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M E D I Z I N

A2172 Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005


B
ereits in der Anfangszeit der Psy-
chopharmakologie in den 1950er-
Jahren war eine Zunahme des Kr-
pergewichts als hufige Begleiterschei-
nung der medikamentsen Therapie
psychiatrischer Erkrankungen weithin
bekannt (53, 59). Bis vor wenigen Jah-
ren wurde dieses Phnomen jedoch we-
der als klinisch relevante Nebenwir-
kung beachtet noch umfassend wissen-
schaftlich untersucht. Erst in jngster
Zeit setzt sich die Erkenntnis durch,
dass eine durch Psychopharmaka indu-
zierte Gewichtszunahme erhebliche
metabolische und kardiovaskulre Ge-
sundheitsrisiken birgt und die Thera-
pie-Compliance zudem stark beein-
trchtigen kann (5, 11).
Psychopharmaka zhlen zu den
meist verordneten Medikamenten ber-
haupt und mssen oft ber viele Mona-
te, oft auch Jahre und Jahrzehnte, einge-
nommen werden. Gewichtssteigernde
Wirkungen sind dabei keineswegs auf
wenige Substanzen beschrnkt; wenn-
gleich die Effekte quantitativ erheblich
variieren, sind sie eher die Regel als die
Ausnahme (58). Psychopharmaka wer-
den in groem Umfang auch von rz-
ten auerhalb des nervenrztlichen
Fachgebietes verordnet. Dies unter-
streicht zustzlich die breite klinische
Relevanz der durch Psychopharmaka
induzierten Gewichtszunahme.
I m Folgenden werden die Wirkungen
von Psychopharmaka der verschiede-
nen Substanzklassen auf das Krperge-
wicht beschrieben und die zugrundelie-
genden Ursachen, Prdiktoren und
mgliche Prventivmanahmen err-
tert. Darber hinaus werden die mg-
lichen metabolischen Konsequenzen
Psychopharmaka-induzierter Gewichts-
vernderungen und die sich daraus er-
gebenden Gesundheitsrisiken darge-
stellt. Schlielich wird die Frage disku-
tiert, ob und in welcher Weise eine
prventive Kontrolle metabolischer Pa-
rameter bei einer Therapie mit Psycho-
pharmaka sinnvoll ist.
Gewichtsverndernde
Qualitten der verschiedenen
Substanzklassen
Obwohl in jngster Zeit vor allem Ge-
wichtszunahmen unter Antipsychotika
intensiv untersucht und diskutiert wur-
den, treten Vernderungen des Krper-
gewichts sehr hufig auch bei anderen
Substanzklassen auf, insbesondere bei
Antidepressiva und Phasenprophylak-
tika (31, 74). Zur vierten groen Grup-
pe der Hypnotika liegen nahezu keine
klinischen Daten vor. I n der Literatur
findet man jedoch vereinzelte Hinweise
darauf, dass eine langfristige Behand-
lung zu einer deutlichen Gewichtszu-
nahme fhren kann (30).
Di e derzei ti gen empi ri schen Er-
kenntni sse beschrnken si ch berwi e-
gend auf di e Vernderungen des Ge-
wi chts unter Psychopharmaka i nner-
hal b der ersten drei Behandl ungsmo-
nate. Das Wi ssen ber l ngerfri sti ge
Effekte i st sehr begrenzt. Di es i st an-
gesi chts der Therapi edauer von mei st
vi el en Monaten oder Jahren probl e-
mati sch. I n Tabelle 1 si nd Substanzen
der verschiedenen Wirkungsklassen auf
der Basis der vorhandenen Literatur
ihren gewichtssteigernden Effekten ent-
sprechend gruppiert.
Ein erheblicher Teil der Substanzen
fhrt zu deutlichen Gewichtszunah-
men. Eine deutliche Gewichtszunah-
me entspricht hier einem Anstieg von
mindestens sieben Prozent des Aus-
gangsgewichts bei mehr als zehn Pro-
zent der Patienten. Zu den betroffenen
Substanzen zhlen einige der klassi-
schen trizyklischen Antidepressiva (11,
31) vor allem solche mit sedierenden
Effekten , das tetrazyklische Antide-
pressivum Mirtazapin (20, 47), die Pha-
Gewichtszunahme unter
Psychopharmakotherapie
Zusammenfassung
Die Zunahme des Krpergewichts unter psy-
chopharmakologischer Therapie ist ein hufi-
ges Phnomen von hoher klinischer Relevanz
und tritt vor allem auf unter der Behandlung
mit Antipsychotika, Antidepressiva und Phasen-
prophylaktika. Whrend das Wissen um
die neurochemischen und neuroendokrinen
Ursachen zunehmend differenzierter und de-
taillierter wird, ist noch sehr wenig ber Pr-
diktoren und effektive primr- und sekundr-
prventive Manahmen bekannt. Metaboli-
sche Komplikationen unter Behandlung mit
Psychopharmaka, wie die Entwicklung eines
Typ-II-Diabetes, lassen sich nur teilweise ur-
schlich durch eine Gewichtszunahme er-
klren, weil einige Substanzen auch direkte
pharmakodynamische Wirkungen auf ver-
schiedene Stoffwechselprozesse haben. Des-
halb empfiehlt sich zum gegenwrtigen Zeit-
punkt bei allen Patienten unter lngerfristiger
Psychopharmakotherapie eine berwachung
der Gewichtsentwicklung sowie bestimmter
metabolischer Parameter.
Schlsselwrter: Gewichtszunahme, Psycho-
pharmakotherapie, unerwnschte Arzneimit-
telwirkung, Insulin, Leptin, Zytokin
Summary
Weight Gain under Psychotropic Medication
Weight gain in patients on psychotropic
medication is a frequent side effect of promi-
nent clinical relevance, particularly occurring
under antipsychotics, antidepressants and
mood stabilizers. While detailed knowledge
about the underlying neurochemical and
neuroendocrine pathways is rapidly growing,
very little is known yet about reliable predic-
tors and effective primary and secondary
prevention. Metabolic complications, such as
the development of a type II diabetes, can
only in part be explained by weight gain
since a variety of drugs also have direct effects
on metabolism. Hence, regular individual
monitoring of the development of weight
and certain metabolic parameters in all pa-
tients on long-term psychopharmacotherapy
is advisable.
Key words: weight gain, psychotropic medi-
cation, adverse drug effect, insulin, leptin,
cytokine
1
Zentrum fr psychische Gesundheit (Leitung: Prof. Dr.
med.Thomas Pollmcher) am Klinikum Ingolstadt
2
Max-Planck-Institut fr Psychiatrie (Direktor: Prof. Dr.
Dr. Florian Holsboer), Mnchen
Hubertus Himmerich
2
Andreas Schuld
1, 2
Thomas Pollmcher
1, 2
senprophylaktika Lithium und Valproat
(7, 31) sowie die Antipsychotika Cloza-
pin und Olanzapin (3, 46). Einige ande-
re Substanzen fhren zwar ebenfalls
hufig zu einer Gewichtszunahme, je-
doch typischerweise in geringerem Aus-
ma. Zu dieser Gruppe zhlen einige
trizyklische Antidepressiva, unter den
Phasenprophylaktika das Carbama-
zepin,bei den Antipsychotika ein Gro-
teil der in den 1950er- und 1960er-Jah-
ren zugelassenen Phenothiazine und
schlielich die erst seit kurzem verfg-
baren Substanzen Risperidon und Que-
tiapin (3). Es muss betont werden, dass
die Gewichtsvernderungen individuell
stark variieren: Whrend ein erhebli-
cher Teil der Patienten nicht oder nur
unwesentlich zunimmt, kann das Kr-
pergewicht bei anderen innerhalb weni-
ger Monate um mehr als 20 Prozent des
Ausgangsgewichts ansteigen (1).
Die Behandlung mit einer Reihe an-
derer Psychopharmaka geht dagegen
fast nie mit einer Gewichtszunahme in-
nerhalb der ersten drei Monate einher.
Dies betrifft Substanzen, die selektiv
die Verfgbarkeit biogener Amine er-
hhen: unter den Antidepressiva die
Serotoni n-Wi ederaufnahmehemmer
(SSRI ) (24, 25), Monamin-Oxidase-
Hemmer (13), Reboxetin und Venlafa-
xin (51), unter den Phasenprophylakti-
ka Lamotrigin, Gabapentin und Topira-
mat. I n der Gruppe der Antipsychotika
sind dies die Butyrophenone wie Ha-
loperidol und die neuen Substanzen Zi-
prasidon und Aripiprazol (74).
Einige der Substanzen ohne ge-
wichtssteigernde Effekte knnen aber
auch zu einer zumindest kurz- bis mit-
telfristigen Abnahme des Gewichts
fhren, zum Beispiel Fluoxetin (8, 28,
32, 55), Venlafaxin (47, 51, 67) oder To-
piramat (18, 35, 45, 49). Sibutramin, ein
kombinierter Serotonin/Noradrenalin-
Wiederaufnahmehemmer ohne ber-
zeugende antidepressive Wirkung, wur-
de sogar zur Behandlung der Adiposi-
tas zugelassen (6).Allerdings sind signi-
fikante Gewichtsreduktionen unter Si-
butramin und hnlichen Substanzen
nur in Studien von bis zu etwa drei Mo-
naten Dauer beschrieben. Obwohl dar-
ber hinaus wenig bekannt ist, lassen ei-
nige Berichte vermuten, dass SSRI und
Venlafaxin lngerfristig jedoch zu einer
erheblichen Zunahme des Krperge-
wichts fhren knnen (25, 55, 70). Um-
gekehrt gibt es auch Hinweise darauf,
dass Gewichtszunahmen unter Thera-
pie mit Antipsychotika im lngeren
Verlauf teilweise reversibel sind (72).
Es wre jedoch verfehlt, die Psycho-
pharmaka-induzierte Gewichtsvern-
derung generell als transientes Phno-
men anzusehen.
Einige darunter auch grere
Querschnittstudien an Patienten mit af-
fektiven oder schizophrenen Strungen
ergaben eine gegenber Kontrollpopu-
lationen deutlich hhere Prvalenz von
bergewicht (Bodymass-I ndex [BMI ]
= 25 bis 30) und Adipositas (BMI > 30)
(2, 34, 68).Auch in solchen Querschnitt-
studien zeigen sich typischerweise Asso-
ziationen zwischen Gewicht und medi-
kamentser Therapie. Daneben lassen
sich aber meist noch eine Reihe weite-
rer Faktoren statistisch identifizieren,
die bei psychiatrischen Patienten eine
erhhte Adipositasprvalenz bedingen,
wie die Dauer und Hufigkeit aktueller
oder vorangegangener Krankheitsepi-
soden, Ernhrungsprferenzen oder
Art und Umfang der krperlichen Akti-
vitt (15). Aus dem Zusammenwirken
von medikamentsen und anderen,
zum Teil direkt krankheitsassoziierten
Faktoren ergibt sich ein komplexes Ge-
samtbild der Ursachen von Gewichts-
zunahmen unter psychopharmakologi-
scher Behandlung.
Ursachen
Vernderungen des Krpergewichts er-
geben sich, wenn sich die Energieauf-
nahme ber die Nahrung und/oder
wenn sich der Energieverbrauch und
damit die Energiebilanz ndert. Grafik
1 veranschaulicht, dass diese beiden
Aspekte des Energiestoffwechsels bei
psychiatrischen Patienten sowohl durch
die Erkrankung selbst als auch durch
deren Behandlung beeinflusst werden
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Bei psychiat rischen Erkrankungen knnen so-
wohl krankheit sassoziiert e Fakt oren als auch
die Medikat ion Energieauf nahme und Ver-
brauch und damit das Krpergewicht beein-
f lussen.
Grafi k 1
Tabel l e 1
Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Gewichtszunahme innerhalb der
ersten 3 Monate einer psychopharmakologischen Behandlung
hoch mig gering
Antidepressiva Amitriptylin Clomipramin Citalopram
Doxepin Imipramin Fluoxetin
Maprotilin Nortriptylin Fluvoxamin
Mirtazapin Moclobemid
Trimipramin Sertralin
Tranylcypromin
Phasenprophylaktika Lithium Carbamazepin Gabapentin
Valproat Lamotrigin
Topiramat
Antipsychotika Clozapin Zuclopenthixol Amisulprid
Olanzapin Quetiapin Aripiprazol
Risperidon Haloperidol
Ziprasidon
(nach 3, 24, 31, 40, 57, 71, 73)
knnen. Eine Appetitminderung mit
konsekutiver Reduktion der Energie-
aufnahme und des Krpergewichts ist
zum Beispiel ein typisches Symptom bei
einer depressiven Erkrankung (69). Bei
einem kleinen Teil depressiver Patien-
ten nehmen Appetit und Gewicht im
Verlauf einer akuten Erkrankungsepi-
sode hingegen zu. Solche Vernderun-
gen der Energiebalance lassen sich am
ehesten durch die mit depressiven Er-
krankungen assoziierten neuroendokri-
nen Vernderungen erklren (zum Bei-
spiel Strungen des Hypothalamus-Hy-
pophysen-Nebennierenrinden-Systems
[HNN]) (12, 52). Psychopathologische
Symptome knnen aber auch ohne eine
primre Vernderung des Appetits auf
indirektem Weg zu einer erheblichen
Reduktion oder Steigerung der Ener-
gieaufnahme fhren, wie etwa bei der
wahnhaften berzeugung, vergiftet zu
werden oder sich bestimmte Nahrungs-
mittel in groen Mengen einverleiben
zu mssen.
Die medikamentse Behandlung ei-
ner psychischen Erkrankung kann auf
zwei verschiedenen Wegen zu einer po-
sitiven Energiebilanz und in der Folge
zu einer Gewichtszunahme fhren: ent-
weder direkt ber pharmakodynami-
sche Eigenschaften des Medikaments
oder indirekt ber den Behandlungser-
folg, indem sich Symptome wie ein ver-
minderter Appetit oder die Befrch-
tung, vergiftet zu werden, bessern. Die-
ser indirekte Weg, also eine Gewichts-
zunahme durch eine Verbesserung der
psychopathologischen Symptomatik ist
bei solchen Patienten bedeutsam, die
vor der Behandlung erkrankungsbe-
dingt deutlich an Gewicht verloren ha-
ben. Pharmakodynamische Wirkungen
der verordneten Substanzen sind quan-
titativ allerdings weit wichtiger. Die
meisten Psychopharmaka, die zu Ge-
wichtssteigerungen fhren, induzieren
eine deutliche Appetitzunahme (57)
und damit auch eine Zunahme der En-
ergiezufuhr.Ein weiterer wichtiger Fak-
tor, der direkte Effekt von Psychophar-
maka auf den Grundumsatz (26) wird
nicht weiter beleuchtet, weil es hierzu
nur sehr wenige, in Bezug auf die Er-
gebnisse inkonsistente wissenschaftli-
chen Untersuchungen gibt.
Psychopharmaka entfalten ihre Wir-
kung zu einem erheblichen Teil ber die
Bindung an Neurotransmitterrezepto-
ren und -transporter sowie ber konse-
kutive Vernderungen der Neurotrans-
mitterverfgbarkeit und Rezeptoren-
dichte. Diese Wirkungen betreffen vor-
wiegend monaminerge Transmittersy-
steme, die an der integrativen Regulati-
on von Stimmung, Denken, Schlaf und
anderen komplexen Hirnfunktionen,
aber auch an der Appetitregulation ent-
scheidend beteiligt sind. Histamin und
Serotonin wirken stark appetithem-
mend (21, 50). Die Blockade der ent-
sprechenden Rezeptoren, zum Beispiel
durch trizyklische Antidepressiva oder
viele Antipsychotika, drfte daher sehr
wichtig fr deren appetitsteigernde Ef-
fekte sein. Umgekehrt erklrt die er-
hhte Verfgbarkeit von Serotonin
und/oder Noradrenalin bei der Behand-
lung mit Antidepressiva, die die Wie-
deraufnahme dieser Transmitter aus
dem synaptischen Spalt blockieren,
dass diese Substanzen keine Gewichts-
zunahme, oft sogar eine Abnahme des
Krpergewichts bewirken.
Die Rolle von Dopamin, des vierten
monaminergen Transmitters, bei der
Regulation des Appetits, ist weniger
eindeutig als die der anderen Monami-
ne. Deshalb ist die Bedeutung der ant-
idopaminergen Effekte von Psycho-
pharmaka, vor allem von Antipsychoti-
ka, fr deren Wirkung auf Appetit und
Gewicht gegenwrtig nicht verlsslich
abschtzbar.
Periphere und zentralnervse appe-
titregulierende Signale werden in ver-
schiedenen Regionen des Hypothalamus
integriert. Diese beieinflussen ihrerseits
ber eine Reihe von Effektorsystemen
die Nahrungsaufnahme. I n diese Regel-
kreise ist neben den monaminergen
Neurotransmittern auch eine groe Zahl
von Neuropeptiden und Zytokinen ein-
gebunden, deren Expression und Ver-
fgbarkeit prinzipiell von Psychophar-
maka beeinflusst werden knnen.
Tabelle 2fhrt einige Neurotransmit-
ter, Neuropeptide und Zytokine auf, fr
die Vernderungen unter Psychophar-
makatherapie bereits untersucht wur-
den. Leptin, zum Beispiel, ist ein Fettge-
webshormon, das von Adipozyten ge-
bildet wird und dem ZNS die Gre der
peripheren Fettspeicher signalisiert
(66). Es wirkt auf hypothalamischer
Ebene appetithemmend und aktivitts-
steigernd, und somit anorexigen. Die
meisten gewichtssteigernden Psycho-
pharmaka haben keine oder nur sehr
geringe Effekte auf die Produktion von
Lepti n. Ei ni ge Anti psychoti ka, i ns-
besondere Cl ozapi n und Ol anzapi n,
fhren al l erdi ngs schon sehr kurz
nach Behandlungsbeginn zu erheblichen
Anstiegen der Serumkonzentrationen
dieses Hormons (46). Dies geschieht zu
einem Zeitpunkt deutlicher Appetitzu-
nahme, aber bevor das Krpergewicht
merklich ansteigt. Die vermehrte Frei-
setzung eines anorexigenen Hormons
bei gleichzeitiger Zunahme des Appe-
tits lsst vermuten, dass es sich um ein
gegenregulatorisches Phnomen han-
delt. Mglicherweise spielt dabei die
bl ocki erende Wi rkung di eser Anti -
psychotika auf Histaminrezeptoren eine
urschliche Rolle (37, 50, 74).
Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)
zhlt zu den inflammatorischen Zytoki-
nen und bildet zusammen mit seinen
lslichen Rezeptoren (TNF-Typ-I - und
-I I -Rezeptoren) ein pleiotropes Zyto-
kinsystem, das wesentlich an den meta-
bolischen Anpassungsprozessen bei
akuten und chronischen Entzndungen
beteiligt ist. Es moduliert die Wirkung
von I nsulin und TNF- selbst; seine Re-
zeptoren werden in Adipozyten expri-
miert (14). I n Querschnittsuntersu-
chungen an groen Kollektiven adip-
ser Patienten korreliert die Aktivitt
des TNF-Systems quantitativ eng mit
dem Krpergewicht (36, 44). Longitudi-
nale Untersuchungen an psychiatri-
schen Patienten zeigten, dass gewichts-
steigernde Psychopharmaka das TNF-
System sehr rasch aktivieren, bevor es
zu einer Vernderung des Krperge-
wichts kommt.Dieser Effekt konnte bei
allen bisher untersuchten Pharmaka,
die eine Gewichtszunahme induzieren,
nachgewiesen werden und ist fr diese
spezifisch (42, 46, 47, 60, 61, 65). Zu an-
deren Peptiden und Zyokinen, wie bei-
spielsweise den hypothalamischen Or-
exinen und dem gastralen Peptid Ghre-
lin, liegen bisher keine konsistenten Er-
gebnisse vor. Es ist aber zu erwarten,
dass in den nchsten Jahren eine Viel-
zahl von Studien zur detaillierteren
Klrung der Rolle von Peptiden und
Zytokinen fr die gewichtsverndern-
den Effekte von Psychopharmaka
durchgefhrt wird.
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Prdiktoren, Prvention und
Gegenmanahmen
Einflsse von Psychopharmaka auf die
monoaminerge Neurotransmission,
auf Peptide und Zytokine erlauben in
gewissem Umfang eine qualitative
Voraussage darber, ob eine bestimm-
te Substanz Appetit und Gewicht stei-
gern wird oder nicht. Quantitative Mess-
gren (zum Beispiel die Serumkon-
zentrationen von Leptin oder TNF-)
ermglichen bisher jedoch keine indi-
viduelle Prdiktion des Gewichtsver-
laufs beim einzelnen Patienten. Auch
das Gewicht vor Behandlungsbeginn
oder der Gewichtsverlauf zuvor sind in
dieser Hinsicht nicht aussagekrftig.
Der Gewichtsverlauf in der ersten Be-
handlungswoche erklrt hingegen ei-
nen erheblichen Teil der Varianz der
Gewichtsvernderung innerhalb der
folgenden vier bis fnf Wochen (39).
Prdiktoren fr den lngerfristigen
Verlauf ber Monate und Jahre sind
bisher nicht bekannt. Obwohl eine
Reihe von Untersuchungen zu mgli-
chen genetischen Prdiktoren durch-
gefhrt wurden, haben diese bisher
keine klinisch relevanten Ergebnisse
erbracht (9, 73).
Patienten, die mit einem Psycho-
pharmakon behandelt werden, sollten
grundstzlich ber dessen mgliche
Wirkungen auf das Krpergewicht in-
formiert werden. Wenn eine lngerfri-
stige Behandlung mit Pharmaka ge-
plant ist, die mit hoher Wahrscheinlich-
keit zu einer Gewichtszunahme fhren,
empfiehlt es sich, schon vor Beginn der
Therapie eine Ditberatung vorzuneh-
men, die neben den Grundstzen ge-
sunder Lebensfhrung auch die ge-
sundheitlichen Risiken der Adipositas
umfasst. Sptestens sollte die Beratung
aber dann erfolgen,wenn sich innerhalb
der ersten Behandlungswoche eine Ge-
wichtszunahme abzeichnet. I n den er-
sten vier Wochen der Behandlung emp-
fehlen sich wchentliche, danach vier-
wchentliche Gewichtskontrollen. Vor-
bestehendes bergewicht ist zwar ein
Grund zu besonderer Wachsamkeit,
aber keine spezifische Kontraindikati-
on fr den Einsatz gewichtssteigernder
Psychopharmaka, weil das Ausgangsge-
wicht fr den weiteren Verlauf eben
keinen prdiktiven Wert hat.
Wenn relevantes bergewicht un-
ter psychopharmakologischer Behand-
lung bereits aufgetreten ist, sind unter
Abwgung von Nutzen und Risiken
ditetische Manahmen einzuleiten,
ein zustzliches gewichtsreduzieren-
des Pharmakon wie Orlistat (4),
Amantadin (29) oder Reboxetin (63)
zu verabreichen oder die Umstellung
auf ein anderes Psychopharmakon zu
erwgen (40). Ditetische Manahmen
sind analog der Behandlung von ber-
gewicht anderer Genese zu planen und
durchzufhren. Dabei ist zu beachten,
dass manche psychiatrischen Patien-
ten krankheitsbedingt eine geringere
Compliance fr solche Manahmen
zeigen. Die zustzliche Medikation mit
einem gewichtsreduzierenden Medika-
ment kann unter Beachtung pharma-
kokinetischer und -dynamischer I nter-
aktionen erwogen werden; es sei jedoch
betont, dass hierzu keinerlei verlss-
liche empirische Erkenntnisse vorlie-
gen. Es knnen sogar unerwartete pa-
radoxe Effekte auftreten. Dies zeigt
eine Studie, bei der unter der Kombi-
nationstherapie von Clozapin mit einem
SSRI (Fluvoxamin) die Gewichtszunah-
me strker ausgeprgt war als unter
Clozapin-Monotherapie (41). Die Dosis
der Substanz, die vermutlich die Ge-
wichtszunahme verursacht hat, zu ver-
ringern, fhrt in aller Regel nicht zu
einer Gewichtsabnahme, weil die ent-
sprechenden Effekte nicht linear do-
sisabhngig sind.
Klinische Relevanz
Psychopharmaka-induzierte Gewichts-
zunahmen sind in erster Linie deshalb
von klinischer Relevanz, weil sie die Pa-
tienten zustzlichen gesundheitlichen
Risiken aussetzen. Allerdings ist die
qualitative und quantitative Bewertung
di eser Ri si ken bi sher nur sehr ei n-
geschrnkt mgl i ch. Ausgangspunkt
dieser Bewertung ist die gut etablierte
Assoziation zwischen bergewicht und
einer Reihe von metabolischen, vas-
kulren und neoplastischen Erkran-
kungen (Mamma-, Uterus- Prostata-,
Nierenzell-, Colon-, Gallengangs- und
Pankreaskarzinom) (71). Hinzu kom-
men aber mehrere Faktoren, die mit
den psychiatrischen Grunderkrankun-
gen selbst und mglicherweise spezifi-
schen Wirkungen der Psychopharmaka
zusammenhngen. bergewicht ins-
besondere die viszerale Form ist ne-
ben Strungen des Glucosestoffwech-
sels, Hyperurikmie, Hyperlipidmie
und Hypertonie ein zentrales Symptom
des metabolischen Syndroms (17). Alle
diese Symptome und insbesondere ihre
Kombination erhhen das Risiko fr
kardiovaskulre und bestimmte malig-
ne Erkrankungen. Dabei ist die Adipo-
sitas als primres Symptom von kausa-
ler Bedeutung (5). So nimmt das Risiko
eines Typ-I I -Diabetes linear mit dem
Gewicht zu und eine deutliche Ge-
wichtsreduktion verbessert die Gluco-
setoleranz erheblich (64). Diese Zu-
sammenhnge lassen sich aber nicht di-
rekt auf den Bereich der Psychophar-
maka-i nduzi erten Gewi chtszunahme
bertragen. Am deutlichsten lsst sich
dies fr den Glucosestoffwechsel dar-
stellen (Grafik 2). I nzidenz und Prva-
lenz des Typ-I I -Diabetes sind bei Pati-
enten mit affektiven (56) oder schizo-
phrenen Strungen unabhngig von ei-
ner medikamentsen Therapie generell
erhht. Bei der Schizophrenie lsst sich
diese Assoziation schon vor Einfhrung
der Antipsychotika belegen. Die Ursa-
chen sind allerdings unbekannt (22).
Das hufige Zusammentreffen von af-
fektiven, insbesondere depressiven, Er-
krankungen und Diabetes lsst sich am
ehesten durch eine pathophysiologi-
sche I nteraktion endokrin-immunolo-
gischer Faktoren (16) erklren. Hierbei
knnen einerseits pathophysiologische
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Tabel l e 2
Neurotransmitter, Neuropeptide und
Zytokine, die wahrscheinlich eine
urschliche Rolle bei psychopharmaka-
induzierten Gewichtsvernderungen
spielen
Neurot ransmit t er Wirkung auf den
Appet it
Noradrenalin anorexigen
Serotonin anorexigen
Histamin anorexigen
Neuropept ide Wirkung auf den
und Zyt okine Appet it
CRH anorexigen
TNF-alpha anorexigen
Leptin anorexigen
Orexin A und B orexigen
Ghrelin orexigen
CRH, corticotropin-releasing hormone;
TNF,Tumornekrosefaktor
Aspekte der Depression, wie zum Bei-
spiel die vermehrte Freisetzung von
Kortisol bei einer Dysregulation der
Stress-Hormon-Achse, diabetogen wir-
ken. Andererseits wirken auch Folgen
einer diabetischen Stoffwechsellage,
wie etwa die vermehrte Produktion in-
flammatorischer Zytokine, begnsti-
gend fr das Auftreten einer Depressi-
on. Diese endokrin-immunologische
I nteraktion ist dynamisch. Sie vern-
dert sich zum Beispiel im Verlauf der
Rckbildung einer depressiven Episo-
de. Dadurch wird die Abschtzung
der Bedeutung zustzlicher Einfluss-
gren, wie zum Beispiel einer Ge-
wichtszunahme, deutlich erschwert.
Darber hinaus haben eine Reihe von
Psychopharmaka eigene pharmakody-
namische Wirkungen auf den Glucose-
stoffwechsel. So verbessern zum Bei-
spiel Serotonin-Wiederaufnahmehem-
mer wie Fluoxetin die I nsulinsensiti-
vitt (33), wohingegen Antipsychotika
wie Olanzapin und Clozapin diese
negativ beeinflussen (23, 54).
Aufgrund dieser komplexen I nterak-
tion zwischen krankheitsassoziierten
metabolischen Faktoren und pharma-
kodynamischen Effekten verwundert
es nicht,dass metabolische Vernderun-
gen unter psychopharmakologischer
Therapie nicht eng mit Vernderungen
des Krpergewichts korrelieren. So ist
zum Beispiel weder eine Beeintrchti-
gung der Glucosetoleranz innerhalb der
ersten drei Monate einer Behandlung
mit Clozapin (43) noch die Wahrschein-
lichkeit der Entwicklung eines Typ-I I -
Diabetes innerhalb von fnf Jahren (38)
abhngig davon, ob die Patienten an
Gewicht zunehmen oder nicht.
Empfehlungen fr die
klinische Praxis
Whrend in den letzten Jahren gerade
zum Glucosestoffwechsel unter Thera-
pie mit Psychopharmaka weltweit eine
Vielzahl von Untersuchungen durchge-
fhrt wurde,ist zur Hyperlipidmie,Hy-
perurikmie und Hypertonie sehr we-
nig bekannt. Prospektive Untersuchun-
gen wren allerdings dringend erforder-
lich zur Erlangung von Daten, die eine
Abschtzung der tatschlichen gesund-
heitlichen Risiken durch eine Ge-
wichtszunahme unter psychopharma-
kologischer Therapie ermglichen.
Unabhngig vom Fehlen dieser
grundlegenden wissenschaftlichen Da-
ten empfiehlt sich in der klinischen Pra-
xis bei Patienten unter lngerfristiger
Psychopharmakotherapie ein regel-
miges Monitoring in Bezug auf die
Entwicklung von Symptomen eines me-
tabolischen Syndroms. Krzlich hat die
American Diabetes Association (ADA;
www.diabetes.org) Empfeh-
lungen fr Patienten unter
Therapie mit Antipsychotika
der zweiten Generation verf-
fentlicht (Tabelle 3). Neben
dem Gewicht und dem daraus
errechenbaren BMI empfiehlt
sich die Messung des Bauch-
und Hftumfangs als I ndika-
tor fr die viszerale Adiposi-
tas, die Messung des Blut-
drucks, des Nchternglucose-
Spiegels und des Lipidprofils.
Nach Ansicht der Autoren ist
eine Beschrnkung dieser
Empfehlung auf bestimmte
moderne Antipsychotika nicht
sinnvoll,weil sowohl ltere Antipsychoti-
ka als auch viele Psychopharmaka an-
derer Substanzklassen hnliche Effekte
haben. Die Autoren schlagen daher vor,
diese Empfehlung auf alle Patienten
auszudehnen, bei denen prospektiv eine
Medikation mit Psychopharmaka fr
einen Zeitraum von drei Monaten oder
lnger zu erwarten ist.
Metabolische Vernderungen sind
langfristig die schwersten negativen Fol-
gen einer durch Psychopharmaka indu-
zierten Gewichtszunahme. Klinisch rele-
vant ist aber auch die Tatsache, dass sich
sowohl eine tatschliche als auch eine
durch den Patienten antizipierte Ge-
wichtszunahme negativ auf die Thera-
piecompliance auswirken kann (11, 58).
Leider gibt es hierzu bisher kaum empi-
risch fundierte Untersuchungen. I n der
Praxis nehmen offenbar vor allem Pati-
enten mit affektiven Strungen die psy-
chosozial-sthetischen Folgen einer Ge-
wichtszunahme sehr besorgt wahr. Pati-
enten mit schizophrenen Strungen, be-
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A2176 Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005
Tabel l e 3
Empfehlungen zur berwachung des Gewichts und bestimmter metabolischer Parameter unter lngerfristiger Pharmakotherapie*
vor nach nach nach viert eljhrlich jhrlich
Therapie 4 Wochen 8 Wochen 12 Wochen
Anamnese + +
Gewicht (BMI) + + + + +
Hftumfang + +
Blutdruck + + +
Nchternglucose + + +
Lipide + + +
*adaptiert nach Empfehlungen der American Diabetes Association fr die berwachung der Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation (www.diabets.org; Diabetes Care 2004, 27: 596601);
BMI, Bodymass-Index
Die Int erakt ion zwischen Glucosest of f wechsel und Ge-
wicht wird bei psychiat rischen Erkankungen in komple-
xer Weise durch die Erkrankung selbst und die Medikat i-
on beeinf lusst .
Grafi k 2
sonders solche, bei denen die Krankheit
chronisch mit deutlicher Residualsym-
ptomatik verluft, neigen dagegen hu-
fig dazu,sich in Bezug auf ihre Gewichts-
entwicklung wenig zu sorgen.Sie mssen
deshalb aktiv ber die entsprechende
Problematik aufgeklrt werden.
Auf einen mglichen positiven
Aspekt einer psychopharmakologisch
bedingten Gewichtszunahme deuten
Hinweise fr einige Substanzen, dass
die Gewichtszunahme whrend der
Therapie positiv mit der therapeuti-
schen Response korreliert. Dies zeigen
Studien fr Clozapin und Olanzapin
(10, 19, 48). Mglicherweise spielen
hierbei spezifisch neuroendokrine Ef-
fekte, wie beispielsweise auf das Leptin-
system, eine Rolle (62), denn bei eini-
gen Antidepressiva, die keine ver-
mehrte Leptinproduktion induzieren,
scheint ein solcher Zusammenhang
nicht zu bestehen (27, 42, 47).
Gewichtszunahmen unter psycho-
pharmakologischer Therapie sind ein
hufiges Phnomen von hoher klini-
scher Relevanz. Whrend das Wissen
um die Ursachen rasch zunehmend dif-
ferenzierter und detaillierter wird, ist
noch viel zu wenig ber Prdiktoren
und effektive primr- und sekundr-
prventive Manahmen bekannt. Auch
ber die langfristigen Folgen fr die
sekundre metabol i sche Morbi di tt
wissen wir sehr wenig, vor allem weil
es an entsprechenden Langzeitstudien
fehlt. Deshalb scheint zum gegenwrti-
gen Zeitpunkt eine individuelle ber-
wachung von Gewichtsentwicklung und
metabolischen Parametern bei allen
Patienten unter lngerfristiger Psycho-
pharmakotherapie indiziert zu sein.
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Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005 A 2177
Manuskript eingereicht: 29. 6. 2004, angenommen:
4. 11. 2004
Prof. Pollmcher hat Vortragshonorare erhalten von den
Firmen Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly,
GlaxoSmithKline, Novartis und Otzuka.
Priv.-Doz. Dr. Schuld erhielt Zuschsse zu Fortbildungsver-
anstaltungen von den Firmen Lundbeck und Astra Zeneca.
Dr. Himmerich erklrt, dass kein Interessemkonflikt im
Sinne des International Committee of Medical Journal
Editors besteht.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102:A 21722177[Heft 3132]
Anschrift fr die Verfasser:
Prof. Dr. med. Thomas Pollmcher
Zentrum fr psychische Gesundheit
Klinikum Ingolstadt
Krumenauerstrae 25, 85049 Ingolstadt
E-Mail:Thomas.Pollmaecher@klinikum-ingolstadt.de
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur-
verzeichnis, das beim Verfasser erhltlich oder im Internet
unter www.aerzteblatt.de/lit3105 abrufbar ist.
AUSGEWHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT
MEDIZINGESCHICHTE(N))
Hexenverfolgung Aufklrung durch rzte
Zit at : Von al l em Ungl ck, das di e Manni gfal ti gkei t
fanati scher und verderbter Mei nungen durch des
Satans Hi l fe i n unserer Zei t ber di e Chri stenhei t ge-
bracht hat, i st ni cht das kl ei nste das unter dem Namen
der Hexerei wi e ei n bsarti ger Samen ausgestreute.
Mgen di e Menschen durch di e vi el fachen Strei ti gkei -
ten ber di e Stel l en der Schri ft [1] oder ber Ki rchen-
gebruche ausei nander geri ssen werden, whrend di e
al te Schl ange [2] den Brand schrt, so fol gt daraus
doch kei n so grosses Unhei l al s aus der von i hr ei nge-
fl ssten Mei nung, dass ki ndi sch gewordene al te Wei -
ber, wel che man Hexen oder Zauberi nnen nennt,
Menschen und Ti eren Bses anthun knnten. Di e tg-
l i che Erfahrung l ehrt es, wel ch verfl uchten Abfal l von
Gott, wel che Freundschaft mi t dem Bsen, wel chen
Hass und Strei t unter den Nchsten, wel chen Hader i n
Stadt und Land, wi e zahl rei che Morde Unschul di ger
durch des Teufel s trauri ge Hi l fe jene Mei nung von der
Macht der Hexen hervorbri ngt. Ni emand kann dar-
ber ri chti ger urtei l en al s wi r rzte, deren Ohren und
Herzen durch di esen Abergl auben unaufhrl i ch ge-
pei ni gt werden. [. . .]
Dir, o Frst, weihe ich diese Frucht meines Denkens
[3]. Seit dreizehn Jahren dein Arzt, habe ich an deinem
Hofe die verschiedensten Meinungen ber Hexen aus-
sprechen gehrt; aber keine stimmte mit der meinigen
so sehr, als die deinige, dass die Hexen auch durch den
bsesten Willen, durch die grsslichste Beschwrung
niemandem schaden knnen, dass sie vielmehr in ihrer
durch die Dmonen in uns unverstndlicher Weise er-
hitzten Phantasie [4] und wie von Melancholie [5] ge-
plagt sich nur einbilden, allerlei bel erregt zu haben.
[. . .] Nicht wie andere ziehst du verwirrte, arme, alte
Weiber zu schweren Straftaten heran. Du forderst den
Beweis, und nur wenn sie wirklich Gift gegeben haben
zum Morde der Menschen und der Tiere, lsst du den
Vorschriften der Gesetze ihren Lauf.
Johann Weyer: Die praestigiis daemonum [ber das Blendwerk der Dmonen]
(1563). Zitiert nach Carl Binz: Doctor Johann Weyer, ein rheinischer Arzt. Der
erste Bekmpfer des Hexenwahns. Ein Beitrag zur Geschichte der Aufklrung
und der Heilkunde. Zweite, umgearbeitete und vermehrte Auflage Berlin
1896, Seite 26 ff. Weyer (= Wierus) (15151588) war Leibarzt des Herzogs
von Jlich-Kleve-Berg. Seine hier zitierte Aufklrungsschrift wendet sich mit
einer medizinischen beziehungsweise medizinpsychologischen Argumentati-
on entschieden gegen den zeitgenssisch grassierenden Hexenwahn. Dieser
war mageblich vom Hexenhammer, einer Art Handbuch zum Hexenwe-
sen, geprgt worden, der von zwei Inquisitoren im Auftrag der katholischen
Kirche, den Dominikanern Jakob Sprenger und Heinrich Institoris, verfasst
worden und 1487 in lateinischer Sprache unter dem Titel Malleus malefi-
carum in Straburg erschienen war. Der Hhepunkt der Hexenverfolgung lag
nicht im Mittelalter, sondern in der frhen Neuzeit (Reformation, Gegenrefor-
mation). Weyers Argumentation gewann Ende des 16. und im 17. Jahrhun-
derts Anhnger unter rzten und Geistlichen, insbesondere ist hier der Klner
Jesuit Friedrich Spee von Langenfeld (15911635) mit seiner Schrift Cautio
criminalis (1631) zu nennen. [1] Heilige Schrift. [2] Biblisches Symbol der
Hinterlist. [3] Die Schrift ist dem Herzog Wilhelm V. von Jlich-Cleve-Berg
(15391592) gewidmet. [4] Dmonen als quasi psychodynamische Krfte
verstanden. [5] Melancholie (Schwarzgalligkeit), eine traditionelle Ursache
fr Geisteszerrttung.
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