Hypothyreose und Schwangerschaft

Der Einfluss von Schilddrsenhormonen auf die fetale Entwicklung Eine unbehandelte oder unzureichend behandelte maternale Hypothyreose whrend der Schwangerschaft ist mit einer erhhten fetalen und perinatalen Mortalitt und einer erhhten Prvalenz fr Gestationshypertonie und Preklampsie, wie auch mit Frhgeburten, niedrigem Geburtsgewicht und neonatalem Lungenversagen assoziiert [1-6]. Diese Komplikationen werden allerdings seltener auch bei einer subklinischen Hypothyreose beobachtet. In der Literatur wird bei einer maternalen subklinischen Hypothyreose eine doppelt so hohe Rate an Frhgeburten beschrieben [7] und bei Frhgeburten vor der 32. Woche ist eine Inzidenz der subklinischen Hypothyreose 3-fach erhht [8]. Schilddrsenhormone sind ein essentieller Faktor fr die Entwicklung des fetalen Gehirns. Bereits 8 Wochen nach Konzeption finden sich beim Fetus nuklere Rezeptoren fr Schilddrsenhormone. Die fetale Schilddrse akkumuliert allerdings erst ab der 10. bis 12. Woche Jod und wird erst ab der 20. Woche durch das eigene fetale TSH gesteuert. Davor erfolgt die Versorgung des Fetus durch diaplazentaren Transport von mtterlichen Schilddrsenhormonen [9]. Schon vor 40 Jahren wurde ber einen signifikant reduzierten Intelligenzquotienten bei unbehandelter manifester Hypothyreose berichtet [10]. Bahnbrechend war die Studie von Haddow et al., welche prospektiv die Entwicklung von Kindern hypothyreoter schwangerer Frauen beschrieb. Im Schulalter durchgefhrte neuropsychologische Tests zeigten, dass bei Kindern von unbehandelten hypothyreoten Mttern der Intelligenzquotient (IQ) im Schnitt 7 Punkte unter dem von Kindern gesunder bzw. Thyroxin-behandelter Mttern lag. Die Anzahl von Kindern mit einem IQ von mehr als zwei Standardabweichungen unter dem mittleren IQ von Kontrollkindern war bei Kindern von unbehandelt hypothyreoten Schwangeren zudem dreimal hher [11].

Physiologische Vernderungen der Schilddrsenhormone whrend der Schwangerschaft Whrend der Schwangerschaft kommt es zu einer Oestrogen-induzierten Glykosylierung des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG) und damit verbunden zu einer reduzierten hepatischen Clearance dieses Proteins, so dass es zu einer Erhhung (Verdoppelung) der TBG Konzentration im Serum kommt [12,13]. Mglicherweise ist auch die TBG-Expression selbst whrend der Schwangerschaft erhht [14]. Zustzlich nimmt das Plasmavolumen whrend der Schwangerschaft um etwas 30-40% zu [13,15]. Die erhhte TBG Serumkonzentration fhrt zu einer Erniedrigung des freien T4 (fT4). Die reduzierte Thyroxinkonzentration wird aber durch den thyrotropen Effekt von hCG, der sich durch die strukturelle hnlichkeit mit TSH ergibt, ausgeglichen. Durch das hCG kommt es zu einer vermehrten Stimulation der Thyreozyten. Dadurch werden in der Frhschwangerschaft vermehrt Schilddrsenhormone produziert, so dass man um die 10. Schwangerschaftswoche, wenn die hchste hCG Konzentration erreicht ist, bei euthyreoten Frauen eine mssige TSH Erniedrigung feststellen kann [16].

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Da die Thyroxin-Ausschttung bei Patientinnen mit einer subklinischen oder manifesten Hypothyreose kaum verstrkt werden kann, funktioniert der physiologische Ausgleich an die erhhte TBG Serumkonzentration in der Schwangerschaft bei diesen Frauen nur ungengend, respektive gar nicht [17]. Bei 75% der Frauen mit ThyroxinSubstitutionstherapie ist deshalb whrend der Schwangerschaft eine Dosisanpassung ntig. Durchschnittlich muss bei diesen Patientinnen die Levothyroxin-Dosis whrend der Schwangerschaft um 50 g erhht werden [18].

Behandlung der Hypothyreose bei Schwangerschaft Ein Anstieg des TSH im ersten Trimenon ist mit einer erhhten Abortrate assoziiert: Raber et al. berichten, dass in ihrer Studie die Frauen, die einen Abort erlitten, zum Zeitpunkt des Aborts hhere basale TSH Werte hatten, als zum Zeitpunkt der Konzeption [19]. Dies deckt sich mit den Berichten anderer Autoren [20]. Es ist deshalb usserst wichtig, die Thyroxin-Substitution whrend der Schwangerschaft genau zu berwachen und allfllige Dosisanpassungen vorzunehmen. In einer Untersuchung von 19 Patientinnen mit manifester Hypothyreose wurde festgestellt, dass die TSH-Konzentrationen whrend den ersten 10 Wochen der Schwangerschaft anstiegen. Bei 85% der Frauen musste deshalb die LevothyroxinDosis angepasst werden. Im Durchschnitt musste die Levothyroxin-Dosis um 47% erhht werden, damit die TSH-Werte auf das vorschwangerschaftliche Niveau gesenkt werden konnte [13]. In einer anderen Studie wurden 12 hypothyreote Frauen untersucht: Whrend der Schwangerschaft wurde ein signifikant tieferer freier Thyroxin Index gemessen. Dieser sank von 111.05.8 auf 86.55.2 (P < 0.05), whrend die mittlere TSH-Konzentration von 2.00.5 U/mL auf 13.53.3 U/mL (P < 0.01) anstieg [16]. Bei neun der 12 untersuchten Frauen musste whrend der Schwangerschaft die Thyroxin-Dosis erhht werden [16]. Postpartal wurde gegenber der Schwangerschaft ein verringerter Thyroxin-Bedarf festgestellt, der sich durch einen signifikant hheren freien Thyroxin-Index und entsprechend tiefere TSH-Konzentrationen ausdrckte [16]. Die beschriebenen Untersuchungen stehen fr eine Reihe weiterer Studien und widerspiegeln die allgemeinen Befunde. Frauen mit einer Hypothyreose zeigen whrend der Schwangerschaft einen erhhten Bedarf an Thyroxin-Substitution, so dass die T4-Dosis meist um 30-50% angepasst werden muss.

Labordiagnostik Mehr als 99% des Gesamt-T4 ist an spezifische Plasmaproteine gebunden: an Thyroxin-bindendes Globulin (60-75%), Pralbumin/Transthyretin (15-30%) und an Albumin (10%). Die Bindungsproteine weisen eine 10-fach hhere Affinitt fr T4 als fr T3 auf. Schilddrsenhormone, die an Bindungsproteine gebunden sind werden von den Zellen nicht aufgenommen. Diese Hormon-Protein-Komplexe werden daher als biologisch inerte Speicherformen der zirkulierenden Schilddrsenhormone betrachtet. Lediglich die freie, ungebundene Hormonfraktion wird ber die Zellmembran transportiert und wirkt im Zellinneren als Ligand fr lsliche DNA-bindende Rezeptoren [21].

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Bei der Bestimmung der freien Schilddrsenhormon-Konzentrationen (fT4 und fT3) in den Routinelabors handelt es sich strenggenommen um Schtzverfahren. Entgegen den Behauptungen der Hersteller sind alle fT4 und fT3 Messungen mehr oder weniger von Bindungsproteinen und anderen Faktoren abhngig, was zu Missinterpretationen fhren kann. Im Allgemeinen fhren hohe Bindungsprotein-Konzentrationen zu hheren Schtzwerten whrend niedere Bindungsprotein-Konzentrationen zu tieferen Schtzwerten von freien Schilddrsenhormonen fhren [22]. Da Patienten mit einer Schilddrsenfehlfunktion hufig eine abnormale Zusammensetzung an zirkulierenden Bindungsproteinen aufweisen, besteht der Vorteil der Schtzung der biologisch aktiven fT4 und fT3 Konzentrationen gegenber der Messung von TT4 und TT3 in ihrer verbesserten Treffsicherheit fr Funktionsstrungen. Auch bei den modernen Testverfahren fr fT4 und fT3 knnen jedoch bestimmte klinische Konditionen interferieren. Daher haben TSH oder besser noch TSH/fT4 Messungen einen hheren diagnostischen Stellenwert als die alleinige Analyse von fT4/ fT3 [21]. Hinsichtlich Test-spezifischer Interferenzen mssen die Empfehlungen der Hersteller beachtet werden. Als Strfaktoren gelten unter anderem hereditre BindungsproteinAnomalien, Autoantikrper gegen Schilddrsenhormone, Medikamente, welche mit den Schilddrsenhormonen um die Bindung an Serumproteine konkurrieren oder schwere Allgemeinerkrankungen [22]. Ferner kann eine Schwangerschaft die fT4- und fT3-Spiegel beeinflussen: Der Anstieg von TBG und der Abfall von Albumin fhren zu methodenabhngigen nderungen der fT4-Resultate [21,22]. Die normalen Referenzwerte knne aus diesem Fall nicht angewandt werden und es sind methodenspezifische Referenzwerte fr die fT4-Werte zu etablieren. Auch whrend der Schwangerschaft erfolgt die Diagnose einer Hypothyreose bzw. die berwachung der Thyroxin-Substitution durch eine Bestimmung der TSHSerumkonzentration. Die fT4-Werte im Serum unterscheiden zwischen subklinischer und manifester Hypothyreose. Wegen der Oestrogen-induzierten Zunahme der TBGKonzentration kommt es whrend der Schwangerschaft zu einer Erhhung der Gesamthormonkonzentration, weshalb die TT3 und TT4 Werte fr die Diagnostik eher ungeeignet sind. Einige Publikationen empfehlen allerdings, diese Werte mitzumessen und fr die Analyse whrend des zweiten und dritten Trimesters den Referenzwert von Gesamtthyroxin TT4 mit einem Faktor 1.5 zu multiplizieren. Bei der Bestimmung der freien Thyroidhormone spielt die fT3-Bestimmung eine untergeordnete Rolle. Wegen der kurzen Halbwertszeit, die nur 1 Tag betrgt und wegen der relativ hohen Ungenauigkeit der Messmethoden ist die fT3-Analyse einzig fr die Differentialdiagnostik in ausgewhlten Fllen empfohlen [23].

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Zusammenfassung Whrend der Schwangerschaft zeigen viele Patienten mit Hypothyreose einen erhhten Bedarf an Levothyroxin [24]. Ein erhhter Bedarf an Levothyroxin kann durch TSH-Messungen festgestellt werden. TSH-Werte sollten bei Patientinnen mit offener oder subklinischer Hypothyreose jedes Trimester gemessen werden, um die Therapie allenfalls anpassen zu knnen. Da ein berschuss an Schilddrsenhormonen ebenfalls problematisch ist, sollte die Dosisanpassung nach 6 Wochen durch erneute TSH-Bestimmung berprft werden [5]. Unmittelbar nach der Geburt sollte die Levothyroxin-Gabe wieder auf die ursprngliche Dosis vor der Schwangerschaft reduziert werden [25]. Der Zielwert fr das TSH liegt auch whrend der Schwangerschaft unter 2.5 U/mL Whrend des zweiten und dritten Trimesters gelten auch TSH-Werte unter 3 U/mL als akzeptabel [26]. Die Dosierung von Levothyroxin bei Thyroxin-Substitution sollte diesen Richtlinien entsprechend angepasst werden. Das berwachen der TSH-Werte ist gerade auch bei Patientinnen mit subklinischer Hypothyreose von Bedeutung, da sich durch den erhhten Thyroxin-Bedarf whrend der Schwangerschaft eine offene Hypothyreose entwickeln kann [26]. Um einer mglichen Schwangerschaftsinduzierten Hypothyreose zu begegnen, schlgt die East Cheshire United Kingdom National Health Service Trust vor, bei allen Patientinnen mit T4-Substitutionstherapie die Levothyroxin-Dosis unmittelbar nach Besttigung einer Schwangerschaft um 25-50 g/Tag zu erhhen und die individuelle Therapieanpassung nach der nchsten TSHBestimmung vorzunehmen [27]. Diese Empfehlung deckt sich mit jener von Alexander et al. Die Autoren schlagen auf Grund ihrer Arbeit vor, dass bei besttigter Schwanger die Levothyroxin-Dosis um 30% erhht wird und danach die TSH-Werte verfolgt werden, um allfllige weitere Anpassungen vornehmen zu knnen [13].

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