auf; nur in 5–7 % sind sie multizentrisch oder bilateral. Die Schnittfläche ist homogen grau. Metastasen finden sich
v.a. in regionalen Lymphknoten, in Lunge und Leber; seltener in Knochen und im Gehirn. Histologisch zeigt sich oft ein triphasisches Bild aus
undifferenzierten Blastemzellen, mesenchymal differenzierten Stromazellen und epithelial differenzierten Tumorzellen. Letztere können unreife Tubulus- und
Glomerulusstrukturen ausbilden.

12.2.7. Fehlbildungen
12.2.7.1. Form- und Lageveränderungen
Wird eine Niere nicht angelegt, spricht man von Nierenagenesie. Tritt sie beidseits auf, ist das Kind nicht lebensfähig. Eventuell kann eine Niere deutlich zu
klein bleiben (Hypoplasie, sog. Zwergniere ). Bei Störungen der embryonalen Wanderung der Nieren aus dem Becken in den Bauchraum (Aszensus) können
Form- und Lageveränderungen der Nieren auftreten. So können die Nieren im Becken verbleiben (Beckenniere) . Bei der Hufeisenniere sind die unteren Pole
der beiden Nieren in der Mittellinie verschmolzen. Bei Lageveränderungen sind die Ureteren oft verkürzt. Die Nierenarterien können aus der distalen Aorta
oder den Beckenarterien entspringen und vermehrt sein. Die Becken- und Hufeisennieren sind in der Regel funktionsfähig und fallen als sonografische
Zufallsbefunde auf. Mögliche Komplikationen sind Ureterstenosen und vermehrte Harnwegsinfekte.

12.2.7.2. Zystennieren
Zystische Nierenveränderungen können angeboren oder erworben sein. Die Klassifikation der zystischen Nierenveränderungen nach Potter (Typ I–IV) wird
klinisch zunehmend weniger verwendet, da sie unvollständig und evtl. missverständlich ist.

Autosomal-dominante polyzystische Nephropathie (ADPKD; adulte polyzystische Nierenerkrankung, früher Potter-Typ III)

Die adulte polyzystische Nephropathie tritt bei 1 von 1.000 Lebendgeburten auf und wird autosomal-dominant vererbt. Bisher sind zwei verantwortliche
Genorte bekannt (16p13,3 und 4q21–23). Schon bei Geburt liegen zystische Nierenveränderungen vor, sie werden aber meist erst im Alter von 30–50
Jahren klinisch manifest. Das Gewebe beider Nieren wird zunehmend durch unterschiedlich große Zysten ersetzt, die aus dem progredienten Umbau von
Nephronen entstehen. Die Nieren können sehr groß und schwer werden (> 1 kg). Morphologisch bestehen die Nieren dann aus dicht liegenden Zysten mit
flacher epithelialer Auskleidung ( b). Oft liegen zusätzlich Leberzysten (40–50 %) und Hirnbasisarterienaneurysmen vor.

Abb. 12.3 a) Niere mit solitären Zysten b) Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD, Balken = 1 cm)
a) [ ] b) [ ]

Autosomal-rezessive polyzystische Nephropathie (ARPKD, infantile polyzystische Nierenerkrankung, früher Potter-Typ I)

Die infantile polyzystische Nephropathie ist eine seltene Erkrankung (1 : 20.000 Lebendgeburten), die autosomal-rezessiv vererbt wird. Das betroffene Gen
liegt auf Chromosom 6 (6p21-cen). Schon in der Fetalperiode werden beide Nieren kleinzystisch verändert (schwammartige Schnittfläche); zusätzlich liegt
eine kongenitale Leberfibrose vor. In der Regel versterben die betroffenen Kinder im Neugeborenenalter.

Weitere anlagebedingte zystische Nierenveränderungen


Die angeborene zystische Nierendysplasie (früher Potter-Typ II) geht mit Nierenvergrößerung (Typ IIA) oder -verkleinerung (Typ IIB) einher. Bei der
obstruktiven polyzystischen Nierendysplasie (früher Potter-Typ IV) entstehen die zystischen Nierenveränderungen in primär regelrecht angelegten Nieren
durch Harnstau. Sie kann z.B. durch Urethralklappen bedingt sein.

Erworbene zystische Nephropathie


Bei Patienten mit Langzeitdialyse kommt es sehr häufig (nach 10 Jahren Dialyse in 80–90 %) zu einer meist beidseitigen Zystenbildung in den Nieren. Auslöser
sind Vernarbungen, Ablagerungen von Kalksalzen und durch Epithelhyperplasie bedingte Obstruktionen des Tubulussystems. Meist sind diese zystischen
Nierenveränderungen asymptomatisch. Klinische Relevanz besteht durch ein 50-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Nierenzellkarzinoms. Außerdem
finden sich oft multiple papilläre Adenome in Nachbarschaft der Zysten.

12.2.7.3. Einfache Nierenzysten

Merke
Einfache Nierenzysten sind die häufigsten zystischen Nierenveränderungen überhaupt und lassen sich bei etwa 20 % aller Menschen über 50 Jahre
nachweisen.

Die Zysten gehen wahrscheinlich von den Nierentubuli aus und entstehen primär durch Obstruktion im Bereich der Tubuli oder Sammelrohre. Die Zysten
befinden sich meist in der Nierenrinde, wölben evtl. die Nierenoberfläche vor und sind selten größer als 5 cm. Sie treten oft solitär auf, können aber auch
multipel und beidseitig vorkommen ( a).

12.2.8. Niereninsuffizienz
12.2.8. Niereninsuffizienz
Eine Niereninsuffizienz kann akut auftreten (akutes Nierenversagen) oder über einen längeren Zeitraum durch zunehmende Veränderungen des Nierengewebes
entstehen.

12.2.8.1. Akute Niereninsuffizienz (akutes Nierenversagen)


Das akute Nierenversagen (ANV) tritt schnell ein und ist in der Regel reversibel. Mit Überbrückung der Zeit der Niereninsuffizienz durch Dialyse ist die
Prognose bei Beseitigung der Ursache meist gut.

Ätiologie und Pathogenese


Das ANV kann prärenal, renal und postrenal ausgelöst werden.

Merke
Am häufigsten ist das prärenale ANV (70–80 %), das meist durch einen akuten Blutdruckabfall mit ischämischer Tubulusnekrose bedingt ist. Ursächlich
sind alle Formen des Schocks ( ).

Beim renalen ANV liegt eine primäre Schädigung des Nierengewebes vor. Sie kann toxisch durch Medikamente (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika,
Antibiotika, Gold oder Röntgenkontrastmittel) oder durch eine ausgeprägte Hämolyse oder Myolyse bedingt sein. Außerdem kann ein renales ANV durch
Nierenerkrankungen, wie akute Entzündungen, Glomerulonephritiden, Nierenarterienverschluss oder Verstopfung der Tubuli durch Harnsäurekristalle oder
Bence-Jones-Proteine, entstehen. Das postrenale ANV hat seinen Ursprung in den ableitenden Harnwegen. Durch Abflussbehinderung des Urins kommt es
zum Rückstau in das Nierenbecken mit Druckerhöhung und Funktionsbeeinträchtigung. Mögliche Ursachen sind z.B. Uretersteine, Tumoren oder die benigne
Prostatahyperplasie.

12.2.8.2. Chronische Niereninsuffizienz


Die chronische Niereninsuffizienz ist Folge einer irreversiblen Abnahme des Glomerulusfiltrats bei fortschreitendem Untergang von Nierenparenchym.

Ätiologie

In den westlichen Ländern ist die häufigste Ursache für eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz die diabetische Nephropathie (etwa 35 %) und die
zweithäufigste Ursache hypertoniebedingte Nierenschädigungen (etwa 25 %). Weitere typische Ursachen sind Glomerulonephritiden (etwa 10 %),
chronische Pyelonephritiden (etwa 5 %), eine Analgetikanephropathie (etwa 5 %) und polyzystische Nierenerkrankungen (etwa 5 %).

Stadien
Die chronische Niereninsuffizienz verläuft in fünf Stadien, die über die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) definiert werden ( ). Früher wurde die chronische
Niereninsuffizienz in vier Stadien eingeteilt (kompensiertes Dauerstadium, kompensierte Retention, präterminale Niereninsuffizienz und terminale
Niereninsuffizienz). Hier spielten neben der GFR der Serumkreatininwert und das Auftreten von Symptomen eine Rolle.

Tab. 12.2 Stadien der chronischen Niereninsuffizienz


GRF
Stadium Beschreibung
(ml/min/1,73 m 2 )

1 Nierenschädigung mit normaler oder erhöhter GFR > 90

2 Nierenschädigung mit gering reduzierter GFR 60–89

3 Nierenschädigung mit mäßig reduzierter GFR 30–59

4 Nierenschädigung mit hochgradig reduzierter GFR 15–29

5 Nierenversagen < 15 (oder Dialyse)


GFR = glomeruläre Filtrationsrate

12.3. Pathologische Veränderungen der ableitenden Harnwege


12.3.1. Fehlbildungen
Die Fehlbildungen der ableitenden Harnwege gehen häufig mit Fehlbildungen der Niere einher und sind nur z.T. klinisch symptomatisch. Fehlbildungen von
Niere und ableitenden Harnwegen werden bei 0,5 % der Schwangerschaften nachgewiesen und stellen 50 % der abdominalen Raumforderungen bei
Neugeborenen.
Ein doppelt angelegter Ureter (Ureter duplex) macht in der Regel keine Symptome, während abnorme Schleimhautklappen z.B. der Urethra (
Urethralklappen) zum Rückstau von Harn bis in die Niere führen können. Es gibt zahlreiche seltene Formen von Fehlbildungen in allen Bereichen von
Nierenbecken bis Urethra, deren Komplikationen meist durch eine Einengung (Stenose, Obstruktion) entstehen. Seltener besteht eine primäre Aussackung
(Megaloureter). Die Folge einer Stenose hängt von der Lage in den ableitenden Harnwegen ab. Eine tief sitzende Stenose kann einen vesikoureteralen Reflux
und eine beidseitige Hydronephrose zur Folge haben, während eine Ureterstenose nur zur Erweiterung des proximalen Ureterabschnitts und des Nierenbeckens
führt.

12.3.2. Neoplasien der ableitenden Harnwege


12.3.2.1. Wegweiser
Neoplasien der ableitenden Harnwege gehen meist vom Urothel aus und sind von besonderem tumorbiologischen Interesse, da sie häufig an mehreren Stellen
der ableitenden Harnwege (Nierenbecken bis Urethra) gleichzeitig vorkommen und oft rezidivieren.
Urothelneoplasien sind sehr heterogen und umfassen Neoplasien mit sehr unterschiedlichem Malignitätspotenzial: Zum einen muss man zwischen invasiven
und nichtinvasiven Urothelkarzinomen (den Begriff „nichtinvasives Karzinom“ gibt es nur bei den Urothelneoplasien!) unterscheiden. Bei der Gruppe der
nichtinvasiven Urothelkarzinome ist die Unterscheidung zwischen Low Grade und High Grade für die Abschätzung des biologischen Verhaltens und somit
für die Therapie und Nachsorge entscheidend (Low Grade = genetisch stabil, High Grade = genetisch instabil). Außerdem unterscheidet man flache und
papilläre Urothelneoplasien ( ).
Abb. 12.4 Schema zur Entwicklung des Urothelkarzinoms (modifiziert nach der WHO-Klassifikation urothelialer Tumoren 2004/2016) mit
Bezug von papillären und flachen Läsionen zur Invasion und genetischen Instabilität. Die Pfeildicke entspricht grob den Häufigkeiten nach
derzeitigem Kenntnisstand. NIPAPCA = nichtinvasives papilläres Urothelkarzinom, CIS = Carcinoma in situ, T1 und T2–T4 = zunehmend tiefe
invasive Tumorstadien der TNM-Klassifikation des Urothelkarzinoms
[]

Praxistipp
Die anamnestische Angabe Harnblasenkrebs/Urothelkarzinom sollte immer genau hinterfragt werden, da sich unter diesem Begriff sowohl die häufigen,
nahezu gutartigen, nichtinvasiven papillären Urothelkarzinome als auch aggressive invasive Urothelneoplasien mit hohem Metastasierungspotenzial
verbergen können. Lungenmetastasen durch ein Urothelkarzinom sind bei anamnestisch nichtinvasivem papillären Urothelkarzinom sehr unwahrscheinlich.

12.3.2.2. Ätiologie

Prädisponierend für das Entstehen von Urothelneoplasien ist das Rauchen, weitere hier seltene Ursachen sind Anilinfarbstoffe und die Infektionskrankheit
Bilharziose ( ).

Es gibt nur spärlich Hinweise auf eine genetische Disposition, wie der interessante Befund von Urothelkarzinomen des Harnleiters im Zusammenhang mit
dem Lynch-Syndrom (hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom [HNPCC], Mikrosatelliteninstabilität). Wie bei anderen Tumoren bestärken genetische
Untersuchungen die Einteilungen der Urothelneoplasien zunehmend und sollen die Kriterien der Morphologie unterstützen. Der genetisch instabile Tumor
weist neben den allgemein häufigen Chromosom-9-Deletionen auch zu einem hohen Prozentsatz Mutationen des p53-Suppressorgens auf.

12.3.2.3. Einteilung

Papillom
Das Papillom ist eine gutartige Urothelneoplasie mit exophytisch papillärem Aufbau und normal breitem Urothel ohne Kernatypien (< 8 Zellschichten).
Papillome sind recht selten und kommen auch bei jüngeren Erwachsenen vor.

Nichtinvasive papilläre Urothelkarzinome


Die meisten Urothelneoplasien (mehr als 80 %) sind exophytisch papillär aufgebaut und nichtinvasiv (nach TNM-Klassifikation: pTa, a, b). Diese
Tumorgruppe wird durch die Bezeichnung „nichtinvasive papilläre Urothelkarzinome“ als maligne eingeordnet, obwohl nur ein kleiner Teil progredient wird
und in ein „invasives Urothelkarzinom“ übergeht. Die Bezeichnung „nichtinvasives Karzinom“ gibt es nur bei den Urothelkarzinomen. In allen anderen
Organen wird der Begriff „Karzinom“ immer mit Invasion und Metastasierungspotenzial gleichgesetzt.

Abb. 12.5 a) Zystektomiepräparat mit exophytischem papillären Tumor (Balken = 1 cm) Histologie (HE): b) Papilläres Urothelkarzinom (50-
fach) c) Papilläres Urothelkarzinom, Low Grade (200-fach) d) Urotheliales Carcinoma in situ (200-fach)
a) [ ] b) [ ] c) [ ] d) [ ]

Zur Abschätzung des Malignitätspotenzials werden die nichtinvasiven papillären Urothelkarzinome anhand der Urothelschichtung (Histoarchitektur) und
Zellmorphologie (Zytoarchitektur) in wenig maligne (Low Grade) und hoch maligne (High Grade) eingeteilt, wobei die Low-Grade-Tumoren deutlich
überwiegen. Alle papillären Karzinome rezidivieren häufig und treten oft multifokal (d.h. an verschiedenen Stellen des Urothels gleichzeitig) auf. Alle
nichtinvasiven papillären Karzinome, aber meist die High-Grade-Tumoren, können in ein invasives Karzinom übergehen (TNM-Stadium pT1–4, ).

Flache Urothelveränderungen
D i e Hyperplasie ist als einfache Verdickung des Urothels und Vorstufe eines papillären Karzinoms genetisch beschrieben. Eine Dysplasie ist eine
Urothelveränderung, die geringere morphologische und genetische Veränderungen zeigt als ein Carcinoma in situ.

Urotheliales Carcinoma in situ (CIS)


Das urotheliale Carcinoma in situ ist eine flache Urothelveränderung mit deutlicher Schichtungsstörung, Kernatypien und genetischer Instabilität ( d). Die
Balsalmembran ist noch nicht durchbrochen, daher liegt kein invasives Karzinom vor (TNM-Klassifikation: pTis).

Merke
Da in mehr als 80 % der Fälle ein invasiver Tumor entsteht, gilt das CIS des Urothels als obligate Präkanzerose.
Die flachen Läsionen sind endoskopisch schwer zu sehen; hier kann die photodynamische Diagnostik (PDD), eine Form der Fluoreszenzendoskopie, helfen.
Therapeutisch kommen lokale Maßnahmen wie intravesikale Chemotherapie oder BCG-Therapie zum Einsatz.

Praxistipp
Oft lassen sich neoplastische High-Grade-Zellen im Urin nachweisen (Urinzytologie). Daher ist die diagnostische Urinzytologie eine wichtige
Untersuchungsmethode für Primärdiagnostik und Nachsorge.

Invasives Urothelkarzinom
Wird die Basalmembran durchbrochen, wird aus dem CIS oder pTa-Tumor ein invasives Karzinom. Die Infiltrationstiefe bestimmt entscheidend die Prognose.
Der muskelinvasive Harnblasentumor (pT2) führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu Lymphknotenmetastasen und wird meist operativ mittels Zystektomie
therapiert. Fernmetastasen finden sich v.a. in Knochen und Lunge.

Andere Neoplasien der ableitenden Harnwege


Vom Urothel ausgehend können sich über Metaplasien Plattenepithelkarzinome (v.a. bei Bilharziose) und Adenokarzinome entwickeln. Das nichtepitheliale
Gewebe der Harnblase ist selten der Ausgangspunkt von Tumoren (z.B. Sarkom der Muskulatur). In der Harnblase muss auch mit Metastasen oder
kontinuierlicher Tumorinfiltration aus anderen Organen, insbesondere dem Kolon oder Genitalbereich, gerechnet werden.

12.4. Nephrolithiasis, Urolithiasis


Die Ausfällung von kristallinen Substanzen im Urin erfolgt bei Überschreiten des Löslichkeitsprodukts. Oft unterstützt eine Proteinmatrix, wie sie z.B. bei
Entzündungen entsteht, die Ausfällung. Es resultieren Konkremente (Sand und Grieß) oder größere Steine bis hin zu Ausgusssteinen. Harnsteine können in der
Niere (am häufigsten im Nierenbecken), im Harnleiter, in der Harnblase und (selten) in der Harnröhre auftreten. Sie haben eine Prävalenz von etwa 5 %.

12.4.1. Ätiologie
Es gibt verschiedene Arten von Harnsteinen. Die häufigsten Steinformen sind:

• Kalziumoxalatsteine (etwa 65 %), die v.a. durch Hyperkalziurie (Hyperparathyreoidismus, Osteolysen bei Tumoren) und Hyperoxalurie (meist
ernährungsbedingt) entstehen.
• Magnesium-Ammonium-Phosphat-Steine (Struvitsteine, etwa 15 %) bilden sich durch pH-Anstieg bei bakterieller Entzündung der Harnwege.
• Uratsteine (Harnsäuresteine, etwa 15 %) entstehen bei niedrigem pH-Wert des Urins, Hyperurikämie und Gicht ( ).

12.4.2. Folgen und Komplikationen


Ein Teil der Steine geht über den Harn ab. Eventuell kommt es zur Reizung und Verletzung des Urothels oder zur Verlegung des Harnabflusses. Wichtige
klinische Symptome sind Koliken und Makrohämaturie. Als häufige und wichtige Komplikation treten Harnwegsinfekte auf.

Praxistipp
Harnwegsinfekte und Harnsteine begünstigen sich gegenseitig. Durch die chemische Analyse der Steine und durch die Röntgendichte erhält man
wesentliche Hinweise auf die Grunderkrankung.

12.5. Harnabflussstörungen
12.5.1. Ursachen
Abflussstörungen des Harns durch Fehlbildungen, Tumoren und Steine wurden bereits erwähnt. Eine weitere häufige Ursache ist die gutartige
Prostatahyperplasie. Hier wird die Urethra durch die Vergrößerung der inneren Organanteile der Prostata (Drüsen, Muskulatur und Bindegewebe ) eingeengt.
Die Harnblasenmuskulatur muss gegen die Enge der Urethra anpumpen, wird hypertroph und ist durch prominente Muskelstränge gekennzeichnet (sog.
Balkenharnblase). Grundsätzlich führt auch eine Harnwegsentzündung über ein Ödem zur Einengung der Harnwege. Eine Entzündung kann in Form einer
Narbe abheilen und dadurch eine Engstellung (narbige Striktur) bedingen.

12.5.2. Komplikationen
Harnabfluss und Harnwegsentzündung stehen in pathogenetischer Wechselwirkung. Die Spülfunktion des primär sterilen Urins kann nicht mehr wirken.
Bakterien, die sich nun schneller vermehren, führen primär zur Infektion der Harnblase.

12.5.2.1. Harnwegsinfektion bis Urosepsis


Die Harnwegsinfektion verläuft in der Regel aufsteigend (aszendierend). Die Infektion der Harnblase ist die Urozystitis, die der Ureteren nennt man
Ureteritis; die Entzündung des Nierenbeckens heißt Pyelitis. Bei Mitbeteiligung der Niere entsteht eine Pyelonephritis ( ). Gelangen bei schwerer
Harnwegsentzündung Erreger in den Kreislauf, kann eine komplizierende septische Allgemeininfektion entstehen, die Urosepsis.

Praxistipp
Die mikroskopische Untersuchung des Urins auf Erreger (Pilze, Bakterien), Entzündungszellen (Granulozyten, Lymphozyten), Erythrozyten (Mikro- und
Makrohämaturie) und Tumorzellen erlaubt als einfache, nichtinvasive Maßnahme orientierende, manchmal auch diagnostisch weitreichende Aussagen über
krankhafte Nieren- und Harnwegsveränderungen.

12.5.2.2. Hydronephrose
Die länger währende Abflussbehinderung führt zur Aufweitung der Harnorgane jeweils proximal der Stenose. So kann je nach Ort der Stenose ein ein- oder
beidseitiger Hydroureter sowie eine Hydronephrose mit Weitstellung des Nierenbeckens und zunehmender Druckatrophie des Nierenparenchyms entstehen ( ).
Das Endstadium entspricht einer sogenannten Sackniere.
Abb. 12.6 Hydronephrose mit Verschmälerung des Nierenparenchyms und Hydroureter (Balken = 1 cm)
[]
13

Mundhöhle und Gastrointestinaltrakt


Albert Roessner, und Thomas Kirchner

IMPP-Hits
Vom IMPP wurden zum Gastrointestinaltrakt folgende Themen häufig gefragt:

• Kolorektales Karzinom (Karzinogenese, Stadieneinteilung, Metastasierung und Prognose)


• Hereditäre Tumorsyndrome der familiären adenomatösen Polypose (FAP) und des Lynch-Syndroms (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer,
HNPCC)
• Helicobacter-pylori- Gastritis und ihre Beziehung zum Magenulkus, Magenkarzinom und MALT-Lymphom
• Formen und Ursachen der chronischen Gastritis
• Formen des Magenkarzinoms
• Refluxösophagitis, Barrett-Ösophagus und Barrett-Adenokarzinom
• Gastrointestinale Stromatumoren
• Mundbodenkarzinom
• Zöliakie

13.1. Wegweiser
Die Erkrankungen der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrakts sind sehr vielfältig. Häufig kommen Mitbeteiligungen bei primären Erkrankungen anderer
Organe und generalisierten, systemischen Erkrankungen vor. Dies ist auch der Grund dafür, dass manche Infektionen und auch Tumoren des Magen-Darm-
Kanals in den allgemeinen Kapiteln ( , ) besprochen und ausführlicher dargestellt werden. In diesem Kapitel können nur die wichtigsten Krankheiten
besprochen werden, wobei der Schwerpunkt auf Tumorerkrankungen und Entzündungen liegt, die organtypisch oder beispielhaft für das Verständnis von
Krankheitsprozessen sind. Vor allem das Auftreten maligner Tumoren auf dem Boden chronischer Entzündungsprozesse oder Krebsvorstufen (präkanzeröse
Läsionen) und die molekulare Genetik der Karzinogenese wurden im Gastrointestinaltrakt besonders gut untersucht. Diese Erkenntnisse waren und sind
wegweisend auch für andere Organe.

13.2. Erkrankungen der Mundhöhle


Die Mundhöhle ist der klinischen Inspektion zugänglich. Dabei erhobene Befunde können Ausdruck systemischer oder lokaler Erkrankungen sein. Die
Läsionen lassen sich bestimmten Orten und Strukturen der Mundhöhle zuordnen ( ).
Tab. 13.1 Überblick über typische Läsionen und ihre Manifestationsorte im Bereich der Mundhöhle
Mundhöhlenregion Pathologische Läsion Erläuterung/Verweis
allergische Ödeme
Lippen
Herpes simplex

Aphte schmerzhaftes Ulkus

Wangen- und Lichen ruber mucosae orale Manifestation des Lichen


Lippenschleimhaut
Pemphigus vulgaris,
blasenbildende Autoimmunerkrankungen ,
Schleimhautpemphigoid

Epulis gigantocellularis entzündlicher Pseudotumor

Gingiva Parodontitis Entzündungen des Zahnhalteapparats und der Zahntaschen

leukämische Infiltrate

Zunge schwarze Haarzunge anlagebedingte Störung

Entzündungen der Zunge, z. B. bei Candidose, Virusinfektion, Vitamin-B 12 -Mangel


Glossitis
(Hunter-Glossitis) oder Eisenmangel

Leukoplakien
Mundboden inkl.
Plattenepithelkarzinom
Zungenunterfläche
verruköses Karzinom

traumatisches Granulom Schleimhautläsion, z. B. bei Prothesen

harter und weicher nekrotisierende Sialometaplasie tumorähnliche Läsion bei Rauchern


Gaumen Plattenepithelpapillome humane Papillomaviren (HPV)

Speicheldrüsentumoren

13.2.1. Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)


Herpes-simplex-Infektion
I n die Mundhöhle gelangen unzählige Mikroorganismen. Um Infektionen in Grenzen zu halten, gibt es spezielle Abwehrmechanismen, wie die
antibakterielle Wirkung des Speichels und die Sekretion von Immunglobulinen durch subepitheliale Plasmazellen. Insbesondere bei verminderter Resistenz
treten infektiöse Erkrankungen auf.

13.2.1.1. Aphten
Aphten sind schmerzhafte Ulzera der Mundschleimhaut mit einer Tendenz zu Rezidiven. Sie sind extrem häufig und finden sich bei rund 40  % der
Bevölkerung, meist in den ersten Lebensjahrzehnten. Sie können auch multipel auftreten. Die Ätiologie ist ungeklärt.

13.2.1.2. Diphtherie
Erreger ist das Corynebacterium diphtheriae ( ). In der Mundhöhle und an den Tonsillen ist die Ausbildung von Pseudomembranen charakteristisch. Sie
können so ausgeprägt sein, dass eine Beteiligung des Rachens insbesondere bei Kindern zur Behinderung der Atmung führen und damit tödlich verlaufen kann.
Die Diphtheriemyokarditis ( ) ist eine besonders gefährliche Komplikation der systemischen Intoxikation. Vor Einführung der Schutzimpfung war die
Diphtherie bei Kindern eine häufige Todesursache.

13.2.1.3. Soor (Candidiasis)


Die Infektion mit Candida albicans ( ) ist die häufigste Pilzinfektion beim Menschen und in der Mundhöhle. Bei 30–40 % der Bevölkerung besiedelt Candida
albicans die Mundhöhle habituell. Insbesondere bei Diabetes mellitus, Immundefizienz (z. B. AIDS) und hämatologischen Erkrankungen (z. B.
Agranulozytose, akute Leukämien, maligne Lymphome) kann aus der harmlosen Besiedlung eine invasive Pilzinfektion werden. Morphologisch finden sich in
der Mundhöhle typische membranartige grauweiße Beläge, die leicht abgekratzt werden können.

13.2.2. Prämaligne Läsionen und Tumoren


13.2.2.1. Leukoplakie
Die Leukoplakie bezeichnet alle nicht wegkratzbaren weißen Flecken der Mundschleimhaut. Es handelt sich oft um eine gutartige Veränderung, z. B. um
einfache Epithelhyperplasien mit Verhornung oder ein Lichen planus. Dahinter können sich aber auch präkanzeröse Läsionen (Dysplasien und Carcinoma in
situ) und invasive Karzinome verbergen. Klinisch ist die Unterscheidung häufig nicht möglich. Daher muss stets eine histologische Abklärung erfolgen. Als
wichtige Risikofaktoren der präkanzerösen Leukoplakie gelten Tabakrauchen, Alkoholabusus und Vitaminmangel. Wichtigste Lokalisationen sind der
Mundboden, die Wangeninnenseite, der Sublingualraum und die Zunge.

13.2.2.2. Erythroplakie
Die Erythroplakie ist seltener als die Leukoplakie und durch eine samtartige, gerötete Schleimhautläsion – häufig mit Oberflächendefekten – gekennzeichnet.
Ihr liegt in der Regel eine präkanzeröse Läsion (Dysplasie oder Carcinoma in situ) zugrunde. Die Entartungsrate ist höher als bei der Leukoplakie.

13.2.2.3. Plattenepithelkarzinom
Das Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle macht etwa 5 % aller malignen Tumoren des Menschen aus. Da es früh Symptome verursacht und leicht sichtbar
ist, lässt es sich gut diagnostizieren.

Ätiologie und Pathogenese


Männer sind etwa achtmal häufiger betroffen als Frauen. Risikofaktoren sind v. a. Tabakrauchen und Alkoholabusus. Das Plattenepithelkarzinom der
Mundhöhle entwickelt sich praktisch immer aus den präkanzerösen Veränderungen (Leukoplakien und Erythroplakien). Es kann überall in der Mundhöhle
auftreten, findet sich aber am häufigsten an der Unterlippe, am Mundboden, an der vorderen Zunge und der Unterkiefergingiva. Makroskopisch kann es
exophytisch ulzerierend oder diffus infiltrierend wachsen. Histologisch kommen verhornende und nichtverhornende Plattenepithelkarzinome vor. Bis zu 70 %
der Plattenepithelkarzinome enthalten onkogene Varianten des humanen Papillomavirus, insbesondere HPV 16. Molekularpathologisch finden sich häufig
Alterationen des Tumorsuppressorgens p53 sowie p63 und NOTCH 1, das einen transmembranen Rezeptor kodiert. Die HPV-assoziierten
Plattenepithelkarzinome weisen oft eine Überexpression von p16 auf.

Prognose
Die Prognose hängt vom „Grading“ ( ) sowie v. a. vom „Staging“ ( ) ab. Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle wachsen langsam und bilden erst in
fortgeschrittenen Stadien Lymphknotenmetastasen: zunächst in den submandibulären, dann in den jugulären Lymphknoten. Hämatogene Fernmetastasen sind
selten. Ferner hängt die Prognose von der Lokalisation ab. Am besten ist sie wegen der frühen Sichtbarkeit beim Lippenkarzinom mit einer 5-Jahres-
Überlebensrate von 80–90 %. Eine schlechtere Prognose hat das Mundbodenkarzinom mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 25–60 %.

Sonderform des oralen Plattenepithelkarzinoms


Das verruköse Karzinom (Ackermann-Tumor) ist eine wichtige Sonderform des oralen Plattenepithelkarzinoms. Es ist hoch differenziert, hat eine stark
papillär-warzige (verruköse) Oberfläche und zeigt eine kohärente plumpe Invasion ohne Einzelzelldissoziation. Das Metastasierungsrisiko ist gering und die
Prognose besser als beim Plattenepithelkarzinom. Lokale Rezidive sind häufig.

13.2.2.4. Plattenepithelpapillome
Es handelt sich um gutartige, papilläre plattenepitheliale Neubildungen. Oft sind sie mit den humanen Papillomaviren (HPV) 6 und 11 in Zusammenhang zu
bringen. Meist werden sie nicht größer als 1,5  cm und ähneln histologisch den Hautwarzen. Die häufigsten Lokalisationen sind der weiche Gaumen, die
Gingiva und die Zunge. Sie können ein verhorntes oder nichtverhorntes Epithel aufweisen. Dysplastische Veränderungen sind selten, eine maligne
Transformation kommt fast nie vor.

13.2.2.5. Tumorähnliche Läsionen der Mundschleimhaut


Tumorähnliche Läsionen erwecken klinisch wie pathologisch den Verdacht auf eine Neoplasie, sind jedoch reaktiv-entzündlich und immer gutartig.

Traumatisches Granulom
Diese Veränderung, die nach ihren Erstbeschreibern Riga-Fehde-Syndrom benannt ist, entsteht am Zungenrand im Bereich von rezidivierenden Bissläsionen
oder am Gaumen bei Prothesendruck und besteht aus einem polymorphen entzündlichen und granulomatösen Infiltrat, das leicht den Verdacht auf ein
Lymphom oder leukämisches Infiltrat auslösen kann.

Epulis gigantocellularis
A l s Epulis wird jede lokalisierte tumorähnliche Läsion des Zahnfleisches (Gingiva) bezeichnet. Neben der Epulis granularis, dem einfachen
Granulationsgewebepolypen oder dem pyogenen Granulom ( ) entsteht bei Kindern und im mittleren Lebensalter (häufiger bei Frauen) die Epulis
gigantocellularis als ein vom Periost ausgehender gestielter reaktiver Polyp, der zahlreiche osteoklastenähnliche Riesenzellen enthält. Nach Exzision treten
keine Rezidive auf.

Nekrotisierende Sialometaplasie
Infolge lokaler Durchblutungsstörungen, z. B. bei Prothesendruck oder vaskulären Läsionen, kann es insbesondere im Bereich des harten Gaumens zu einer
Nekrose und plattenepithelialen Metaplasie der Ausführungsgänge kleiner Speicheldrüsen kommen. Es entsteht ein Ulkus, das häufig karzinomverdächtig ist.
Die Erkrankung ist meist selbstlimitierend und heilt spontan ab.

13.3. Erkrankungen der Speicheldrüsen


13.3.1. Entzündung (Sialadenitis)
Die Sialadenitis ist die häufigste Speicheldrüsenerkrankung. Ätiologisch handelt es sich meist um viral oder bakteriell bedingte Entzündungen.

13.3.1.1. Parotitis epidemica (Mumps)


Diese häufigste Form der viralen Sialadenitis befällt v. a. Jungen zwischen 6 und 15 Jahren sowie jugendliche Erwachsene und fast nie Säuglinge. Der Erreger
ist das Mumpsvirus aus der Gruppe der Paramyxoviren. Makroskopisch sind die Speicheldrüsen geschwollen und die Haut darüber gerötet. Histologisch
handelt es sich um eine seröse und lymphoplasmazelluläre Entzündung. In 70 % der Fälle sind beide Parotisdrüsen befallen. Die Krankheit erreicht am 2.–3.
Tag ihren Höhepunkt und klingt meist nach einer Woche wieder ab. Als wichtigste Komplikation tritt in etwa 20 % eine meist einseitige Mumpsorchitis hinzu.
Bei doppelseitigem Befall kann eine Sterilität die Folge sein.

13.3.1.2. Zytomegalievirusinfektion der Glandula parotis


Bei systematischen Untersuchungen an Kinderobduktionen kann sie bevorzugt im frühen Säuglingsalter in 10  % aller Obduktionen nachgewiesen werden.
Histologisch sind epitheliale Riesenzellen mit virushaltigen Einschlusskörpern im Zellkern charakteristisch.

13.3.1.3. Bakterielle Sialadenitis


Pathogenetisch ist eine Reduktion der Speichelmenge von Bedeutung, die mit einem verminderten Infektionsschutz einhergeht. Erreger sind meist
Streptokokken oder Staphylococcus aureus. Die infektiöse Entzündung entwickelt sich periduktulär. Histologisch entsteht das Bild einer eitrigen Sialadenitis
mit zahlreichen Granulozyten. Es kommt zur Abszessbildung und schließlich zur Atrophie der Drüsenazini. Am häufigsten ist die Glandula parotis betroffen,
danach die Glandula submandibularis. Bakterielle Entzündungen entwickeln sich insbesondere bei Sekretionsstörungen, Gangobstruktion durch Speichelsteine,
kanalikulär aszendierenden Infektionen infolge mangelnder Zahnhygiene oder Zahnprothesen. Sie können auch chronisch rezidivieren.

13.3.1.4. Radiogene Sialadenitis


Die Schädigung entwickelt sich oft in der im Bestrahlungsfeld eines Mundhöhlenkarzinoms liegenden Speicheldrüse und führt mit zunehmender interstitieller
Fibrose und Parenchymatrophie zur gravierenden Einschränkung der Speichelsekretion.

13.3.1.5. Epitheloidzellige Sialadenitis


Es handelt sich um eine Manifestation der Sarkoidose. Die in diesem Zusammenhang mögliche Trias einer bilateralen Parotitis und Uveitis mit undulierend
fieberhaftem Krankheitsverlauf und Parese des N. facialis wird als Heerfordt-Syndrom bezeichnet.

13.3.1.6. Autoimmune Sialadenitis


Die autoimmune Sialadenitis betrifft gleichzeitig große und kleine Speicheldrüsen. Sie tritt meist im Rahmen eines Sjögren-Syndroms auf ( ).

13.3.1.7. Küttner-Tumor
Eine lokalisierte fibrosklerotische Entzündung der Glandula submandibularis entwickelt sich im Rahmen der IgG4-abhängigen sklerosierenden Erkrankung ( )
und führt zu einem entzündlichen Pseudotumor, der als Küttner-Tumor bezeichnet wird.

13.3.2. Sialolithiasis
Konkrementbildungen der Speicheldrüsen werden durch Entzündungen, Sekretstau, metabolische Störungen (z. B. Diabetes mellitus), die
Kalziumkonzentration und die organische Zusammensetzung und Viskosität des Speichels begünstigt.
In den Drüsenazini und kleinen intraparenchymatösen Drüsengängen bilden sich mikroskopisch kleine Speichelsteine, die Mikrolithen. Große
Speichelsteine, die Makrolithen, entstehen weitaus am häufigsten im Ausführungsgang der Glandula submandibularis, der durch einen besonders langen und
gewundenen Verlauf gekennzeichnet ist, und seltener in der Glandula parotis und sublingualis. Meist ist nur eine Speicheldrüse betroffen.
Die Konkremente bestehen aus röntgendichten Kalziumphosphaten und Kalziumkarbonatausfällungen um eine muzinreiche organische Matrix. Der durch
große Konkremente bewirkte Speichelstau bahnt kanalikulär aufsteigende Entzündungen, führt zu Gangektasien und allmählicher Atrophie des
Drüsenparenchyms.

13.3.3. Speicheldrüsentumoren
Die primären Speicheldrüsentumoren machen etwa 2  % aller humanen Tumoren aus. Sie sind morphologisch durch eine ganz außergewöhnliche Vielfalt
charakterisiert ( ). Allerdings entfallen mehr als 90 % auf wenige Entitäten, die hier vorgestellt werden. 85 % betreffen die Glandula parotis, davon sind etwa
70 % benigne.

Tab. 13.2 Klassifikation der epithelialen Speicheldrüsentumoren nach WHO 2005 (fett gedruckt sind häufigere Tumortypen)
Adenome Karzinome
pleomorphes Adenom Azinuszellkarzinom
() ()

Adenolymphom (Warthin-Tumor) mukoepidermoides Karzinom


() ()

adenoid-zystisches Karzinom
Basalzelladenom
()

Karzinom ex pleomorphes Adenom


Onkozytom
()

Myoepitheliom Adenokarzinom, nicht spezifiziert (NOS)

seltene Typen undifferenziertes Karzinom

seltene Typen

13.3.3.1. Pleomorphes Adenom


70–80 % aller Speicheldrüsentumoren sind pleomorphe Adenome. Zu 80 % kommen sie in der Glandula parotis vor. Makroskopisch sind sie von einer Kapsel
umgeben ( a). In der Regel sind es einzelne Tumoren, manchmal finden sich aber zwei oder drei Läsionen. Es handelt sich um gutartige Tumoren, die
histologisch durch ein sehr buntes Bild charakterisiert sind („Parotis-Mischtumor“). Die epithelialen Anteile bilden Drüsen und Tubuli oder einfache Stränge
von Zellen. Das Bindegewebe hat myxoiden oder chondroiden Charakter ( b). Pleomorphe Adenome sind gutartig. Sie können jedoch bei unvollständiger
operativer Entfernung und bei einer Ruptur ihrer Kapsel und Gewebeversprengung lokal rezidivieren. Bei etwa 2 % der pleomorphen Adenome kommt es zur
malignen Entartung, meist in Form eines Adenokarzinoms (Karzinom ex pleomorphes Adenom) .

Abb. 13.1 a) Makroskopisches Bild des pleomorphen Adenoms. Der Tumor ist durch eine schmale Kapsel scharf begrenzt. b) Histologisch
finden sich epitheliale drüsige Anteile sowie ein myxoides Stroma. Vergrößerung 160-fach
a) [ ] b) [ ]

Praxistipp
Aufgrund der anatomischen Verhältnisse im Bereich der Parotis kann die Exzision pleomorpher Adenome schwierig sein. Daher treten in etwa 10 % der
Fälle Rezidive auf. Diese sind häufiger multifokal als die Primärtumoren.

13.3.3.2. Adenolymphom (Warthin-Tumor)


Das Adenolymphom ist mit etwa 10  % der zweithäufigste Speicheldrüsentumor. Er findet sich praktisch ausschließlich in der Glandula parotis und ist rein
gutartig. In 95 % sind ältere Männer betroffen. Makroskopisch handelt es sich um einen Tumor von etwa 2–3 cm Durchmesser, der aus flüssigkeitsgefüllten
Zysten besteht. Das histologische Bild ist außerordentlich typisch. Die Zysten sind von einem meist zweischichtigen hochprismatischen oder kubischen Epithel
mit einem eosinophilen Zytoplasma und kleinen Zellkernen ausgekleidet. Unmittelbar angrenzend findet sich lymphatisches Gewebe, das oft auch
Keimzentren enthält. Die Tumoren können problemlos durch eine Exzision entfernt werden.

13.3.3.3. Mukoepidermoides Karzinom


Dieser Tumor macht 5–10  % aller Speicheldrüsentumoren aus, ist aber der häufigste maligne Tumor der Speicheldrüsen. Er kommt überwiegend in der
Glandula parotis vor, wird jedoch häufig auch in den kleinen Speicheldrüsen beobachtet. Das histologische Bild ist durch eine Mischung von Plattenepithel,
schleimbildenden Zellen und intermediären Zellen charakterisiert. Histologisch gibt es gut differenzierte und gering differenzierte Tumoren, wonach
prognostisch Low-Grade- und High-Grade-Formen unterschieden werden.

13.3.3.4. Azinuszellkarzinom
Das Azinuszellkarzinom macht etwa 2 % der Speicheldrüsentumoren aus. Es findet sich zu über 80 % in der Glandula parotis und ist bei Frauen doppelt so
häufig wie bei Männern. Histologisch wächst es meist solide und besteht aus Zellen mit kleinen Kernen und einem feingranulären Zytoplasma, die an normale
Azinusepithelien der Glandula parotis erinnern. Das histologische Bild ist auffallend monomorph, sodass die maligne Natur dieses Tumors nicht leicht zu
erkennen ist. Seine Rezidivneigung ist aber mit 50 % sehr hoch, und er bildet in 50 % Metastasen.

13.3.3.5. Adenoid-zystisches Karzinom


Dieser Tumor geht in 50 % von den kleinen palatinalen Speicheldrüsen und in 50 % von den großen Speicheldrüsen aus. Beide Geschlechter sind gleich häufig
betroffen. Der Altersgipfel liegt bei etwa 50 Jahren. Histologisch hat er eine drüsige Grundstruktur und ist typischerweise alveolär-kribriform aufgebaut. Sein
Charakteristikum ist die perineurale Ausbreitung in Nervenscheiden sowie in Bindegewebe- und Gefäßscheiden. Infolge dieses Wachstumsverhaltens weist das
Karzinom eine sehr hohe Rezidivquote von 60–70 % auf.

13.4. Erkrankungen des Ösophagus


13.4.1. Fehlbildungen des Ösophagus
Während der Embryonalentwicklung entstehen Ösophagus und Trachea aus dem Darmrohr, indem sich ein längs verlaufendes Septum bildet. Im zunächst
soliden Ösophagus bildet sich ein Lumen mit einem einschichtigen Flimmerepithel, das mehrschichtig wird und in Plattenepithel übergeht. Vor dem
Hintergrund dieser Embryogenese sind die Fehlbildungen im Bereich des Ösophagus gut verständlich ( ):

Tab. 13.3 Begriffe rund um Veränderungen und Erkrankungen im Verdauungstrakt


Begriff Definition
Atresie Die natürliche Mündung oder Lichtung eines Hohlorgans fehlt, meist als angeborene Fehlentwicklung.

Aplasie Die Entwicklung eines Körperteils aus der embryonalen Organanlage bleibt vollständig aus.

Entweder Fehldifferenzierungen, die während der Ontogenese entstehen, z. B. Skelettdysplasien oder Nierendysplasien, oder erworbene
Dysplasie
Veränderungen in einem Zellsystem, die als Vorstadien der Entstehung von Tumoren anzusehen sind ( ).

Vorgang der Umdifferenzierung, bei dem ein reifer, differenzierter Zell- oder Gewebetyp durch einen anderen reifen, differenzierten Zell-
Metaplasie
oder Gewebetyp ersetzt wird ( ).

Anaplasie Retrograde Metaplasie, d. h. Zellen werden umgewandelt und verlieren dabei den Grad ihrer Differenziertheit.

Stenose Lumenverengung eines Kanals/Gefäßes oder einer Mündung, z. B. durch Atherosklerose oder Verwachsungen

Obturation Verschluss der Lichtung eines Gefäßes oder Hohlorgans durch Verstopfung

Obstruktion Totaler Verschluss eines Hohlorgans oder Gefäßes, insbesondere seines Zu- oder Ausgangs, z. B. durch Verlegung oder Verstopfung

Störung beim Schlucken mit Druckgefühl oder Schmerz hinter dem Brustbein oder im Oberbauch; tritt meist aufgrund einer Fehlfunktion der
Dysphagie
Speiseröhre auf.

• Atresien über eine unterschiedlich lange Strecke


• Stenosen
• Ösophagotracheale Fisteln

Diese Veränderungen können alle zu Dysphagien führen. Besonders zu erwähnen ist die Dysphagia lusoria. Es handelt sich dabei um eine anatomische
Fehlbildung im Bereich der A. subclavia, die aberrierend aus der linken Seite des Aortenbogens entspringt, hinter dem Ösophagus nach rechts verläuft und ihn
dabei komprimiert.

13.4.2. Formen der Ösophagitis


Die Entzündung des Ösophagus wird als Ösophagitis bezeichnet und meist endoskopisch und bioptisch diagnostiziert. Klinisch bedeutsam sind

• die Soor-Ösophagitis durch Candida albicans,


• die Herpes-Ösophagitis durch Herpes-simplex-Viren,
• die Verätzungsösophagitis nach Ingestion von Säuren oder Laugen
• und neuerdings eine eosinophile Ösophagitis, die immunvermittelt ist und den ganzen Ösophagus betrifft. Hiervon abzugrenzen und am häufigsten
ist die Ösophagitis bei gastroösophagealer Refluxkrankheit.

13.4.3. Gastroösophageale Refluxkrankheit


13.4.3.1. Epidemiologie und Ursachen
Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) ist eine der häufigsten Erkrankungen in den westlichen Ländern. 30 % der erwachsenen Bevölkerung klagen
mindestens einmal im Monat über Sodbrennen.
Als Ursache steht zunächst eine Insuffizienz des gastroösophagealen Sphinkters im Vordergrund. Es kommt zu einer Bilanzverschiebung zwischen dem
Säurereflux als aggressiver Komponente und den defensiven Komponenten, insbesondere der ösophagealen Säureclearance und der Mukosaresistenz. Vor
allem die Adipositas begünstigt die Insuffizienz des gastroösophagealen Sphinkters, aber auch unterschiedliche Pharmaka kommen in Betracht. Eine besondere
Rolle spielen die Hiatushernien, die entweder als eine Hiatusgleithernie oder als die seltene paraösophageale Hiatushernie auftreten.

13.4.3.2. Refluxösophagitis
Ein Drittel der Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit weisen endoskopisch Zeichen einer Refluxösophagitis auf. Bei 40  % der Patienten mit
Refluxösophagitis kommt es zu Spontanheilungen, 50  % haben eine persistierende Ösophagitis. Die aktive Refluxösophagitis ist histologisch durch
entzündliche Infiltrate, die auch reich an eosinophilen Granulozyten sein können, Hyperämie, gesteigerte Epithelregeneration und in schweren Fällen
Ulzerationen gekennzeichnet. Sie kann zu einer Metaplasie mit einem Ersatz des Plattenepithels durch ein Schleim sezernierendes Zylinderepithel im distalen
Ösophagus führen.

13.4.3.3. Barrett-Mukosa und Barrett-Ösopagus

Die Barrett-Mukosa ist histologisch definiert. Sie liegt vor, wenn im distalen Ösophagus als Metaplasie ein spezielles becherzellhaltiges Zylinderepithel
(ähnlich einer inkompletten intestinalen Metaplasie) vorhanden ist ( ). Der Barrett-Ösophagus wird makroskopisch bzw. endoskopisch anhand eines
samtartigen rötlichen Schleimhautbefunds mit Metaplasie festgelegt und wurde erstmals von dem Chirurgen Norman Barrett beschrieben. Heute werden
ein langstreckiger (> 3 cm) und ein kurzstreckiger (< 3 cm) Barrett-Ösophagus unterschieden.
Abb. 13.2 Barrett-Ösophagus und Barrett-Mukosa a) Endoskopische Aufnahme eines Barrett-Ösophagus in der distalen Speiseröhre. In
einem zungenförmigen Areal ist das ortsständige, graue Plattenepithel durch eine rosafarbene Barrett-Mukosa ersetzt. b) Histologisches Bild
aus dem Bereich einer Barrett-Mukosa mit typischer becherzellhaltiger Zylinderzellmetaplasie. Vergrößerung 200-fach
a) [ ] b) [ ]

13.4.3.4. Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz
Etwa 10 % der Patienten mit Refluxösophagitis entwickeln eine Metaplasie mit Auftreten eines Zylinderepithels. Die Refluxösophagitis mit metaplastischer
Barrett-Mukosa ist eine präkanzeröse Kondition und hat ein erhöhtes Risiko für das ösophageale Barrett-Adenokarzinom (daher endoskopische Kontrollen).
Das Karzinomrisiko beträgt beim langstreckigen Barrett-Ösophagus bis 10  % und ist bei der kurzstreckigen Form deutlich niedriger. Vor dem invasiven
Karzinom können leichte und schwere Dysplasien auftreten, deren Zellen bereits Mutationen aufweisen und die als echte präkanzeröse Läsionen zu entfernen
sind.

13.4.4. Tumoren des Ösophagus


13.4.4.1. Adenokarzinom des distalen Ösophagus (Barrett-Karzinom)
Das Barrett-Karzinom ist ein Adenokarzinom, das im distalen Ösophagus bei einer langjährigen Refluxösophagitis entstehen kann. Es wird in den westlichen
Industrienationen mit Zunahme der gastroösophagealen Refluxkrankheit häufiger. Genetische Veränderungen des Karzinoms, die schon in den präkanzerösen
Läsionen (Dysplasien) vorliegen, betreffen TP53, APC, CDKN2a oder FHIT. Da fortgeschrittene Barrett-Karzinome eine schlechte Prognose haben, versucht
man, die Dysplasien und prognostisch günstige frühe Karzinomstadien durch regelmäßige Kontrollendoskopien bei Refluxösophagitis mit Barrett-Metaplasie
zu erfassen.
Das Barrett-Karzinom wird von einem primären Kardiakarzinom ohne Bezug zur Refluxkrankheit und einem hoch sitzenden Magenkarzinom mit
Vorwachsen in den Ösophagus abgegrenzt ( ).

Tab. 13.4 Differenzialdiagnose Ösophaguskarzinom


Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom
Lokalisation überall, v. a. mittleres Drittel fast nur distales Drittel

Alter jünger älter

Risikofaktoren Alkohol, Nikotin Reflux (Barrett!), Adipositas

Metastasierung früh spät

13.4.4.2. Plattenepithelkarzinom
Das Plattenepithelkarzinom ist der häufigste histologische Typ des Ösophaguskarzinoms. Seine Inzidenz ist konstant. Es hat seinen Altersgipfel bei 50–60
Jahren und wird bei Männern drei- bis viermal häufiger beobachtet als bei Frauen. Die wichtigsten Risikofaktoren sind Alkoholabusus und Tabakrauchen.
Genetische Alterationen von TP53, Zyklin-D 1 und Wachstumsfaktorenrezeptoren wie Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor (EGFR) sind für die Karzinogenese
bedeutsam.
Die Diagnose erfolgt endoskopisch-bioptisch. Makroskopisch ist der Tumor grauweiß und wächst ulzerierend und infiltrierend. Am häufigsten ist er in der
Mitte und im unteren Drittel des Ösophagus lokalisiert. Histologisch kann das atypische Plattenepithel verhornend oder nichtverhornend wachsen und einen
sehr unterschiedlichen Differenzierungsgrad aufweisen. Die desmoplastische Stromareaktion ist überwiegend nur gering ausgebildet.

13.5. Erkrankungen von Magen und Duodenum


13.5.1. Gastritis
Jede Entzündung der Magenschleimhaut ist unabhängig von ihrer Ätiologie oder Topografie eine Gastritis.

13.5.1.1. Klassifikation
Die heutige Sydney-Klassifikation der Gastritis ( ) wurde 1990 festgelegt, nachdem man in den 1980er Jahren Helicobacter pylori als die Hauptursache der
chronischen Magenschleimhautentzündung und vieler damit assoziierter Erkrankungen (Magenulkus, -karzinom und -lymphom) entdeckt hatte.

Tab. 13.5 Sydney-Klassifikation der Gastritis


Kriterien Inhalte
topografische Verteilung im Magen Es können Antrum, Korpus, Fundus oder der gesamte Magen befallen sein.

Die drei wichtigsten Gastritisformen sind:


• A utoimmungastritis ( A -Gastritis)
Ätiologie und Pathogenese
• B akterielle Helicobacter-pylori- Gastritis ( B -Gastritis)
• C hemisch-reaktive Gastritis ( C -Gastritis)

Es werden folgende Parameter bewertet:


• Dichte der neutrophilen Granulozyten
• Lymphoplasmazelluläre Infiltration
histologische Parameter
• Intestinale Metaplasie
• Atrophie des spezifischen Drüsenkörpers
• Ausmaß des Helicobacter-pylori- Befalls

13.5.1.2. Autoimmungastritis (Typ-A-Gastritis)

Pathogenese und Klinik


Überwiegend sind ältere Patienten befallen. Es handelt sich um eine Autoimmunkrankheit, die von autoimmunen T-Zellen getrieben wird und bei der
Autoantikörper gegen Belegzellen (85–90 %) und gegen den Intrinsic Factor (25–50 %) im Serum nachweisbar sind. Der Verlust der Belegzellen führt zu einer
Hypazidität und schließlich Anazidität im Magensaft sowie zur fehlenden Produktion von Intrinsic Factor, wodurch ein Vitamin-B 1 2 -Mangel mit Störungen
der Zellproliferation und -reifung in Wechselgeweben und neurologischen Störungen resultiert. Die Folge ist eine schwere Beeinträchtigung der Hämatopoese
mit der Entwicklung einer perniziösen Anämie. Diese Gastritisform ist manchmal mit anderen Autoimmunkrankheiten wie der Hashimoto-Thyreoiditis, dem
Sjögren-Syndrom oder der Myasthenia gravis assoziiert.
Morphologie
Die chronische lymphozytäre und lymphoplasmazelluläre Entzündung betrifft die Fundus- und Korpusschleimhaut im Magen, wo sich die Belegzellen
befinden. Das Antrum bleibt ausgespart. Im Fundus und Korpus entwickeln sich eine schwere Drüsenkörperatrophie sowie v. a. pseudopylorische und
intestinale, aber auch andere (z. B. pankreatische) Metaplasien. Bei Hyp- oder Anazidität entsteht im Antrum eine reaktive Hyperplasie der Gastrin
produzierenden Zellen (G-Zell-Hyperplasie). Die resultierende Hypergastrinämie bewirkt in der atrophischen Fundus- und Korpusschleimhaut eine Hyperplasie
endokriner enterochromaffinähnlicher Zellen (ECL-Zellen), auf deren Boden kleine neuroendokrine Tumoren (NET; Karzinoide) entstehen, die sich in aller
Regel gutartig verhalten. Das Magenkarzinomrisiko ist geringer als bei der B-Gastritis.

13.5.1.3. Helicobacter-pylori-Gastritis (Typ-B-Gastritis)

Ätiologie und Pathogenese


Die große Mehrzahl (80–90 %) der chronischen aktiven Gastritiden werden durch Helicobacter pylori hervorgerufen. Die serologisch nachgewiesene Prävalenz
liegt in den industriell entwickelten Ländern bei jungen Menschen unter 20 % und steigt dann auf 50–60 % an. In den Entwicklungsländern ist sie erheblich
höher. H. pylori ist ein gramnegatives Stäbchen, das speziell adaptiert ist, um im Magen trotz der Säureproduktion durch die Belegzellen überleben zu können.
Zum einen siedelt er in der schützenden Schleimschicht ( ), darüber hinaus bildet er reichlich Urease, die Harnstoff in Ammoniak transformiert und dadurch
das saure Milieu neutralisiert.

Abb. 13.3 Spiralförmige Helicobacter pylori im Magenschleim an den oberflächlichen, schleimbildenden Magenepithelzellen. Versilberung
nach Warthin-Starry; Vergrößerung 1.000-fach
[]

Morphologie
Histologisch sind die stärksten entzündlichen Veränderungen im Antrum nachweisbar, aber auch alle anderen Regionen des Magens können befallen sein. Im
Verlauf kann es von der häufigen antrumprädominanten Gastritis zu einer Pangastritis in Antrum und Korpus und schließlich zu einer korpusprädominanten
Gastritis kommen. Oft findet sich eine ausgeprägte Mukosainfiltration mit neutrophilen Granulozyten, wodurch der aktuelle Aktivitätsgrad der Gastritis
bestimmt wird. Das Ausmaß des lymphoplasmazellulären Infiltrats zeigt den Schweregrad der Gastritis an. Häufig besteht außerdem eine intestinale Metaplasie
der Magenschleimhaut, die als Ausdruck eines regenerativen Prozesses nach Epitheldefekten gedeutet wird. Wahrscheinlich kommt es bei jahrelangem Verlauf
der Entzündung auch im Rahmen der H.-pylori- Gastritis zu einer Atrophie des spezifischen Drüsenkörpers.

Bedeutung
Die H.-pylori- Infektion der Magenschleimhaut spielt bei der Pathogenese des Magenulkus eine wichtige Rolle ( ). Besonders bemerkenswert ist aber die
Entscheidung der International Agency for Research on Cancer (IARC), die H.-pylori- Infektion als definitives humanes Kanzerogen zu klassifizieren.
Gesicherte epidemiologische Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für die Magenkarzinomentstehung bei Vorliegen einer H.-pylori- Infektion. Dies gilt
insbesondere für die distalen („non-cardia“) Magenkarzinome. Das Risiko für die Entwicklung von Magenkarzinomen steigt mit der Ausdehnung der Gastritis
vom Antrum in den Korpus sowie mit der Zunahme der Drüsenkörperatrophie und intestinalen Metaplasie im Magen. Die H.-pylori- Infektion spielt auch die
entscheidende Rolle bei der Entwicklung der primären Magenlymphome.

Therapie
Die Therapie der Wahl der H.-pylori- Gastritis ist die Eradikation des Keims mit einer Kombinationstherapie aus Antibiotika und Protonenpumpenhemmern.

13.5.1.4. Typ-C-Gastritis (chemisch-reaktive Gastritis)

Ätiologie
Die Typ-C-Gastritis ist eine Reaktion der Magenschleimhaut auf eine chemische oder medikamentös induzierte Schleimhautschädigung. Sie wird bei einer
Pylorusinsuffizienz oder bei Verlust des Pylorussphinkters nach Magenoperationen durch einen Reflux von gallehaltigem Duodenalsaft hervorgerufen. Weitere
wichtige Ursachen sind exogene Stoffe (z. B. Alkohol) oder Medikamente (insbesondere Acetylsalicylsäure [ASS] und nichtsteroidale Antiphlogistika
[NSAID]).
Morphologie
Histologisch finden sich eine Hyperämie, ein Ödem, eine gesteigerte Epithelregeneration und eine reaktive foveoläre Hyperplasie sowie eine Proliferation
glatter Muskelzellen. Insbesondere bei der Typ-C-Gastritis treten auch Erosionen auf.

13.5.2. Erosion
Als Erosionen bezeichnet man häufig multipel auftretende, oberflächliche Nekrosen oder Defekte der Magenschleimhaut, die die Lamina muscularis mucosae
nicht überschreiten. Sie werden sehr häufig gefunden, d. h. in 2–16  % der Gastroskopien, und können in der gesamten Magenschleimhaut und auch im
Duodenum lokalisiert sein.
Es gibt akute hämorrhagische Erosionen, die meist unter der Medikation von ASS oder NSAID entstehen. Auch beim Kreislaufschock mit
Verbrauchskoagulopathie und hämorrhagischer Diathese werden sie beobachtet. Die akuten, nichthämorrhagischen Erosionen findet man insbesondere im
Zusammenhang mit der H.-pylori- Infektion, aber auch bei Typ-C-Gastritis infolge von duodenogastralem Reflux. Erosionen können in ein chronisches
Stadium übergehen. Dann imponieren sie makroskopisch infolge der Epithelregeneration mit foveolärer Hyperplasie und Proliferation glatter Muskelzellen als
Polypen.
Akute Erosionen heilen, sofern sie nicht in ein chronisches Stadium übergehen, meist innerhalb weniger Tage wieder ab. Sie sind häufig die Quelle
gastrointestinaler Blutungen.

Merke
Erosionen können auch das sichtbare endoskopische Substrat von Tumoren oder von seltenen Entzündungen der Magenschleimhaut, wie z. B. der
Magenbeteiligung bei der Enteritis regionalis Crohn, sein. Daher muss jede Erosion bioptisch untersucht werden.

13.5.3. Magen- und Duodenalulkus


Magen- und Duodenalgeschwüre (Ulzera) sind als Wanddefekte, die im Gegensatz zur Erosion die Lamina muscularis mucosae überschritten haben, definiert.
Das Duodenalulkus ist häufiger als das Magenulkus. Man schätzt, dass etwa 1  % der Bevölkerung an einem aktiven Duodenalulkus und 0,5  % an einem
Magenulkus leiden. Beide Formen werden bei Männern häufiger beobachtet als bei Frauen.

13.5.3.1. Ätiologie und Pathogenese


Die Vorstellungen zur Pathogenese haben sich in den letzten Jahren stark gewandelt. Bevor die Bedeutung der H.-pylori- Infektion für die Gastritis erkannt
wurde, hat jahrzehntelang das „Waage-Modell“ die Vorstellungen von der Pathogenese der gastrointestinalen Ulzera geprägt. Danach ist die Ulkusbildung auf
ein Ungleichgewicht zwischen den zytoprotektiven Faktoren der Magenschleimhaut und den körpereigenen aggressiven Faktoren, die auf die
Magenschleimhaut wirken, zurückzuführen. Zytoprotektive Faktoren sind der Magenschleim, die Bikarbonatsekretion, die Sekretion von unterschiedlichen
Prostaglandinen sowie eine regelhafte Schleimhautdurchblutung. Als wichtigste körpereigene aggressive Faktoren sind die Sekretion von Salzsäure, Pepsin
sowie ein Reflux der Gallensäuren zu werten.
Heute wird den durch Erreger oder Medikamente verursachten exogenen aggressiven Faktoren die wesentliche Bedeutung zuerkannt, insbesondere der H.-
pylori- Gastritis. Der H.-pylori- Nachweis gelingt bei 80–100 % der Patienten mit Magenulzera. Das Magenulkusrisiko ist bei der H.-pylori- Infektion um das
10- bis 20-Fache erhöht. Die medikamentöse Eradikation von H. pylori hat sich als eine besonders effektive Ulkustherapie erwiesen. Daneben spielen auch die
Medikamente ASS oder NSAID als exogene aggressive Faktoren eine Rolle. Die Wirkung besteht in der Hemmung von Zyklooxygenase 1 und 2.
Zyklooxygenase 2 hat physiologisch einen protektiven Effekt auf die Magenmukosa.
Magenulzera sind am häufigsten im Antrum, am Angulus und in der kleinen Kurvatur lokalisiert. Im Duodenum finden sie sich vorzugsweise im Bereich des
Bulbus bis zur Papilla Vateri. Makroskopisch sind Magenulzera runde Defekte mit einem trichterförmigen Aufbau. Oft haben sie einen Randwulst aus
Narbengewebe, und die Öffnung kann von der Schleimhaut überragt werden. Am Ulkusgrund findet sich eine graugelbe Nekrose. Die Histologie ist durch eine
charakteristische Schichtung gekennzeichnet:

• Oberflächlich liegt ein granulozytenreicher Schorf (Detritus).


• Darunter befindet sich eine fibrinreiche Nekrose von Kollagenfasern.
• Anschließend kommt ein kapillarreiches Granulationsgewebe, an das sich in der Tiefe ein Narbengewebe anschließt ( ).
Abb. 13.4 Histologische Lupenaufnahme eines floriden Magenulkus. Am Boden des Substanzdefekts sind der Detritus sowie die
fibrinreiche Nekrose zu erkennen. Das Epithel überragt den Rand des Defekts. Vergrößerung 2-fachx
[]

In der Regenerationsphase verschwindet der Schorf und es kommt zur Vermehrung des Bindegewebes. Vom Ulkusrand wächst Epithel über den
bindegewebig umgebauten Defekt. In der Regeneratschleimhaut findet sich häufig eine intestinale Metaplasie. Nach Abheilung imponiert das Bild
makroskopisch als eine sternförmige Ulkusnarbe.

13.5.3.2. Komplikationen

Blutung
Sickerblutungen aus dem Ulkusgrund kommen häufig vor. Sie sind nicht selten die Ursache für eine Blutungsanämie. Lebensgefährlich sind akute Blutungen
aus arrodierten Gefäßen des Ulkusgrunds. Am häufigsten sind Blutungen aus Ulzera, die nach Einnahme von NSAID entstanden sind.

Stenose
Narbenstenosen entwickeln sich bei chronisch-rezidivierenden Ulzera in etwa 2  % der Fälle im Bereich des Pylorus. Bei ausgedehnten Prozessen liegt ein
Sanduhrmagen vor.

Perforation
Die Perforation der Magenwand ist als freie Perforation in die Bauchhöhle mit nachfolgender Peritonitis möglich. Die Perforationsstelle ist meist nur wenige
Millimeter groß. Häufiger ist eine gedeckte Perforation mit Penetration in die Nachbarorgane, am häufigsten in das Pankreas und in das Lig. gastrohepaticum,
aber auch in die Leber, die Gallenwege und die Bauchwand.

Maligne Entartung
Eine maligne Entartung von Magenulzera ist sehr selten. Sie wird in weit weniger als 1 % der chronischen Ulzera beobachtet. Häufiger steckt hinter einem
Ulkus mit Karzinomnachweis ein sekundär ulzeriertes Magenkarzinom. Duodenalulzera entarten nicht.

13.5.4. Hyperplastische Gastropathien


Hyperplastische Gastropathien sind seltene Erkrankungen, die durch enorm vergröberte Riesenfalten und ein zerebriformes Schleimhautrelief des Magens
charakterisiert sind. Dabei liegt der Veränderung eine Hyperplasie von Epithelzellen der Magenschleimhaut zugrunde. Folgende Varianten kommen vor:

• Die Ménétrier-Krankheit entsteht als hochgradige Hyperplasie der oberflächlichen schleimbildenden foveolären Epithelzellen des Magenkorpus
und -fundus (foveoläre Hyperplasie). Die Folgen sind ein Riesenfaltenmagen und ein gesteigerter Eiweißverlust mit einer Hypoproteinämie.
• Die hyperplastische-hypersekretorische Gastropathie ist mit einer Hyperplasie der glandulären Haupt- und Belegzellen des Magenkorpus und -
fundus assoziiert (glanduläre Hyperplasie). Ihre Ursache ist eine Hypergastrinämie, z. B. bei einem gastrinbildenden neuroendokrinen Tumor
(Zollinger-Ellison-Syndrom).

13.5.5. Tumoren des Magens


13.5.5.1. Polypen
Als Polypen werden alle Knoten oder Erhebungen einer Schleimhautoberfläche, die über das Niveau der umgebenden Mukosa herausragen, bezeichnet. Am
häufigsten sind im Magen die hyperplastischen Polypen, gefolgt von den Fundusdrüsenpolypen. Adenome im Magen sind selten.

Hyperplastische Polypen
Sie entstehen regenerativ oftmals in Zusammenhang mit einer chronischen Gastritis bei H.-pylori- Infektion. Ihr Entartungsrisiko ist äußerst gering. Es besteht
aber ein statistisch erhöhtes Risiko, dass sich synchron in anderer Lokalisation in der Magenmukosa ein Karzinom entwickelt.

Fundusdrüsenpolypen
Fundusdrüsenpolypen (Syn.: Drüsenkörperzysten) entstehen durch eine zystische Erweiterung der Korpusdrüsen, die wahrscheinlich auf eine sekretorische
Störung zurückzuführen ist. Auffällig ist der Zusammenhang mit einer Therapie durch Protonenpumpeninhibitoren. Ein Entartungsrisiko besteht nicht.

Adenome
Adenome des Magens sind echte Neoplasien. Sie machen nur etwa 5 % aller Polypen im Magen aus. Hinsichtlich ihrer Histologie ähneln sie den Adenomen
des Dickdarms. 10–20 % der tubulären Adenome und 30 % der villösen Adenoma gehen in ein Karzinom über.

13.5.5.2. Magenkarzinom
Unter den malignen Tumoren des Magens ist das Karzinom mit Abstand (90–95  %) am häufigsten. 4  % der malignen Tumoren sind Lymphome, 3  %
neuroendokrine Tumoren (Karzinoide). Die Häufigkeit der Magenkarzinome nimmt insbesondere in Nordamerika und Europa seit Jahrzehnten ab. Nach der
Inzidenz steht es in der Bundesrepublik heute bei Frauen und Männern an der fünften Stelle der malignen Tumoren ( , ).

Ätiologie und Karzinogenese


Der wichtigste ätiologische Faktor für das Magenkarzinom ist die Infektion mit Helicobacter pylori. Die karzinogene Wirkung der Bakterien besteht in der
Unterhaltung einer chronischen Entzündung mit Freisetzung von oxidativen Radikalen, die mutagene Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus verfügt das
Genom des Keims über eine „Pathogenitätsinsel“, die gleich mehrere Gene enthält, die für ein bestimmtes Sekretionssystem kodieren, um pathogene Proteine
in das Zytoplasma der oberflächlichen Magenepithelzellen zu injizieren. Die Proteine führen über definierte Signaltransduktionen zu einer vermehrten
Proliferation und Motilität sowie zu verminderter interzellulärer Adhäsion der Magenepithelzellen und begünstigen die Karzinomentstehung. Diätetisch sind
insbesondere in gepökeltem Fleisch nachzuweisende Nitrite und Nitrate für die Magenkrebsentstehung wichtig, da sie im Magen in karzinogene Nitrosamine
umgewandelt werden können ( ). Durch die Kühlung anstelle des Pökelns bei der Fleischkonservierung ist dieser Ernährungsfaktor heute in der Karzinogenese
weniger bedeutsam. Zusammen mit dem Rückgang der H.-pylori- Infektion erklärt dies das abnehmende Magenkarzinomvorkommen in den westlichen
Industrienationen.
Die chronische Autoimmungastritis (Typ A) ( ) mit perniziöser Anämie wird für 4–5 % der Magenkarzinome vom intestinalen Typ verantwortlich gemacht.
Weiterhin ist die partielle Gastrektomie ein Risikofaktor, sofern sie mehr als etwa 20 Jahre zurückliegt. Auf das Risiko der malignen Entartung von Polypen
und Adenomen im Magen wurde bereits hingewiesen ( )
Im Gegensatz zum intestinalen Typ sind beim diffusen Typ des Magenkarzinoms distinkte Risikofaktoren weniger bekannt. Einige Patienten mit diffusem
Magenkarzinom haben eine hereditäre Disposition durch eine Keimbahnmutation für das E-Cadherin-Gen. E-Cadherin gehört zur Cadherin-Superfamilie und
ist eines der wichtigsten Zell/Zell-Adhäsionsmoleküle. Sein Funktionsverlust führt zu einem nichtkohäsiven Karzinomzellwachstum, das beim diffusen Typ
vorliegt ( ).

Abb. 13.5 Immunhistologische Darstellung von E-Cadherin im Magenkarzinom a) Intestinales Karzinom. Die Karzinomdrüsen zeigen eine
starke Expression. b) Diffuses Karzinom. Die diffus infiltrierenden Tumorzellen sind negativ. Nur einzelne nichtneoplastische, ortsständige
Drüsen reagieren positiv.
a) [ ] b) [ ]

Interessanterweise wird das Epstein-Barr-Virus (EBV) latent in 10  % der Magenkarzinome gefunden und gilt als ursächlich für die Karzinomentstehung.
Nur sehr selten entwickelt sich das Magenkarzinom in Bezug zu einem chronischen Magenulkus.

Gastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenz
Die morphologische Magenkarzinogenese folgt einer von dem amerikanischen Pathologen Correa beschriebenen Gastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenz
(Correa-Kaskade) , die insbesondere für das Karzinom vom intestinalen Typ gilt. Dabei ist meist die H.-pylori-Gastritis (Typ-B-Gastritis, ), selten die Typ-
A-Gastritis, mit der Entwicklung von Atrophie und intestinaler Metaplasie die präkanzeröse Kondition, auf deren Boden das Karzinom entsteht. Vor dem
invasiven Karzinom kann eine leichtgradige oder hochgradige Dysplasie auftreten, die eine präkanzeröse Läsion darstellt und bei endoskopischer Entdeckung
lokal entfernt werden kann.

Klassifikation
Morphologische Klassifikation
Makroskopie Das Magenkarzinom findet sich in 50–60 % der Fälle pylorusnah oder im Antrum und in 25 % im Bereich der Kardia, in den anderen Bereichen
des Magenkorpus seltener. Die morphologische Klassifikation des Magenkarzinoms richtet sich nach der Invasionstiefe, dem makroskopischen
Wachstumsmuster und dem histologischen Subtyp. Bezüglich der Invasionstiefe unterscheidet man das Magenfrühkarzinom, dessen Infiltration noch auf die
Mukosa und Submukosa beschränkt ist. Metastasen sind möglich, aber selten, sodass die 5-Jahres-Überlebensrate 85–95 % beträgt und sehr viel besser ist als
beim fortgeschrittenen Karzinom mit Infiltration der Muscularis propria oder darüber hinaus.
Histologie Magenkarzinome sind in der Regel Adenokarzinome. Ihre histologische Klassifikation nach der WHO berücksichtigt papilläre, tubuläre,
muzinöse (schleimbildende) und gemischte Adenokarzinome sowie wenig kohäsive Karzinome einschließlich des Siegelringzellkarzinoms mit intrazellulärer
Schleimansammlung. Ergänzend kann nach WHO die Laurén-Klassifikation, die einen intestinalen, einen diffusen, einen gemischten und einen unbestimmten
(„indeterminaten“) Typ des Magenkarzinoms differenziert, erfolgen. Die Laurén-Klassifikation ist wichtig für die chirurgische Therapiewahl, da beim diffusen
Typ des Magenkarzinoms ein weiter Sicherheitsabstand für die Resektion im Gesunden zu berücksichtigen ist. Zudem unterscheiden sich die Epidemiologie
und die Karzinogenese der intestinalen und der diffusen Karzinomtypen (siehe oben).

Molekulare Klassifikation
Die histologische Klassifikation nach Laurén mit den zwei Subtypen intestinal und diffus reflektiert nur ungenügend die molekularpathologischen
Charakteristika der Magenkarzinome und kann damit in Zukunft nicht als Basis für neue personalisierte Therapiestrategien dienen. Daher wurde 2014 eine
neue molekulargenetische Klassifikation des Magenkarzinoms in vier Typen vorgeschlagen:

• EBV-positiv (etwa 10 %). Diese Tumoren kommen vermehrt bei jüngeren Menschen vor. Sie weisen häufiger Alterationen von Genen der
Immunantwort auf, z.B. eine erhöhte Expression von PD-L1/2. Das Epstein-Barr-Virus kann in der Magenschleimhaut durch In-situ-Hybridisierung
nachgewiesen werden.
• Mikrosatelliteninstabilität (MSI; etwa 21 %). Wesentlich ist eine Ausschaltung des DNA-Reparaturgens MLH1 durch Hypermethylierung. Daraus
resultiert eine sehr hohe Mutationsrate. Häufig handelt es sich um Mutationen in onkogenen Signalproreinen, die spezifisch therapierbar sind. Der
Nachweis von MSI gelingt immunhistologisch oder mit molekularbiologischen Nachweismethoden.
• Genomisch stabil (etwa 20 %). Es handelt sich überwiegend um Tumoren vom diffusen Typ nach Laurén. Die Tumoren weisen wenig molekulare
Alterationen auf. Zentral sind Mutationen des E-Caherin-1-Gens und des RHOA-Gens (einer kleinen GTPase der Rho-Familie) wichtige
Regulatoren der Signaltransduktion.
• Chromosomeninstabilität (CIN, etwa 50 %). CIN-Tumoren sind durch Alterationen der Chromosomen charakterisiert. Magenkarzinome mit CIN
sind meist vom intestinalen Typ und finden sich bevorzugt am gastroösophagealen Übergang. P53-Mutationen sind besonders häufig.

Ausbreitung und Prognose


Meist ist das Magenfrühkarzinom asymptomatisch und wird erst durch eine Gastroskopie entdeckt. Kleine Frühkarzinome < 3 cm werden zunehmend durch
eine lokale endoskopische Mukosaresektion therapiert. Für die fortgeschrittenen Karzinome ist eine Magen(teil)resektion die Therapie der Wahl.
Die Ausbreitung des Magenkarzinoms erfolgt lokal per continuitatem auf die Nachbarorgane: Leber, Milz, Pankreas und Kolon. Lymphogene Metastasen
finden sich in etwa 80  % der Operationspräparate. Tumorzellen, die in den Ductus thoracicus gelangt sind, metastasieren oft in die linksseitigen
supraklavikulären Lymphknoten („Virchow-Drüse“ ). Hämatogene Metastasen treten am häufigsten in der Leber (etwa 50 %), den Lungen (etwa 20 %) sowie
auch im Knochen und in den Nebennieren auf. Bei Siegelringzellkarzinomen werden gehäuft Ovarialmetastasen beobachtet (Krukenberg-Tumoren).
Peritoneale Metastasen finden sich oft in der Serosa des Peritoneums, im Mesenterium und im Netz.

Merke
Die 5-Jahres-Überlebensrate des Magenkarzinoms ist mit etwa 20–25 % sehr niedrig, sodass der Magenkrebs in der klinischen Onkologie auch heute noch
ein großes Problem darstellt.

13.5.5.3. Malignes Lymphom


Ein nicht unerheblicher Prozentsatz der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) entsteht primär extranodal (20–30 %). Am häufigsten treten primär extranodale NHL
im Magen auf. Man nimmt an, dass sie aus dem mukosaassoziierten lymphatischen Gewebe (MALT) entstehen, das im normalen Magen nicht vorkommt,
sondern sich erst bei chronischer Gastritis – meist infolge einer H.-pylori- Infektion – entwickelt. Dabei stimulieren Antigene des Keims das mukosaassoziierte
lymphatische Gewebe nicht direkt. H. pylori stimuliert die Zytokinsekretion und Proliferation von T-Zellen und B-Zellen, sodass sich im Magen
mukosaassoziierte Lymphfollikel mit Keimzentren und Marginalzonen ausprägen. Von ihnen leitet sich das primäre gastrale Marginalzonen-B-NHL (MALT-
Lymphome) ab.
Sehr wichtig ist, dass sich in rund 80 % der Fälle ein primäres gastrales Marginalzonen-B-NHL bei einer H.-pylori- Infektion allein durch eine erfolgreiche
Eradikationsbehandlung zurückbildet und die Patienten rezidivfrei überleben. Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome, die sich als Progressionsform aus einem
Marginalzonen-B-NHL entwickeln können, sprechen auf die alleinige Eradikationsbehandlung häufig nicht mehr an und brauchen eine übliche Chemotherapie.

Merke
Primäre gastrale Marginalzonen-B-NHL entstehen meist auf dem Boden einer H.-pylori- Infektion und bilden sich häufig nur durch eine erfolgreiche
Eradikation der Bakterien vollständig zurück.

13.5.5.4. Gastointestinaler Stromatumor


Gastointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren im Abdomen. Sie kommen bevorzugt in der Wand von Magen und
Dünndarm vor und sind mit über 50 % am häufigsten im Magen lokalisiert. Ihr Ausgangspunkt sind die Cajal-Zellen in der gastrointestinalen Muscularis
propria, die ein Schrittmachersystem für die glatte Muskulatur darstellen. Die GIST gelten als besonders charakteristisches Beispiel für Tumoren mit
aktivierenden Treibermutationen, die mit einer spezifischen Target-Therapie behandelt werden können. In 75–80 % aller GIST finden sich Mutationen der
Rezeptor-Tyrosinkinase KIT, in 8–10 % Mutationen im Platelet-Derived Growth Factor Receptor α (PDGFRA). Interessanterweise schließen sich diese beiden
Mutationstypen gegenseitig aus. Die Mutationen führen entweder zu einer konstitutiven Aktivität der KIT- oder der PDGFRA-Rezeptor-Tyrosinkinasen und
aktivieren über eine sich anschließende Signalkaskade die Zellproliferation. Durch den Einsatz spezifischer Tyrosinkinase-Inhibitoren konnte in den letzten
Jahren die Prognose der GIST-Patienten dramatisch verbessert werden.
Histologisch handelt es sich um spindelzellige, manchmal auch mehr epitheloide Tumoren. Sie können nach ihrem makroskopischen Durchmesser sowie
dem Mitoseindex in Niedrig- und Hochrisikogruppen eingeteilt werden.

13.6. Erkrankungen von Dünn- und Dickdarm


13.6.1. Anlagestörungen
13.6.1.1. Dünndarm
Meckel-Divertikel
Das Meckel-Divertikel ist eine Rückbildungsstörung des Ductus omphaloentericus. Es handelt sich um eine Aussackung der dem Mesenterium
gegenüberliegenden Jejunalwand 60–90 cm proximal der Bauhin-Klappe. Die Häufigkeit wird in Autopsiestudien mit 1–2 % angegeben. Sehr häufig wird das
Meckel-Divertikel bei Patienten mit Trisomie 21 (Down-Syndrom, ) nachgewiesen. Histologisch ist es von Ileumschleimhaut ausgekleidet. In etwa 30  %
finden sich heterotope Magenschleimhaut oder Pankreasgewebe. Die wichtigsten Komplikationen sind peptische Ulzera mit Blutungen oder
Darmobstruktionen durch Briden und Invaginationen.

13.6.1.2. Dickdarm

Hirschsprung-Krankheit
Bei der Hirschsprung-Krankheit fehlen infolge einer Entwicklungsstörung während der Embryogenese die Ganglienzellen des Plexus submucosus und
myentericus im terminalen Darmsegment. Meist findet sich das aganglionäre Segment im Rektum oder im Sigmoideum. Parallel zur Aganglionose entwickelt
sich eine Hypertrophie cholinerger parasympathischer Nervenfasern. Dadurch wird eine spastische Dauerkontraktion der kolorektalen Muskulatur in dem
aganglionären Segment hervorgerufen. Das sich proximal anschließende Kolon zeigt eine Dilatation (Megakolon) .
Die Angaben zur Häufigkeit schwanken erheblich: zwischen 3 und 100 Fälle auf 100.000 Einwohner. Die Krankheit wird meist bereits in der
Neonatalperiode durch eine chronische Obstipation manifest. Gesichert wird die Diagnose durch eine Darmbiopsie, die im stenotischen Kolon das Fehlen der
Ganglienzellen dokumentiert. Besonders gefährliche Komplikationen sind Enterokolitiden im Megakolon mit Infektion durch Clostridium difficile sowie
Perforation und Peritonitis.

13.6.2. Durchblutungsstörungen
13.6.2.1. Dünndarm

Arterieller Gefäßverschluss
Die häufigste Ursache arterieller Gefäßverschlüsse der Aa. mesenterica superior und inferior sind Thrombembolien. Sie stammen meist aus der linken
Herzkammer, z. B. bei Herzwandaneurysmen oder Entzündungen der Herzklappen. Seltener entsteht der Arterienverschluss durch lokale Thrombosen auf
atherosklerotischen Plaques. Die Folge ist ein hämorrhagischer Darmwandinfarkt durch Einblutungen in das nekrotisierte Segment aus kommunizierenden
Gefäßgebieten. Im weiteren Verlauf entwickeln sich ein paralytischer Ileus und eine diffuse Peritonitis. Als Komplikation tritt ein schwerer Kreislaufschock
hinzu. Die Letalität ist auch heute noch hoch.

Venöser Gefäßverschluss
Ursache der venösen Abflussbehinderungen sind Mesenterialvenenthrombosen. Sie sind idiopathisch oder entstehen auf dem Boden einer Thrombophlebitis im
Abflussgebiet einer Appendizitis. Als Ursache kommen aber auch eine Polycythaemia vera oder Blutgerinnungsstörungen in Betracht. Bei großen Thromben
sind die morphologischen und klinischen Befunde im Wesentlichen mit denen bei arteriellem Verschluss identisch.

13.6.2.2. Dickdarm

Ischämische Kolitis
Die ischämische Kolitis wird durch Thromben der Mesenterialarterien auf atherosklerotischen Plaques oder durch Thrombembolien hervorgerufen. Die
Ausdehnung kann sehr unterschiedlich sein. Sie reicht von Schleimhauterosionen bis zu transmuralen Nekrosen. Die entzündliche Reaktion in der Darmwand
ist eine Folge der Ischämie. Histologisch findet man Schleimhautnekrosen und pseudomembranöse Fibrinauflagerungen mit einem deutlichen entzündlichen
Mukosainfiltrat. Aufgrund der Häufigkeit von atherosklerotischen Erkrankungen ist die ischämische Kolitis relativ häufig. Sie ist von der infektiösen Kolitis,
der medikamentös induzierten Kolitis nach Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID-induzierte Kolitis) und den idiopathischen chronisch-
entzündlichen Darmerkrankungen abzugrenzen.

13.6.3. Malassimilationssyndrom
U n t e r Malassimilation versteht man die verminderte Ausnutzung der Nährstoffe. Dabei ist die Maldigestion eine Störung der intraluminalen
Nahrungsaufspaltung und die Malabsorption eine ungenügende Resorption abgebauter Nahrungsbestandteile.
Die häufigsten Ursachen für die Maldigestion sind:

• Gastrogen, z. B. totale Gastrektomie


• Hepatobiliär, z. B. schwere Leberparenchymschäden oder Störungen der Gallensekretion
• Pankreatogen, z. B. chronische Pankreatitis, nach Pankreatektomien oder Mukoviszidose

Die wichtigsten Ursachen der Malabsorption sind:

• Zöliakie ( )
• Whipple-Krankheit ( )
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen )

13.6.3.1. Maldigestion
Die am häufigsten der Maldigestion zugrunde liegenden Erkrankungen – die chronische Pankreatitis und Leberparenchymschäden sowie Störungen der
Gallensekretion – werden in und beschrieben.

13.6.3.2. Malabsorption
Malabsorptionssyndrome, also die Störung des enterozytären Membrantransports, können auf kongenitale Enzymdefekte zurückgeführt werden. Beispielhaft
sei das Hartnup-Syndrom erwähnt: eine Resorptionsstörung für Tryptophan, die zu Lichtdermatose und Oligophrenie führt. Häufiger sind die
Malabsorptionssyndrome jedoch bei morphologischen Veränderungen des Darms, z. B. bei operativer Verkürzung und Ausschaltung des Ileums, Tumoren des
Dünndarms oder der Whipple-Krankheit ( ). Besonders wichtig ist auch die Zöliakie (einheimische Sprue).

13.6.3.3. Zöliakie
D i e Zöliakie ist eine immunologische Erkrankung der Dünndarmschleimhaut, die durch eine pathologische Reaktion gegenüber Gluten (ein
Weizenkleberprotein) eine Schädigung der Schleimhaut und ein schweres Malabsorptionssyndrom hervorruft. Sie hat einen Altersgipfel nach dem
Säuglingsalter mit Einführung von glutenhaltiger Nahrung sowie einen weiteren Altersgipfel im 3. Lebensjahrzehnt. Die Zöliakie ist in nordeuropäischen
Ländern häufiger. Bei eineiigen Zwillingen besteht eine Konkordanz von 90 %.

Pathogenese
Die Pathogenese ist noch nicht vollständig geklärt. Es liegt eine Kopplung an HLA-DQ2 vor, das offensichtlich eine starke Präsentation deaminierter Peptide
des α-Gliadins favorisiert. Die Deaminierung erfolgt durch die Gewebetransglutaminase, die in der Mukosa vorhanden ist. Gegen dieses Enzym bestehen bei
über 90 % der Zöliakie-Patienten Autoantikörper, die auch diagnostisch eingesetzt werden. Wesentlich ist aber eine immunologisch ausgelöste Zytokin- und
Epithelaktivierung, die zu einer zytotoxischen Reaktion intraepithelialer Lymphozyten mit Epitheldestruktion bei Anwesenheit des exogenen Antigens Gluten
führt.

Morphologie
Die morphologischen Veränderungen sind weitgehend typisch, aber nicht pathognomonisch. Im Vollbild der Erkrankung findet man eine totale oder subtotale
Zottenatrophie („Zottenkahlschlag“, ). Daraus entwickelt sich eine flache Schleimhaut mit Kryptenhyperplasie und vermehrten Becherzellen
(„Kolonisierung“). Intraepithelial sind die zytotoxischen CD8 + -T-Lymphozyten mit α/β-Rezeptoren stark vermehrt.

Abb. 13.6 Histologischer Befund bei Zöliakie. Jejunumschleimhaut mit subtotaler Zottenatrophie und Hyperplasie der Krypten. Starke
Vermehrung der intraepithelialen Lymphozyten, insbesondere in der apikalen Schleimhautzone. Inset: Nachweis von CD3; alle intraepithelialen
Lymphozyten sind T-Lymphozyten (überwiegend CD8-positive zytotoxische T-Lymphozyten).
[]

Verlauf und Komplikationen


Bei strikter Einhaltung einer glutenfreien Diät kommt es zur vollständigen Normalisierung des morphologischen Bilds, und die klinischen Symptome sind
rückläufig. Insbesondere bei ungenügender Therapie können aber schwere Komplikationen entstehen. So entwickeln sich als Folge einer stark verminderten
intestinalen Kalziumresorption eine Osteomalazie und eine Osteoporose. Primär intestinale maligne Lymphome oder Dünndarm-Adenokarzinome treten
gehäuft auf und werden in etwa 10  % (!) der Fälle beobachtet. Besonders charakteristisch ist das primäre enteropathieassoziierte T-Zell-Lymphom des
Dünndarms. Sein Vorstadium ist eine zöliakietypische Zottenatrophie mit einer klonalen intraepithelialen T-Zellpopulation, das auf glutenfreie Diät nicht
(mehr) reagiert (refraktäre Zöliakie) .

13.6.4. Infektionskrankheiten
Whipple-Krankheit

13.6.4.1. Appendizitis

Epidemiologie
Etwa 10  % aller Menschen in den westlichen Ländern entwickeln einmal in ihrem Leben eine Appendizitis. Der Altersgipfel liegt in der 2. und 3.
Lebensdekade. Die jährliche Inzidenz beträgt bei 10- bis 30-Jährigen etwa 4 auf 1.000.

Pathogenese
In 50–80 % der Fälle findet sich eine Lumenobstruktion durch Koprolithen, Würmer (Oxyuris vermicularis) , Fremdkörper oder Tumoren. Dadurch kommt es
zu einem Stau des Darminhalts, einer Erhöhung des intraluminalen Drucks und einer Abflussbehinderung der drainierenden Venen. Diese Veränderungen
begünstigen einen Mukosadefekt und das Angehen einer bakteriellen Infektion, die den weiteren Verlauf bestimmt.

Morphologie
Die frühesten Veränderungen sind eine umschriebene Schleimhautulzeration, eine granulozytäre Reaktion in Mukosa und Submukosa sowie
Fibrinexsudationen. Mit weiterem Fortschreiten kommt es zu einer eitrigen abszedierenden oder phlegmonösen Appendizitis und Übergreifen der Entzündung
auf die Serosa. Die transmural entzündete Appendix kann perforieren und eine eitrige und kotige Peritonitis hervorrufen.
Komplikationen
Sofern die Appendizitis nicht rechtzeitig diagnostiziert wurde, tritt die Perforation in 10–20 % der Fälle auf. Spätkomplikationen sind Verwachsungen und ein
Strangulationsileus.

13.6.4.2. Salmonellose
Es werden zwei Hauptgruppen unterschieden:

• Typhus und Paratyphus


• Enteritische Salmonellosen

Typhus abdominalis
Ätiologie und Pathogenese
Es handelt sich um eine Infektion mit Salmonella typhi, die durch kontaminierte Speisen und Getränke hervorgerufen wird. Die Keime durchqueren die
Enterozyten im Bereich der Peyer-Plaques und gelangen von dort in die Blutbahn. So kommt es zunächst zu einer septischen Allgemeinerkrankung. Am Darm
bildet sich eine schwere infektiöse Entzündung mit stadienhaftem Ablauf aus.

Morphologie
Zunächst kommt es zu einer markigen Schwellung der Lymphfollikel und der Peyer-Plaques. In der 2. Woche entwickeln sich in den Peyer-Plaques Nekrosen.
Danach kommt es in der Darmwand zur Ausbildung von granulozytär demarkierten Ulzera. Ab der 4. Woche heilen die Ulzera ab und es bilden sich Narben,
die nach Monaten eine weitgehende Restitution aufweisen.

Enteritische Salmonellosen
Im Gegensatz zu den Typhus- und Paratyphuserkrankungen ist bei den üblichen enteritischen Salmonellosen eine kontinuierliche Zunahme zu verzeichnen.
Salmonellen sind Infektionserreger. Sie bilden darüber hinaus aber auch Toxine, die eine Enteritis unterhalten können. Morphologisch sind im akuten Stadium
die Darmschlingen dilatiert und die Darmwand ödematös verdickt. Die Schleimhaut weist oft Erosionen auf. Klinisch klingt die Erkrankung meist nach Tagen
wieder ab. Eine bekannte Komplikation besteht darin, dass der Flüssigkeitsverlust einen Kreislaufschock auslöst.

13.6.5. Idiopathische chronisch-entzündliche Darmerkrankungen


Es handelt sich um jahrzehntelang in Schüben verlaufende chronische Entzündungen des Darms. Die Enteritis regionalis Crohn kann im gesamten
Gastrointestinaltrakt auftreten und ist am häufigsten im Ileum und im Kolon. Die Colitis ulcerosa ist dagegen auf das Kolon und das Rektum konzentriert.

13.6.5.1. Ätiologie und Pathogenese


Ätiologie und Pathogenese dieser chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen konnten trotz aller Bemühungen bislang nicht zufriedenstellend aufgeklärt
werden. Bis auf Weiteres bezeichnet man sie daher noch als „idiopathisch“. Man weiß aber, dass die Pathogenese mit einer Störung des physiologischen
Mikrobioms und der entzündlichen Interaktion mit dem Wirt in der Darmwand zusammenhängt. Einerseits muss das Immunsystem in der Darmwand durch
mikrobielle Faktoren aktiviert werden, um eine entzündliche Abwehrreaktion zu generieren. Andererseits muss jedoch gegen unzählige, mit der Nahrung
aufgenommene Antigene und in der Darmflora vorkommende Bakterien Immuntoleranz bestehen. Die außerordentlich komplexen immunologischen
Mechanismen, die dieses sicherstellen, sind bei Enteritis regionalis Crohn und Colitis ulcerosa gestört.
Die Bedeutung genetischer Faktoren ist daran zu erkennen, dass eineiige Zwillinge in 30–50  % Konkordanzraten für chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen aufweisen. Verwandte ersten Grades erkranken fünf- bis 20-mal häufiger als die Normalbevölkerung. Genomweite Assoziationsstudien
haben über 100 Gene identifiziert, die mit dem Krankheitsrisiko korrelieren. Für die Colitis ulcerosa disponieren insbesondere Gene, die mit der
Barrierefunktion der Darmschleimhaut verbunden sind, während bei der Enteritis regionalis Crohn v.a. die angeborene Immunität und Erkennungsfunktionen
der mikrobiellen Flora gestört sind.
Dabei ist das NOD2-Gen, das Keimbahnmutationen bei Patienten mit Enteritis regionalis Crohn zeigt, ins Zentrum der Aufmerksamkeit gerückt. Das von
NOD2 kodierte Protein aktiviert in Makrophagen die Erkennung von mikrobiellen repetitiven Sequenzen und initiiert die Entzündungsreaktion im
Inflammasom sowie sekundär den Transkriptionsfaktor NFκB. Er aktiviert die Transkription zahlreicher Gene, die für die Immunregulation eine Rolle spielen.
Wesentlich ist offenbar die Störung der mukosalen Immunität, wobei die adaptive und die angeborene Immunität betroffen sind und Alterationen in
verschiedenen Interleukinen und zellulären Funktionen gefunden werden. Als Konsequenz finden sich auch deutliche Unterschiede in der mikrobiellen
Darmflora zwischen Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und Normalpersonen.

13.6.5.2. Colitis ulcerosa

Epidemiologie
Die Colitis ulcerosa ist etwas häufiger als die Enteritis regionalis Crohn. Die jährliche Inzidenz beträgt 5–10 Fälle auf 100.000 Einwohner und ist seit längerer
Zeit konstant geblieben. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten und hat einen Altersgipfel im 3.
Lebensjahrzehnt. Hervorzuheben ist die Koinzidenz mit der primär sklerosierenden Cholangitis, mit der ankylosierenden Spondylitis (Bechterew-Krankheit)
und dem Erythema nodosum.

Morphologie
Die Erkrankung beginnt im Rektum und breitet sich von dort kontinuierlich im gesamten Dickdarm aus. Im Gegensatz zur Enteritis regionalis Crohn finden
sich keine epitheloidzelligen Granulome. In den floriden, aktiven Phasen finden sich Kryptenabszesse mit Granulozytenhaufen in erweiterten Krypten sowie
Ulzerationen der Schleimhaut. Daneben besteht ein chronisch-entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen, das auf die Mukosa beschränkt ist.
Eine Infiltration der Submukosa ist fast nie nachweisbar. Infolge einer gesteigerten Epitheldestruktion und -regeneration wird im Laufe der chronischen
Entzündung die Kryptenarchitektur erheblich gestört, sodass sich Kryptendistorsionen und ein Becherzellverlust finden ( ).
Tab. 13.6 Morphologische Differenzialdiagnose zwischen Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn
Colitis ulcerosa Enteritis regionalis Crohn
Ausbreitung kontinuierlich diskontinuierlich

Rektumbeteiligung > 90 % etwa 50 %

Mukosabild granuliert, Erosionen Kopfsteinpflasterartig

Fistelbildung selten häufig

Histologische Ausbreitung Mukosa/Submukosa transmural

Kryptenarchitektur gestört normal

Becherzellverlust immer gering

Kryptenabszesse immer selten

Epitheloidzellgranulome sehr selten 70 %

13.6.5.3. Enteritis regionalis Crohn

Epidemiologie
Die Enteritis regionalis Crohn ist mit einer Inzidenz von etwa 5 auf 100.000 Einwohner etwas seltener als die Colitis ulcerosa. Die Inzidenz nimmt aber noch
zu. Die Gründe hierfür sind unbekannt. 20–25 % der Erkrankungen werden im Kindesalter diagnostiziert. Insgesamt liegt der Altersgipfel sehr deutlich in der
2. und 3. Lebensdekade. Es gibt auch ethnische Faktoren. So tritt die Enteritis regionalis Crohn bei der weißen Bevölkerung der USA zwei- bis fünfmal
häufiger auf als bei Afroamerikanern.

Morphologie
In 30 % der Fälle ist nur der Dünndarm betroffen, in 40 % Dünn- und Dickdarm und in weiteren 30 % nur der Dickdarm. Die Beteiligung des Magens ist mit
3 % selten. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa wird der Darm diskontinuierlich und segmental befallen. Die Entzündung greift rasch auf die tieferen Schichten
der Darmwand über und neigt stark zu Stenosen und zur Fistelbildung, die als Komplikation chirurgische Maßnahmen notwendig machen. Histologisch sind
epitheloidzellige Granulome, die in etwa der Hälfte der Fälle nachgewiesen werden können, charakteristisch. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa findet man
keinen Becherzellverlust. Die Unterschiede zwischen Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn sind in zusammengefasst.

Lerntipp
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Die Unterschiede der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in sollten immer abrufbar sein, da diese Erkrankungen in vielen medizinischen
Fachrichtungen häufig eine Rolle spielen.
Histopathologisch sind Epitheloidzellgranulome (Enteritis regionalis Crohn) und Kryptenabszesse (Colitis ulcerosa) wegweisend.

13.6.5.4. Maligne Tumoren als Komplikation von Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn
Die Colitis ulcerosa und in geringerem Umfang auch die Enteritis regionalis Crohn gehen mit einem erhöhten Karzinomrisiko, das mit der Erkrankungsdauer
ansteigt, einher. Insbesondere gefährdet sind die Patienten mit einer Krankheitsdauer von mehr als 8–10 Jahren. Präkanzeröse Läsionen in der Kolitis-
Karzinom-Sequenz sind Dysplasien. Sie können flach im Schleimhautniveau ausgeprägt sein oder morphologisch und endoskopisch erkennbare polypoide
Strukturen ausbilden (Dysplasia Associated Lesion or Mass; DALM) . Die DALM muss endoskopisch und histologisch von echten sporadischen Adenomen
des Dickdarms, die unabhängig von der Kolitis bei älteren Patienten auftreten, unterschieden werden. Eine Unterscheidung ist wichtig, weil bei sporadischen
Adenomen die lokale Abtragung (Polypektomie) genügt, während die kolitisassoziierte Dysplasie ein signifikant erhöhtes Karzinomrisiko im gesamten
chronisch-entzündeten Dickdarm anzeigt und der Nachweis einer DALM oder schweren Dysplasie die Indikation für eine Proktokolektomie ergibt.

13.7. Tumoren des Dünn- und Dickdarms


13.7.1. Tumoren des Dünndarms
13.7.1.1. Hereditäre Tumorsyndrome
Trotz der Länge des Organs und der großen Zahl teilungsaktiver Zellen sind epitheliale Tumoren der Dünndarmschleimhaut äußerst selten. Sie werden
vereinzelt im Rahmen hereditärer Tumorsyndrome (z. B. Lynch-Syndrom, HNPCC) beobachtet. Dazu zählt auch die gutartige hamartomatöse Polypose des
autosomal-dominant vererbten Peutz-Jeghers-Syndroms, das multiple Polypen im gesamten Magen-Darm-Kanal und melanotische Pigmentierungsstörungen
der Haut, insbesondere perioral im Bereich der Lippen und der Schleimhäute, zeigt.

13.7.1.2. Neuroendokrine Tumoren


Die neuroendokrinen Tumoren (NET), die sich vom diffusen neuroendokrinen System ableiten, kommen im gesamten Gastrointestinaltrakt vor und treten im
Dünndarm v.a. im Duodenum und Ileum entweder sporadisch oder im Rahmen des genetisch definierten Syndroms der multiplen neuroendokrinen Neoplasie
(MEN) vom Typ 1 auf. Eine häufige Lokalisation der NET ist zudem die Appendix vermiformis.
Die NET-Graduierung erfolgt nach der immunhistochemisch bestimmten Ki67-Proliferationsrate in NET G1 bis G3. NET G1 werden synonym auch als
Karzinoide bezeichnet. Alle NET können metastasieren, wobei das Metastasenrisiko und die Prognose vom Tumorstadium und Tumorgrad abhängen. Zudem
wird die klinische Symptomatik von endokrinen paraneoplastischen Syndromen aufgrund der hormonellen Aktivität der Tumoren bestimmt.

13.7.1.3. Gastrointestinaler Stromatumor


Eine besondere Rolle unter den mesenchymalen Tumoren des Dünndarms nimmt der gastrointestinale Stromatumor (GIST) ein. Der Dünndarm ist nach dem
Magen die zweithäufigste Lokalisation. ( ).

13.7.2. Tumoren des Dickdarms und Rektums


Merke
Der häufigste maligne Tumor des Gastrointestinaltrakts ist das kolorektale Karzinom. Nach molekulargenetischen Befunden entwickeln sich die
sporadischen Karzinome durch eine Mehrschritt-Karzinogenese für die charakteristische präkanzeröse Läsionen (Polypen) definiert werden können.

13.7.2.1. Kolorektale Polypen


Ein Dickdarmpolyp ist eine umschriebene Gewebevermehrung, die über die Schleimhautoberfläche in die Lichtung des Dickdarms ragt. Polypen können
entzündlich, hyperplastisch oder neoplastisch sein. Die polypösen Neoplasien können benigne oder maligne sein und sich vom Epithel oder Mesenchym
ableiten.
Man unterscheidet sessile Polypen, die eine breite Basis in der Schleimhaut haben, und gestielte Polypen, die einer durch Traktion entstandenen Ausziehung
der Mukosa und Submukosa aufsitzen. Polypen können durch eine Koloskopie endoskopisch entdeckt und lokal durch eine Polypektomie entfernt werden. Die
histologische Untersuchung legt die Art und Dignität des Polypen fest, bewertet, ob die Abtragung vollständig ist, und stellt fest, inwieweit die Polypektomie
als Therapie ausreicht oder durch eine chirurgische Resektion ergänzt werden muss.
Seltene Polypen sind der „hamartomatöse“ Peutz-Jeghers-Polyp (bei hereditärem Syndrom), der „hamartomatöse“ juvenile Polyp (sporadisch schon im
Kindesalter und bei hereditärem Syndrom), die lymphoiden Polypen (bei lymphofollikulärer Hyperplasie oder beim Mantelzelllymphom) und mesenchymale
Tumoren (z. B. Leiomyom oder Lipom). Häufig kommen die klassischen Adenome und die serratierten Polypen vor, die nachfolgend besprochen werden.

Klassische Adenome
60 % der Dickdarmpolypen, die endoskopisch entdeckt und entfernt werden, sind klassische Adenome. Es handelt sich um gutartige epitheliale Tumoren des
Dickdarms, die ursprünglich als Ausgang von Dickdarmkarzinomen morphologisch definiert und molekulargenetisch charakterisiert wurden („klassische
Adenom-Karzinom-Sequenz“). Am Beginn ihrer Entwicklung steht eine abnorme Aktivierung des WNT-Signalwegs – meist durch eine initiale APC-, seltener
durch eine CTNNB1-Genmutation. Die meisten Adenome treten sporadisch auf. Seltener ist ihre Entstehung mit hereditären Krebssyndromen, insbesondere
der familiären adenomatösen Polypose (FAP) oder dem Lynch-Syndrom (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC), assoziiert.

Histologische Typen
Histologisch werden die unterschiedlich häufigen tubulären (70 %), tubulovillösen (20 %) und villösen (10 %) Adenomtypen differenziert.

• Tubuläre Adenome bestehen aus verzweigten Drüsenschläuchen und gleichen neu gebildeten Krypten an der Schleimhautoberfläche.
• Tubulovillöse Adenome haben zudem zottenartige Strukturen („Villi“) ( ).

Abb. 13.7 a) Tubulovillöses Adenom mit leichter bis schwerer Dysplasie und Übergang in ein invasives Karzinom, das im Stiel wächst.
b) Höhere Vergrößerung der invasiven Karzinomanteile
a) [ ] b) [ ]

• Die Villi dominieren bei villösen Adenomen, die meist breitbasig und größer als tubuläre Adenome sind. Die villöse Struktur korreliert mit dem
Nachweis einer aktivierenden Mutation des KRAS-Onkogens.

Alle klassischen Adenome zeigen Dysplasien, die in leichte und schwere Dysplasien differenziert werden.

Entartungsrisiko
Das Risiko einer Entartung klassischer Adenome nimmt mit der Adenomgröße, dem Vorkommen villöser Strukturen und dem Nachweis schwerer Dysplasien
zu. Es beträgt unter 0,5 % bei einem tubulären Adenom mit leichter Dysplasie und < 1 cm Durchmesser. Dagegen findet man in villösen Adenomen mit > 4 cm
Durchmesser in über 40 % der Fälle schon ein Karzinom. Für den Patienten steigt das Entartungsrisiko auch mit der bei einer Koloskopie nachweisbaren Zahl
der Adenome an.

Serratierte Polypen
40  % der Polypen, die endoskopisch entfernt werden, sind sogenannte serratierte Polypen mit sägezahnartig geformter Schleimhautauskleidung der
neoplastischen Krypten. Die häufigste Form ist der hyperplastische Polyp, der mutmaßlich der häufigste Polyp im Dickdarm und Rektum ist, aber wegen seiner
kleinen Größe (meist < 5 mm) nicht immer endoskopisch entfernt wird. Alle serratierten Polypen – auch die hyperplastischen – sind Stufen der serratierten
Route zum Dickdarmkarzinom und weisen bereits Mutationen auf, die in der Regel das BRAF- oder KRAS-Onkogen betreffen. Sie kommen überwiegend
sporadisch und selten familiär gehäuft (serratierte Polypose) vor.

Histologische Typen
Histologisch werden unter den serratierten Polypen die unterschiedlich häufigen hyperplastischen Polypen (85–90 %), die sessilen serratierten Adenome (10 
%) und die traditionellen serratierten Adenome (< 5 %) unterschieden. Sessile serratierte Adenome und Karzinome aus der serratierten Route sind gehäuft im
proximalen rechtsseitigen Kolon und nur selten im Rektum zu finden. Alle Polypentypen zeigen sägeblattartige Epithelformationen.

• Hyperplastische Polypen messen meist < 5 mm und extrem selten > 1 cm. Sie bestehen aus elongierten Krypten und haben keine Dysplasien.
• Sessile serratierte Adenome zeigen zudem Kryptenverzweigungen (L- und T-förmige Krypten) und entwickeln in 15 % der Fälle leichte oder
schwere Dysplasien ( a).
Abb. 13.8 a) Sessiles serratiertes Adenom, nicht dysplastisch. Sägeblattartiges Epithel in elongierten, dilatierten und an der
Schleimhautbasis verzweigten Krypten b) Traditionelles serratiertes Adenom mit leichter Dysplasie. Polypöse tubuläre Architektur und
leicht dysplastisches sowie deutlich sägeblattartiges Epithel
a) [ ] b) [ ]

• Traditionelle serratierte Adenome haben stets ein serratiertes (!) adenomatöses Epithel mit Dysplasie ( b). Ansonsten ähneln sie tubulären oder
tubulovillösen Adenomen.

Entartungsrisiko
Man geht davon aus, dass hyperplastische Polypen noch kein Entartungsrisiko besitzen. Es besteht in der Karzinogenese erst ab ihrem Übergang in sessile
serratierte oder traditionelle serratierte Adenome, für die eine Entwicklung von Karzinomen gesichert ist. Die Häufigkeit eines Karzinoms in einem sessilen
serratierten Adenom beträgt 1 %. Das Entartungsrisiko traditioneller serratierter Adenome dürfte tubulovillösen Adenomen vergleichbar sein.

13.7.2.2. Kolorektales Karzinom

Lerntipp
Das Kolonkarzinom ist das zweithäufigste Malignom des Menschen und tritt dementsprechend häufig im medizinisch-beruflichen und privaten Umfeld
auf. Adenom-Karzinom-Sequenz, FAP ( , APC-Signalweg) und Lynch-Syndrom (HNPCC) sind wichtige Begriffe. Daher lohnt es sich, das gesamte gut
durchzulesen!

Epidemiologie
Kolorektale Karzinome sind bei Männern die zweihäufigsten und bei Frauen die dritthäufigsten malignen Tumoren ( , ). In Deutschland gibt es jährlich über
70.000 neu erkrankte Patienten. Davon entwickeln 60  % ein progredientes Karzinom mit Fernmetastasen. Der Altersgipfel liegt bei 60–70 Jahren. Eine
Manifestation vor dem 50. Lebensjahr ist verdächtig für ein Karzinom bei einem hereditären Karzinomsyndrom (siehe unten) oder bei einer Colitis ulcerosa ( ).

Kausale Pathogenese
Als Karzinomursache sind Ernährungsfaktoren wichtig. So schafft die fettreiche Ernährung – wahrscheinlich wegen der erhöhten Gallensäure- und
Cholesterinsynthese – ein erhöhtes Karzinomrisiko. Auch der Verzehr von rotem Fleisch ist ein Risikofaktor. Dagegen senkt eine pflanzliche und
ballaststoffreiche Nahrung die Karzinomentstehung. Diese Ernährungsfaktoren erklären, warum kolorektale Karzinome in den Vereinigten Staaten, der
Europäischen Union und anderen Industrieländern häufiger vorkommen als in Indien, Südamerika und Afrika.

Hereditäre Karzinomsyndrome
Bei 10–30  % der Dickdarmkarzinome findet man ein erhöhtes familiäres Risiko. Bei weniger als 5  % der Dickdarmkarzinome kann es auf ein definiertes
hereditäres Karzinomsyndrom (sog. erblicher Darmkrebs) zurückgeführt werden. Nachstehend werden die FAP und das Lynch-Syndrom besprochen. Weitere
sehr seltene für das Dickdarmkarzinom relevante Syndrome sind z. B. die serratierte Polypose, das Peutz-Jeghers-Syndrom oder die juvenile Polypose.

Familiäre adenomatöse Polypose (FAP)


Die FAP ist ein hereditäres intestinales Polypose-Syndrom, das ohne therapeutische Maßnahmen immer zum Dickdarmkarzinom führt (obligate
Präkanzerose) und < 1  % der Dickdarmkarzinome verursacht . Sie wird autosomal-dominant mit hoher Penetranz vererbt. Der FAP liegt eine
Keimbahnmutation in einem Allel des APC-Tumorsuppressorgens auf Chromosom 5q21 zugrunde. Erworbene somatische Mutationen des zweiten Allels
(z. B. durch LOH) bedingen im Gewebe einen Verlust der Funktion von APC mit einer konstitutiven Aktivierung des WNT-Signalwegs ( ). Dies führt bereits
bei Jugendlichen zum Entstehen von Hunderten bis Tausenden klassischen Dickdarmadenomen (Definition für die FAP > 100 Adenome) ( ).
Die obligate Entwicklung einzelner Karzinome in den zahlreichen Adenomen dauert > 10 Jahre. Ohne die prophylaktische Proktokolektomie haben fast alle
FAP-Patienten bis zum 35.–40. Lebensjahr ein Dickdarmkarzinom. Mit geringerer Häufigkeit entstehen Adenome und Karzinome auch im Duodenum,
Dünndarm und Magen.
Varianten der FAP sind eine attenuierte Form mit < 100 Adenomen, das Gardner-Syndrom ( zusätzlich Osteome, Lipome, Fibrome, Leiomyome,
Epidermoidzysten, Odontome) und das Turcot-Syndrom ( zusätzlich Hirntumoren).

Lynch-Syndrom (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC)


Das Lynch-Syndrom wird autosomal-dominant mit hoher Penetranz vererbt und bedingt 2–3 % der Dickdarmkarzinome. Ihm liegt eine Keimbahnmutation
im Allel eines DNA-Mismatch-Reparatur-Gens zugrunde. Meist ist das Gen von MSH1 oder MSH2, seltener von MSH6, PMS1 oder PMS2 betroffen. Die
somatische genetische Alteration des zweiten Allels bedingt im Gewebe einen Verlust der Expression von MSH1, MSH2, MSH6 oder PMS2, der mit
Immunhistochemie nachweisbar ist ( a , b). Der resultierende DNA-Mismatch-Reparaturdefekt bedingt bei der DNA-Replikation Basenfehlpaarungen, die
tumorrelevante Mutationen, z. B. im TGF-β-Signalweg, verursachen können. Die Basenfehlpaarungen werden im Tumorgewebe molekulargenetisch als
hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) detektiert ( c).
Abb. 13.9 Kolonkarzinom bei Lynch-Syndrom (HNPCC) a) Immunhistologischer Nachweis des DNA-Reparaturgens MSH2 b) Das DNA-
Reparaturgen MLH1 ist in den Tumorzellen ausgeschaltet. Positiver Befund in einzelnen Lymphozyten c) Nachweis des Mikrosatellitenmarkers
BAT26. Deutliche Mikrosatelliteninstabilität im Tumor (T) im Vergleich zum Nichttumor (NT)
a) [ ] b) [ ] c) [ ]

Lynch-Syndrome führen im Dickdarm zu einzelnen klassischen Adenomen, die v. a. im proximalen rechtsseitigen Kolon (bis zur linken Flexur) lokalisiert
sind und in Dickdarmkarzinome übergehen. Häufig entstehen dabei Sondertypen des Dickdarmkarzinoms (muzinös, medullär, siegelringzellig). Die Karzinome
treten oft vor dem 6. Lebensjahrzent und früher als bei den sporadischen Karzinomen auf. Im Unterschied zur FAP gibt es keine Polypose, daher der Begriff
Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer (HNPCC). Zudem kommen auch in anderen Organen – z. B. Endometrium, Ovar, Dünndarm – gehäuft Karzinome
vor. Die Bethesda-Kriterien definieren klinische und histopathologische Befunde, die den Verdacht auf ein Lynch-Syndrom ergeben.

Karzinogenese sporadischer Karzinome


Die meisten kolorektalen Karzinome entstehen sporadisch. Ihre morphologische und molekulargenetische Karzinogenese ist heute sehr gut charakterisiert. Für
die Analyse dienten die hereditären Karzinomsyndrome als Modell. Folgende Karzinogenesewege sind definiert und für unterschiedliche Prozentanteile der
kolorektalen Karzinome relevant:

• Klassische Adenom-Karzinom-Sequenz (60–80 % der Karzinome)


• Serratierte Route (15–20 % der Karzinome)
• Kolitis-Karzinom-Sequenz (< 1 % der Karzinome)

Die Charakterisierung der sequenziellen Karzinomentstehung und der morphologisch erkennbaren präkanzerösen Läsionen, die durch eine Polypektomie vor
dem manifesten Krebs entfernt werden können, ist die Grundlage der heutigen Krebsvorsorge durch eine Koloskopie ab dem 55. Lebensjahr.

Klassische Adenom-Karzinom-Sequenz
Man geht heute davon aus, dass die Mehrzahl der sporadischen kolorektalen Karzinome über eine Adenom-Karzinom-Sequenz – wie bei der FAP – entsteht ( ).
Hierfür sprechen, dass
Abb. 13.10 Klassische Adenom-Karzinom-Sequenz und serratierte Route als Hauptwege der kolorektalen Karzinogenese. Die morphologische
Progression korreliert jeweils mit der Abfolge molekulargenetischer Alterationen. MSI-H = hochgradige Mikrosatelliteninstabilität
[]

• sporadische klassische Adenome und Karzinome die gleiche topografische Verteilung im Rektum und Kolon haben,
• epidemiologisch eine hohe Inzidenz sporadischer Adenome mit der Inzidenz von Karzinomen korreliert,
• der Altersgipfel von sporadischen Adenomen etwa 10 Jahre früher liegt als von Karzinomen und frühe Formen invasiver Karzinome in Adenomen
gefunden werden.

Am Beginn der morphologischen Sequenz steht ein klassisches Adenom mit leichter Dysplasie, das eine Größenzunahme und schwere Dysplasie entwickelt
und schließlich in ein invasives Adenokarzinom übergeht. Molekulargenetisch beginnt die Sequenz mit der Mutation des APC-Tumorsuppressorgens in den
Stammzellen der Dickdarmkrypte. Die Mutation beider Allele bedingt einen APC-Ausfall und eine konstitutive Aktivierung des WNT-Signalwegs, wodurch
die mutierten Stammzellen an die Schleimhautoberfläche disloziert werden und das polypöse Adenom bilden. Stufenweise kommen Mutationen von KRAS
(40 % der Karzinome), von SMAD4 (10 % der Karzinome) und/oder von TP53 (60 % der Karzinome) hinzu. Sie bedingen durch mehr Proliferation größere
Adenome, durch ein Überleben mutierter Zellen schwere Dysplasie und durch die Induktion von epitheliomesenchymaler Transition schließlich den Übergang
in ein invasives Adenokarzinom. Dieses beinhaltet nach heutiger Kenntnis neben den genannten häufigen Schlüsselmutationen im Durchschnitt insgesamt 58
verschiedene Mutationen.

Serratierte Route
Die serratierte Route zum sporadischen Karzinom wurde erst in den letzten Jahren erkannt. Morphologisch stehen an ihrem Beginn hyperplastische Polypen,
die in sessile serratierte Adenome oder traditionelle serratierte Adenome übergehen. Die serratierten Adenome können leichte und schwere Dysplasien
ausprägen und schließlich in invasive Adenokarzinome übergehen ( ).
Molekulargenetisch zeigen alle serratierten Polypen – auch die hyperplastischen Polypen – Mutationen des BRAF- oder KRAS-Onkogens. Nach der
BRAF-Mutation, seltener nach der KRAS-Mutation, kann es zu einer CpG-Hypermethylierung mit Pomoterausfall und Expressionsverlust mehrerer Gene
kommen. Betroffen ist z. B. das MLH1-Gen. Der MLH1-Ausfall bewirkt einen DNA-Mismatch-Reparaturdefekt und Basenfehlpaarungen mit hochgradiger
Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sowie vielen weiteren Mutationen, die sogenannte hypermutierte Dickdarmkarzinome (> 700 Mutationen) bedingen.
Von der serratierten Route leiten sich also die sporadischen Dickdarmkarzinome mit MSI-H ab. Histologisch handelt es sich häufig um Sondertypen, nämlich
muzinöse, serratierte, medulläre oder siegelringzellige Dickdarmkarzinome. In der Regel zeigen sporadische Dickdarmkarzinome mit MSI-H – wie auch die
Karzinome mit MSI-H bei einem Lynch-Syndrom – eine lymphatische Hyperplasie und sogar Crohn-artige granulomatöse Veränderungen im Tumorstroma,
die Ausdruck einer antitumorösen Immunreaktion und Folge der zahlreichen Neoantigene bei der hohen Tumormutationslast sind. Aus bislang ungeklärten
Gründen kommen Dickdarmkarzinome mit MSI-H häufiger im rechten als im linken Kolon und nur sehr selten im Rektum vor.
Aus der serratierten Route gehen aber auch sporadische Dickdarmkarzinome mit BRAF- oder KRAS-Mutation und Mikrosatellitenstabilität (MSS) hervor.
Die BRAF-mutierten Dickdarmkarzinome mit MSS verhalten sich sehr aggressiv mit häufigen und ausgedehnten Metastasen, was ihre schlechte Prognose
bedingt. Sie zeigen häufig Mutationen von TP53. Auch Mutationen, die den WNT-Signalweg aktivieren, werden in Karzinomen der serratierten Route
gefunden. Im Unterschied zur klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz stehen sie hier aber am Beginn der Karzinogenese.

Kolitis-Karzinom-Sequenz
B e i langjähriger Colitis ulcerosa sowie seltener auch bei Enteritis regionalis Crohn treten Karzinome auf. Als präkanzeröse Läsionen sind die
kolitisassoziierten leichten und schweren Dysplasien einschließlich der DALM definiert. Typisch für die Dysplasien und Karzinome sind Mutationen von
TP53 ohne APC-Mutation und Dysregulation des WNT-Signalwegs ( ).

Klassifikation und Stadieneinteilung


Makroskopisch wachsen kolorektale Karzinome meist polypös-exophytisch oder schüsselförmig-ulzerierend. Ein diffus infiltrierendes Wachstum ist im
Gegensatz zum Magenkarzinom selten. Histologisch liegt in 80–90  % der Fälle ein Adenokarzinom vor. Die WHO-Klassifikation trennt von dem üblichen
Adenokarzinom als Sondertypen z. B. muzinöse, serratierte, medulläre oder siegelringzellige Karzinome ab. Nur die üblichen Adenokarzinome werden nach
dem Prozentanteil glandulärer Strukturen nach G1 bis G3 graduiert. Bei den Sondertypen bestimmen die spezielle Histologie oder molekulare Biomarker (siehe
unten) den Malignitätsgrad. Im Dickdarm werden nur Neoplasien, die in die Submukosa infiltrieren, als Karzinom bezeichnet ( ).
Die TNM-Klassifikation bewertet für die T-Kategorie die Tiefeninfiltration in die Dickdarmwand und für die N-Kategorie die Zahl der regionären
Lymphknotenmetastasen ( ). pT1-Frühkarzinome infiltrieren nur in die Submukosa. Wenn sie G1/G2 sind, ihre submuköse Infiltrationstiefe < 1 mm beträgt
und keine Lymphgefäßeinbrüche vorliegen (L0), besteht nur ein minimales Risiko für regionäre Lymphknotenmetastasen (Low Risk), sodass eine komplette
lokale Entfernung durch die Polypektomie therapeutisch ausreichend ist.
Bei Rektumkarzinomen müssen makroskopisch auch die Qualität der kompletten Mesorektumresektion (MERCURY-Klassifikation) und der minimale
Karzinomabstand zum zirkumferenziellen mesorektalen Resektionsrand für die Prognose bewertet werden.

Molekulare Biomarker
Die RAS-Mutation, die hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bzw. der Ausfall eines DNA-Mismatch-Reparaturfaktors und die BRAF(V600E)-
Mutation sind wichtige prädiktive und prognostische Biomarker in der Diagnostik kolorektaler Karzinome:

• Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2,3,4) oder NRAS-Gen (Exon 2,3,4) werden molekularpathologisch im Tumorgewebe nachgewiesen, kommen
bei 50 % der Dickdarmkarzinome vor und zeigen als prädiktiver Biomarker an, dass die RAS-mutierten Karzinome nicht auf eine zielgerichtete
Therapie mit Antikörpern gegen den EGFR ansprechen.
• Die hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) findet man in sporadischen Dickdarmkarzinomen, die sich von der serratierten Route
ableiten, und in Dickdarmkarzinomen beim Lynch-Syndrom ( ). Die restlichen Karzinome werden als mikrosatellitenstabil gewertet. Für den
Nachweis werden fünf Gen-Loci mit repetitiven DNA-Sequenzen (Mikrosatellitenmarker) aus DNA-Extrakten von Tumor- und Normalgewebe
vergleichend sequenziert und so Basenfehlpaarungen erkannt. Wenn sie in zwei oder mehr Gen-Loci vorkommen, besteht eine MSI-H aufgrund
eines DNA-Mismatch-Reparaturdefekts. Immunhistochemisch kann der Ausfall und Expressionsverlust der Mismatch-Reparaturfaktoren (MLH1,
MSH2, MSH6, PMS2) nachgewiesen werden. Dies ermöglicht eine einfache immunhistochemische Routinediagnostik, da der Ausfall eines
Mismatch-Reparaturfaktors sicher mit dem Vorhandensein von MSI-H in einem Karzinom korreliert. Dickdarmkarzinome mit MSI-H haben eine
signifikant bessere Prognose und geringere Rate an Fernmetastasen (prognostischer Wert von MSI-H). Sie sprechen nicht auf eine 5-FU-
Monotherapie an; sie sind aber für immunbasierte Therapien, bei denen durch Antikörper gegen PDL-1 eine antitumoröse Immunantwort verstärkt
wird, sehr gut geeignet (prädiktiver Wert von MSI-H).
• Die BRAF(V600E)-Mutation kommt bei etwa 15 % der Dickdarmkarzinome vor. In Verbindung mit MSI-H zeigt sie ein sporadisches Karzinom
an, da sie in Karzinomen bei Lynch-Syndrom nicht auftritt. In Kombination mit MSS identifiziert sie sehr aggressive Dickdarmkarzinome mit
schlechter Prognose, bei denen heute intensivierte Chemotherapien oder kombinierte zielgerichtete Therapien eingesetzt werden.

Klinik und Krankheitsverlauf


Die kolorektalen Karzinome sind lange Zeit asymptomatisch. Sie verursachen manchmal manifeste, oft aber okkulte Blutungen. Daher dient der Haemokkult ®
-Test in der Krebsvorsorge einer Früherkennung von kolorektalen Adenomen und Karzinomen. Bei älteren Patienten mit einer Eisenmangelanämie muss
differenzialdiagnostisch an ein kolorektales Karzinom gedacht werden.
Die Metastasierung des kolorektalen Karzinoms erfolgt frühzeitig lymphogen in die regionären Lymphknoten. Das bevorzugte Organ der hämatogenen
Metastasierung ist die Leber, gefolgt von der Lunge und dem Skelettsystem. Die besten Prognoseparameter sind die TNM-Klassifikation und die UICC-
Stadieneinteilung ( ).

Merke
25 % der Dickdarmkarzinompatienten haben eine prognostisch günstige lokoregionäre Erkrankung ohne Lymphknotenmetastasen (UICC-Stadium 1 und
2).
60 % der Karzinompatienten zeigen bei Erstdiagnose oder im Verlauf prognostisch ungünstige Fernmetastasen (UICC-Stadium 4).
14

Leber
Frank Dombrowski

IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher häufig vom IMPP gefragt:

• Hepatitis
• Alkoholische Hepatopathie
• Leberzirrhose
• Lebertumoren

14.1. Wegweiser
Weil die Leber für die meisten allgemeinen Krankheitsbegriffe modellhaft herangezogen werden kann, steht sie im Zentrum der allgemeinen Pathologie, und
Beispiele aus der Leberpathologie finden sich in den meisten allgemeinen, organübergreifenden Kapiteln dieses Buches. Im Folgenden geht es darum, einige
grundlegende Aspekte der Leberpathologie im Zusammenhang darzustellen: die hämodynamisch bedingten Schäden der Leber, die Hepatitis, die
Leberschädigung durch Medikamente, die alkoholisch bedingten Leberveränderungen, die Leberregeneration, die Leberzirrhose und hepatozelluläre Tumoren.

14.2. Hämodynamisch bedingte Leberveränderungen


14.2.1. Blutstauung
Eine Blutstauung vor dem rechten Ventrikel führt in der Leber aufgrund des geringen Widerstands in den Leberazini zu einer Dilatation der Sinusoide und zu
einer Volumenzunahme der Leber, was man am Hervortreten der Venen auf der Schnittfläche sieht (akute Blutstauung der Leber). Bei chronischer
Rechtsherzinsuffizienz führt die chronische Dilatation der Lebervenen und der Sinusoide zu einer Atrophie der Hepatozyten in den Azinuszonen 3 und 2. Da
die dilatierten Sinusoide der Zone 3 auf der Schnittfläche gut sichtbar sind, ergibt sich makroskopisch das Bild eines gelbroten regelmäßigen feinen Musters,
das man auch Muskatnussleber oder Herbstlaubleber nennt. Der chronisch erhöhte intrasinusoidale Druck führt zu einer vermehrten Kollagenfasersynthese
durch die Sternzellen (Perisinusoidalzellen) und damit zur Erhöhung des Widerstands in den Sinusoiden. Langfristig kann sich daraus sogar eine Sonderform
einer Leberzirrhose ausbilden, die Cirrhose cardiaque, die bei starker Gitterfaserfibrose kaum knotig umgestaltet ist, aber sonst doch alle hämodynamischen
und funktionellen Komplikationen einer Leberzirrhose zufolge hat.
Einen Verschluss mehrerer Lebervenen durch Thrombose nennt man Budd-Chiari-Syndrom . Die Ursachen dafür liegen meist in der Blutzusammensetzung
bei myeloproliferativen Erkrankungen (z. B. Poyglobulie, Polycythaemia vera, Thrombozytosen), in Gerinnungsstörungen oder in lokalen Faktoren, wie
Gefäßstenosen durch Tumoren. Die Lebervenenschlüsse ergeben eine die Leber sehr unregelmäßig erfassende, akute und dann chronische Blutstauung, da die
Rekanalisation der Venen oft nicht ganz vollständig erfolgt.

14.2.2. Schocknekrosen und Infarkte


Eine protrahierte Kreislaufinsuffizienz betrifft besonders stark die Hepatozyten in der Azinuszone 3 aufgrund des dort ohnehin schon niedrigen Blutdrucks. Es
entstehen dort die Schocknekrosen der Leber, die nach überstandenem Kreislaufversagen abgeräumt werden und durch regenerierende Hepatozyten ersetzt
werden ( ).
Anämische Leberinfarkte bilden sich aufgrund der doppelten Blutversorgung nur selten in nichtzirrhotischen Lebern aus. Bei intrahepatischen
Pfortaderverschlüssen oder Arterienverschlüssen muss sich gar kein Infarkt ausbilden. Manchmal entstehen bei nicht ausreichender Blutversorgung keilförmige
hämorrhagische Infarkte, die in der Leber Zahn-Infarkte heißen. In Leberzirrhosen können ganze Zirrhoseknoten anämisch oder hämorrhagisch infarzieren,
wenn der Blutdruck plötzlich abfällt, z. B. beim Anlegen eines portosystemischen Shunts oder bei Kreislaufinsuffizienz.

14.3. Hepatitis
A l s Hepatitis bezeichnet man eine Entzündung der Leber. Ursächlich infrage kommen eine Vielzahl mikrobieller Erreger: Hepatitisviren (A–G), eine
Mitbeteiligung der Leber bei systemischen Virusinfekten (Gelbfieber-, Zytomegalie-, Herpes-simplex-, Epstein-Barr-Virus, Adenoviren, Varicella-Zoster-
Virus), Bakterien und Pilze (Leptospiren, Mykobakterien, Borrelien, Brucellen, Candida, Kryptosporidien) sowie Parasiten (Amöben, Leishmanien,
Echinokokken, Schistosoma, Ascaris ). Daneben sind auch autoimmune Entzündungen (Autoimmunhepatitis) sowie toxische Schädigungen (z.B.
alkoholtoxische [ ] und medikamentös-toxische Schädigungen), Medikamentenunverträglichkeitsreaktionen ( ) oder Vergiftungen (z. B. durch
Knollenblätterpilze, Schädlingsbekämpfungsmittel, Tetrachlorkohlenstoff) möglich. Außerdem kann die Leber bei Stoffwechselerkrankungen, wie α 1 -
Antitrypsinmangel, Wilson-Krankheit (Kupferspeicherkrankheit, ), Hämochromatose ( ), nichtalkoholische Fettlebererkrankung, sowie bei Erkrankungen
unbekannter Ätiologie, wie der Sarkoidose ( ), entzündet sein.

14.3.1. Virushepatitis
Leberentzündungen können durch verschiedene Viren entstehen, allerdings hat nur eine kleine Anzahl von Viren eine ganz besonders große Affinität zu
Hepatozyten. Diese Hepatitisviren (A–G) gehören unterschiedlichen Virusfamilien an und sind nicht einmal einheitliche RNA- oder DNA-Viren. Auch die
Übertragungswege sind unterschiedlich (Hepatitis A: fäkal-oral; Hepatitis B und C: parenteral/sexuell).

14.3.1.1. Ätiologie

Hepatitis A
Das Hepatitis-A-Virus ist ein Einzelstrang-RNA-Virus aus der Gruppe der Picorna-Viren, wird fäkal-oral übertragen und führt nur sehr selten zu einer
lebensgefährlichen fulminanten Hepatitis. Ein Carrier-Status oder ein chronischer Verlauf kommt nicht vor. Es verursacht keine Leberzirrhose und auch keine
hepatozellulären Tumoren.

Hepatitis B
Das Hepatitis-B-Virus ist ein Doppelstrang-DNA-Virus aus der Gruppe der Hepadna-Viren und wird parenteral übertragen. Bei 1–4 % der Infektionen kommt
es zu fulminanten Verläufen und in 5–10 % zu chronischen Verläufen mit der Gefahr einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms. Das Hepatitis-
B-Virus kann auch ohne eine chronische Hepatitis in die DNA infizierter Hepatozyten integriert werden und hepatozelluläre Karzinome induzieren, ohne eine
Leberzirrhose zu erzeugen.

Hepatitis C
Die Hepatitis C wird durch ein 1989 identifiziertes Einzelstrang-RNA-Virus aus der Gruppe der Flaviviridae parenteral übertragen. Fulminante Verläufe sind
extrem selten. Dafür kommen in über 50 % der Fälle primär chronische schleichende, nicht selten lange Zeit unbemerkte Verläufe mit der Entwicklung einer
Leberzirrhose und der Gefahr, dass ein hepatozelluläres Karzinom entsteht, vor. Auch zu extrahepatischen Erkrankungen, insbesondere lymphoproliferativen
Syndromen und Kryoglobulinämie, besteht eine ätiologische Beziehung.

Hepatitis D
Das Hepatitis-D-Virus ist ebenfalls ein Einzelstrang-RNA-Virus. Es ist nur als Superinfektion eines an Hepatitis B Erkrankten oder als Koinfektion bei
Hepatitis B und D von Bedeutung. In diesen beiden Fällen führt es allerdings zu besonders schweren Verläufen. Die Koinfektion verläuft in 3–4 % fulminant,
die Superinfektion in 80 % chronisch mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine Leberzirrhose.

Hepatitis E
Das Hepatitis-E-Virus gehört zu den Einzelstrang-RNA-Viren aus der Gruppe der Caliciviridae. Es wird oral über Trinkwasser und über (Wild-
)Schweinefleisch übertragen, führt zu keinen chronischen Verläufen, aber immerhin in 3 % zu fulminanten Verläufen. Bei Schwangeren sollen bis zu 20 % der
Erkrankungsfälle zu fulminanten Hepatitiden führen. In Einzelfällen kommt es zu chronischen Verläufen und auch zu einer Leberzirrhose. In Deutschland hat
die Inzidenz in den letzten Jahren stark zugenommen. Da die Hepatitis E in den meisten serologischen Screening-Tests nicht erfasst wird, ist sie - falls der
Anfangstest auf Hepatitis-A- bis -C-Viren negativ ausgefallen ist – eine wichtige Differenzialdiagnose einer akuten Lebererkrankung.

Merke
Die klinischen Symptome der akuten Hepatitis sind bei allen Hepatitisvirusinfektionen gleich: Mattigkeit, eventuell Fieber und Ikterus (Gelbsucht).

14.3.1.2. Morphologie
Gemeinsam ist den klassischen Virushepatitiden (A–E und den seltenen Hepatitis-F- und -G-Viren) die Virusantigenpräsentation durch die Hepatozyten, was
zu einer zell- und antikörpervermittelten Immunreaktion mit dem Effekt von Leberzellnekrosen/-apoptosen und entzündlichen Infiltraten durch Lymphozyten,
neutrophile Granulozyten und Makrophagen führt. Einzelzellapoptosen von Hepatozyten bezeichnet man als Councilman-Körperchen . Die Entzündung an der
Grenze des Portalfelds mit Übergreifen auf den Leberazinus nennt man Interface-Hepatitis. Die Cholestase zeigt sich in Form von Galletröpfchen in den
Hepatozyten oder in den Gallekanalikuli (Bilirubinostase).
Bei der Hepatitis B kann man im Zytoplasma der Hepatozyten das Surface-Antigen (HBs-Antigen ) und in replikativen Phasen auch das Core-Antigen
(HBc-Antigen ) nachweisen. Das HBs-Antigen kann in großen Mengen bei konnataler Infektion und Carrierstatus im glatten endoplasmatischen Retikulum
gespeichert werden, wodurch das Bild von „Milchglashepatozyten“ entsteht.
Ist die Leber im Rahmen eines Immundefekts (z. B. AIDS) an einer generalisierten Adenovirusinfektion oder Herpes-simplex-Virusinfektion beteiligt,
kommt es zum Zelltod der Hepatozyten durch direkten zytopathischen Effekt der Viren ohne Beteiligung spezifisch immunkompetenter Lymphozyten.

14.3.2. Autoimmunhepatitis
Die Autoimmunhepatitis gleicht einer Entzündung durch Hepatitisviren und durch idiosynkratische Unverträglichkeitsreaktionen hervorgerufenen Hepatitiden
morphologisch so stark, dass erst nach gründlicher serologisch-virologischer Untersuchung und Auslassversuchen von Medikamenten eine
Autoimmunhepatitis diagnostiziert werden sollte. Frauen sind viel häufiger als Männer betroffen. Oft kommen antinukleäre Antikörper (ANA), gegen glatte
Muskelfasern gerichtete Antikörper (ASMA) und gegen Mikrosomen von Leber- und Nierenzellen gerichtete Antikörper (LKM) vor. Mit einer
immunsuppressiven Therapie versucht man, die Entzündung und die Entwicklung einer Leberzirrhose aufzuhalten.

14.3.3. Chronische nichteitrige destruierende Cholangitis


Diese auch als chronische biliäre Cholangitis bezeichnete, hepatitisähnliche seltene Autoimmunerkrankung tritt zu etwa 90 % bei Frauen auf. Sie beginnt mit
einer chronischen Entzündungsreaktion an den kleinen Gallenwegen der Portalfelder, die dadurch zerstört werden. Nach längerem Verlauf entwickelt sich eine
Leberzirrhose. Deshalb wurde die Erkrankung auch früher als „primäre biliäre Zirrhose“ bezeichnet. Für die Erkrankung charakteristisch sind
antimitochondriale Antikörper (AMA), die eine Diagnose in frühen Erkrankungsphasen erlauben. Differenzialdiagnostisch ist eine chronisch sklerosierende
Cholangitis ( ), die intra- und extrahepatische Gallenwege betrifft und bei chronisch idiopathischer Darmerkrankung vorkommen kann, abzugrenzen.

14.3.4. Grade und Stadien von Hepatitiden


Den Schweregrad der entzündlichen Aktivität einer Hepatitis ( ) schätzt man unabhängig von der Ätiologie am histologischen Bild ab, indem die Ausprägung
der Interface-Hepatitis, das Vorkommen von Gruppennekrosen und von Einzelzellnekrosen intraazinär sowie die Ausdehnung der entzündlichen Infiltrate in
den Portalfeldern zu einem Score-Wert addiert werden. Außerdem wird die sich im Verlauf einer chronischen Hepatitis oft entwickelnde Leberfibrose ( )
ebenfalls graduiert und als Stadium der Fibrose neben dem Grad der entzündlichen Aktivität dem behandelnden klinischen Hepatologen mitgeteilt. Er kann
anhand der beiden Werte die Ausgangssituation vor der Therapie und die Befundbesserung oder Verschlechterung im Verlauf einigermaßen abschätzen.
Abb. 14.1 a) Leichtgradige entzündliche Aktivität bei chronischer Hepatitis C b) Mittelgradige entzündliche Aktivität bei chronischer Hepatitis B
mit immunhistochemischem Nachweis von HBs-Antigen (nicht dargestellt) und erheblicher Interface-Hepatitis
a) [ ] b) [ ]

14.4. Arzneimittelbedingte Leberschäden


14.4.1. Direkte und indirekte toxische Schädigung
Medikamente können die Leber wie ein chemisches Toxin direkt oder indirekt (über toxische Abbauprodukte) schädigen und zu einer Verfettung, Cholestase,
Leberzellnekrosen und Gallengang-Epithelnekrosen führen. In der Praxis ist die toxische Schädigung eher ein Problem von Interferenzen verschiedener
Medikamente oder einer Leber- oder Nierenvorschädigung mit dem Resultat einer individuell zu hohen Dosis, da die toxischen Eigenschaften eines
Medikaments vor einer Zulassung weitgehend abgeklärt werden. Am häufigsten ist Paracetamol der Auslöser.

14.4.1.1. Zonale Schädigungsmuster


Die toxische Schädigung von Hepatozyten ist in den Azinuszonen unterschiedlich stark ausgeprägt. Obwohl die Konzentrationen der Medikamente oder
Toxine aufgrund der Anatomie der Mikrozirkulation in der Zone 1 am höchsten sind, ist die Schädigung der Hepatozyten in der Zone 3 häufig stärker als in den
Zonen 1 und 2. Dies liegt an der azinären Zonierung der Enzymausstattung der Hepatozyten, die entweder die Hepatozyten der unterschiedlichen Azinuszonen
vor dem Toxin besser oder weniger gut schützen oder zu einer unterschiedlich starken sekundären (indirekten) toxischen Schädigung durch Metabolite
beitragen.

Praxistipp
Für die Praxis relevant sind die schwer vorhersehbaren Unverträglichkeitsreaktionen auf Medikamente, die entweder auf einer
Überempfindlichkeitsreaktion des Immunsystems oder auf Defekten (bzw. Varianten) der am Metabolismus der Medikamente beteiligten Enzyme beruhen.
In beiden Fällen nennt man dies idiosynkratisch.

14.4.1.2. Morphologie
Die arzneimittelbedingten Leberschäden können in folgenden Formen morphologisch in Erscheinung treten:

• Verfettung von Hepatozyten


• Einzelzell- oder Gruppennekrosen von Hepatozyten
• Virushepatitisähnliches Entzündungsbild
• Cholangitis
• Gallengangverlust
• Cholestase
• Fibrose
• Granulomatöse Entzündung
• Lebertumoren (z. B. bei Einnahme von Sexualsteroidhormonen)

14.4.1.3. Prognose
Nach Absetzen des auslösenden Medikaments verschwinden die meisten Schäden wieder. Manchmal persistieren sie jedoch und gehen in eine der
Autoimmunhepatitis vergleichbare Lebererkrankung über, wobei in diesen Fällen natürlich eine gewisse Unsicherheit bezüglich der Ätiologie bestehen bleibt.

14.5. Alkoholische Hepatopathie


14.5.1. Pathogenese
Ethanol wird in der Leber über drei verschiedene Reaktionswege abgebaut:

• Alkoholdehydrogenase
• Mikrosomales alkoholoxidierendes System unter Beteiligung von Cytochrom P450
• Katalase der Peroxisomen

Alle drei Systeme können bei regelmäßiger Alkoholzufuhr verstärkt aktiviert werden und führen zu dem Zwischenprodukt Acetaldehyd, das stärker toxisch
wirkt als der Alkohol selbst. Die verstärkte regelmäßige Metabolisierung von Alkohol führt zu chronischen Stoffwechselveränderungen in der Leber. Dazu
gehören eine Verminderung der Glukoneogenese, ein verstärktes Anfallen von Laktat mit dem Resultat einer Laktatazidose, eine Verschlechterung des
Fettsäureabbaus aufgrund des kompetitiven Abbaus von Acetaldehyd in den Mitochondrien, eine Verminderung des Aminosäurenabbaus und die
Verminderung des Abbaus von endogenen Steroiden, Toxinen und mancher Medikamente. Außerdem werden weniger Zytoskelettbestandteile der Hepatozyten
degradiert.

Merke
Ab welcher Menge an Alkohol eine alkoholische Hepatopathie auftritt, hängt stark von der individuellen (genetisch mitdeterminierten)
Isoenzymausstattung ab.
In der Regel sind die alkoholabbauenden Enzyme bei Frauen weniger stark exprimiert, sodass bei ihnen die alkoholtoxischen Wirkungen unter
Berücksichtigung des Körpergewichts und des Fettanteils an der Körpermasse schon bei niedrigeren Alkoholdosen auftreten als bei Männern.

14.5.2. Morphologie
Mikroskopisch sieht man eine mikro- oder makrovesikuläre Verfettung insbesondere der Hepatozyten der Azinuszone 3, da die Hepatozyten dieser Zone am
stärksten mit den alkoholabbauenden Enzymen ausgestattet sind und dort auch am meisten Acetaldehyd anfällt ( ). Außerdem finden Lipolyse und Glykolyse
überwiegend in dieser Zone statt. Wenn mehr als 50  % der Hepatozyten Fetttröpfchen speichern, spricht man – unabhängig von der Ursache – von einer
Fettleber. Die Verfettung ist für sich allein ein komplett reversibles Phänomen, sobald kein Alkohol mehr getrunken wird. Wenn eine Fettleber weiter toxisch
geschädigt wird, kann sich eine sogenannte Fettleberhepatitis ausbilden, bei der das entzündliche Infiltrat reich an neutrophilen Granulozyten ist. Eine
Fettleberhepatitis kann unabhängig davon, ob sie alkoholtoxisch bedingt ist oder nicht (nichtalkoholische Fettleberhepatitis, z.B. bei Diabetes Typ 2),
vergleichsweise rasch zu einer Leberzirrhose fortschreiten.
Abb. 14.2 Histologisches Bild einer Steatohepatitis. Zahlreiche Hepatozyten sind mittel- bis großtropfig verfettet. Die Mallory-Denk-Körperchen
, die hier in zahlreichen Hepatozyten vorkommen, sind durch die immunhistochemische Darstellung ubiquitinierter Proteine rot hervorgehoben.
Entzündungszellen sind im Bereich untergegangener Hepatozyten zu erkennen (untere Bildhälfte). Der Befund kann zu einer alkoholtoxischen
Leberschädigung passen.
[]

Der verminderte Abbau von Zytoskelettanteilen führt zur Bildung von Mallory-Denk-Körperchen ( ). Manchmal sieht man Riesenmitochondrien. In der
Azinuszone 3 werden vermehrt Kollagenfasern abgelagert, was ab einem gewissen Ausprägungsgrad das Bild einer Gitterfaserfibrose ergibt. Bei chronischer
Alkoholkrankheit der Leber kann die Gitterfaserfibrose zu einer kleinknotigen Leberzirrhose fortschreiten.

Merke
Die hier beschriebenen histologischen Veränderungen treten nicht nur bei alkoholischer Hepatopathie auf, sind also hierfür nicht ganz spezifisch. Sie sind
aber immerhin so charakteristisch, dass sie die Frage nach einer genauen Alkoholanamnese erlauben.

14.6. Lebergeweberegeneration
Die Leber gehört zu den stabilen Geweben, da die Hepatozyten und Gallengangepithelien Monate bis Jahre alt werden können und sich beim Ausgewachsenen
lediglich ein Hepatozyt auf 10.000–30.000 Hepatozyten im Proliferationszyklus befindet. Bei Zellverlusten können jedoch alle verbliebenen Epithelien
innerhalb von 24–48 Stunden in den Zellzyklus eintreten und zur Regeneration beitragen ( ). Die Abläufe der Leberregeneration wurden besonders intensiv
experimentell nach partieller Hepatektomie untersucht.

Merke
Klinische Bedeutung beim Menschen hat die Fähigkeit zur Regeneration nach Zellverlusten bei einer Virushepatitis, toxischen Schädigungen (z. B.
Pilzvergiftung, Alkohol, Arzneimittel, Tetrachlorkohlenstoff, Sepsis), bei Nekrosen nach Kreislaufschock, bei intrahepatischem Tumorwachstum,
Abszessen und bei autoimmunen Entzündungsprozessen.

Dabei können nicht nur zugrunde gegangene Zellen ersetzt, sondern auch ganze Leberazini neu gebildet werden, z. B. nach resezierenden Operationen und
nach der Transplantation eines relativ zu kleinen Organs. Wie die Leber bzw. der Organismus „feststellt“, dass regeneriert werden muss, und wann die
Regeneration abgeschlossen ist, ist noch unklar.

14.6.1. Regenerationsrelevante Wachstumsfaktoren und Signaltransduktion


14.6.1.1. Wachstumsfaktoren
An den Abläufen und der Steuerung des Regenerationsprozesses sind Wachstumsfaktoren beteiligt, die teilweise von außerhalb der Leber und teilweise aus der
Leber selbst stammen. Endokrin sind klassische Hormone aus dem Pankreas, dem Darm und der Schilddrüse, wie Insulin und Trijodthyronin, als
Wachstumsfaktoren wirksam. Die in der Leber sowohl von Parenchymzellen als auch von Nichtparenchymzellen produzierten Wachstumsfaktoren wirken
hauptsächlich über parakrine Mechanismen:

• Von den Sternzellen (auch Itozellen oder Perisinusoidalzellen genannt) der Leber stammt der größte Teil des Hepatocyte Growth Factor (HGF),
einem starken Wachstumsfaktor für Hepatozyten.
• Die regenerierenden Hepatozyten und Gallengangepithelien selbst bilden und sezernieren Transforming Growth Factor α (TGF-α).
• Auch die von den Kupffer-Zellen sezernierten Entzündungsmediatoren Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin 6 (IL-6) sollen eine
proliferationsfördernde Wirkung auf die Hepatozyten haben.

14.6.1.2. Signaltransduktion
Die Wachstumsfaktoren aktivieren über Signaltransduktionskaskaden (z. B. Tyrosinkinasen) nukleäre Transkriptionsfaktoren (z. B. NFκB, c-fos, c-jun, c-myc),
die wiederum zahlreiche Gene aktivieren und das Wachstumsprogramm steuern.

14.6.2. Regenerationsbedingte Funktionsalterationen


14.6.2.1. Stoffwechsel
Während der Regeneration ist der Fett-, Kohlenhydrat- und Eiweißstoffwechsel der Hepatozyten verändert, was mikroskopisch an einem völligen
Glykogenverlust und einer verstärkten Basophilie des Zytoplasmas sichtbar ist. Die Galleproduktion und die Synthese exkretorischer Proteine, wie Albumin,
Lipoprotein und Blutgerinnungsfaktoren, sind herabgesetzt.

14.6.2.2. Entgiftung
Auch der Abbau toxischer Substanzen und Medikamente über den Monooxygenaseweg und somit die Entgiftungsfunktion der Leber ist vermindert.

14.6.2.3. Zellbiologie der Regeneration


Die Segregation und Degradation von Zellorganellen, die zelluläre Autophagie – ein antikataboler Mechanismus, der das Zellwachstum in der Vorbereitung
auf die Zellteilung und danach bis zum Erreichen der „regulären“ Zellgröße unterstützt – ist stark gebremst. Die Zell-Zell-Kommunikation ist herabgesetzt, die
Zellkontakte sind vermindert. Proteasen werden gebildet, um die extrazelluläre Matrix so weit abzubauen, dass Platz für Wachstum und Zellteilungen und das
Einsprossen von Kapillaren vorhanden ist. All diese Veränderungen sind nach Erreichen der ursprünglichen Lebermasse reversibel.

14.6.2.4. Prognose
Bei geringem Leberparenchymverlust können die Regenerationsvorgänge unbemerkt ablaufen. Bei zu großem Verlust (z. B. akute Leberdystrophie bei
Pilzvergiftung, fulminante Hepatitis, > 80-prozentige Leberresektion) ist der Ausfall der Leberfunktionen als Leberinsuffizienz klinisch relevant
(Gerinnungsstörungen, Cholestase, Enzephalopathie) sowie die Regeneration der Leber selbst inhibiert.
Sind nur die Parenchymzellen betroffen und das Grundgerüst der extrazellulären Matrix weitgehend erhalten (z. B. Schocknekrosen oder Einzelzellausfälle
bei Virushepatitis), bildet sich keine Narbe. Es erfolgt eine Restitutio ad Integrum.

14.7. Leberfibrose und Leberzirrhose


14.7.1. Leberfibrose
Eine Bindegewebevermehrung in der Leber bezeichnet man als Leberfibrose. Die periportale Fibrose betrifft hauptsächlich die Portalfelder oder die Umgebung
der Portalfelder, die perivenöse Fibrose bezeichnet die Fibrose in der Azinuszone 3.

14.7.1.1. Ätiologie und Pathogenese


Bei fortgesetztem Zellverlust oder bei ausgedehnten Nekrosen, die auch die Nichtparenchymzellen betreffen, oder bei Nekrosen, die mit einer kräftigen
Entzündungsreaktion verbunden sind, kommt es neben der Regeneration der Parenchymzellen auch zur Proliferation der Nichtparenchymzellen. Vor allem die
Sternzellen der Leber bilden vermehrt Kollagene, die zu narbigen Bindegewebefeldern oder -septen ausreifen.

14.7.1.2. Morphologie
Die Leberfibrose kann hauptsächlich die Portalfelder oder die Umgebung der Portalfelder betreffen und wird dann als periportale Fibrose bezeichnet. Diese
periportale Fibrose kommt v. a. bei chronischen Infektionen der Leber (z. B. Virushepatitiden) und bei Gallengangentzündungen oder Galleabflussbehinderung
vor. Die Fibrose kann auch ganz überwiegend in der Azinuszone 3 lokalisiert sein, was meist mit dem Begriff perivenöse Fibrose gemeint ist. Dies ist der Fall
bei Blutstauungen (z. B. chronische Rechtsherzinsuffizienz, Lebervenenthrombose) und v. a. bei toxischen Schädigungen, die vorrangig die Azinuszone 3
betreffen, wie bei Alkoholschädigung oder Tetrachlorkohlenstoffvergiftung.

14.7.1.3. Prognose
Eine Leberfibrose stellt keinen absolut irreversiblen Zustand dar. So wurde bei Hämochromatose nach Aderlasstherapie von Rückbildungen der Leberfibrose
berichtet. Bei fortschreitender Leberfibrose bilden sich meist bindegewebige Septen, die das Lebergewebe von Portalfeld zu Portalfeld oder von Portalfeld zur
abführenden Venole oder auch irregulär untergliedern. Damit wird die Entstehung einer Zirrhose eingeleitet.

14.7.2. Leberzirrhose
Unter einer Leberzirrhose versteht man eine das gesamte Organ betreffende Veränderung, die durch eine Septen bildende Fibrose und durch Umbau der
azinären Architektur in knotige oder inselartige Parenchymformationen gekennzeichnet ist.

14.7.2.1. Morphologie
Die Leberzirrhose ist also nicht einfach eine besonders stark ausgeprägte Leberfibrose. Bei der Zirrhose kommt hinzu, dass sich das Lebergewebe aufgrund
einer bindegewebigen Untergliederung nicht mehr ungestört regenerieren kann. Es entstehen Regeneratknoten, die von Bindegewebe umsäumt sind und keine
azinäre Grundstruktur mehr aufweisen. Ist der Regenerationsstimulus abgeschwächt, entstehen regenerationsarme Zirrhosen, bei denen das Parenchym nicht
eigentlich knotig, sondern irregulär inselartig umgebaut ist. Die Portalfelder und portalen Traktus verlaufen in den Bindegewebssepten.
Die Durchblutung ist durch das Bindegewebe und die Regeneratknoten erheblich eingeschränkt, da der Widerstand aufgrund einer verlängerten
Kapillarstrecke und einer verminderten Elastizität des perivaskulären Gewebes bei stark vermehrter Kollagenfaserablagerung erhöht ist. Von der
Widerstandserhöhung ist v. a. die Pfortaderdurchblutung betroffen (portale Hypertension ). Der Pfortaderdruck steigt und der Anteil des substrat- und
wachstumsfaktorreichen Pfortaderblutes am die Leber durchströmenden Blutminutenvolumen sinkt zugunsten der arteriellen Durchblutung. Viele Endothelien
der Lebersinusoide differenzieren zu geschlossenen Kapillarendothelien um. Dies verschlechtert den Stoffaustausch zwischen Blut und Hepatozyten.

Merke
Bei chronischer Leberschädigung bildet sich am häufigsten eine kleinknotige (mikronoduläre) Leberzirrhose aus (Knotengröße < 3  mm). Führt die
zugrunde liegende Erkrankung mehr schubweise zum Parenchymverlust, so entstehen eher großknotige (makronoduläre) Zirrhosen.

Grundsätzlich werden die Regeneratknoten durch die immer wieder neu einsprossenden Kollagenfasern ständig weiter untergliedert ( ). Bei der Ausreifung
des reparativen Bindegewebes in Narbengewebe setzen auch Schrumpfungsprozesse ein. Dies kann nach und nach zur Organschrumpfung führen. Die
Regenerationsprozesse der Hepatozyten werden dadurch noch weiter behindert, sodass in fortgeschrittenen Leberzirrhosen trotz der sonst so ausgeprägten
Regenerationskapazität zu wenig Hepatozyten vorhanden sind. Es entwickelt sich dann langsam eine Leberinsuffizienz.
Abb. 14.3 Makroskopischer (a) und mikroskopischer (b) Aspekt einer Schnittfläche durch eine zirrhotische Leber. Die Leber wird irregulär
durch kollagenfaserreiches Bindegewebe untergliedert. Die stehen gebliebenen Parenchymfelder sind knotenförmig regeneriert. Die Ursache der
Zirrhose war hier eine chronische Hepatitis-B-Virusinfektion. Siriusrot-Färbung (b)
[]

Kartoffelsackleber
Eine schwere akute Lebergewebezerstörung (z. B. bei Vergiftung), die nicht zu einer Restitutio ad Integrum oder zu einer Leberfibrose ausheilt, sondern große
Narbenfelder hinterlässt, kann grobknotige Regenerate von mehreren Zentimetern Größe zur Folge haben. Diese auch unter dem Ausdruck
„Kartoffelsackleber“ bekannten Lebern können nicht zu den Leberzirrhosen im engeren Sinn gezählt werden, da die azinäre mikrovaskuläre Grundarchitektur
in den großen Regeneratknoten sogar mit neu gebildeten Portalfeldern und abführenden Venolen vorhanden ist. Der Gefäßwiderstand ist kaum erhöht. Es
entwickelt sich keine chronische Leberinsuffizienz.

14.7.2.2. Ursachen

Chronische Hepatitis
Unter den zahlreichen möglichen Ursachen für die Entstehung einer Leberzirrhose sind weltweit chronische Verläufe einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-
Virusinfektion am häufigsten. Auch die viel seltenere Autoimmunhepatitis, bei der verschiedene Autoantikörper ( ) im Serum nachweisbar sind, aber kein
infektiöses Agens bekannt ist, geht oft in eine Zirrhose über.

Toxische Schäden
Chronische toxische Schädigungen durch Ethylalkohol ( ) sind in Deutschland am häufigsten. Daneben können auch Toxine aus der Arbeitswelt und ganz
selten einmal Medikamente eine Leberzirrhose verursachen.

Metabolische Erkrankungen
Mehrere angeborene Stoffwechselerkrankungen führen zu einer Leberzirrhose. Dazu gehören die Hämochromatose (Pigmentzirrhose; ), die Wilson-Krankheit
(Kupferspeicherkrankheit, ), der α 1 -Antitrypsin-Mangel, manche Glykogenosen, die Galaktosämie und die Fruktoseintoleranz.

Biliäre Erkrankungen
Bei den biliären Leberzirrhosen führt ein verschlechterter Galleabfluss zur Schädigung der Hepatozyten und zum knotigen Leberumbau. Die primäre biliäre
Zirrhose ist durch eine autoimmune entzündliche Zerstörung kleiner intrahepatischer Gallengänge gekennzeichnet. Sekundäre biliäre Zirrhosen entstehen bei
entzündlicher oder tumorbedingter Obstruktion großer Gallengänge ( ). Die kleinen intrahepatischen Gallengänge proliferieren in diesen Fällen besonders stark
(Neoductuli). Auch eine Mukoviszidose kann über einen schlechten Galleabfluss zu einer biliären Leberzirrhose führen.

Hämodynamische Erkrankungen
Die chronische Blutstauung bei chronischer Rechtsherzinsuffizienz oder bei chronischem thrombotischem Lebervenenverschluss (Budd-Chiari-Syndrom) führt
über eine besonders markante Maschendrahtfibrose zu einer Sonderform der Leberzirrhose, die kaum knotig umgebaut ist (Cirrhose cardiaque) .

14.7.2.3. Folgen
Im Folgenden werden die extrahepatischen Auswirkungen der Leberzirrhose besprochen.

Portale Hypertension
Die Erhöhung des Gefäßwiderstands in der zirrhotischen Leber hat unmittelbar auch die Steigerung des Pfortaderdrucks zur Folge.

Splenomegalie
Die Blutstauung führt in der Milz zu einer Splenomegalie. Aufgrund des Stauungsdrucks kommt es zu einer Kollagenfaservermehrung in den Sinuswänden der
roten Pulpa, was als Fibroadenie der Milz bezeichnet wird. In der blutgestauten Milz ist die Passagezeit der Erythrozyten und Thrombozyten in den Sinus
verlängert, was zu einem verstärkten Abbau durch die Retikulumzellen (Sinusmakrophagen) führt. Trotz einer reaktiven Hyperplasie von Erythropoese und
Thrombopoese im Knochenmark können durch diesen sogenannten Hypersplenismus eine Anämie und Thrombopenie entstehen.

Anastomosenausweitung
Die portale Hypertension bewirkt oft eine Ausweitung anatomischer Anastomosen zwischen dem portalen und dem kavalen Stromgebiet in der Rektumwand
und im distalen Ösophagus. Dort können Submukosavenen zu leicht verletzbaren dünnwandigen Varizen ( Ösophagusvarizen) aussacken und dann
lebensgefährliche Blutungsquellen darstellen. Als Caput medusae ( Medusenhaupt) wird die seltene Erweiterung periumbilikaler Venen der Bauchdecke, die
über eine rekanalisierte Umbilikalvene gespeist werden, bezeichnet.

Leberinsuffizienz
Die Leberinsuffizienz als Folge der Leberzirrhose entwickelt sich oft schleichend. Wenn die Leberinsuffizienz noch kompensiert oder klinisch beim Patienten
noch unbekannt ist, kann ein moderater Blutdruckabfall zu einer plötzlichen und unerwartet schweren Leberinsuffizienz führen.

Verminderte Proteinsynthese
Die verminderte Proteinsynthese macht sich in einer Hypalbuminämie und einem damit verbundenen verminderten onkotischen Druck im Blut bemerkbar. Es
können sich Ödeme, insbesondere aber Aszites (Flüssigkeit in der Bauchhöhle) bilden. Die Pathophysiologie der manchmal exzessiven Aszitesbildung
(mehrere Liter, die sich in wenigen Tagen nach Punktion wieder neu bilden) ist nur unvollständig verstanden. Außer der Insuffizienz der Leber sind daran auch
die portale Hypertension und eine Funktionsstörung der Niere mit einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beteiligt.

Hepatorenales Syndrom
Eine Überproduktion vasokonstriktiver Substanzen wird beim sogenannten hepatorenalen Syndrom beobachtet, bei dem sich eine Niereninsuffizienz aufgrund
von Perfusionsstörungen der sonst gesunden Nieren bei Patienten mit Leberinsuffizienz entwickelt.

Blutungsneigung
Bei Leberinsuffizienz werden im Rahmen der allgemein verminderten Proteinsynthese in der Leber auch Gerinnungsfaktoren vermindert gebildet, was zur
Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese) führt.

Hepatische Enzephalopathie
Die Verminderung des Harnstoffabbaus als Folge der Leberinsuffizienz und portokavaler Shunts führt zu einer Erhöhung der Ammoniakkonzentration im
Blut, was über eine gestörte Synthese und Freisetzung von Neurotransmittern (z. B. Glutamin und Glutamat) neurologische Störungen, die sogenannte
hepatische Enzephalopathie, bewirkt. In schweren Fällen gehen die neurologischen Störungen in ein hepatisches Koma über.

Weitere Auswirkungen
Glukoneogenese, Glykolyse und Lipolyse sind in der zirrhotischen Leber bei portosystemischen Shunts oder bei beginnender Leberinsuffizienz weniger gut
reguliert und die Leber verliert nach und nach ihre zentrale Rolle im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Ein sich entwickelnder Hypogonadismus,
Gynäkomastie und Bauchglatze beim Mann sollen die Folgen einer Verminderung des Östrogenabbaus in der insuffizienten Leber sein. Entgiftung und die
Ausscheidung zahlreicher Toxine und Medikamente sind bei Leberzirrhose vermindert. Die Leberinsuffizienz zeigt sich auch an der Hyperbilirubinämie bzw.
dem Ikterus (Gelbsucht), was auf einer Verminderung der Gallebildung und -sekretion beruht ( ). In zirrhotischen Lebern entwickeln sich oft Tumoren, und
zwar in erster Linie das hepatozelluläre Karzinom ( ).

Lerntipp
Leberhautzeichen sind: Spider naevi, Lackzunge, Lacklippen, Palmar- und Plantarerythem, Juckreiz und Kratzspuren, Hautatrophie, Teleangiektasien
und Weißnägel.
Darüber hinaus weisen auch Gynäkomastie, Hodenatrophie, Bauchglatze, Ikterus und Caput medusae optisch auf eine Leberzirrhose hin.

14.8. Tumoren und tumorähnliche Läsionen der Leber


Tumoren können in der Leber von verschiedenen Zellen (Hepatozyten, Gallengangepithelien, Endothelien, Perisinusoidalzellen, unreife Mesenchymzellen)
ausgehen. Aufgrund ihrer differenzialdiagnostischen Bedeutung wird am Ende dieses Kapitels auch auf die fokale noduläre Hyperplasie eingegangen. An
dieser Stelle sei nur kurz erwähnt, dass die Leber sehr oft Sitz von Metastasen ist, und zwar v. a. von Adenokarzinomen und neuroendokrinen Karzinomen aus
dem Kolon, dem Magen, dem Pankreas, dem distalem Ösophagus, der Lunge und der Mamma.

14.8.1. Hepatozelluläres Adenom


Hepatozelluläre Adenome sind von den Hepatozyten ausgehende benigne Lebertumoren, die sich histologisch nur wenig von gesundem Lebergewebe
unterscheiden. Sie treten v. a. bei Frauen mittleren Alters in sonst gesunden Lebern nach mehrjähriger Einnahme von synthetischen Östrogenpräparaten auf.

14.8.1.1. Morphologie
In hepatozellulären Adenomen kommen üblicherweise keine Gallengänge vor. Sie bilden aber manchmal Galle und können deshalb grün gefärbt sein. Die
azinäre Grundgliederung des Gewebes ist aufgehoben. Die Trabekel sind ein- oder zweireihig wie im normalen Lebergewebe. Eine Kapsel ist üblicherweise
nicht ausgebildet. Verglichen mit dem umliegenden normalen Lebergewebe sind die Zellen des Adenoms oft ein wenig verändert, z. B. kleiner und basophiler
oder größer und reicher an Glykogen und Fetttröpfchen. Da solche relativ feinen Unterschiede in zirrhotischen Lebern oft schon unter den einzelnen
Regeneratknoten vorkommen, ist ein hepatozelluläres Adenom in einer zirrhotischen Leber kaum zu definieren. So kommt es zu der verbreiteten Meinung,
dass hepatozelluläre Adenome nicht in Leberzirrhosen auftreten.

14.8.1.2. Folgen
Bei subkapsulärer Lage können hepatozelluläre Adenome besonders in der Gravidität rupturieren und schwere intraabdominale Blutungen verursachen.
Außerdem können sie in hepatozelluläre Karzinome übergehen. In Tierexperimenten entstehen in verschiedenen Kanzerogenesemodellen hepatozelluläre
Adenome zu früheren Zeitpunkten als hepatozelluläre Karzinome. Dies spricht dafür, dass beide Tumoren durch gleiche Kanzerogene erzeugt werden können
und dass hepatozelluläre Karzinome aus Adenomen hervorgehen können. Es sind inzwischen molekulare unterschiedliche Typen von hepatozellulären
Adenomen, die ein unterschiedlich hohes Risiko für einen Übergang in ein hepatozelluläres Karzinom in sich tragen, bekannt.

14.8.2. Hepatozelluläres Karzinom


14.8.2.1. Ätiologie und Pathogenese
Alle (!) Erkrankungen , die zu einer Leberzirrhose führen ( ), stellen auch Ursachen für die Entwicklung hepatozellulärer Karzinome dar. Die wichtigsten
Ursachengruppen sind:

• Angeborene Stoffwechselerkrankungen
• Chronische toxische Schädigungen
• Autoimmunerkrankungen
• Virushepatitiden

Wegen der starken Verbreitung der Hepatitis-B- und -C-Viren ist das hepatozelluläre Karzinom einer der weltweit häufigsten malignen Tumoren, da in den
bevölkerungsreichen südostasiatischen Ländern ein hoher Prozentsatz der Bevölkerung schon im Säuglingsalter infiziert wird und bei den chronischen
Verläufen Leberzirrhosen und hepatozelluläre Karzinome bereits im jungen Erwachsenenalter häufig auftreten. Auch mit der Nahrung aufgenommene
Karzinogene spielen in den Regionen mit hoher Inzidenz des Leberzellenkarzinoms, insbesondere in Verbindung mit einer Hepatitis B, eine wichtige Rolle.
Aflatoxin B1 wird von Schimmelpilzen gebildet, die in tropischen Regionen die Kornernte kontaminieren können und bei Aufnahme mit der Nahrung ein
beträchtliches Karzinomrisiko begründet.

Merke
Die Leberzirrhose an sich stellt nicht die Karzinomursache dar. Vielmehr bewirkt die chronische Schädigung der Hepatozyten bei der jeweiligen
Grunderkrankung und in Kombination verschiedener Schädigungstypen (Virushepatitis, Alkohol, Aflatoxin B1 usw.) zahlreiche Veränderungen, die die
Tumorentstehung mit begünstigen.

Hier spielen viele Faktoren eine Rolle:

• Chronische Veränderungen des Energie- und Kohlenhydratstoffwechsels der Hepatozyten unter veränderten metabolischen Bedingungen.
• Der parakrine Einfluss von Wachstumsfaktoren unter dem Regenerationsreiz bei Zellverlusten, wenn gleichzeitig die Proliferation aufgrund
toxischer Effekte des schädigenden Krankheitsprozesses gestört wird, und zusätzlich mutagene Effekte durch Metabolite auftreten.
• Der Einfluss pathologisch veränderter Mesenchymzellen.

Je länger die zugrunde liegende Erkrankung andauert und je intensiver die Leber geschädigt wird, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit für eine
Leberzirrhose und ein hepatozelluläres Karzinom. Manchmal tritt ein Karzinom aber auch ohne die Ausbildung einer Zirrhose auf, insbesondere bei leichterer
Schädigung und langen Latenzzeiten. Es gibt natürlich auch Fälle, bei denen keine Grunderkrankung erkannt werden kann und bei denen ein hepatozellulärer
Tumor in einer scheinbar gesunden Leber entsteht.

14.8.2.2. Morphologie
Hepatozelluläre Karzinome fallen makroskopisch in der zirrhotischen Leber als besonders großer Knoten auf sowie manchmal aufgrund einer veränderten
Gewebefarbe. Manche Karzinome bilden Galle und sind aufgrund eines schlechten Galleabflusses grün gefärbt.
Histologisch imitieren die Karzinomzellen Hepatozyten und bilden solide und trabekuläre Formationen in mehr als zwei Zelllagen. Die Zellverbände sind
ausgeprägt kapillarisiert, und die Darstellung der Blutgefäße in diesen Tumoren bildet ein wichtiges diagnostisches Merkmal zur Unterscheidung von
hepatozellulären Adenomen. Gallengänge oder Portalfelder werden nicht ausgebildet. Es werden drei Differenzierungsgrade (gut, mäßiggradig und gering)
unterschieden. Eine multizentrische Tumorentstehung mit mehreren bis zahlreichen unabhängig entstandenen Tumorknoten ist insbesondere bei Leberzirrhose
häufig.
Die Karzinome können in Lebervenen, Pfortaderäste oder Gallengänge einbrechen und metastasieren am häufigsten in die Lungen (Kavatyp der
hämatogenen Metastasierung). Histologisch haben hoch differenzierte hepatozelluläre Karzinome relativ große Ähnlichkeit mit normalem Lebergewebe ( ).
Manche hepatozellulären Karzinome bilden wie fetales oder regenerierendes Lebergewebe Alpha-Fetoprotein (AFP).
Abb. 14.4 Mikroskopischer Aspekt eines hoch differenzierten hepatozellulären Karzinoms. Die Tumorzellen ähneln regulären Hepatozyten
noch relativ stark. Ihr Zytoplasma ist vermehrt basophil. Man erkennt eine Mitose (Pfeilkopf) und einen kleinen Galletropfen in einem von den
Tumorzellen gebildeten Gallekanalikulus (Pfeil). Die Leberzelltrabekel sind verbreitert (mehrreihig). Es besteht eine verstärkte Kapillarisierung
[]

Merke
Von den hepatozellulären Karzinomen wird das Hepatoblastom, von dem es eine embryonale und eine fetale morphologische Variante gibt, abgegrenzt.
Beide Varianten treten ausschließlich im Kindesalter auf und gehören zu den blastären Tumoren.

14.8.3. Tumoren der intrahepatischen Gallengänge


14.8.3.1. Gallengangadenom
Gallengangadenome sind meist nur wenige Millimeter große gutartige Tumoren dicht an dicht liegender, langsam proliferierender Gänge mit einreihigem
kubischem Epithel. Sie sind von grauweißer Farbe und werden v. a. zur Differenzialdiagnostik von Lebermetastasen bei Magen- oder Pankreaskarzinom
exzidiert und intraoperativ im Schnellschnittverfahren untersucht.

14.8.3.2. Hepatobiliäres Zystadenom


Das hepatobiliäre Zystadenom ist ein gutartiger zystischer Tumor der intrahepatischen Gallengänge, der v. a. gegenüber der einfachen Leberzyste und einer
Parasitenzyste abzugrenzen ist. Zystadenome treten bei Frauen häufiger als bei Männern auf und zeigen eine hohe Rezidivfreudigkeit, da sie wegen
ausknospender winziger Tochterzysten nicht leicht vollständig zu entfernen sind.

14.8.3.3. Cholangiozelluläres Karzinom


Das cholangiozelluläre Karzinom der Leber ist ein maligner Tumor mit schlechter Prognose, der von den intrahepatischen Gallengängen ausgeht und in den
letzten Jahren an Häufigkeit zugenommen hat. Seine Entstehung wird durch die gleichen Faktoren wie das hepatozelluläre Karzinom begünstigt.
Makroskopisch fällt es durch seine grauweiße Farbe, seine unscharfe Begrenzung und seine harte Konsistenz auf. Mikroskopisch ähnelt es anderen
Adenokarzinomen, v. a. aus dem Pankreas, dem Magen und den extrahepatischen Gallenwegen, so sehr, dass man aus einer kleinen Biopsie selbst unter
Zuhilfenahme immunhistochemischer Techniken nicht schließen kann, ob es sich um einen Primärtumor der Leber (cholangiozelluläres Karzinom der
intrahepatischen Gallenwege) oder um eine Metastase handelt.

14.8.4. Mesenchymale Tumoren


14.8.4.1. Kavernöses Hämangiom
Das kavernöse Hämangiom kommt in der Leber verhältnismäßig häufig vor. Es kann mehrere Zentimeter groß werden, ganz selten einmal bluten, und es
thrombosiert manchmal spontan, sodass der ganze Tumor unter Hinterlassung einer Narbe ausheilen kann.

14.8.4.2. Angiosarkom
Das Angiosarkom der Leber ist sehr selten und verläuft wie Angiosarkome anderer Organe sehr aggressiv und meist tödlich. Es kam gehäuft nach Anwendung
des radioaktiven Kontrastmittels Thorotrast und nach Exposition von Vinylchlorid vor.

14.8.4.3. Angiomyolipom
Das Angiomyolipom der Leber ist ein mesenchymaler gutartiger Mischtumor aus den in seinem Namen enthaltenen Anteilen.

14.8.5. Tumorähnliche Läsionen


14.8.5.1. Fokale noduläre Hyperplasie
Die fokale noduläre Hyperplasie (FNH) der Leber ist eine harmlose Veränderung von meist 2–10 cm Größe mit einer beigen oder blassgelben Farbe, oft mit
zentraler Narbe. Im Gegensatz zum hepatozellulären Adenom besteht weder eine Rupturgefahr noch ein Entartungsrisiko. Es gibt auch keine prädisponierenden
Faktoren. Die FNH wird ebenso wie die Lebertumoren arteriell versorgt und enthält keine Pfortaderäste. Dieser Umstand wird für Erklärungsversuche bei der
Pathogenese verwendet: Ein Verlust eines kleinen intrahepatischen Pfortaderastes mit einer sekundären atypischen arteriellen Versorgung eines
Leberabschnitts soll Ursache für die Entstehung der FNH sein.
Bestes Unterscheidungskriterium zum hepatozellulären Adenom sind die unreifen Gallengänge, wie sie die FNH in portalfeldähnlichen Strukturen ausbildet.
Beim hepatozellulären Adenom fehlen Gallengänge.

14.8.5.2. Von-Meyenburg-Komplex
Von-Meyenburg-Komplexe sind multiple, in den Portalfeldern vorkommende kleine Gallengangproliferate, bei denen umstritten ist, ob sie Fehlbildungen
(Hamartien) oder Tumorvorstadien der Gallengangtumoren darstellen.
15

Gallenwege, Pankreas
Hans-Peter Fischer

IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:

• Duktales Pankreaskarzinom ( )
• Akute Pankreatitis ( )
• Cholangitis ( )
• Cholestase und Hyperbilirubinämie ( )
• Cholelithiasis ( )
• Chronische Pankreatitis ( )
• Gallenwegtumoren ( )

15.1. Störungen der Gallebildung und -sekretion


15.1.1. Cholestase und Hyperbilirubinämie
Eine Cholestase bedeutet Gallestau und umfasst Störungen der Gallebildung und Galleausscheidung. Eine Hyperbilirubinämie bezeichnet den erhöhten Gehalt
des Blutes an Bilirubin, dem gelb-braunen Gallefarbstoff, der beim Hämoglobinabbau entsteht. Der Ikterus (Gelbsucht) ist die klinische Folge der
Hyperbilirubinämie, wenn Gallefarbstoffe aus dem Blut ins Gewebe übertreten. Die Hyperbilirubinämie und der hieraus resultierende Ikterus können isoliert
oder als wesentliche Teilkomponente einer Cholestase auftreten.

15.1.1.1. Physiologie der Gallebildung


Die Galle enthält verschiedene Komponenten (Gallesalze, Cholesterin, Phospholipide, Bilirubin), die von den Leberzellen aufgenommen, modifiziert oder
gebildet und schließlich in die Gallekapillaren abgegeben werden. Die Sekretion in die Gallekapillaren geschieht mithilfe spezieller Transportsysteme der
hepatozellulären Kanalikulusmembran. Das Epithel der sich an die Kanalikuli anschließenden abführenden Gallengänge fügt der Galle – durch Sekretin und
Somatostatin gesteuert – Chloride und Bikarbonate in wässriger Lösung zu. Alle Komponenten zusammen bilden die Lebergalle.

Bilirubinkonjugation
Bilirubin wird von den Hepatozyten aufgenommen und am endoplasmatischen Retikulum mit Glukuronsäure konjugiert. Störungen auf diesem Weg führen
folglich zu einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie. Konjugiertes Bilirubin wird in den Gallekanalikulus ausgeschieden. Alle nach der Bilirubinkonjugation
lokalisierten Ausscheidungsstörungen führen demnach zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie.

15.1.1.2. Ikterus und Cholestase


Ursachen und Formen von Ikterus und Cholestase lassen sich hinsichtlich des Schädigungsorts und -mechanismus unterscheiden ( ):
Tab. 15.1 Ursachen und Formen der Cholestase
Ort der Schädigung Prinzip der Schädigung Beispielhafte Krankheitsbilder
prähepatozellulär Mehrangebot unkonjugierten Bilirubins Hämolysen (häufigste Ursache), Icterus neonatorum

• Gestörte Bilirubinaufnahme
prämikrosomal medikamentös oder Begleitcholestase bei Hepatitis
• Gestörter Bilirubintransport zum ER

• Crigler-Najjar-Syndrom I (komplettes Fehlen der UDP-


Glukuronyltransferase)
mikrosomal Bilirubinkonjugationsstörung am ER
• Crigler-Najjar-Syndrom II, Gilbert-Meulengracht-Syndrom
(verminderte Aktivität der UDP-Glukuronyltransferase)
hepatozellulär postmikrosomal- isolierte Sekretionsstörung des konjugierten • Dubin-Johnson-Syndrom
präterminal Bilirubins • Rotor-Syndrom

• Medikamentös induzierte Cholestase


• Exkretionsstörung für konjugiertes Bilirubin
• Begleitcholestase bei Virushepatitis
postmikrosomal- und/oder Gallensäuren
• Benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase (BRIC);
terminal • Mutation in Genen von Transportproteinen der
• Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC,
hepatozellulären Kanalikulusmembran ( )
Byler-Syndrom)

intrahepatische • Entzündliche Destruktion • Eitrige und nichteitrige destruierende Cholangitis


posthepatozellulär
Gallengänge • Gallengangschwund • Chronische Abstoßungsreaktion, GvHR

• Anlagestörung • Gallengangatresie
extrahepatische
• Entzündliche Sklerose • Sklerosierende Cholangitis
Gallengänge
• Unwegsamkeit • Cholelithiasis, Tumoren
ER = endoplasmatisches Retikulum, UDP = Uridindiphosphat, GvHR = Graft-versus-Host-Reaktion

• Der prähepatozelluläre Ikterus ist durch ein Mehrangebot an Bilirubin verursacht.


• Der hepatozelluläre Ikterus beruht auf Störungen in der Leberzelle selbst.
• Der posthepatozelluläre Ikterus ist durch eine mechanische Abflussbehinderung in den abführenden Gallenwegen verursacht. Er führt daher zum
Stau aller Komponenten der Galle.

Lerntipp
D i e Cholestase zeigt sich im Labor als typische Erhöhung von alkalischer Phosphatase, γ -Glutamyltransferase u n d direktem (konjugiertem)
Bilirubin.

Folgen
Die Retention von Gallepigment ist in Form braungrünlicher Galletropfen in Leberepithelien und Kanalikuli ( ), Kupffer-Zellen, seltener auch in den kleinen
Gallengängen sichtbar ( Bilirubinostase). Sie führt zur Grünfärbung der Leber. Die toxische Wirkung retinierter Gallensäuren bewirkt eine netzartige
Degeneration von Hepatozyten oder gar zusammenhängende Leberzellnekrosen in Form sogenannter Galleinfarkte ( Cholatstase). Durch die
Detergenzienwirkung der Gallensäuren werden die Enzyme alkalische Phosphatase und γ-Glutamyltransferase (γ-GT) aus der Leberzellmembran gelöst. Diese
Enzyme gelangen durch Defekte der basolateralen Kontakte zwischen den Hepatozyten in das Blut und können als biochemische Parameter einer
Galleausscheidungsstörung genutzt werden. Bei längerer Cholestase entwickeln sich um die Portalfelder Neoduktuli, die von einer Faserneubildung begleitet
werden. Diese biliäre Fibrose schreitet bei zunehmendem Gallestau – insbesondere bei Verlegung extrahepatischer Gallengänge – zu portoportalen
Bindegewebssepten fort und kann schließlich in einer biliären Leberzirrhose enden.
Abb. 15.1 Cholestase der Leber: kanalikuläre Bilirubinostase sowie fedrige Degeneration eines Hepatozyten (Pfeil) als Zeichen der
Cholestase
[]

15.1.2. Hereditäre Defekte des Bilirubinmetabolismus


15.1.2.1. Crigler-Najjar-Syndrom und Gilbert-Meulengracht-Syndrom
Beide Syndrome beschreiben unkonjugierte Hyperbilirubinämien. Ihnen liegen Mutationen des UTG1A1-Gens zugrunde. Beim Crigler-Najjar-Syndrom Typ I
fehlt die Aktivität der Uridindiphosphat-Glukuronyltransferase vollständig. Daher entwickelt sich schon in der Neugeborenenperiode eine extreme
Hyperbilirubinämie mit lebensbedrohlichem Kernikterus. Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom besitzt bei verminderter, aber noch ausreichender
Enzymaktivität keinen eigenen Krankheitswert.

15.1.2.2. Dubin-Johnson-Syndrom und Rotor-Syndrom


Das Dubin-Johnson-Syndrom und das Rotor-Syndrom bezeichnen eine konjugierte Hyperbilirubinämie. Grundlage des Dubin-Johnson-Syndroms ist ein
Fehlen des kanalikulären multispezifischen organischen Anionentransporters (cMOAT). Beim Dubin-Johnson-Syndrom kennzeichnen lipofuszinähnliche
lysosomale Pigmentablagerungen das Lebergewebe.

15.1.3. Hereditäre Defekte des Gallensäure- und Phospholipidtransports


Diesen Störungen liegen Mutationen für verschiedene Transportproteine der hepatozellulären Kanalikulusmembran zugrunde ( ). Das klinische
Manifestationsspektrum reicht von einer neonatal einsetzenden, zur Zirrhose fortschreitenden Form der Cholestase (progressive familiäre intrahepatische
Cholestase [PFIC]) bis zu einer später manifesten, rezidivierenden, nicht progredienten Form (benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase [BRIC]).
Aufgedeckt wurden Mutationen des ATP8B1-Gens (FIC1-Defizienz, familiäre intrahepatische Cholestase Protein-1-Defizienz, Phosphatidylserinsekretion),
des ABCB11-Gens (ABCB11-Protein, Gallensalzexportpumpe) und des ABCB4-Gens (Multidrug-Resistance-3-Protein [ ], Phospholipidsekretion).

15.1.4. Hereditärer Defekt des Chloridionentransports im Rahmen der Mukoviszidose


Durch einen defizienten Chloridionenkanal an der luminalen apikalen Membran des Gallengangepithels ist dieses nicht in der Lage für eine ausreichende
Hydrierung der Galle zu sorgen. Komplikationen sind Sekretverhalt, Entzündungen der Gallenwege sowie ggf. eine sekundäre biliäre Zirrhose.

15.1.5. Gallengangatresie
Die Gallengangatresie ist durch eine in der Fetalperiode einsetzende Verödung extrahepatischer Gallengangabschnitte gekennzeichnet. Die
nekroinflammatorische Destruktion und Fibrose intrahepatischer Gänge, die im ersten Lebensjahr zur sekundären biliären Zirrhose fortschreitet, sind die Folge.
Eine rasche operative Wiederherstellung des Galleabflusses durch die Kasai-Operation dient der Unterbrechung dieses Verlaufs; nicht selten ist eine
Lebertransplantation notwendig.

15.1.6. Duktopenie
Die Duktopenie ist durch eine Minderausstattung der Leber mit intrahepatischen Gallengängen charakterisiert. In der Leberbiopsie fehlt bei mindestens 50 %
der Portalfelder der präformierte Gallengang. Den nichtsyndromatischen Duktopenien des frühen Kindesalters liegen Entzündungen in der Fetalperiode, wie
Röteln oder eine Zytomegalievirusinfektion, zugrunde oder auch metabolische Erkrankungen, u.a. Formen der progressiven familiären intrahepatischen
Cholestase (PFIC; ) und der α 1 -Antitrypsinmangel. Die syndromatische Duktopenie ist Teil des meist durch eine Mutation im JAG1-Gen bedingten Alagille-
Syndroms. Eine Medikamententoxizität, chronische Abstoßungsreaktion oder Graft-Versus-Host-Reaktion sowie Spätstadien einer chronischen sklerosierenden
oder primären biliären Cholangitis sind Ursachen der Gallengangarmut oder des Vanishing Bile Duct Syndrome des Erwachsenenalters.

15.1.7. Cholelithiasis
Ausscheidungsstörungen der Galle können durch eine Abflussbehinderung der Gallenwege ausgelöst werden. Konkremente im Gallenwegsystem
(Cholelithiasis) sind eine wesentliche Ursache. Sie können primär die intrahepatischen Gallengänge als Hepatolithiasis oder den Ductus choledochus als
Choledocholithiasis betreffen. Am häufigsten ist die Steinbildung in der Gallenblase, die Cholezystolithiasis.

15.1.7.1. Ätiologie
Die Hepatolithiasis ist mehrheitlich eine erworbene Erkrankung, kann aber auch syndromal im Rahmen der autosomal-rezessiv vererbten Caroli-Erkrankung,
die durch zystische Ektasien intrahepatischer Gallengänge gekennzeichnet ist, entstehen. Die Choledocholithiasis tritt meist sekundär im Rahmen von
Steinabgängen bei Cholezystolithiasis auf.

15.1.7.2. Pathogenese
Am Beginn der Cholesterinsteinbildung steht ein falsches Mischungsverhältnis von Cholesterin und lösungsvermittelnden Gallensäuren. Dadurch kann das
wasserunlösliche Cholesterin nur unzureichend in Mizellen in Lösung gehalten werden und kristallisiert als Cholesterinmonohydrat aus. Kalziumsalze,
Schleimsubstanzen, abgeschilferte Epithelien, Fibrin und Bakterien fördern als Kondensationskeime die beginnende Präzipitation bzw. Nukleation. Förderlich
sind lange Galleverweilzeit bei gestörter Gallenblasenmotilität und eingedickte Galle (Bile Sludge ) in der Gallenblase. An die Nukleation schließt sich das
Steinwachstum an. Begünstigende Faktoren für bilirubinreiche braune Pigmentsteine sind chronische Hämolysen und ein gestörter Bilirubinstoffwechsel bei
Leberzirrhosen. Bakterielle Gallenweginfektionen fördern die Bildung schwarzer Pigmentsteine. Der Cholelithiasis folgt häufig eine Gallenwegentzündung, sie
wird umgekehrt aber auch durch Gallenwegentzündungen begünstigt.

15.1.7.3. Morphologie
Unterschieden werden nach ihrer Zusammensetzung radiärstrahlige gelbe Cholesterinsteine ( ), maulbeerförmige braune bis schwarze Pigmentsteine,
grauweiße amorphe kalziumreiche Steine und gemischte Steine. Letztere sind schichtweise aus Gallebestandteilen wie Cholesterin, Gallepigment und
Kalziumsalzen aufgebaut.

Abb. 15.2 Cholezystolithiasis mit multiplen Cholesterinpigmentkalksteinen


[]

15.1.8. Cholezystitis
15.1.8.1. Akute Cholezystitis

Ätiologie und Pathogenese


Die akute Cholezystitis entsteht meist in Verbindung mit einer Cholezystolithiasis (steinhaltige Cholezystitis). Ursächlich ist meist ein Steinverschluss des
Ductus cysticus oder des Gallenblasenhalses. Der hierdurch bedingte Gallerückhalt fördert die Einwirkung der Gallensäuren auf die Schleimhaut. Die von der
Schleimhaut gebildete Phospholipase A trägt hierbei zur Bildung des Schleimhaut schädigenden Lysolecithins und zur Aktivierung von
Entzündungsmediatoren bei. Eine bakterielle Infektion durch Darmkeime tritt meist erst sekundär hinzu.
Die akute steinfreie Cholezystitis wird im Allgemeine durch lokale oder systemische Störung der Gallenblasendurchblutung bewirkt. Sie wird insbesondere
bei intensivmedizinisch betreuten, kreislaufinsuffizienten Patienten nach schweren Operationen oder Mehrfachverletzungen beobachtet. Daher besteht die
Gefahr, dass die Symptome der Gallenblasenentzündung durch die schwere Vorerkrankung verschleiert werden.

Morphologie und Komplikationen


Die akute Cholezystitis breitet sich als ulzerophlegmonöse Entzündung durch alle Wandschichten aus. Sie kann von einer fibrinösen Entzündung der Serosa
begleitet sein. Nekrosen und Abszesse der Gallenblasenwand mit Einschluss von Konkrementen bahnen die Komplikation einer freien Perforation in die
Bauchhöhle oder Perforation mit Fistelbildung in die Nachbarorgane wie Dünndarm und Kolon.

15.1.8.2. Chronische Cholezystitis


D i e chronische Cholezystitis entsteht meist auf dem Boden einer akuten rezidivierenden Gallenblasenentzündung bei Cholezystolithiasis. Infolge der
chronischen Entzündung können sowohl die Schleimhaut als auch die Muskularis hypertrophieren (chronische hypertrophe Cholezystitis) oder aber die
Schleimhaut flacht ab und die tiefen Wandschichten schrumpfen bei fortschreitender Vernarbung (chronische atrophische Cholezystitis). Bei ausgedehnter
Wandverkalkung entsteht das Bild der sogenannten Porzellangallenblase. Wichtige Komplikation der chronischen atrophischen Cholezystitis ist das
Gallenblasenkarzinom.

15.1.9. Cholangitis
15.1.9.1. Ätiologie und Pathogenese
Entzündungen der großen intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge beruhen in der Regel auf einer aszendierenden Infektion durch aerobe oder
anaerobe Darmbakterien. Sie wird wesentlich durch ein Abflusshindernis, insbesondere Gangkonkremente oder Tumoren, aber auch durch mechanische
Schleimhautalteration und lokale Ischämien nach endoskopischen oder chirurgischen Eingriffen begünstigt.

15.1.9.2. Formen
D i e akute Cholangitis ist durch eine eitrige phlegmonöse Entzündung der Wandung und Schleimhautdefekte gekennzeichnet. Komplikationen sind
cholangiogene Leberabszesse, Sepsis oder Insuffizienz chirurgischer Anastomosen nach vorangegangenen Gallenwegoperationen.
Die primäre biliäre Cholangitis (PBC) ist eine autoimmune chronische Cholangitis. Sie befällt ausschließlich intrahepatische Gallengänge, manifestiert sich
meist bei Frauen und geht mit charakteristischen Autoantikörperbefunden im Serum einher. Zunächst punktuell einzelne Gallengänge befallend, schreitet sie
bis zur biliären Leberzirrhose fort.
Die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine eigenständige chronische Cholangitis auf einer immunologischen Grundlage bei prädisponierten
Menschen, die mit sektorförmigen Einengungen die extrahepatischen und/oder großen und kleinen intrahepatischen Gallengänge befällt. Sie ist nicht selten mit
einer Colitis ulcerosa assoziiert und birgt ein erhöhtes Risiko zum Cholangiokarzinom.
D i e sekundäre chronisch sklerosierende Cholangitis entwickelt sich auf dem Boden narbiger Strikturen. Ihnen geht teilweise eine ischämische
Schleimhautschädigung voraus. Die ischämische Cholangitis kann nach Lebertransplantation, posttraumatisch, durch eine zytostatikabedingte
Gefäßschädigung oder bei intensivmedizinisch behandelten kreislaufinsuffizienten Patienten entstehen. Sie kann sowohl extra- als auch intrahepatische Gänge
betreffen.
Die IgG4-assoziierte Cholangitis ist die Manifestation der IgG4-assoziierten sklerosierenden Entzündung an den Gallenwegen. Sie ist eine wichtige
Differenzialdiagnose zum extrahepatischen Cholangiokarzinom.
Gravierende chronisch-eitrige Cholangitiden in ostasiatischen Küstengebieten treten im Rahmen einer Besiedelung der Gallenwege durch kleine Leberegel
(chinesischer Leberegel bzw. Clonorchis spec. und Katzenleberegel bzw. Opisthorchis spec. ) auf.

Lerntipp
Die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) kann auch im Kindesalter auftreten und ist nicht selten mit einer Colitis ulcerosa assoziiert!

15.1.10. Erkrankungen der Papilla Vateri


Die Vater-Papille dient als Ventilpumpe der hormonell geregelten Ausscheidung von Galle und Pankreassekret in das Duodenum. Die gerichtete Pumpfunktion
obliegt dem M. sphincter Oddi. Funktionelle Störungen, v.a. aber mechanisch bedingte Lumenverengung durch Entzündungen, Steineinklemmung und
Tumoren bewirken einen Sekretstau. Er kann eine akute oder chronische Pankreatitis und bei aufsteigenden Infektionen eine aszendierende Cholangitis und
cholangiogene Leberabszesse zur Folge haben.

15.1.11. Tumoren der Gallenwege


Karzinome stehen hinsichtlich Häufigkeit und klinischer Bedeutung ganz im Vordergrund. Es erkranken meist ältere Menschen im 6.–7. Lebensjahrzehnt.
Typische Folgen von Gallenwegkarzinomen sind hämatogene Metastasierung in die Leber, Peritonealkarzinose, aszendierende Cholangitis, cholangiogene
Leberabszesse und Sepsis.
Makroskopisch werden polypöse, vornehmlich intraluminal ausgebreitete Karzinome (prognostisch am günstigsten), nodulär infiltrierende und diffus
infiltrierende sowie längs der Gallenwege ausgebreitete Karzinome unterschieden. Mikroskopisch handelt es sich meist um Adenokarzinome.

15.1.11.1. Gallenblasenkarzinom
D a s Gallenblasenkarzinom ist der häufigste maligne Gallenwegtumor ( ). Bevorzugt betroffen ist das weibliche Geschlecht. Hauptrisikofaktor ist die
chronische vernarbende Cholezystitis (sog. Porzellangallenblase ) im Rahmen eines Gallensteinleidens. Genetische Faktoren sind für die hohe Inzidenz bei der
indianischen Bevölkerung Amerikas verantwortlich. Da die klinischen Beschwerden uncharakteristisch sind und denen der chronischen Cholezystitis gleichen,
wird der Tumor oft spät entdeckt.
Abb. 15.3 Gallenblasenkarzinom
[]

15.1.11.2. Karzinome der extrahepatischen Gallengänge


Die von den intrahepatischen ( ) und extrahepatischen Gallengängen ausgehenden Karzinome werden auch als Cholangiokarzinome bezeichnet. Männer sind
häufiger betroffen. Das Gallensteinleiden spielt keine wesentliche ätiologische Rolle. Primäre sklerosierende Cholangitis, Colitis ulcerosa, Choledochuszysten,
chronische Gallenwegentzündungen durch Leberegel ( ) sind bekannte Risikofaktoren. Eine abnorm frühe Vereinigung von Pankreasgang und Ductus
choledochus vor dem M. sphincter Oddi mit Reflux von Pankreassaft in die Gallenwege gilt als weiterer Risikofaktor. 50 % der extrahepatischen
Gallengangkarzinome entstehen im lebernahen Drittel (proximal).
Als Klatskin-Tumoren werden extrahepatische Gallengangkarzinome definiert, die proximal der Vereinigung von Ductus hepaticus communis und Ductus
cysticus im Leberhilus entstehen ( ). Zwar fallen diese Tumoren relativ früh durch einen Verschlussikterus auf, dennoch ist die Prognose aufgrund der
Infiltration unmittelbar benachbarter Leberhilusstrukturen und der raschen lymphangischen Ausbreitung ungünstig.
Abb. 15.4 Leberhiläres Gallengangkarzinom (Klatskin-Tumor, Pfeile); Verschlussikterus mit Grünverfärbung der Leber
[]

15.1.11.3. Karzinome der Ampullenregion (Papillenkarzinome)


Sie werden aufgrund eines früh auftretenden posthepatischen Ikterus oft in noch operablem Stadium entdeckt und besitzen daher eine deutlich bessere Prognose
als das Pankreaskarzinom. Sie entstehen aus der Schleimhaut der gemeinsamen Endstrecke von Ductus pancreaticus major und Ductus choledochus (dem
Common Channel bzw. der Ampulla vateri) oder aus der Duodenalschleimhaut der Papillenmündung ( ). Daher entsprechen viele diese Tumoren
histomorphologisch dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas oder aber einem intestinalen Adenokarzinom. Papillenadenome sind typische
Vorläuferläsionen des Papillenkarzinoms. Die meisten Tumoren entstehen sporadisch. Bei familiärer Adenomatosis coli (FAP) ist das Papillenkarzinom das
häufigste Karzinom nach dem kolorektalen Karzinom.
Abb. 15.5 Papillenkarzinom (Pfeile); * erweiterter Ductus choledochus
[]

Merke
Differenzialdiagnose
Als prämaligne Läsionen der Gallenwege gelten:

A. Umschriebene polypöse Adenome


B. Meist nur mikroskopisch sichtbare biliäre intraepitheliale Neoplasien (BiIIN)
C. Intraduktale papilläre Neoplasien
D. Muzinös-zystische Neoplasien

Im Gegensatz zu den umschriebenen polypösen Adenomen können die Läsionen B–D größere Abschnitte der Gallenwege einbeziehen.
Das Somatostatinom ist ein typischer endokriner Tumor des Papillenbereichs, der gehäuft im Rahmen einer Neurofibromatose auftritt. Karzinome des
Pankreaskopfes, des distalen Ductus choledochus und der Ampullenregion sind – wenn überhaupt – oft erst am Operationspräparat auseinanderzuhalten.

15.2. Erkrankungen des Pankreas


15.2.1. Zystische Fibrose (Mukoviszidose)
Grundlage dieser hereditären generalisierten Exokrinopathie ist eine Mutation im Gen eines Plasmamembranproteins, dem Cystic Fibrosis Transmembrane
Conductance Regulator (CFTR). Die Mutation hat eine Konformationsänderung des CFTR zur Folge. Das fehlerhaft gefaltete Protein wird an seinem
Bildungsort im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten und vorzeitig abgebaut; es gelangt daher nicht in ausreichender Menge an den eigentlichen
Funktionsort, die Zellmembran. Der CFTR kann somit seine Funktion als transmembranöser Chloridionenkanal nicht entfalten. Hierdurch sind auch die
Natriumresorption und Kalziumsekretion der Zellen behindert und das Glykoproteinmuster des Schleims verändert. Es entsteht ein hypervisköser Mukus, der
nur erschwert kanalikulär abtransportiert wird. Bestimmte Mutationen des CFTR-Gens (in Nordeuropa insbesondere die F508-Mutation) bewirken bei
homozygotem Erbgang im Pankreas eine Sekretretention, Gangektasien, sekundäre Parenchymatrophie und Fibrose. Daher wird die Mukoviszidose auch als
zystische Fibrose bezeichnet.

15.2.2. Akute Pankreatitis


Die akute Pankreatitis ist eine plötzlich einsetzende, mit gürtelförmigem Schmerz und Erbrechen einhergehende Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit
erhöhten Amylase- und Lipasewerten in Serum und Urin.
Die Inzidenz beträgt 15–20 Fälle/100.000 und Jahr. Bei etwa 20 % der Erkrankungen ist der Verlauf schwer, 20 % der schwer Erkrankten sterben an den
Folgen der akuten Pankreatitis.

15.2.2.1. Ätiologie
Die seltene infektiöse Pankreatitis wird durch eine Infektion der Azinuszellen durch Viren (meist Mumps-, Coxsackie B-, Echo-Viren) oder selten durch
Bakterien oder Parasiten verursacht. Hauptursachen der häufigen nichtinfektiösen Pankreatitis sind übermäßiger Alkoholkonsum oder Gallensteine mit
Obstruktion der gemeinsamen Endstrecke von Gallengang und Pankreasgang. Medikamente können im Rahmen einer Hypersensitivitätsreaktion oder durch
toxische Metaboliten eine Pankreatitis auslösen. Eine meist milde Pankreatitis entsteht selten nach endoskopischer retrograder Cholangiopankreatikografie
(post-ERCP-Pankreatitis). Schließlich sind Perfusionsstörungen infolge einer generellen Kreislaufinsuffizienz oder lokaler vaskulärer Prozesse zu nennen.
Hyperkalzämie und Hyperlipidämie können eine akute Azinuszellschädigung bedingen.
15.2.2.2. Pathogenese
Die infektiöse Pankreatitis geht mit einem interstitiellen Ödem, Untergang von Azinuszellen, einer lymphozytären und resorptiven makrophagozytären
Entzündungsreaktion, doch ohne tryptische Nekrosen einher. Bei nichtinfektiöser Genese kommt es zu einer inadäquaten Aktivierung tryptischer Enzyme
(insbesondere Trypsinogen zu Trypsin) und deren Freisetzung aus den Azinuszellen und dem Gangsystem in das Interstitium. Es entstehen peripankreatische
Fettgewebenekrosen. Dieser Prozess bleibt bei mildem Verlauf – z.B. nach rascher Entfernung eines Konkrementes im Papillenbereich – örtlich und zeitlich
begrenzt. Bei schwerem Verlauf, insbesondere bei Alkoholikern, verstärken die u.a. durch pankreatische Lipase ausgelösten fettsäurehaltigen
Fettgewebsnekrosen die Bildung aktiver tryptischer Enzyme. Es kommt zur ausgedehnten lokalen und regionalen Autodigestion mit Gefäßarrosionen,
Thrombosen und hämorrhagischen Nekrosen sowie zu einer generalisierten Entzündungsreaktion, die bis zum tödlichen Multiorganversagen entgleisen kann.

15.2.2.3. Folgen und Komplikationen

• Leichte Verlaufsformen heilen aus.


• Pseudozysten resultieren aus fibrös gekapselten Kolliquationsnekrosen.
• Abszesse entstehen nach Superinfektion von Pankreasnekrosen meist durch gramnegative Darmbakterien. Sie sind Ausgangspunkt einer Peritonitis
oder Sepsis.
• Schock durch Volumenverlust, Vasodilatation durch Freisetzung von Kininen und tryptischen Pankreasenzymen in die Blutbahn oder infolge einer
Sepsis.
• Pankreatogener Aszites resultiert aus internen Fisteln zwischen Pankreasgangläsionen oder Pseudozysten und dem Peritonealraum.
• Rezidive führen über Vernarbungen und Pankreasgangstenosen zur chronischen Pankreatitis.

15.2.3. Chronische Pankreatitis


Der Begriff „chronische Pankreatitis“ bezeichnet entzündlich-fibrosierende Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, die als Folge wiederholter Schädigungen
des interstitiellen, duktalen und/oder azinären Pankreasgewebes auftreten. Hierbei werden das sekretorische azinäre Gewebe und die endokrin aktiven
Langerhans-Inseln irreversibel zerstört und das Gangsystem verformt. Klinisch manifestiert sich die chronische Pankreatitis mit Schmerzen. Die chronische
Pankreatitis ist selten (4–8 Fälle/100.000 und Jahr).
Spätstadien der chronischen Pankreatitis sind durch eine sekretorische Insuffizienz des exokrinen Drüsenapparats (pankreatisches Malabsorptionssyndrom)
und eine endokrine Insuffizienz nach Zerstörung der Langerhans-Inseln (pankreatischer Diabetes mellitus) gekennzeichnet. Die wichtigste
Differenzialdiagnose ist das Pankreaskarzinom.

Merke
Alkoholabusus ist für 80 % aller chronischen Pankreatitiden verantwortlich.

15.2.3.1. Alkoholische Pankreatitis


Sie entwickelt sich über Schübe einer akuten alkoholischen Pankreatitis mit autodigestiven Nekrosen. In der Folge setzt eine Resorptivreaktion durch
Makrophagen ein. Durch Zytokine vermittelt werden pankreatische Myofibroblasten zur Faserbildung induziert. Zunächst entwickelt sich eine die größeren
interlobulären Gänge umfassende Fibrose mit Gangstrikturen und -ektasien. Retention des kalziumreichen Sekrets und Präzipitation von Konkrementen
begünstigen ein Fortschreiten der Fibrose auf die Drüsenläppchen.

15.2.3.2. Hereditäre Pankreatitis


Mutationen des kationischen Trypsinogen-Gens PRSS1 werden für eine vermehrte Konversion von Trypsinogen zu Trypsin, hieraus folgende weitere
Aktivierung der tryptischen Pankreasenzyme und konsekutive Pankreatitis verantwortlich gemacht. Mutationen im SPINK1-Gen des Serinprotease-Inhibitors
Kazal-Typ 1 (ein pankreatischer Trypsininhibitor) sind gehäuft mit chronischer Pankreatitis assoziiert. Auch heterozygote Mutationen des CFTR-Gens können
mit erhöhtem Risiko für eine chronische Pankreatitis einhergehen. Die hereditäre Pankreatitis führt zu Schädigungen des Gangepithels, periduktalen Fibrosen
und Gangektasien. Die Erkrankung verläuft meist mild, doch sind auch fortgeschrittene Befunde mit vernarbender Entzündung, Gangektasien und
ausgedehnten intraduktalen Kalkniederschlägen an Resektaten dokumentiert. Wegen der frühen Manifestation und daher langen Laufzeit geht die Pankreatitis
mit besonders erhöhtem Risiko für ein Pankreaskarzinom einher.

15.2.3.3. Autoimmune Pankreatitis (AIP)


Die autoimmune Pankreatitis Typ 1 ist durch eine an IgG4-positiven Plasmazellen reiche lymphoplasmazelluläre Infiltration mit Sklerose und obliterierender
Phlebitis sowie erhöhte IgG4-Serumspiegel gekennzeichnet. Sie betrifft vornehmlich ältere Männer. Aufgrund häufiger extrapankreatischer Manifestationen,
z.B. in Form einer sklerosierende Cholangitis oder Sialadenitis mit analogem Entzündungsbefund, gilt diese Pankreatitisform als wichtigste Teilmanifestation
einer systemischen IgG4-assoziierten sklerosierenden Erkrankung. Die wichtigste Differenzialdiagnose dieser durch Steroide behandelbaren raumfordernden
Pankreatitis ist das Pankreaskopfkarzinom. Der Typ 2 der AIP geht mit einer pankreasgangbezogenen Entzündung einher. Sie ist durch granulozytäre
Mikroabszesse und Gangepithelulzera gekennzeichnet. Frauen und Männer sind etwa gleich häufig betroffen. Einzelfälle sind mit Colitis ulcerosa assoziiert.

15.2.3.4. Duodenalwandpankreatitis
Diese extrem schmerzhafte Entzündung geht von heterotop gelegenem, paraampullärem Pankreasgewebe und zystischen Gangstrukturen um die kleine Papille
aus. Sie entwickelt sich in der Submukosa des Duodenums, breitet sich durch die muskuläre Duodenalwand aus und entfaltet sich in der bindegewebigen
Verschiebeschicht zwischen Duodenum und Pankreas (sog. Rinnenpankreatitis) und benachbartem Pankreasparenchym. Die als Entzündungsfolge
entstehenden Vernarbungen genannter Strukturen können den Pankreashauptgang und den intrapankreatischen Teil des Ductus choledochus einengen und ein
Choledochus- oder ein Pankreaskopfkarzinom vortäuschen.

15.2.3.5. Obstruktive chronische Pankreatitis


Grundlage ist eine hochgradige Enge des Hauptgangs, meist ein Pankreaskopfkarzinom, seltener eine narbige Gangstriktur ( ). Es resultieren prästenotische
Gangektasien und eine Fibrose bei Verlust des azinären Parenchyms. Die Pankreasinseln können in adenomähnlichen Agglomeraten erhalten bleiben.
Abb. 15.6 Chronische Pankreatitis mit Gangektasien und Konkrement (Pfeil) sowie Einbeziehung der Verschiebeschicht zwischen Pankreas
und Duodenum (sog. Rinne; Pfeilköpfe)
[]

15.2.3.6. Pancreas-divisum-Pankreatitis
Sie ist eine Sonderform der obstruktiven Pankreatitis. Pathogenetische Grundlage ist eine fehlende oder inkomplette Fusion der dorsalen und ventralen
Pankreasanlage (Pancreas divisum). Hierbei werden beide Pankreasanlagen durch getrennte Gangsysteme drainiert. Bei relativer Enge der großen oder der
kleinen Papille bleibt die Entzündung auf die ventrale (Caput) oder dorsale Pankreasanlage (Corpus und Cauda) beschränkt.

15.2.3.7. Idiopathische Pankreatitis


Chronische Pankreasentzündungen, denen keine der bekannten Ursachen der chronischen Pankreatitis zugrunde liegen, werden als idiopathisch bezeichnet.
Man unterscheidet eine juvenile und eine adulte Form.

15.2.3.8. Tropische chronische Pankreatitis


Toxische oder diätetische Ursachen werden für diese auf tropische Länder begrenzte und insbesondere in Indien auftretende, letztlich ätiologisch unklare
Pankreatitisform diskutiert.

Lerntipp
Die häufigste Ursache der akuten Pankreatitis sind Gallensteine, die häufigste Ursache der chronischen Pankreatitis ist der Alkoholabusus.
Erwähnt das IMPP einen „Gummibauch“, ist die Diagnose so gut wie sicher; wegweisend sind außerdem der gürtelförmige Bauchschmerz und die
erhöhte Lipase im Labor.

15.2.4. Duktales Pankreaskarzinom


Das duktale Adenokarzinom ist der weitaus häufigste Pankreastumor. Es entwickelt sich aus dem Epithel der Pankreasgänge und ist somit ein Tumor des
exokrinen Pankreas. Es erkranken etwa 10 auf 100.000 Einwohner jährlich mit einem Altersgipfel jenseits des 60. Lebensjahrs. Männer sind häufiger betroffen
als Frauen.

15.2.4.1. Ätiologie und Pathogenese


Nikotinabusus, fettreiche Ernährung und die chronische Pankreatitis sind erwiesene Risikofaktoren. Bei 3–10 % der duktalen Pankreaskarzinome besteht ein
familiäres Risiko, das bei einem Teil der Patienten durch eine Keimbahnmutation des Brustkrebsgens BRCA2, seltener BRCA1 oder eine hereditäre
Pankreatitis mit PRSS1-Gen-Mutation begründet ist.
Mikroskopische Vorläuferläsionen in den Pankreasgängen werden als pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIn) bezeichnet. Sie entsprechen den in
aufgeführten biliären intraepithelialen Neoplasien (BiIIn) und werden in drei Stufen graduiert. Unter ihnen sind die durch schwere Dysplasien
gekennzeichneten PanIn-3-Proliferate als Hochrisikoläsionen anzusehen. Am Beginn der komplexen molekularen Pathogenese stehen meist Mutationen des
KRAS2-Gens, gefolgt von Alterationen und Verlusten der Tumorsuppressorgene p16, p53 und DPC4, die schon in Vorstufen nachweisbar sein können.

15.2.4.2. Morphologie
60–70 % der Pankreaskarzinome sitzen im Pankreaskopf und können hier durch Einbeziehung des Ductus choledochus oder der Papille einen
Verschlussikterus verursachen. Die Tumoren kennzeichnet neben ihrem drüsigen Aufbau ein bindegewebsreiches Stroma (Stromadesmoplasie). Sie breiten sich
rasch in Perineuralscheiden, Lymphbahnen und diffus infiltrativ über die Organgrenzen insbesondere in das Retroperitoneum aus.

15.2.4.3. Klinik
Nach relativ langem symptomarmem Vorlauf weisen ein Ikterus, tief im Rücken sitzender Schmerz und Gewichtsverlust auf ein Pankreaskarzinom hin. Zum
Zeitpunkt der Diagnose sind nur 20 % der Tumoren operabel. Auch nach chirurgischer Therapie manifestiert sich das Karzinom meist erneut in Form eines
Lokalrezidivs aus retroperitonealen Residuen und Lymphknotenmetastasen oder in Form von Leber- und später Knochenmetastasen. Die weitaus meisten
Betroffenen versterben innerhalb von 5 Jahren an den Folgen ihres Tumors.

15.2.5. Andere Pankreastumoren


Die anderen Pankreastumoren sind benigne oder sie haben als maligne Neoplasien meist einen günstigeren Verlauf als das duktale Adenokarzinom des
Pankreas. Sie umfassen die folgenden Tumoren.
Muzinös-zystische Neoplasien Sie betreffen nahezu ausschließlich Frauen, entwickeln sich bevorzugt im Pankreasschwanz ohne Bezug zum Gangsystem.
Eine karzinomatöse Entartung ist möglich. Differenzialdiagnostisch sind sie von postentzündlichen Pankreaspseudozysten abzugrenzen.
Seröse Zystadenome, seröse Zystadenokarzinome Dies ist eine heterogene Gruppe klein- oder großzystisch aufgebauter Tumoren.
Intraduktale Neoplasien Sie entwickeln sich intraduktal in den Pankreasgängen, betreffen bevorzugt den Pankreaskopf und wachsen erst nach längerem
Verlauf infiltrativ (Übergang in manifeste Karzinome). Unterschieden werden intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN) und nicht verschleimende
intraduktale tubulopapilläre Neoplasien (ITPN). Die IPMN des Hauptgangs werden durch Oberbauchschmerzen und Pankreatitiszeichen symptomatisch, die
IPMN der Seitengänge bilden unter Auslassung des Hauptgangs zystische Läsionen aus, die nicht selten zufällig entdeckt werden. Die ITPN manifestieren sich
als solide intraduktale Tumoren. Die Prognose ist sehr viel besser als die des invasiven duktalen Pankreaskarzinoms. Die kurativ intendierte chirurgische
Behandlung soll die Entwicklung in ein prognostisch ungünstiges invasives Karzinom verhindern.
Solide-pseudopapilläre Neoplasien Diese typischerweise bei jüngeren Frauen auftretenden expansiv wachsenden Tumoren haben nach operativer
Entfernung eine sehr gute Prognose. Aufgrund der seltenen Metastasierung werden sie als niedrig maligne eingestuft.
Azinuszellkarzinome Dies ist ein seltener Pankreastumor mit mehr oder weniger ausgebildeten Differenzierungsmerkmalen des azinären Pankreasepithels.
Pankreatoblastome Diese multilinear differenzierten malignen Tumoren betreffen zu zwei Dritteln Kinder, treten aber auch im mittleren Erwachsenenalter
auf.
Neuroendokrine Tumoren (NET) und neuroendokrine Karzinome (NEC) Diese seltenen, meist von den Langerhans-Inseln ausgehenden Tumoren des
Pankreas umfassen hoch- bis niedrig differenzierte Tumoren mit inkretorischer Funktion (z.B. Insulinome und Gastrinome) oder ohne funktionelle Aktivität.
Unterschieden werden:

• Neuroendokrine Tumoren Grad 1 bzw. NET G1 mit einer Mitoserate < 2/10 ausgewerteter Gesichtsfelder bei stärkerer Vergrößerung im Mikroskop
• Neuroendokrine Tumoren Grad 2 bzw. NET G2 mit einer Mitoserate von 2–20/10 Gesichtsfelder
• Neuroendokrine Karzinome bzw. NEC mit einer Mitoserate > 20/10 Gesichtsfelder

Die Prognose pankreatischer NET ist sehr viel besser als die des duktalen Pankreaskarzinoms. Die in kleinzelliger oder großzelliger Form auftretenden NEC
können hingegen hoch aggressiv sein und früh metastasieren.
16

Männliche Genitalien
Stefan Schweyer, Sven Perner, und Verena Sailer

IMPP-Hits
Insgesamt wurden wenige Fragen zum Thema männliche Genitalien gestellt. Folgende Themenkomplexe wurden in absteigender Häufigkeit vom IMPP
gefragt:

• Prostatahyperplasie
• Varikozele
• Prostatakarzinom
• Fournier-Gangrän

16.1. Wegweiser
Beim männlichen Genitalsystem werden die inneren Geschlechtsorgane (Hoden, Nebenhoden, Samenstrang, Samenblase, Samenleiter und Prostata) von den
äußeren Genitalien (Penis und Skrotum) unterschieden. Aus den vielfältigen Erkrankungen dieser Organgruppe sind zum einen Prostatatumoren zu nennen,
wobei hier dem Prostatakarzinom als häufigstem malignem Tumor des Mannes in westlichen Ländern eine herausragende Bedeutung zukommt. Zum anderen
sind aus der Gruppe der Hodentumoren die malignen Keimzelltumoren des Hodens hervorzuheben, da sie die häufigsten malignen soliden Tumoren des
jungen Mannes repräsentieren. In diesem Kapitel geht es jedoch nicht nur um Tumoren der Prostata und des Hodens, sondern es werden auch Entwicklungs-
und Kreislaufstörungen sowie Entzündungen der inneren und äußeren Genitalorgane behandelt.

16.2. Hoden
Stefan Schweyer

16.2.1. Entwicklungsstörungen
16.2.1.1. Anatomie, Embryologie und Funktion
D i e Hoden entwickeln sich aus einer medial von der Urogenitalfalte gelegenen paarigen Verdickung des Zölomepithels (Keimleiste), das sich im
Zusammenhang mit dem angrenzenden Mesenchym zu Keimsträngen, Rinde und Mark differenziert. Die Urgeschlechtszellen, die durch die Expression von
embryonalen Stammzellfaktoren (u.a. Octamer-Binding Transcription Factor 3/4, Oct-3/4) gekennzeichnet sind, wandern aus dem extraembryonalen Entoderm
(Dottersack) frühzeitig in die Keimleiste ein. Unter dem Einfluss eines männlichen Chromosomensatzes (SRY-Gen auf dem Y-Chromosom) finden folgende
Veränderungen statt:

• Die Urgeschlechtszellen werden zu Spermatogonien.


• Aus dem Wolff-Urnieren-Gang entwickeln sich die Ductuli efferentes, der Nebenhoden, der Samenleiter und die Samenblase.
• Die Müller-Gänge entwickeln sich zurück.

Im 7. Entwicklungsmonat gelangen die Hoden entlang des Gubernaculum testis aus dem Bauchraum über den Leistenkanal in den Hodensack (Descensus
testis). Der Descensus testis sollte bis zur Vollendung des 2. Lebensjahrs abgeschlossen sein. Die regelrechte postpuberale Spermatogenese ist von einer
normalen hypothalamisch-hypophysär gesteuerten endokrinen Funktion des Hodens abhängig, die sich hauptsächlich aus den Androgen produzierenden
Leydig-Zwischenzellen und im geringeren Ausmaß aus den Östrogen produzierenden Sertoli-Zellen zusammensetzt.

16.2.1.2. Hodenhochstand, Maldescensus testis

Definition
Bei ausbleibender Verlagerung des Hodens in das Skrotum (Maldescensus testis) kommt es zu unterschiedlichen Formen des Hodenhochstands, der bei etwa
0,8 % aller 1-jährigen Jungen vorliegt.
Bei den nicht behandlungsbedürftigen Pendelhoden kommt es aufgrund eines abnormen Kremasterreflexes zu einer gelegentlichen Verlagerung des Hodens
in die Leistenregion.
Bei den therapiebedürftigen Gleithoden liegt ein zu kurzer Samenstrang zugrunde mit der Folge, dass der palpable Hoden zwar in das Skrotum gezogen
werden kann, jedoch sofort nach dem Loslassen in die Leiste zurückgleitet.
Beim therapiebedürftigen und im Falle des Abdominalhodens in 30  % beidseits auftretenden Leisten- und Abdominalhoden (Kryptorchismus) ist der
nichtpalpable Hoden im Leistenkanal oder in der Bauchhöhle verborgen (kryptorch). Die Ursache des Kryptorchismus ist meist unbekannt. Diskutiert werden
hormonelle Störungen, anatomische Barrieren sowie eine Gonadendysgenesie.
Bei der Hodenektopie kommt es zur Verlagerung des Hodens abweichend vom normalen Descensus testis. Ektope Hoden sind am Damm, an der
Peniswurzel oder am Oberschenkel anzutreffen.

Folgen
Beim Kryptorchismus und der Hodenektopie führt die im Vergleich zum Skrotum höhere Temperatur des Abdomens bzw. Inguinalkanals ab dem 2.
Lebensjahr zu irreversibler Schädigung der Spermatogonien, Tubulusatrophie, Reduktion der Sertoli-Zellen und Hyperplasie der Leydig-Zwischenzellen. Der
Kryptorchismus führt letztendlich zur Infertilität und hat ein über 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines malignen Keimzelltumors des Hodens.

16.2.1.3. Anorchie
Bei etwa 3–5  % der operierten Fälle eines Kryptorchismus fehlen beide (Anorchie) oder ein Hoden ( Monorchie). Morphologisch lassen sich nur noch
Bindegewebestränge mit Leydig-Zwischenzellen feststellen. Aufgrund des normalen äußeren Genitales der Patienten ist davon auszugehen, dass ein regelrecht
angelegter Hoden bestand, der jedoch intrauterin geschädigt wurde. Die fehlende Androgenproduktion führt später zur eunuchoiden Körperentwicklung.

16.2.1.4. Intersexualität, Gonadendysgenesie


Als Intersexualität (Hermaphroditismus) werden Störungen der Geschlechtsdifferenzierung bezeichnet, bei denen das gonadale Geschlecht, d.h. die inneren
Geschlechtsorgane, nicht mit dem Aussehen der Genitalien und somit dem genitalen Geschlecht sowie den sekundären Geschlechtsmerkmalen
übereinstimmen. Klinisch kommt es zum Auftreten eines virilisierten weiblichen oder eines mangelhaft virilisierten männlichen Genitales. Unter dem Begriff
der Gonadendysgenesie werden abnorm entwickelte Gonaden unterschiedlicher Ursache zusammengefasst, bei denen sogenannte Gonadenstränge auftreten.
Die wichtigsten Formen der Intersexualität und Gonadendysgenesie sind in zusammengefasst.

Tab. 16.1 Formen der Intersexualität und Gonadendysgenesie


Form Gonaden und Karyotyp Pathogenese
Ovar und Hoden, Ovotestis
Hermaphroditismus verus SRY-Gendefekt
46,XX, 46XY oder 46XX/XY

Hoden
Pseudohermaphroditismus masculinus Testosteronsynthesestörung
46,XY

Leistenhoden
testikuläre Feminisierung Androgenrezeptordefekt
46,XY

Ovar
Pseudohermaphroditismus femininus Kortisolbiosynthesestörung
46,XX

Stränge
Gonadendysgenesie SRY-Gendefekt
45,X0, 46,XY

16.2.2. Kreislaufstörungen
16.2.2.1. Hodentorsion
Als Torsion wird die Drehung des Hodens um die eigene Achse bezeichnet, bei der es zu einer Abklemmung des Samenstrangs und somit in erster Linie zu
einer Störung des venösen Abflusses kommt. Der Hodentorsion liegt pathogenetisch in der Regel eine zu starke Beweglichkeit des Hodens im Skrotum
zugrunde. Die morphologischen Veränderungen sind abhängig von der Torsionsdauer und erstrecken sich von der venösen Blutstauung im Frühstadium bis hin
zur vollständigen hämorrhagischen Infarzierung des Hodens nach etwa 12 Stunden.

Merke
Die Hodentorsion manifestiert sich als akutes schmerzhaftes Skrotum und ist immer ein chirurgischer Notfall, um eine bleibende Schädigung der
Spermatogonien zu vermeiden.

16.2.2.2. Varikozele

Die Varikozele (Hodenkrampfadern) ist eine abnorme Erweiterung und Schlängelung der Plexus-pampiniformis-Venen im Samenstrang, die aufgrund der
rechtwinkligen Einmündung der linken V. testicularis in die V. renalis in über 70 % der Fälle linksseitig entsteht. Die lageabhängige primäre Varikozele
entsteht durch eine Venenklappeninsuffizienz der V. testicularis, wohingegen die sekundäre oder symptomatische Varikozele ihre Ursache in
Raumforderungen (z.B. bei Nierenzellkarzinomen) im Bereich der V. testicularis hat und lageunabhängig ist. Mögliche Symptome können ein
Schweregefühl und leichte Schmerzen im Hodensack sein, häufig bleibt eine Varikozele jedoch symptomlos. Morphologisch sind erweiterte und
wandverdickte Plexusvenen im Samenstrang zu sehen. Im Hoden führt die Varikozele über eine Temperaturerhöhung zu einer Störung der
Spermatogenese.

16.2.3. Entzündungen des Hodens


16.2.3.1. Bakterielle Orchitis
Die bakterielle Orchitis entsteht am häufigsten kanalikulär bei einer bakteriellen Infektion von Prostata/Harnröhre oder per continuitatem bei einer Infektion
des Nebenhodens. Die granulozytäre Entzündung kann dabei häufig vom Nebenhoden auf den Hoden und die Hodenhüllen (Pyocele testis) übergreifen.
Spezielle Formen der bakteriellen Orchitis sind die selten auftretenden Hodenbeteiligungen bei der Tuberkulose und Syphilis, wobei dann eine granulomatöse
Entzündung vorherrscht.

16.2.3.2. Virale Orchitis


Der typische Vertreter der viralen Orchitis ist die Mumpsorchitis, die in etwa 25  % der Mumpsfälle zu beobachten ist und meist postpubertal auftritt.
Morphologisch kommt es zu Beginn zu einer interstitiellen lymphozytären Entzündung mit granulozytärer Destruktion der Hodenkanälchen. Im Spätstadium
vernarben die Hodenkanälchen, die Hoden atrophieren und die Patienten werden infertil.

16.2.3.3. Granulomatöse Orchitis


Diese Form der Orchitis stellt eine meist einseitige Entzündung des Hodens mit der Bildung von autoreaktiven Antikörpern dar, die typischerweise bei älteren
Männern auftritt. Pathogenetisch werden schwer abbaubare bakterielle Antigene für die Entzündungsreaktion verantwortlich gemacht. Der erkrankte Hoden
zeigt eine makrophagenreiche Entzündungsreaktion, die auch intratubulär zu finden ist und so vermeintlich Granulome vortäuscht.

16.2.4. Infertilität
Die männliche Unfruchtbarkeit (Sterilität) ist für 50  % der Fälle einer ungewollten Kinderlosigkeit eines Paares verantwortlich. Abhängig von der
anatomischen Lokalisation unterscheidet man:

• Prätestikuläre Infertilität: sehr selten; sekundärer Hypogonadismus bei Zerstörung der Hypophyse oder exogener Hormonzufuhr
• Testikuläre Infertilität: häufig; Hodenzerstörung bei Entzündungen, Varikozele, chromosomale Störungen während der Keimzellreifung
• Posttestikuläre Infertilität: selten; Verschluss der Samenwege oder Motilitätsstörung der Spermien

16.2.5. Tumorartige Läsionen des Hodens


16.2.5.1. Hydrozele
Die Hydrozele ist die häufigste Ursache der Skrotumvergrößerung, bei der eine vermehrte Ansammlung von klarer (Hydrozele) oder blutiger (Hämatozele)
Flüssigkeit in der Tunica vaginalis des Hodens, selten auch im Samenstrang, vorliegt.

Ätiologie und Pathogenese


Von der primären, angeborenen Hydrozele, die ihre Ursache in einem fehlenden Verschluss des Processus vaginalis testis hat, muss die sekundär erworbene
Form unterschieden werden. Sie entsteht als Reaktion auf Entzündungen, Traumen oder Tumoren. Histologisch ist eine von Mesothel ausgekleidete
Aussackung nachweisbar, deren Wandung im chronischen Verlauf fibrosieren kann (Periorchitis chronica fibrosa).

16.2.5.2. Spermatozele
Bei der Spermatozele kommt es zur zystischen Erweiterung des meist umschrieben stenosierten Rete testis, der Ductuli efferentes oder des Nebenhodengangs.
Spermatozelen werden von flachen Epithelien ausgekleidet und enthalten Spermien.

16.2.6. Hodentumoren
16.2.6.1. Keimzelltumoren
Die Keimzelltumoren des Hodens sind mit 80–90 % die mit Abstand größte Gruppe der Hodenneoplasien und in ihrem biologischen Verhalten nahezu immer
maligne. Eine Ausnahme hiervon ist der präpubertale Typ eines Teratoms, der sich benigne verhält. Dieser histologische Typ eines Teratoms tritt
typischerweise im Kleinkindalter oder selten in Form einer Epidermoid- oder Dermoidzyste im Erwachsenenalter auf. Neben den Seminomen werden die
Nichtseminome der Häufigkeit nach in das embryonale Karzinom (14–20  %), das postpubertale Teratom (3–7  %), den Dottersacktumor (2  %) und das
Chorionkarzinom (0,5 %) eingeteilt.

Praxistipp
Keimzelltumoren des Hodens imponieren klinisch häufig als nicht schmerzhafte, in der Diaphanoskopie negative Hodenvergrößerung. Serummarker der
Keimzelltumoren sind LDH (Laktatdehydrogenase), AFP (Alpha-Fetoprotein) und β-HCG (humanes Choriongonadotropin).

Epidemiologie
Die Keimzelltumoren des Hodens repräsentieren heute die häufigste Gruppe von malignen soliden Tumoren des Mannes zwischen dem 15. und 45. Lebensjahr
und zeigen in den letzten Jahrzehnten eine kontinuierlich ansteigende Inzidenz. Die Inzidenzrate der malignen Keimzelltumoren des Hodens zeigt dabei einen
markanten geografischen Unterschied mit der höchsten Neuerkrankungsrate von 8–10/100.000/Jahr in Dänemark, Norwegen, Deutschland und der Schweiz
und einer Inzidenz von weniger als 1/100.000/Jahr in Afrika oder Asien.

Ätiologie und Pathogenese


Als Risikofaktoren gelten der Kryptorchismus ( ), die Hypospadie ( ) und gonadale Dysgenesie sowie Intersexualsyndrome (45,X0/46,XY) ( ). Pathogenetisch
wird für die malignen Keimzelltumoren des Hodens postuliert, dass bereits intrauterin die Urgeschlechtszellen maligne transformieren und dann als
nichtinvasive Vorläuferläsion, der Keimzellneoplasie in situ (Germ Cell Neoplasia in situ [GCNIS]), vorliegen. Die dysplastischen Keimepithelien zeigen wie
die Urgeschlechtszellen eine Expression des embryonalen Stammzellfaktors Oct-3/4 und sind nahezu immer in Nachbarschaft der invasiven Keimzelltumoren
vorzufinden. Im Gegensatz hierzu fehlt eine GCNIS in Nachbarschaft zu einem präpubertalen Teratom.

Morphologie
Histologisch werden die malignen Keimzelltumoren des Hodens in Seminome und nichtseminomatöse Tumoren unterteilt, wobei beide Tumorgruppen gehäuft
auch als sogenannte gemischte Keimzelltumoren auftreten können. Der mit etwa 50 % häufigste histologische Typ, das Seminom, erscheint makroskopisch als
weißgrauer Herd mit fester Schnittfläche, der gelegentlich Nekrosen bzw. Blutungen aufweist. Histologisch sind die Tumorzellen bedingt durch feine
Bindegewebssepten ballenförmig angeordnet und besitzen ein breites glykogenreiches PAS-positives Zytoplasma ( ).
Abb. 16.1 Seminom. Vergrößerung 100-fach
[]

Immunhistochemisch zeigen die Tumorzellen eine Expression von Oct-3/4. In den Bindegewebssepten sowie den Tumorzellballen lassen sich oft die für das
Seminom charakteristischen dichten Lymphozyteninfiltrate und selten Granulome feststellen. Histologische Variante des Seminoms ist das Seminom mit
synzytiotrophoblastären Riesenzellen. Der spermatozytäre Tumor (früher: spermatozytäres Seminom) hat zwar morphologisch Ähnlichkeit mit einem
Seminom, ist aber ein eigenständige Tumorentität. Er tritt bei Männern über 50 Jahren auf, leitet sich histogenetisch von Spermatozyten ab und ist nicht mit
einer GCNIS assoziiert.
Das embryonale Karzinom zeichnet sich makroskopisch durch eine bunte Schnittfläche aus und zeigt mikroskopisch Ähnlichkeit mit anaplastischen
Karzinomzellen. Immunhistochemisch exprimieren die Tumorzellen Zytokeratin ( ).

Abb. 16.2 a) Embryonales Karzinom. Vergrößerung 200-fach b) Immunhistochemisch finden sich Zytokeratin-positive Tumorzellen (rotes
Signal).
a) [ ] b) [ ]

Das häufig zystisch aufgebaute Teratom ( ) ist aus reifen oder unreifen Elementen der drei Keimblätter aufgebaut. Der Dottersacktumor besteht aus
Tumorzellen, die an Dottersackgewebe erinnern und PAS-positive Zytoplasmaeinschlüsse aufweisen. Ferner können glomerulaähnliche Strukturen (sog.
Schiller-Duval-Körperchen) beobachtet werden. Die Tumorzellen sind immunhistochemisch positiv für AFP. Das makroskopisch blutreiche Chorionkarzinom
besteht aus Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten, die β-HCG exprimieren.
Merke
Maligne Keimzelltumoren des Hodens leiten sich von der Keimzellneoplasie in situ ab und treten histologisch häufig als Mischtumoren auf.

Klinischer Fall
Ein 33-jähriger Patient kommt mit ausgeprägter Hämoptoe und Luftnot zur Notaufnahme und entwickelt während der körperlichen Untersuchung eine
beatmungspflichtige respiratorische Insuffizienz. Der Patient verstirbt 24 h nach Klinikaufnahme an Lungenversagen. Laborchemisch zeigte sich eine
LDH- und β-HCG-Erhöhung. Die Obduktion ergibt einen 2,5 cm großen gemischten malignen Keimzelltumor des Hodens mit Anteilen eines Seminoms,
embryonalen Karzinoms, Teratoms und Chorionkarzinoms. Beide Lungen zeigten eine multifokale Metastasierung des malignen Keimzelltumors. Die
Lungenmetastasen bestanden im Wesentlichen aus Anteilen des Chorionkarzinoms, die typischerweise zu massiven Lungenblutungen führen. Die
Obduktion konnte somit den fulminanten Krankheitsverlauf und die Todesursache erklären.

Tumorausbreitung und Prognose


Die lokale Ausbreitung wird durch das TNM-System klassifiziert ( ):

• T1 = Tumor beschränkt auf Hoden und Nebenhoden ohne Gefäßinvasion


• T2 = Tumor beschränkt auf Hoden und Nebenhoden mit Gefäßinvasion oder Infiltration der Tunica vaginalis
• T3 = Tumor mit Samenstranginfiltration
• T4 = Tumor mit Skrotuminfiltration

Die malignen Keimzelltumoren des Hodens breiten sich in erster Linie lymphogen in paraaortale und parakavale und später in mediastinale und
supraklavikuläre Lymphknoten aus. Eine Ausnahme ist das Chorionkarzinom, das früh und primär hämatogen v.a. in die Lungen metastasiert. Der
spermatozytäre Tumor metastasiert nie, kann jedoch sekundär in ein meist gering und heterolog differenziertes Sarkom (Rhabdomyosarkom, Chondrosarkom)
transformieren.

Praxistipp
Durch den Einsatz der Chirurgie, der Strahlentherapie und der carboplatinhaltigen Chemotherapie hat sich die Prognose der malignen Keimzelltumoren des
Hodens in den letzten 30 Jahren entscheidend verbessert. Heute können 80–90  % der Tumorpatienten auch mit vorliegenden Lymphknotenmetastasen
geheilt werden.

16.2.6.2. Gonadale Stromatumoren


Tumoren des gonadalen Stromas (im Wesentlichen Leydig-Zwischenzellen und Sertoli-Zellen) repräsentieren nur etwa 5 % aller Hodenneoplasien und treten
hauptsächlich im Erwachsenenalter auf. Ihr biologisches Verhalten ist in der Regel gutartig. Infiltratives Wachstum, Gefäßinvasion und Mitosen gelten als
Merkmale für einen malignen Verlauf, der dann frühzeitig mit Lymphknotenmetastasen einhergeht.

Leydig-Zell-Tumor
Der in der Regel gutartige Leydig-Zell-Tumor ähnelt morphologisch, strukturell und funktionell (Produktion von Geschlechtshormonen) normalen Leydig-
Zwischenzellen. Der makroskopisch braune Tumor von elastischer Konsistenz besteht aus Tumorzellen mit eosinophilem Zytoplasma, das Einschlüsse von
pathognomonischen Reinke-Kristallen aufweisen kann. Klinisch führt die Geschlechtshormonproduktion der Tumorzellen präpuberal zu einer Pubertas praecox
mit Hirsutismus, wohingegen postpuberal häufig eine Gynäkomastie zu beobachten ist. Die seltene maligne Variante metastasiert primär in retroperitoneale
Lymphknoten.

Sertoli-Zell-Tumoren
Der meist gutartig verlaufende Sertoli-Zell-Tumor ist aus tubulären oder trabekulären Formationen aufgebaut. Aufgrund der Östradiolproduktion der
Tumorzellen tritt klinisch eine Gynäkomastie auf. Die seltene maligne Variante metastasiert lymphogen in retroperitoneale Lymphknoten.

Maligne Lymphome
Maligne Lymphome des Hodens können als zunächst lokalisierte und vom Hoden aus sekundär generalisierte Lymphome im höheren Alter auftreten.
Histologisch handelt es sich dabei um diffuse großzellige B-Zell-Lymphome, die häufig dem sogenannten aktivierten B-Zell-Typ zuzuordnen sind. Sie zeigen,
ähnlich wie primäre Lymphome des Gehirns, oft eine gestörte MHC-Expression (Major Histocompatibility Complex). Insofern ist interessant, dass
gelegentlich ein simultaner Befall von Gehirn und Hoden vorkommt. Die Lymphomzellen infiltrieren typischerweise das Interstitium und nicht die
Hodentubuli. Die primären Lymphome des Hodens müssen von einem sekundären Befall des Hodens im Rahmen eines systemischen Lymphoms abgegrenzt
werden.

16.3. Nebenhoden
Stefan Schweyer

16.3.1. Ontogenetische Läsion


Reste des Wolff-Gangs können regressiv zu Zysten degenerieren und klinisch als wassergefüllte Hydatiden imponieren.

16.3.2. Entzündungen des Nebenhodens


16.3.2.1. Bakterielle Epididymitis

Ätiologie und Pathogenese


Die Epididymitis ist eine Entzündung des Nebenhodens, die fortgeleitet kanalikulär über den Samenstrang oder hämatogen, lymphogen bzw. per continuitatem
über den Hoden entstehen kann. Der Epididymitis im Neugeborenenalter liegt eine urogenitale Fehlbildung zugrunde, wohingegen bei jungen Männern eine
Infektion mit Gonokokken oder Chlamydien und bei älteren Männern eine Escherichia-coli -Infektion ursächlich ist.

Klinik und Morphologie


Die akute Epididymitis tritt in der Regel einseitig auf, ist schmerzhaft und histologisch durch eine granulozytäre Entzündungsreaktion geprägt, die selten auch
abszedieren kann. Bei der chronischen Epididymitis liegt ein vergrößerter Nebenhoden vor, der morphologisch durch eine Fibrosierung und Zerstörung der
Nebenhodenkanälchen gekennzeichnet ist.
Bei ca. 30 % der Patienten mit einer Urogenitaltuberkulose ist der kaudale Nebenhoden betroffen und imponiert hier als zentral verkäsender Knoten.

16.3.3. Nebenhodentumoren
16.3.3.1. Adenomatoidtumor
Der Adenomatoidtumor („gutartiges Mesotheliom“) ist der häufigste Tumor des Nebenhodens. Er entsteht am häufigsten im unteren Nebenhodenpol und leitet
sich histogenetisch von Mesothelzellen ab. Makroskopisch imponiert ein graugelber, derber Tumor, der histologisch aus drüsig anmutenden
Tumorzellkomplexen, die von Mesothelien ausgekleidet werden, besteht. Immunhistochemisch exprimieren sie sowohl epitheliale Marker (Zytokeratin) als
auch Mesothelmarker (Calretinin).

16.3.3.2. Papilläres Zystadenom


Das papilläre Zystadenom des Nebenhodens ist ein gutartiger Tumor, der aus erweiterten Nebenhodenkanälchen, die von papillär differenzierten Epithelien
ausgekleidet werden, aufgebaut ist.

16.4. Samenstrang, Samenleiter und Samenblase


Sven Perner und Verena Sailer
Im Bereich des Samenstrangs treten nicht selten mesenchymale Tumoren auf, wobei es sich hierbei am häufigsten um Lipome, Leiomyome, Liposarkome
und Leiomyosarkome handelt. Klinisch findet sich ein schmerzloser Tumor intraskrotal oder inguinal. Das Spermiengranulom (Vasitis nodosa) ist eine
granulomatöse Entzündung im Bereich des Samenleiters, die v.a. nach vorhergehender Vasektomie entsteht. Dabei induzieren freiwerdende Spermien ein
Fremdkörpergranulom ( ).

Merke
Primäre Tumoren der Samenblasen sind äußerst selten. Die häufigsten Tumoren sind Prostatakarzinome, die sich über eine direkte Ausbreitung in die
Samenblasen dort manifestieren. Liegt eine Samenblaseninfiltration eines primären Prostatakarzinoms vor, erfolgt die Einteilung in ein Stadium pT3b.

16.5. Prostata
Sven Perner und Verena Sailer

16.5.1. Entzündungen der Prostata


16.5.1.1. Akute Prostatitis
Die akute bakterielle Prostatitis ist eine akute Harnwegsinfektion mit Beteiligung der Prostata. Sie entsteht in der Regel aszendierend, z.B. im Rahmen von
instrumentellen Eingriffen (z.B. Katheterisierung). Escherichia coli ist der häufigste Erreger. Daneben können Infektionen mit Chlamydien, Trichomonaden
und Neisseria gonorrhoeae eine akute Prostatitis auslösen.

16.5.1.2. Chronische Prostatitis


Eine chronische Prostatitis kann durch eine bakterielle Mischinfektion, häufig auch durch rezidivierende Infektionen mit E. coli, ausgelöst werden und
manifestiert sich histologisch als lymphoplasmazelluläres periglanduläres Infiltrat. Die granulomatöse Prostatitis kann die Folge einer vorausgegangenen BCG-
Therapie (Bacillus Calmette-Guérin) bei Harnblasenkarzinom oder einer transurethralen Resektion bei Prostatahyperplasie sein. Die digital-rektale
Untersuchung kann bei einer granulomatösen Prostatitis einen Karzinomverdacht ergeben und eine Stanzbiopsie zum Karzinomausschluss erforderlich machen.
Die chronische Prostatitis bzw. das chronische Beckenschmerzsyndrom ohne dokumentierte Infektion kann eine erhebliche Morbidität für die betroffenen
Patienten mit sich bringen.

16.5.2. Tumorähnliche Läsionen der Prostata


16.5.2.1. Adenomyomatöse Prostatahyperplasie

Die adenomyomatöse Prostatahyperplasie, auch fibromyoglanduläre Prostatahyperplasie genannt, ist eine gutartige knotige Vergrößerung der Prostata, die
überwiegend in der periurethralen Transitionalzone der Prostata auftritt. Im Rahmen der Prostatahyperplasie kann es auch zu einer Ausbildung eines
sogenannten Home-Mittellappens führen. Klinischerseits wird für die adenomyomatöse Prostatahyperplasie auch der Begriff der benignen
Prostatahyperplasie (BPH) verwandt. Eine Proliferation von Drüsen und Stroma führt zu einer Verengung der prostatischen Urethra mit konsekutiver
Harnabflussstörung. Eine Balkenblase kann die Folge sein ( ). Alter, metabolisches Syndrom und familiäre Belastung sind Risikofaktoren. Pathogenetisch
scheint die Dysbalance von Testosteron und Östrogen eine entscheidende Rolle zu spielen. Histologisch finden sich sowohl proliferierte Prostatadrüsen mit
häufig luminal nachweisbaren Konkrementen als Folge der eingedickten Sekretretention. Sind diese Konkremente von braunschwarzer Farbe, so spricht
man von einer „Schnupftabakprostata“ . Daneben sieht man eine unterschiedlich stark ausgeprägte Stromaproliferation mit Aktivierung von Myofibrozyten
( ).
Abb. 16.3 Makroskopisches Bild einer Prostatahyperplasie (Abbildung freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Herrn Prof. Dr. A.
Merseburger, Lübeck)
[]

16.5.3. Prostatatumoren
Merke
Das Prostatakarzinom ist der häufigste (19 %) maligne epitheliale Tumor des erwachsenen Mannes mit steigender Inzidenz. Mesenchymale Tumoren sind
deutlich seltener. Etwa 12 % aller Patienten mit einem aggressiven, metastasierten Prostatakarzinom tragen eine Keimbahnmutation in DNA-
Reparaturgenen, z.B. BRCA2. In etwa 50 % aller Prostatakarzinome findet sich die prostataspezifische rekurrente TMPRSS2-ERG-Genfusion, die mittels
Fluoreszenz-in-situ Hybridisierung (FISH) oder Immunhistochemie nachweisbar ist.

16.5.3.1. Prostatakarzinom

Epidemiologie
In Deutschland erkranken im Jahr etwa 110 von 100.000 Männer an einem Prostatakarzinom. Obwohl mehr als 90 % der Patienten ihre Erkrankung überleben,
steht es doch an dritter Stelle der tumorbedingten Mortalität. Die klinisch symptomlosen, im Rahmen einer Autopsie entdeckten sogenannten latenten
Prostatakarzinome sind bei 50 % aller über 80 Jahre alten Männer nachweisbar. Die sogenannten inzidentellen Prostatakarzinome werden zufällig im Rahmen
einer transurethralen Resektion der Prostata bei adenomyomatöser Prostatahyperplasie in etwa 15 % der Fälle diagnostiziert.

Ätiologie und Pathogenese


Die Ätiologie und Pathogenese des Prostatakarzinoms ist weitgehend unbekannt. Als Risikofaktoren sind Alter, genetische Faktoren, Ernährung (rotes Fleisch
und tierische Fette) bekannt. Das Prostatakarzinom ist ein hormonabhängiger Tumor, der auf die Stimulation durch Androgene angewiesen ist. In 75–80 % der
Fälle entwickelt sich das Prostatakarzinom im Gegensatz zur zentral gelegenen BPH in der peripheren dorsalen Zone der Prostata und wird bei der digital-
rektalen Untersuchung als indurierter Herdbefund auffällig. Die prostatische intraepitheliale Neoplasie vom High-Grade-Typ (HGPIN) ist die einzig anerkannte
fakultative Vorläuferläsion des Prostatakarzinoms und zeichnet sich histologisch durch Proliferation des luminalen Epithels mit vergrößerten Zellkernen und
prominenten Nukleoli bei intakter Basalzelllage aus.

Morphologie
Histologisch handelt es sich beim Prostatakarzinom meist um azinäre Adenokarzinome, seltener (< 5 %) um ein duktales Adenokarzinom. Sie werden
entsprechend dem Grading-System nach Gleason klassifiziert. Es beruht auf Merkmalen der Drüsenarchitektur und nicht auf zytologischen Atypiekriterien.
Dabei werden fünf unterschiedliche histologische Wachstumsmuster in absteigender glandulärer Differenzierung unterschieden (Gleason-Muster 1–5), wobei
die Muster 1 und 2 in der Regel heute nicht mehr diagnostiziert werden.

Da das Prostatakarzinom histologisch (und molekular) heterogen ist, werden das häufigste und zweithäufigste Wachstumsmuster addiert und ergeben den
Gleason-Score . Das sehr häufige Gleason-Muster 3 entspricht einem gut differenzierten Adenokarzinom, die infiltrierend wachsenden Tumordrüsen
haben ein erkennbares Lumen und sind klar voneinander abgrenzbar.
Prominente Nukleolen sind ein wichtiges diagnostisches Kriterium für die Karzinomdiagnose, spielen aber im Grading keine Rolle ( a). Das ebenfalls
häufige Gleason-Muster 4 zeigt im Gegensatz dazu ein sogenanntes kribriformes (siebartiges) Wachstumsmuster und fusionierende Tumordrüsen ( b).
Eine perineurale Infiltration ist beim Prostatakarzinom häufig ( b). Zur Prognoseabschätzung erfolgt die weitere Einteilung in Gradierungsgruppen (G1–
G5). So entspricht das gut differenzierte Prostatakarzinom mit einem Gleason-Score 3 + 3 = 6 der prognostisch besten Gradierungsgruppe 1 (5-Jahres
rezidivfreies Überleben: 96 %). Der am schlechtesten differenzierte Gleason-Score 5 + 5 = 10 geht in die prognostisch ungünstigste Gruppe 5 ein (5-Jahres
rezidivfreies Überleben: 26 %).
Abb. 16.4 Hochdifferenziertes ( a, Gleason 3) und gering differenziertes ( b, Gleason 4) Adenokarzinom der Prostata.
Perineuralscheideninfiltration (b, Pfeil) . Vergrößerung 200-fach
[]

Lerntipp
Prostatakarzinom und Gleason-Grading
Das Prostatakarzinom ist ein Adenokarzinom, das sich typischerweise in der peripheren Zone der Prostata entwickelt (→ DD adenomyomatöse
Prostatahyperplasie zentral) und ein Grading nach Gleason erfährt. Dabei werden fünf unterschiedliche histologische Wachstumsmuster in absteigender
glandulärer Differenzierung unterschieden (Gleason-Muster 1–5). Aus dem Hauptwachstumsmuster (z.B. 4) und dem Nebenwachstumsmuster (z.B. 3) wird
ein Additionswert gebildet (= 7), der sogenannte Gleason-Score. Anhand des Gleason-Scores erfolgt eine weitere Einteilung in eine von fünf prognostisch
signifikanten Gradierungsgruppen .
Diagnostik

Wie die normale Prostata sezernieren die meisten Prostatakarzinome Kallikrein-3, eine Serinprotease, die auch prostataspezifisches Antigen (PSA) genannt
wird. Der PSA-Wert kann im Rahmen von Tumorerkrankungen, aber auch bei Entzündungen erhöht sein. Ein systematisches PSA-Tumorscreening ist
bislang, auch aufgrund kontroverser Studienergebnisse, nicht etabliert. Für die histologische Untersuchung zur Diagnosesicherung werden transrektal
ultraschallgesteuerte Stanzzylinder aus sechs bis zwölf unterschiedlichen Regionen der Prostata entnommen.

Cave
Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom verursachen nicht selten die ersten Beschwerden im Sinne von Rückenschmerzen. Aus diesem Grund muss bei
Männern über 50 Jahre mit ungeklärten Rückenschmerzen und einem erhöhten PSA-Wert (> 4  ng/ml) ein metastasiertes Prostatakarzinom in die
diagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Tumorausbreitung

Die lokale Ausbreitung wird durch das TNM-System klassifiziert ( ):

• T1 = kleiner, nur histologisch gefundener Tumor


• T2 = Tumor begrenzt auf die Prostata
• T3 = Tumor durchbricht die Prostatakapsel mit extrakapsulärer Ausbreitung oder Samenblaseninfiltration
• T4 = Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen

Die lymphogene Metastasierung erfolgt in die regionären Lymphknoten des kleinen Beckens und der paraaortalen Regionen. Die hämatogene
Metastasierung führt in der Regel zu osteoblastischen Knochenmetastasen im Achsenskelett (Wirbelsäule und Beckenknochen).

16.6. Äußeres Genitale


Stefan Schweyer

16.6.1. Entwicklungsstörungen
16.6.1.1. Hypospadie, Epispadie
Die sehr häufig (1 : 1.000) auftretende Hypospadie ist die untere Harnröhrenspalte, die fast nur das männliche Geschlecht betrifft. Morphologisch liegt dabei
eine dystope Mündung der Harnröhre (Glans penis, Penisschaft, Skrotum, Perineum) und urethralwärts gelegene Krümmung des Penis vor, die zu Miktions-
und Kohabitationsbeschwerden führen.
Die selten auftretende Epispadie ist eine ventrale Harnröhrenspalte, die bei ausgedehntem Befund bis in die Harnblase reichen kann.

16.6.1.2. Phimose
Die Phimose ist eine Vorhautverengung mit der Folge, dass die Glans penis durch Zurückstreifen der Vorhaut nicht entblößt werden kann. Pathogenetisch
handelt es sich in der Regel um eine kongenitale Anomalie und Folge einer chronischen Entzündung. Aufgrund der Enge kommt es dabei zu einem
Smegmastau mit konsekutiver Entzündung der Vorhaut (Posthitis) und Eichel (Balanitis).

Merke
Bei Männern über dem 50. Lebensjahr ist die Ursache der Vorhautverengung meist ein Lichen sclerosus et atrophicans.

16.6.2. Entzündungen des äußeren Genitales


16.6.2.1. Lichen sclerosus et atrophicans, Balanoposthitis xerotica obliterans
Bei dieser Läsion handelt es sich um eine immunologisch vermittelte chronische Hautentzündung der Glans penis und der Vorhaut, die selten in ein
Plattenepithelkarzinom übergehen kann. Histologisch ist die Epidermis verschmälert oder hyperplastisch und das subepitheliale Bindegewebe hyalinisiert
sowie bandförmig von Lymphozyten infiltriert.

16.6.2.2. Skrotalgangrän, Fournier-Gangrän


Die 1883 von Fournier beschriebene foudroyant verlaufende, akute gangräneszierende Entzündung des gesamten äußeren Genitales entwickelt sich
typischerweise plötzlich aus dem Wohlbefinden des Patienten heraus. Ätiologisch, klinisch und histologisch handelt es sich um die anogenitale Manifestation
einer nekrotisierenden Fasziitis. Pathogenetisch ist davon auszugehen, dass über Mikrotraumen der Haut eindringende pathogene Keime das Gangrän auslösen,
wobei der Diabetes mellitus als prädisponierender Faktor gilt.

16.6.2.3. Syphilis
Die Syphilis manifestiert sich typischerweise im Bereich des äußeren Genitales in Form des luischen Primäraffekts (Ulcus durum), der luischen Sekundärläsion
(Condyloma latum) und der luischen Tertiärläsion (Gumma).

16.6.3. Tumorähnliche Läsionen des äußeren Genitales


16.6.3.1. Penile Fibromatose, Induratio penis plastica
Bei dieser pathogenetisch ungeklärten Läsion handelt es sich eine Fibromatose des dorsalen Penis, die zu einer Verkrümmung und schmerzhaften Erektion
führt. Betroffen sind Männer im mittleren Lebensalter. Histologisch sind faserreiche Bindegewebsabschnitte nachweisbar, die auch auf die Corpora cavernosa
übergreifen können.

16.6.3.2. Condylomata acuminata


Hierbei führt die HPV-Infektion (humanes Papillomavirus, Typ 6 und 11) der Plattenepithelien des äußeren Genitales zu einer wärzchenförmigen
Verbreiterung des Plattenepithels. Die virusbefallenen Zellen zeigen ein helles Zytoplasma und charakteristische pyknotische Zellkerne mit einem
perinukleären Spalt (= Koilozyten).

16.6.4. Neoplasien des äußeren Genitales


16.6.4.1. Peniskarzinom

Ätiologie und Pathogenese


Das Peniskarzinom entwickelt sich meist an der Glans penis und tritt in der Regel im höheren Alter auf. Pathogenetisch geht der malignen Transformation des
Plattenepithels häufig eine chronische Balanitis im Rahmen einer Phimose voraus. Darüber hinaus lässt sich in der Hälfte der Fälle eine Infektion mit humanen
Papillomaviren (Typ 16 und 18) nachweisen.
Morphologie
Histologisch handelt es sich häufig um ein blumenkohlartig gewachsenes hochdifferenziertes Plattenepithelkarzinom. Seltener treten lokal destruierend
wachsende verruköse Plattenepithelkarzinome auf, die nur gelegentlich metastasieren. Das Peniskarzinom metastasiert sehr früh beidseitig in die
Leistenlymphknoten.

Tumorausbreitung
Die lokale Ausbreitung wird durch das TNM-System klassifiziert ( ):

• T1 = Tumor infiltriert subepitheliales Gewebe


• T2 = Tumor infiltriert Corpus spongiosum oder cavernosum
• T3 = Tumor infiltriert Urethra oder Prostata
• T4 = Tumor infiltriert andere Nachbarstrukturen
17

Mamma und weibliche Genitalien


Florian Länger, und Hans Kreipe

IMPP-Hits
Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:

• Mammakarzinom:
– Histologie (inkl. Bildfrage)
– Lokalisation (welcher Quadrant am häufigsten befallen)
– Risikofaktoren
– Rezeptoren (relevant für Prognose und Prädiktion)
• Zervixkarzinom: Vorstufen (Befund in der Kolposkopie)
• Endometriumkarzinom: Genetik (hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom [HNPCC]), Ursachen, Vorläufer, Histologie
• Endometriose: Hypothesen zur Entstehung, Histologie
• Ovarialkarzinom: Histologie, Genetik (BRCA1/2), Tumormarker

17.1. Wegweiser
Gewebeproben aus der Mamma und den weiblichen Geschlechtsorganen (Uterus, Ovarien, Vulva, Vagina) zählen zu den häufigsten Untersuchungen in der
Pathologie. In der weit überwiegenden Zahl der Fälle handelt es sich um die Frage nach Tumor oder Krebsvorstufen im Rahmen der Früherkennung. Daher
bildet die Besprechung der Neoplasien einen Schwerpunkt in diesem Kapitel.

17.2. Mamma
17.2.1. Grundlagen
Die Mamma gehört zu den Hautanhangsgebilden und entwickelt sich geschlechtsabhängig unter Östrogen- und Progesteroneinfluss. Ihre medizinische
Bedeutung besteht v. a. in der häufigen Entwicklung von Karzinomen und tumorartigen Veränderungen, die hiervon differenzialdiagnostisch abgegrenzt
werden müssen. Die Histopathologie stellt hierbei die entscheidende Untersuchung dar.

17.2.2. Mammakarzinom
17.2.2.1. Epidemiologie
Jede 8.–10. Frau in der westlichen Welt erkrankt im Laufe des Lebens an diesem häufigen Karzinom. Durch Früherkennung und verbesserte Therapie nimmt
die Mortalität ab und liegt mittlerweile unter 10 %. Männer erkranken ebenfalls, aber sehr viel seltener ( ).

Tab. 17.1 Epidemiologie des Mammakarzinoms


Inzidenz Bundesrepublik Deutschland ca. 65.000/Jahr

Anteil an Krebserkrankungen bei Frauen ca. 24 %

Anteil an Krebstodesursachen bei Frauen ca. 18 %

mittleres Erkrankungsalter 63 Jahre, selten vor dem 25. Lebensjahr

geografische Verteilung häufig in den USA und in Westeuropa, seltener in Japan und den Entwicklungsländern

Inzidenz weiblich : männlich > 100 : 1

Merke
Das Mammakarzinom ist in Europa und Nordamerika der häufigste maligne Tumor der Frau und deren häufigste Krebstodesursache. Inzidenz und
Mortalität nehmen in Deutschland ab.

17.2.2.2. Ätiologie

Merke
Die Ursachen des humanen Mammakarzinoms sind unbekannt. Es können aber Risikofaktoren benannt werden, wozu in erster Linie die lebenslange
Östrogenexposition und eine genetische Prädisposition gehören ( ).
Tab. 17.2 Risikofaktoren für das Mammakarzinom
Mögliche
Gesicherte Risikofaktoren
Risikofaktoren
fettreiche Nahrung
frühe Menarche (vor dem 12. Lebensjahr)
(gesättigte Fettsäuren)

Fettleibigkeit, v.a. im
späte Menopause
höheren Alter

hormonelle
späte erste Gravidität (nach dem 30. Lebensjahr)
Antikonzeption

positive Familienanamnese: mehr als doppeltes Risiko bei einer an Mammakarzinom erkrankten erstgradigen Verwandten, postmenopausale
mehr als 5-faches Risiko bei zwei Betroffenen. Noch höher bei bestimmten Keimbahndefekten ( ) Hormonsubstitution

Bestrahlung

17.2.2.3. Pathogenese

Für die Entstehung der meisten Mammakarzinome sind Östrogen und Progesteron unverzichtbare Promotoren; 75–80 % der Karzinome exprimieren die
zugehörigen im Zellkern befindlichen Rezeptoren und ihr Wachstum lässt sich durch Rezeptorantagonisten (Tamoxifen) oder Hemmer der
Hormonsynthese (Aromatasehemmer) inhibieren (endokrine Therapie beim Mammakarzinom).

Bei etwa der Hälfte der Fälle von familiären Mammakarzinomen liegen heute bekannte und identifizierbare Keimbahnmutationen vor. Die häufigsten
betreffen DNA-Reparaturgene (BRCA1 und 2) und erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Mutationsträgerinnen, an einem Karzinom zu erkranken, auf bis zu 80 
%. Somatische Mutationen beim Mammakarzinom treten in großer Anzahl und unterschiedlicher Kombination auf ( ).

Tab. 17.3 Somatische Mutationen beim Mammakarzinom


Inaktivierte Tumorsuppressorgene Aktivierte Protoonkogene
CDH-1-Gen auf Chromosom 16q HER2-Gen auf Chromosom 17q (amplifiziert)

p53-Gen auf Chromosom 17p PIK3CA (Punktmutation)

c-myc-Gen auf Chromosom 8p (amplifiziert)

Invasive Karzinome entwickeln sich in einem großen Teil der Fälle aus präinvasiven In-situ-Karzinomen, die zumeist dieselben genetischen Veränderungen
aufweisen. Reine In-situ-Karzinome kommen in 10–20 % vor ( ).

Merke
Das Mammakarzinom entsteht hormonabhängig aus den Epithelien des duktulolobulären Übergangs unter dem Einfluss von Keimbahn- (ca. 10  %)
und/oder somatischen Mutationen.

17.2.2.4. Pathomorphologie

Makroskopie

Häufigste Lokalisation des Mammakarzinoms ist der obere äußere Quadrant.

Typisch, aber nicht beweisend, ist ein harter, strahlig begrenzter Knoten ( ). Lobuläre invasive Karzinome sind gelegentlich schlechter tast- und abgrenzbar.
In-situ-Karzinome erzeugen in der Regel keinen Tastbefund; evtl. sind intraduktale Komedonekrosen ( ) als gelbe Stippchen auf der Schnittfläche von
Resektaten sichtbar.
Abb. 17.1 Durch die desmoplastische Begleitreaktion imponieren Mammakarzinome als derbe Tumorknoten mit strahligen Ausläufern in das
angrenzende Fettgewebe.
[]

Abb. 17.2 Auf der Schnittfläche dieses Mammaresektats zeigen sich umschriebene Nekrosen der intraduktalen Tumorkomponente (sog.
Komedonekrosen) als gelbe Stippchen.
[]

Histopathologie
Histopathologie
Mammakarzinome können in situ, invasiv oder in einer Kombination aus beidem wachsen. Die histologische Diagnose erfolgt in der Regel an transkutanen
Stanzbiopsien.

Merke
Mammakarzinome, die in situ wachsen und nichtinvasiv sind, werden nach dem Ort ihrer bevorzugten Ausbreitung als lobuläre Neoplasie oder als
intraduktales Karzinom bezeichnet ( ). Im Gegensatz zu invasiven Karzinomen, die zumeist einen harten, unregelmäßig begrenzten Tastbefund
hervorrufen, sind sie nicht tastbar, aber z. T. (intraduktal mit Verkalkung) durch Bildgebung nachzuweisen. Invasive Karzinome können aus In-situ-
Karzinomen entstehen oder kombiniert mit ihnen vorkommen. Die häufigsten Formen sind das Karzinom vom unspezifischen Typ (ca. 75  %) und das
lobulär-invasive (10–15 %) Mammakarzinom ( ).

Tab. 17.4 Merkmale der In-situ-Karzinome der Mamma


Lobuläre Neoplasie Intraduktales Karzinom
terminale Gänge, Extension möglich in Lobuli und in große Gänge, evtl.
Lobuli bis terminale Gänge
sogar Epidermis (Paget-Karzinom)

ausgefüllte Lumina in den normal weiten bis stark erweiterten Lobuli mikropapilläre, kribriforme oder solide Epithelproliferate ± Nekrosen

Graduierung in LIN 1–3 Grad 1–3 nach Kerngröße und Nekrosen

Indikator eines ipsi- und kontralateral 7- bis 12-fach gesteigerten Risikos für
Übergang in invasive duktale Karzinome
invasive lobuläre und duktale Karzinome

häufig multizentrisch und bilateral Ausbreitung in einem Drüsenlappen

Überwachung, Exzision nur in Ausnahmen chirurgische Exzision

Mikrokalk, feinkörnig oder amorph und gruppiert, amorph und


in der Regel kein Befund in der Bildgebung
verzweigt segmental
LIN = lobuläre intraepitheliale Neoplasie

Tab. 17.5 Histologische Typen des Mammakarzinoms


Häufig
Histologischer Typ Wachstumsmuster Besonderheiten Metastasierung
keit
unspezifischer axilläre Lymphknoten, Lunge, Leber, Knochen,
75 % drüsig-trabekulär –
(duktaler) Typ zentrales Nervensystem

häufiger
axilläre Lymphknoten, Pleura, Lunge, Ovarien,
lobulär 10 % verstreutzellig, Gänsemarsch multizentrisch,
Leber, Knochen
bilateral

tubulär 5 % > 90 % Tubuli, geringe Kernpolymorphie sehr gute Prognose selten

rein trabekulär, synzytial ohne Tubuli,


medullär < 5 % bessere Prognose siehe unspezifischer Typ
hohe Kernpolymorphie

muzinös 5 % > 90 % extrazelluläre Schleimablagerung bessere Prognose siehe unspezifischer Typ

< 5 % selten


papillär papillär, intrazystisch sehr gute Prognose

Präinvasive In-situ-Karzinome
Sie sind als Vorstadium eines invasiven Karzinoms aufzufassen, auch wenn nicht alle In-situ-Karzinome in invasive Formen übergehen und bei vielen
invasiven Karzinomen keine In-situ-Komponente nachweisbar ist. Es werden das Carcinoma lobulare in situ (lobuläre Neoplasie) und das intraduktale
Karzinom unterschieden ( ).
Durch die Einführung des flächendeckenden Mammografie-Screenings hat sich der Anteil reiner In-situ Karzinome erhöht und beträgt 10–20 %.

Invasive Karzinome

Häufigster histologischer Subtyp ist das invasive, nicht weiter spezifizierte Karzinom, das wegen dem vermuteten Ausgang von terminalen Gängen auch
als duktales Karzinom bezeichnet wird ( ). Alle Mammakarzinome werden in G1 bis G3 graduiert, wobei Tubulusbildung, nukleäre Pleomorphie und
Mitosenfrequenz in einem Summationsscore berücksichtigt werden, der eine höhere prognostische Relevanz als der histologische Typ besitzt. Wenig
Tubulusbildung, hohe Kernpleomorphie und mitotische Aktivität führen zu einem hohen Grad 3, der eine gesteigerte Progressionsneigung anzeigt.

Alle Karzinome metastasieren zunächst in axilläre Lymphknoten, weswegen neben der metrischen Tumorgrößenbestimmung deren Untersuchung durch
komplette Dissektion oder als Wächterlymphknoten zu jeder pathologischen Bestimmung des Ausbreitungsstadiums invasiver Mammakarzinome nach dem
TNM-System gehört.

Lerntipp
Wichtig in der histologischen Beurteilung eines Mammapräparats ist die Rezeptorexpression des Tumors, die für Therapieplanung und Prognose von
enormer Bedeutung ist!

Klinische Korrelation
Präinvasive In-situ-Karzinome erzeugen in der Regel keinen Tastbefund, sondern fallen in der Mammografie durch feinkörnig-gruppierten, amorph-
gruppierten oder amorphen, segmental verzweigten Mikrokalk auf. Invasive Karzinome sind als unscharf begrenzte, derbe Verhärtung tastbar (Ausnahme
medulläres Mammakarzinom) und erzeugen eine sternförmige Läsion im Mammogramm (Röntgenaufnahme der Brust). In der Sonografie zeigt sich ein
invasives Karzinom typischerweise als unscharf begrenzte, echoarme Raumforderung mit dorsaler Schallauslöschung. Lobuläre Karzinome fallen
röntgenologisch häufig nur als Architekturstörung auf.
Klinischer Fall
Eine 35-jährige Frau stellt eine umschriebene Verhärtung der rechten Brust im oberen äußeren Quadranten bei der Selbstuntersuchung fest. Die
Familienanamnese ergibt, dass Mutter und Schwester (mit 39 Jahren) an einem Mammakarzinom erkrankt sind. In der Mammografie ist ein etwa 2  cm
großer rundlicher und bindegewebsdichter Herdbefund darstellbar. In der histologischen Untersuchung der Stanzbiopsie ergibt sich ein invasives
Mammakarzinom.

1. Welche weiteren vom Tumorgewebe abgeleiteten Marker sind für das Planen der Behandlung wichtig?
2. Vor dem Hintergrund der Familienanamnese sind der Patientin welche weiteren Untersuchungen zu empfehlen?

Die 1. Frage zielt auf therapierelevante Biomarker. Neben der immunhistochemischen Analyse der Hormonrezeptoren (Östrogen- und
Progesteronrezeptor) ist der Her2-Status (Überexpression/Amplifikation) von Bedeutung. Für alle drei Marker negative Karzinome (triple negativ) sind
prognostisch ungünstig. Zusätzlich wird bei der Therapieentscheidung das Grading berücksichtigt, wobei die Teilungsaktivität des Tumors häufig
immunhistochemisch mit Ki-67 bestimmt wird.
Die 2. Frage gilt bei positiver Familienanamnese und Erkrankungsalter vor dem 40. Lebensjahr der genetischen Prädisposition (BRCA1/2-
Keimbahnmutation). Eine humangenetische Beratung und evtl. eine Mutationstestung sind zu empfehlen.

17.2.2.5. Häufige Differenzialdiagnosen

Merke
Zu den häufigsten differenzialdiagnostisch abzugrenzenden benignen Raumforderungen gehören das Fibroadenom und die Mastopathie.

Es gibt eine Reihe von benignen Mammaveränderungen, die zunächst keine Beschwerden verursachen und deren einziger Krankheitswert darin besteht, dass
sie von einem Mammakarzinom abgegrenzt werden müssen:

• Fibroadenom
• Mastopathie mit intraduktaler Hyperplasie
• Sklerosierende Adenose
• Papillom
• Plasmazellmastitis

Fibroadenom
Das Fibroadenom ist die häufigste benigne Neoplasie in der Adoleszenz und bei jungen Frauen und stellt neben der Mastopathie und dem Karzinom die
dritthäufigste Erkrankung der Brustdrüse überhaupt dar. Fibroadenome sind hormonell induzierte benigne Tumoren, die vom Epithel und Stroma der
terminalen duktulolobulären Einheit mit einer epithelialen und mesenchymalen Proliferation ausgehen. Die Fibroadenome werden selten größer als 3 cm. Vom
Fibroadenom abzugrenzen ist der Phyllodestumor, der ebenfalls eine kombiniert mesenchymal-epitheliale Proliferation darstellt, aber zumeist zellreicher und
größer als 3 cm ist und ein malignes Potenzial besitzt, das im Einzelfall zu bestimmen ist.

Mastopathie
Die Mastopathie wird durch eine hormonelle Dysregulation hervorgerufen und geht mit Zystenbildung, Faservermehrung, intraduktaler Hyperplasie und nur
gelegentlich Spannungsschmerz einher.

17.2.2.6. Prognostische und prädiktive Marker

Mammakarzinome können niedrig oder hoch maligne sein, was man versucht, mit Prognosemarkern zu erfassen. Dazu zählen der histologische Grad
(Grading) , die Tumorgröße und der axilläre Lymphknotenbefall (Staging) sowie das Vorhandensein von medikamentös angreifbaren Rezeptoren wie dem
Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2. Letztere werden bei jedem Mammakarzinom zur Vorhersage einer Therapieempfindlichkeit (prädiktiver
Marker) bestimmt.

Mammakarzinome werden in der Regel nicht nur chirurgisch behandelt, sondern erfahren eine zusätzliche „adjuvante“ Therapie, die als „neo-adjuvant“
bezeichnet wird, wenn sie vor der Tumorresektion erfolgt. Art und Umfang der adjuvanten Therapie richten sich nach der Prognose (voraussichtliche Rezidiv-
und Ausbreitungsgefahr) und der Prädiktion (voraussichtliche Therapieempfindlichkeit). Bei hohem Risiko kommt eine Chemotherapie in Betracht, bei
Rezeptorpositivität eine alleinige oder mit Chemotherapie kombinierte Rezeptorblockade. Ungünstige prognostische Merkmale (hohes Risiko) sind:

• Histologischer Grad 3
• Tumorgröße > 2 cm
• Mehrere axilläre Lymphknotenmetastasen (> 3 Lymphknoten entsprechend pN2)
• Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptornegativität
• Hohe Proliferation (> 25 %), bestimmt anhand von Ki-67 (Immunhistologie)

Entsprechend der Expression prädiktiver Marker werden die in aufgelisteten Gruppen gebildet (sog. intrinsische Typen des Mammakarzinoms).

Tab. 17.6 Gruppierung der Mammakarzinome nach Expression prädiktiver Marker


Typ Prädiktiver Marker Therapie
Hormonrezeptoren Proliferation/histologischer Grad HER2 Chemo-therapie Endokrine Therapie Anti-HER2-Therapie
luminal A + (beide) niedrig − − + −

luminal B + (einer oder beide) hoch − + + −

HER2-Typ ± hoch + + ± +

triple negativ − (< 1 %) hoch − + − −

17.2.3. Seltene Tumoren


• Phyllodestumor
• Tumoren vom Speicheldrüsentyp
• Maligne Lymphome
• Sarkome (Angiosarkome)
17.3. Vulva
Die Vulva umfasst als anatomische Region das äußere Genitale einschließlich des Mons pubis, der Schamlippen, der Vestibulardrüsen (Bartholini), des
Orificiums der Urethra sowie des Hymens. In der gynäkologischen Praxis stehen Entzündungen deutlich im Vordergrund, Tumoren sind in der Regel erst in
höherem Lebensalter von Bedeutung. Sämtliche Dermatosen und Erkrankungen der übrigen Epidermis und Dermis können sich auch in der Vulva
manifestieren; erst das Beachten extragenitaler Hautveränderungen führt häufig zur richtigen Diagnose. Das typische Erscheinungsbild dieser Erkrankungen
wird durch die spezielle Anatomie, Exposition gegenüber Urin und mechanische Friktion verändert.

17.3.1. Manifestation von Dermatosen in der Vulva


Eine Vielzahl von Erkrankungen der Vulva geht mit leukoplakischen Epithelveränderungen und Schmerzen sowie Pruritus einher. Entzündliche Dermatosen
sind neben Infektionen die häufigste Ursache von Beschwerden. Neben verschiedenen Formen der meist akut verlaufenden spongiotischen Dermatitis ( )
können chronische Formen (z.B. Lichen chronicus simplex , Lichen sclerosus , Psoriasis ), bullöse Erkrankungen (z.B. Pemphigus , Pemphigoid ) und
angeborene Dermatosen (z.B. Hailey-Hailey-Krankheit, Epidermolysis bullosa) in der Vulva auftreten.

17.3.1.1. Spongiotische Dermatitis


Die spongiotische Dermatitis ist morphologisch durch ein interzelluläres Ödem charakterisiert und umfasst eine Vielzahl von klinischen Erkrankungsbildern,
die sich durch den Verlauf und das Ausmaß extragenitaler Manifestationen unterscheiden. Makroskopisch sind erythematöse Makeln, Papeln und Plaques zu
beobachten, morphologisch ist neben den namensgebenden Veränderungen der Epidermis meist ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat der Dermis nachweisbar.
Häufig sind zusätzlich Kratzartefakte mit Exkoriationen und sekundärer bakterieller Infektion nachweisbar. Klinisch können diese Formen der Dermatitis im
Rahmen einer atopischen oder seborrhoischen Dermatose oder auch einer Kontaktdermatitis auftreten.

17.3.1.2. Lichen chronicus simplex


Der Lichen chronicus simplex ist eine nichtspezifische Erkrankung, die vermutlich auf wiederholte mechanische Traumen, speziell durch Kratzen (z.B. bei
Pruritus) zurückgeht. Er tritt deshalb häufig als Folge bzw. Komplikation einer präexistenten Hauterkrankung wie z.B. einer der oben beschriebenen Formen
der Dermatitiden oder z.B. einer Psoriasis auf. Die klinische Bedeutung liegt im Wesentlichen in der Abgrenzung von neoplastischen Läsionen und der
Symptomkontrolle. Histologisch ist das Epithel verdickt mit gesteigerter Proliferation in der Basalzellschicht und dem Stratum spongiosum sowie breiter
oberflächlicher Verhornungszone.

17.3.1.3. Lichen sclerosus

Der Lichen sclerosus ist eine fakultative Präkanzerose. Das Risiko betroffener Patientinnen, ein Plattenepithelkarzinom zu erleiden, liegt langfristig bei ca.
3–4 %.

Der Lichen sclerosus ist eine der häufigsten anogenitalen Dermatosen und manifestiert sich insbesondere bei postmenopausalen Frauen mit
Schleimhautatrophie und Vernarbung. Der Verlauf ist chronisch fortschreitend, wobei topische Kortikosteroide und andere Hormonpräparate zur Therapie
eingesetzt werden. Oft ist eine Assoziation mit Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto Thyreoiditis ( ), Vitiligo und perniziöser Anämie zu beobachten. Der
Reichtum an CD8 + - und CD57 + - Lymphozyten wird auch als möglicher Hinweis auf eine infektiöse Genese gewertet. Makroskopisch imponieren
konfluierende gelblich-blaue Papeln, die in gräulich atrophische Bezirke übergehen. Histologisch ist eine Atrophie der Epidermis mit Verlust der
Epithelleisten, Melanozyten und Degeneration der Basalzellschicht bei Hyperkeratose und bandförmiger Hyalinisierung der Dermis mit entzündlicher
Infiltration typisch.

17.3.2. Infektionen der Vulva


Eine Vielzahl von Erregern kann zu Entzündungen des weiblichen Genitaltrakts führen. Die Mehrzahl wird sexuell übertragen ( ). Neben folgenlos
ausheilenden Entzündungen (Candida, Trichomonas) können andere Erreger (Gonorrhö, Chlamydia ) zu Infertilität oder Fehlgeburten (Mykoplasmen) führen.
Virusinfektionen speziell durch humane Papillomaviren (HPV) sind in der Pathogenese plattenepithelialer Neoplasien der Vulva und Zervix bedeutsam.
Bakterielle Infekte, ausgehend von den Hautadnexen oder Verletzungen, werden meist durch Staphylokokken oder Streptokokken verursacht. Die Diagnose
erfolgt in der Regel klinisch und mikrobiologisch, eine Biopsie ist nur selten angezeigt.

Tab. 17.7 Anatomische Verteilung und Komplikationen häufiger genitaler Infektionen


Erreger Übertragung Vulva Vagina Zervix Korpus/Tube Komplikation
HSV sexuell Ulzera − Rezidiv, Meningitis

Molluscum sexuell Papeln − −

HPV sexuell Papillom, intraepitheliale Neoplasie − Karzinom

Treponemen sexuell Ulzera (Schanker) − Syphilis

Gonokokken sexuell Bartholinitis Vaginitis Zervizitis Endometritis, Oophoritis Sterilität

Candida endogen Vulvitis Vaginitis Zervizitis − −

Chlamydien sexuell Vulvitis Vaginitis Zervizitis Endometritis, Oophoritis Lymphadenitis, Sterilität

Trichomonas sexuell Vulvitis Vaginitis Zervizitis − −


HSV = Herpes-simplex-Virus, HPV = humanes Papillomavirus

17.3.3. Neoplastische Epithelläsionen der Vulva


Klinisch als Tumoren diagnostizierte Läsionen der Vulva sind häufig Zysten der Hautadnexe und ortsständigen Drüsen. Die Mehrzahl der malignen Tumoren
der Vulva zeigt eine plattenepitheliale Differenzierung und ist mit einer HPV-Infektion assoziiert. Adenokarzinome oder Sarkome sind hier nur selten zu
beobachten.

17.3.3.1. Condylomata acuminata

Merke
Die häufigsten gutartigen Schleimhauttumoren der Vulva sind die HPV-assoziierten Condylomata acuminata ( Feigwarzen).

Feigwarzen sind exophytische Schleimhautläsionen und werden durch Geschlechtsverkehr übertragen. Sie sind gelegentlich solitär, häufig jedoch multipel
und können auch in benachbarten Schleimhautregionen der Zervix, der Vagina und des Perineums auftreten. Sie werden durch eine HPV-Infektion der Typen
6 und 11 ausgelöst und bilden sich oft nach längerem Verlauf spontan zurück. Makroskopisch sind sie nicht sicher von einer höhergradigen Läsion zu
unterscheiden und müssen deshalb biopsiert bzw. abgetragen werden. Die warzigen Läsionen zeigen histologisch ein verbreitertes und vermehrt verhornendes
Plattenepithel mit typischen Koilozyten ( ) bei verzweigter Architektur über faserverdichtetem, gefäßführendem Stroma.

17.3.3.2. Plattenepitheliale Neoplasie

Merke
Die meisten (90 %) Vulvakarzinome sind Plattenepithelkarzinome.

Epidemiologie und Ätiopathogenese


Karzinome der Vulva sind deutlich seltener als Karzinome der Cervix uteri und machen nur 4 % aller malignen Erkrankungen des weiblichen Genitales aus. Es
handelt sich dabei in 90 % der Fälle um Plattenepithelkarzinome mit zwei unterschiedlichen klinischen Präsentationsformen:

• Bis zu 50 % der Karzinome sind HPV-assoziiert mit einem Altersgipfel im 55. Lebensjahr.
• Zusätzlich können insbesondere bei Patientinnen in höherem Lebensalter (Altersgipfel 77 Jahre) Karzinome bei präexistenten Dermatosen – speziell
bei Lichen sclerosus – HPV-unabhängig auftreten.

HPV-assoziierte Vorläuferläsionen werden in Analogie zu den Läsionen der Zervix als vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) bezeichnet ( )

Pathomorphologie
Karzinome der Vulva liegen meist im oberen Drittel der großen Labien und manifestieren sich entweder als große exophytische Tumoren oder flach exulzeriert
mit derbem Randwall.
Histologisch sind klassische verhornende oder nichtverhornende Plattenepithelkarzinome am häufigsten. Daneben können basaloide Karzinome (meist HPV-
Typ-16-assoziiert), warzige und verruköse Karzinome auftreten.

Ausbreitung und Prognose


Neben der direkten Ausbreitung nach perineal, vaginal oder urethral können lymphogene Metastasen in zunächst inguinalen, später auch pelvinen und iliakalen
Lymphknoten sowie hämatogene Metastasen in Leber und Lunge auftreten. Die Invasionstiefe ist dabei ein wichtiger prognostischer Parameter: bei < 0,1 cm
Invasionstiefe besteht ein sehr geringes, bei > 0,2 cm dagegen ein gesteigertes Risiko für das Auftreten von Lymphknotenmetastasen. Die Gesamtprognose des
Vulvakarzinoms ist mit einer globalen 5-Jahres-Überlebensrate von 70 % eingeschränkt. Risikofaktoren sind insbesondere eine Tumorgröße > 2,0 cm,
fortgeschrittene lokale Ausbreitung, Lymphknotenmetastasen und präexistente intraepitheliale Neoplasien.

17.3.3.3. Paget-Krankheit

Merke
Der extramammäre Paget der Vulva ist ein Tumor primitiver epithelialer Progenitorzellen mit rein intraepithelialer Ausbreitung. Im Gegensatz zur Paget-
Krankheit der Mamma ist in der Regel kein assoziiertes invasives oder intraduktales Karzinom darzustellen.

Die Paget-Krankheit der Vulva präsentiert sich klinisch als juckende, scharf abgegrenzte, rötliche Schleimhautläsion. Dabei ist eine ausschließlich
intraepitheliale Ausbreitung von Tumorzellen in der Epidermis, den Haarfollikeln und den Schweißdrüsen darzustellen. Morphologisch sind intraepitheliale
Nester von blassen (schleimhaltigen) Tumorzellen charakteristisch. Eine vollständige Resektion wird durch die oft flächige Ausbreitung erschwert und es
kommt gehäuft zu Rezidiven.

17.3.3.4. Seltene Tumoren

• Maligne Melanome
• Rhabdomyosarkome (Kindes- und Jugendalter)
• Epitheloide Sarkome oder Leiomyosarkome (Erwachsenenalter)

17.4. Vagina
Die Vagina ist im Erwachsenenalter bemerkenswert frei von primären Erkrankungen. Das im reproduktiven Alter vorhandene saure Scheidenmilieu schützt vor
Entzündungen, sodass sich Infekte der Vulva auf die Zervix ohne wesentliche Beteiligung der Vagina ausbreiten können. Dennoch ist die Vaginitis (als
generischer Begriff) eine häufige klinische Diagnose, wobei insbesondere Bakterien, Trichomonaden und Candida spp. Auslöser sind. Trotz der hohen
Frequenz von HPV-Infektionen und des bekannten Zusammenhangs von HPV und epithelialen Tumoren sind Karzinome der Vagina selten, das
Häufigkeitsverhältnis Vaginal- zu Zervixkarzinom liegt bei 1 : 40.

17.4.1. Intraepitheliale Neoplasie und invasives Karzinom


Benigne epitheliale Tumoren der Vagina sind sehr selten. Auch die Zahl der HPV-assoziierten intraepithelialen Läsionen (VaIN) ist deutlich geringer als in der
Cervix uteri und auch der Vulva. Über 90 % aller Vaginalkarzinome sind Plattenepithelkarzinome, die in Analogie zur Pathogenese in der Zervix ( ) meist auf
dem Boden von HPV-assoziierten Vorläuferläsionen entstehen. Klinisch manifestieren sie sich durch unregelmäßige vaginale Blutungen oder erst durch
Spätsymptome nach Einbruch in Nachbarorgane. Meist entstehen sie im hinteren oberen Drittel am Übergang zur hinteren Muttermundlippe und präsentieren
sich als plaqueartige Verdickung. Die Ausbreitung erfolgt per continuitatem in die Zervix und das perivaginale Weichgewebe. Die histologischen Subtypen
sind ähnlich den für die Vulva beschriebenen Formen ( ). Die Prognose ist von der lokalen Ausbreitung abhängig. Bei Beschränkung des Karzinoms auf die
Vagina bzw. das unmittelbar angrenzende Bindegewebe liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei über 50 %.

17.4.2. Seltene Tumoren


• Adenokarzinome bei intrauteriner Exposition gegenüber Stilbestrol
• Sarkome, z. B. Rhabdomyosarkome, Leiomyosarkome, endometriale Stromasarkome
• Malignes Melanom

17.5. Uterus
Der Uterus entsteht entwicklungsgeschichtlich durch die Verschmelzung der distalen Abschnitte der beiden Müller-Gänge. Anatomisch ist er in drei Regionen
mit auch unterschiedlichem Krankheitsspektrum aufzuteilen: der Cervix uteri mit der in die Vagina einmündenden Portio, dem Übergangsstück des Isthmus
uteri und dem Corpus uteri mit der durch das Endometrium ausgekleideten Uterushöhle.

17.5.1. Cervix uteri


Die Zervix ist Ort klinisch schwer beherrschbarer und für die Patientin unangenehmer entzündlicher Prozesse. Im Bereich der Transformationszone der Zervix
(Übergang Plattenepithel zur drüsigen endozervikalen Schleimhaut) ist (aus unbekannten Gründen) die höchste Inzidenz von HPV-assoziierten
Plattenepithelneoplasien des gesamten Genitaltrakts zu beobachten: Hier entstehen 10 % aller malignen Tumoren der Frau.
17.5.1.1. Entzündungen
Für eine chronische Zervizitis verantwortliche Erreger werden in besprochen. Auch hier sind neben Candida spp. Gonokokken, Trichomonaden, Chlamydien,
Mykoplasmen, Herpes-simplex-Virus (HSV) und HPV die wichtigsten Erreger. Klinisch zeigt sich eine geschwollene und gerötete Zervix, häufig mit eitriger
Exsudation aus dem Muttermund. Morphologisch besteht eine granulozytäre Infiltration des Stromas unter Beteiligung von Epithel und Drüsen vor dem
Hintergrund dichter lymphoplasmazellulärer Infiltrate, oft unter Einschluss von Lymphfollikeln.

17.5.1.2. Neoplastische Epithelläsionen

Epidemiologie
Das Zervixkarzinom nimmt eine Sonderstellung unter den gynäkologischen Tumoren ein, da durch geeignete Vorsorgemaßnahmen (Screening) die Inzidenz
und Sterblichkeit eindrucksvoll (um 75 % bzw. 60 %) gesenkt werden konnten und ein zwingender Zusammenhang mit einer Infektion durch HPV besteht. In
Deutschland ist das Zervixkarzinom derzeit das dritthäufigste Karzinom des Genitaltrakts nach Karzinomen des Endometriums und des Ovars. Durch die
inzwischen verfügbare wirksame Impfung gegen die Infektion durch mehrere Subtypen der onkogenen HP-Viren ist in der näheren Zukunft mit einer weiteren
Abnahme der Inzidenz zu rechnen. Nach einem Altersgipfel von 30 Jahren für die Vorläuferläsion der hochgradigen intraepithelialen Neoplasie tritt der
Häufigkeitsgipfel für invasive Plattenepithelkarzinome erst 10 Jahre später mit 40–45 Jahren auf.

Ätiopathogenese

Merke
Die meisten HPV-Infektionen sind transient: 70 % heilen innerhalb eines Jahres, 20 % inn