deutscher informationsdienst gesundheit und umwelt Epigenetik - Neue Potenziale fr die Medizin

Innerhalb der Genetik etabliert sich seit einigen Jahren ein neuer Forschungszweig, von dem Wissenschaftler hoffen, das er zum Verstndnis komplexer chronischer Krankheiten beitragen wird: Die Epigenetik, eine Wissenschaft, die untersucht, wie bergeordnete Steuerungselemente das Genom beeinflussen. Der Deutsche Informationsdienst Gesundheit und Umwelt gibt einen berblick ber das neue Forschungsgebiet und zeigt seine Bedeutung fr die Medizin auf. 1. Definition und Zweck von Epigenetik
Warum entwickeln Menschen mit identischem Genom verschiedene Krankheiten? Warum knnen Merkmale vererbt werden, die nicht in der DNA-Sequenz festgelegt sind? Warum haben Krperzellen trotz gleicher genetischer Ausstattung unterschiedliche Eigenschaften? Die klassische Vererbungslehre lsst viele Fragen offen, die nur mit einer bergeordneten Genetik, der sogenannten Epigenetik, erklrt werden knnen. Der Begriff epi stammt aus dem Griechischen und bedeutet so viel wie darber oder obendrauf. Die Epigenetik untersucht, wie bergeordnete Steuerungselemente des Genoms die Interpretation der Gene beeinflussen. Epigenetische Mechanismen steuern die Aktivitt der Gene, ohne die DNA-Sequenz zu verndern, sie knnen Gene quasi an- und abschalten. Dafr stehen dem Krper verschiedene Werkzeuge zur Verfgung, zum Beispiel die chemische Modifikation der DNA oder nderungen ihres Verpackungszustandes (siehe Kapitel 2). Die Gesamtheit der epigenetischen Merkmale eines Individuums wird analog zum Genom als Epigenom bezeichnet und scheint vererbbar zu sein. Als Forschungsgebiet gewinnt die Epigenetik seit den 1990er Jahren an Bedeutung. Da sich die Ausprgung unterschiedlicher Eigenschaften beim Menschen nicht allein mit klassischen genetischen Faktoren, Lebensstil- und Umwelteinflssen erklren lsst, setzt die Wissenschaft groe Hoffnung auf den neuen Forschungszweig. Die Epigenetik wird dabei zunehmend als Brcke zwischen Genotyp und Modell einer DNA-Doppelhelix Foto: Falko Matte/Fotolia Phnotyp, also der Ausprgung bestimmter Eigenschaften, verstanden. Dass zum Beispiel eineiige Zwillinge verschiedene Krankheiten entwickeln, obwohl sich ihr Genom nicht voneinander unterscheidet, liegt bei gleichen Umwelteinflssen wahrscheinlich an ihrem unterschiedlichen Epigenom. Epigenetische Mechanismen steuern die genetische Ausprgung elternspezifischer Anlagen (genetisches Imprinting) und sorgen dafr, dass die Inaktivierung des X-Chromosoms in weiblichen Sugetieren aufrechterhalten bleibt.

2. Epigenetische Werkzeuge
Wie oben beschrieben, verndern epigentische Phnomene nicht die Basenabfolgen der DNA, sondern zum Beispiel ihre Verpackung.
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Der Packungszustand der DNA wird durch das Chromatin im Zellkern, einem Komplex aus DNA und sogenannten Histonproteinen, bestimmt. Der Zustand des Chromatins beeinflusst die Transkription, oder, vereinfacht gesagt, das Ablesen der Gene in den entsprechenden DNA-Regionen. Dicht gepackte Chromatinbereiche erschweren, offene erleichtern dagegen den Zugang von Transkriptionsfaktoren zur DNA. Der Zustand des Chromatins und damit der Grad der Genexpression kann durch verschiedene epigenetische Mechanismen verndert werden (Expression = Synthese von RNA und Proteinen). Im Zuge der epigenetischen Vernderung werden bestimmte Aminosuren der Histone acetyliert oder deacetyliert (Addition oder Entfernung von Acetylgruppen), phosphoryliert (Addition von Phosphatgruppen), methyliert (Addition von Methylgruppen) oder ubiquitinyliert (Addition von Ubiquitin). Acetylierte Histone fhren zum Beispiel dazu, dass sich die Struktur des Chromatins auflockert und Gene abgelesen werden knnen. Ein weiteres wichtiges Werkzeuge der Epigentik ist die DNA-Methylierung: Indem in bestimmten Genabschnitten Methylgruppen an die Base Cytosin addiert werden, kann die Expression der DNA unterdrckt, das Gen also quasi stillgelegt werden. Die Methylierung des Cytosins geschieht in den CpG-Inseln der DNA. Diese Regionen sind durch eine erhhte Dichte der Basenabfolge Cytosin und Guanin (Cytosin-phophatidyl-Guanosin oder CpG) gekennzeichnet. Eine Gruppe islndischer und US-amerikanischer Forscher konnte krzlich zum ersten Mal nachweisen, dass sich die DNA-Methylierung in den CpG-Inseln im Laufe des Lebens verndert. Dafr haben die Wissenschaftler die DNA von 111 Islndern und 126 US-Amerikanern analysiert. Wie die Untersuchung ergab, vernderte sich bei acht bis zehn Prozent der Studienteilnehmer der DNA-Methylierungsgrad innerhalb eines Zeitraums von elf bis 16 Jahren um mehr als 20 Prozent. Die Daten aus der US-amerikanischen Teilstudie zeigten auerdem, dass Vernderungen im Methylierungsgrad gehuft in Familien auftreten, woraus die Autoren folgern, dass die DNA-Methylierung unter genetischer Kontrolle steht.

Epigenetische Mechanismen sind fr die Inaktivierung der X-Chromosomen in weiblichen Sugetieren verantwortlich. Foto: Sebastian Kailitzki/Fotolia

3. Einfluss von Lebensstil- und Umweltfaktoren

Das Epigenom eines Menschen ist nicht starr, sondern wird durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren beeinflusst. So fhren beispielsweise bestimmte Nhrstoffe dazu, dass Methylgruppen an die Base Cytosin in den CpG-Inseln der DNA angehngt werden. Eine der am hufigsten zitierten Studien zu diesem Thema verffentlichten die US-Amerikaner Robert Waterland und Randy Jirtle 2003 in der Fachzeitschrift Molecular and Cellular Biology. Die Forscher gaben krankheitsanflligen, gelben Musen, bei denen das sogenannte Agouti-Gen exprimiert wird, whrend ihrer Trchtigkeit Folsure, Vitamin B12, Cholin und Betain. Die Nhrstoffe sorgten dafr, dass an den CpG-Inseln vor dem Agouti-Gen Methylgruppen an das Cytosin addiert wurden. Die Folge: Bei den Nachkommen wurde das Gen abgeschaltet, sie waren braun, schlank und hatten kein erhhtes Krankheitsrisiko. Nachfolgende Studien belegen, dass Nhrstoffe wie Folsure und Vitamin B12 nicht nur die DNA-Methylierung und damit die Eigenschaften der direkten Nachkommen, sondern auch die der darauffolgenden Generationen beeinflussen. Auch bestimmte Schadstoffe knnen den Methylierungsgrad der DNA verndern, und zwar ebenfalls ber mehrere Generationen
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Der Zustand des Chromatins kann durch epigenetische Mechanismen verndert werden, im Bild: Modell von Chromatin. (Helmholtz Zentrum Mnchen)

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hinweg, wie Studien zeigen. Vor einigen Jahren hat zum Beispiel eine US-amerikanische Forschergruppe trchtige Ratten mit hormonell wirksamen Pflanzenschutzmitteln behandelt. Die mnnlichen Nachkommen dieser Ratten wiesen eine verringerte Spermienaktivitt auf und waren hufig unfruchtbar. Die Wissenschaftler konnten diesen Effekt nicht nur bei den direkten mnnlichen Nachkommen, sondern auch bei den Enkeln und Urenkeln beobachten. DNA-Analysen ergaben, dass die Fortpflanzungsfhigkeit in der mnnlichen Linie mit der Rate der DNA-Methylierung korrelierte.

4. Epigenetik und chronische Krankheiten

Bedeutend ist die Epigenetik auch fr das Verstndnis von komplexen, chronischen Krankheiten. Am weitesten fortgeschritten ist die epigenetische Forschung zum Thema Krebs. Bereits seit den 1980er Jahren wei man, dass neben DNA-Polymorphismen bzw Mutationen auch fehlerhafte epigenetische Kontrollmechanismen zur Entstehung zahlreicher Krebsarten beitragen. Zunchst konzentrierte sich die Wissenschaft auf die fehlerhafte Methylierung der DNA: Bei nahezu allen Tumorarten unterscheidet sich das Methylierungsmuster von Krebszellen von dem gesunder Zellen. Durch Hypermethylierung bestimmter Genregionen werden zum Beispiel sogenannte Tumorsupressorgene ausgeschaltet, die im unmethylierten Zustand eine unkontrollierte Zellteilung bremsen. Neben der DNA-Methylierung rckt seit einigen Jahren auch die Histonacetylierung strker in den Fokus der Krebsforschung. hnlich wie die Hypermethylierung beeinflusst die fehlerhafte Acetylierung der Histone die Expression von Genen, die Einfluss auf die Krebsentstehung haben. Ursache dafr ist eine abnorme Aktivitt der Histondecaroxylasen (HDACs), Enzymen, die zur Deacetylierung der Histone fhren. Nicht nur Krebs, sondern auch andere Krankheiten scheinen unter dem Einfluss epigenetischer Prozesse zu stehen, etwa Asthma, Diabetes mellitus und COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Erste Studien liefern bereits Hinweise auf fehlerhafte epigenetische Mechanismen. So ist bei Asthmapatienten die Aktivitt des Enzyms Histonacetylase (HAT) erhht. Histonacetylasen sind im Gegensatz zu den Histondeacetylasen nicht fr die Deacetylierung, sondern fr die Acetylierung der Histonproteine verantwortlich. Eine erhhte HAT-Aktivitt fhrt vermutlich zu einer verstrkten Expression von Entzndungsgenen, die an der Entwicklung von Asthma beteiligt sind. Bei COPD ist dagegen die Aktivitt eines bestimmten HDAC-Enzyms (HDAC2) erniedrigt. Die verringerte Aktivitt des Enzyms in Lungengewebe, Bronchial- und Immunzellen korreliert mit der Schwere der Krankheit und dem Entzndungsstatus bei COPD-Patienten.

Das bessere Verstndnis von epigenetischen Mechanismen erffnet Perspektiven fr neue Medikamente. Foto: Helmholtz Zentrum Mnchen

5. Perspektive: Epigenetisch wirksame Arzneien

Langfristiges Ziel der epigenetischen Forschung ist es, Medikamente zur Therapie von chronischen Krankheiten zu entwickeln. Am besten untersucht sind Wirkstoffe, die in epigenetische Prozesse bei der Krebsentstehung eingreifen. Im Fokus stehen derzeit vor allem zwei Substanzklassen: Hemmstoffe der DNA-Methyltransferase (DNMTInhibitoren) und Hemmstoffe der Histondeacetylasen (HDAC-Inhibitoren). Whrend DNMT-Inhibitoren die DNA-Methylierung bremsen,
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kehren HDAC-Inhibitoren wie beispielsweise Valproinsure oder Trichostatin A die Deacetylierung der Histone um. In den USA sind bereits erste epigenetisch wirksame Medikamente zur Behandlung bestimmter Tumorkrankheiten auf dem Markt, etwa der HDAC-Hemmer Vorinostat und der DNMT-Inhibitor 5-Azacytidin. In Deutschland gibt es bisher keine derartigen Medikamente, jedoch hat der Pharmakonzern Merck Sharp & Dohme Ende 2007 die Zulassung fr den HDAC-Hemmer Vorinostat zur Behandlung fortgeschrittener, nicht beeinflussbarer T-Zell-Lymphome der Haut beantragt. Mit der Zulassung durch die Europische Arzneimittelbehrde rechnet das Unternehmen im Frhjahr 2009. Trotz der Forschungserfolge sind bei der Entwicklung epigenetisch basierter Therapien noch viele Fragen offen. Die Mechanismen der HDAC-Hemmer beispielsweise sind bisher noch weitgehend unklar. Kaum untersucht ist auerdem, ob epigenetisch wirksame Substanzen auch die normale Zellphysiologie verndern oder chemotherapeutische Therapien beeinflussen. Bis Medikamente, die in epigenetische Prozesse eingreifen, in Deutschland breite Anwendung finden, werden voraussichtlich noch mehrere Jahre vergehen.

Weiterfhrende Informationen
BioPro Das Biotech/Life Science Portal Baden-Wrttemberg: Epigenetische Vererbung die Rehabilitierung von Lamarck, 2007 http://www.bio-pro.de/de/life/thema/03951/index.html Deutsches Krebsforschungszentrum: Lungenkrebs frher erkennen. In: Online-Zeitung Mensch & Krebs, 2008 http://mensch-und-krebs.net/modules.php?op=modload&name=Pa gEd&file=index&topic_id=27&page_id=549 Helmholtz Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren: Auf die Verpackung kommt es an. In: Komplexe Systeme verstehen, Jahresheft 2003 http://www.helmholtz.de/fileadmin/user_upload/publikationen/pdf/ Helmholtz_Jahresheft_03.pdf Helmholtz Zentrum Mnchen, Institut fr Toxikologie: Epigenetische Kontrolle: Rolle von Histondeacetylasen (HDACs) in der Tumorentstehung. http://www.helmholtz-muenchen.de/toxi/arbeitsgebiete/ epigenetische-kontrolle-rolle-von-histondeacetylasen-hdacs-in-dertumorentstehung/hintergrund/index.html Helmholtz Zentrum Mnchen: Broschre Vom Labor in die Klinik Translationale Forschung in der GSF, S. 48-52 http://www.helmholtz-muenchen.de/publikationen/broschueren/ translationale-forschung/index.html Hohmann, C.: Auf Stress programmiert. In: Pharmazeutische Zeitung, online, 2008 http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=6438 Hohmann C.: Krebs ohne Mutationen. In: Pharmazeutische Zeitung, online 2008 http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=853 Nationales Genomforschungsnetz: Epigenetik an oder aus? Wie
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Gene reguliert werden. In: Genomforschung heute Das Nationale Genomforschungsnetz. Presseworkshop vom 20.September 2007, Seite 9 http://www.ngfn.de/image/NGFN_Presseordner_2007.pdf Siebenand, S.: Neuer Angriffspunkt in der Krebstherapie. In Pharmazeutische Zeitung, online 2008 http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=5540

Wissenschaftliche bersichtsliteratur
Bjornsson, H.T., et. Al.: The new field of epigenomics: Implications for cancer and other common disease research. In: Cold Spring Harbor Symposia on quantitative biology: Epigenetics, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2004 Dahlhoff, C., et. al.: Epigenetik und Ernhrung. In: Ernhrung, 2008; 3, 116-124 Gomes, M., Waterland, R.: Individual Epigenetic Variation: When, Why, and so What. In: Nestl Nutrition Workshop Series Pediatric Program, 2008; 62: 141-149 Knippers, R.: Epigenetik, Inaktivierung von X-Chromosomen und genomische Prgung. In: Molekulare Genetik, 9. Auflage, Thieme Verlag, 2006 Liu, L. et. al.: Gene-Environment Interactions and Epigenetik Basis of Human Diseases. In: Current Issues of Mulecular Biology, 2008; 10: 25-36 Oki Y., Issa, J-P.: Review: Recent Clinical Trials in Epigenetic Therapy. In: Reviews on Recent Clinical Trials. 2006; 1: 169-182 Warpakowski, A.: T-Zell-Lymphom: Hemmung der Histondeacetylase ein neues Wirkungsprinzip. In: Krankhauspharmazie, 2008; 29: 370-371

Wissenschaftliche Studien
Adcock, I., et al.: Epigenetic regulation of airway inflammation. In: Current Opinion in Immunology, 2007;19: 694-700 Anway, M., et. al.: Epigenetic Transgenerational Actions of Endocrine Disruptors and Male Fertility. In. Science, 2005; 308: 1466-1469 Bjornsson, H., et. al.: Intra-individual Change Over Time in DNA Methylation With Familial Clustering. In: JAMA (Journal of the American Medical Association), 2008; 24: 2877-2883 Waterland, R., Jirtle, R.: Transposable Elements: Targets for Early Nutritional Effects on Epigenetic Gene Regulation. In: Molecular and Cellular Biology, 2003; 23: 5293-5300

Stand: November 2008 Redaktion: Claudia Br, Deutscher Informationsdienst Gesundheit und Umwelt Wissenschaftliche Beratung Dr. Thomas Illig, Institut fr Epidemiologie, Leiter der Arbeitsgruppe genetische Epidemiologie am Helmholtz Zentrum Mnchen

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