A2172 Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005
B ereits in der Anfangszeit der Psy- chopharmakologie in den 1950er- Jahren war eine Zunahme des Kr- pergewichts als hufige Begleiterschei- nung der medikamentsen Therapie psychiatrischer Erkrankungen weithin bekannt (53, 59). Bis vor wenigen Jah- ren wurde dieses Phnomen jedoch we- der als klinisch relevante Nebenwir- kung beachtet noch umfassend wissen- schaftlich untersucht. Erst in jngster Zeit setzt sich die Erkenntnis durch, dass eine durch Psychopharmaka indu- zierte Gewichtszunahme erhebliche metabolische und kardiovaskulre Ge- sundheitsrisiken birgt und die Thera- pie-Compliance zudem stark beein- trchtigen kann (5, 11). Psychopharmaka zhlen zu den meist verordneten Medikamenten ber- haupt und mssen oft ber viele Mona- te, oft auch Jahre und Jahrzehnte, einge- nommen werden. Gewichtssteigernde Wirkungen sind dabei keineswegs auf wenige Substanzen beschrnkt; wenn- gleich die Effekte quantitativ erheblich variieren, sind sie eher die Regel als die Ausnahme (58). Psychopharmaka wer- den in groem Umfang auch von rz- ten auerhalb des nervenrztlichen Fachgebietes verordnet. Dies unter- streicht zustzlich die breite klinische Relevanz der durch Psychopharmaka induzierten Gewichtszunahme. I m Folgenden werden die Wirkungen von Psychopharmaka der verschiede- nen Substanzklassen auf das Krperge- wicht beschrieben und die zugrundelie- genden Ursachen, Prdiktoren und mgliche Prventivmanahmen err- tert. Darber hinaus werden die mg- lichen metabolischen Konsequenzen Psychopharmaka-induzierter Gewichts- vernderungen und die sich daraus er- gebenden Gesundheitsrisiken darge- stellt. Schlielich wird die Frage disku- tiert, ob und in welcher Weise eine prventive Kontrolle metabolischer Pa- rameter bei einer Therapie mit Psycho- pharmaka sinnvoll ist. Gewichtsverndernde Qualitten der verschiedenen Substanzklassen Obwohl in jngster Zeit vor allem Ge- wichtszunahmen unter Antipsychotika intensiv untersucht und diskutiert wur- den, treten Vernderungen des Krper- gewichts sehr hufig auch bei anderen Substanzklassen auf, insbesondere bei Antidepressiva und Phasenprophylak- tika (31, 74). Zur vierten groen Grup- pe der Hypnotika liegen nahezu keine klinischen Daten vor. I n der Literatur findet man jedoch vereinzelte Hinweise darauf, dass eine langfristige Behand- lung zu einer deutlichen Gewichtszu- nahme fhren kann (30). Di e derzei ti gen empi ri schen Er- kenntni sse beschrnken si ch berwi e- gend auf di e Vernderungen des Ge- wi chts unter Psychopharmaka i nner- hal b der ersten drei Behandl ungsmo- nate. Das Wi ssen ber l ngerfri sti ge Effekte i st sehr begrenzt. Di es i st an- gesi chts der Therapi edauer von mei st vi el en Monaten oder Jahren probl e- mati sch. I n Tabelle 1 si nd Substanzen der verschiedenen Wirkungsklassen auf der Basis der vorhandenen Literatur ihren gewichtssteigernden Effekten ent- sprechend gruppiert. Ein erheblicher Teil der Substanzen fhrt zu deutlichen Gewichtszunah- men. Eine deutliche Gewichtszunah- me entspricht hier einem Anstieg von mindestens sieben Prozent des Aus- gangsgewichts bei mehr als zehn Pro- zent der Patienten. Zu den betroffenen Substanzen zhlen einige der klassi- schen trizyklischen Antidepressiva (11, 31) vor allem solche mit sedierenden Effekten , das tetrazyklische Antide- pressivum Mirtazapin (20, 47), die Pha- Gewichtszunahme unter Psychopharmakotherapie Zusammenfassung Die Zunahme des Krpergewichts unter psy- chopharmakologischer Therapie ist ein hufi- ges Phnomen von hoher klinischer Relevanz und tritt vor allem auf unter der Behandlung mit Antipsychotika, Antidepressiva und Phasen- prophylaktika. Whrend das Wissen um die neurochemischen und neuroendokrinen Ursachen zunehmend differenzierter und de- taillierter wird, ist noch sehr wenig ber Pr- diktoren und effektive primr- und sekundr- prventive Manahmen bekannt. Metaboli- sche Komplikationen unter Behandlung mit Psychopharmaka, wie die Entwicklung eines Typ-II-Diabetes, lassen sich nur teilweise ur- schlich durch eine Gewichtszunahme er- klren, weil einige Substanzen auch direkte pharmakodynamische Wirkungen auf ver- schiedene Stoffwechselprozesse haben. Des- halb empfiehlt sich zum gegenwrtigen Zeit- punkt bei allen Patienten unter lngerfristiger Psychopharmakotherapie eine berwachung der Gewichtsentwicklung sowie bestimmter metabolischer Parameter. Schlsselwrter: Gewichtszunahme, Psycho- pharmakotherapie, unerwnschte Arzneimit- telwirkung, Insulin, Leptin, Zytokin Summary Weight Gain under Psychotropic Medication Weight gain in patients on psychotropic medication is a frequent side effect of promi- nent clinical relevance, particularly occurring under antipsychotics, antidepressants and mood stabilizers. While detailed knowledge about the underlying neurochemical and neuroendocrine pathways is rapidly growing, very little is known yet about reliable predic- tors and effective primary and secondary prevention. Metabolic complications, such as the development of a type II diabetes, can only in part be explained by weight gain since a variety of drugs also have direct effects on metabolism. Hence, regular individual monitoring of the development of weight and certain metabolic parameters in all pa- tients on long-term psychopharmacotherapy is advisable. Key words: weight gain, psychotropic medi- cation, adverse drug effect, insulin, leptin, cytokine 1 Zentrum fr psychische Gesundheit (Leitung: Prof. Dr. med.Thomas Pollmcher) am Klinikum Ingolstadt 2 Max-Planck-Institut fr Psychiatrie (Direktor: Prof. Dr. Dr. Florian Holsboer), Mnchen Hubertus Himmerich 2 Andreas Schuld 1, 2 Thomas Pollmcher 1, 2 senprophylaktika Lithium und Valproat (7, 31) sowie die Antipsychotika Cloza- pin und Olanzapin (3, 46). Einige ande- re Substanzen fhren zwar ebenfalls hufig zu einer Gewichtszunahme, je- doch typischerweise in geringerem Aus- ma. Zu dieser Gruppe zhlen einige trizyklische Antidepressiva, unter den Phasenprophylaktika das Carbama- zepin,bei den Antipsychotika ein Gro- teil der in den 1950er- und 1960er-Jah- ren zugelassenen Phenothiazine und schlielich die erst seit kurzem verfg- baren Substanzen Risperidon und Que- tiapin (3). Es muss betont werden, dass die Gewichtsvernderungen individuell stark variieren: Whrend ein erhebli- cher Teil der Patienten nicht oder nur unwesentlich zunimmt, kann das Kr- pergewicht bei anderen innerhalb weni- ger Monate um mehr als 20 Prozent des Ausgangsgewichts ansteigen (1). Die Behandlung mit einer Reihe an- derer Psychopharmaka geht dagegen fast nie mit einer Gewichtszunahme in- nerhalb der ersten drei Monate einher. Dies betrifft Substanzen, die selektiv die Verfgbarkeit biogener Amine er- hhen: unter den Antidepressiva die Serotoni n-Wi ederaufnahmehemmer (SSRI ) (24, 25), Monamin-Oxidase- Hemmer (13), Reboxetin und Venlafa- xin (51), unter den Phasenprophylakti- ka Lamotrigin, Gabapentin und Topira- mat. I n der Gruppe der Antipsychotika sind dies die Butyrophenone wie Ha- loperidol und die neuen Substanzen Zi- prasidon und Aripiprazol (74). Einige der Substanzen ohne ge- wichtssteigernde Effekte knnen aber auch zu einer zumindest kurz- bis mit- telfristigen Abnahme des Gewichts fhren, zum Beispiel Fluoxetin (8, 28, 32, 55), Venlafaxin (47, 51, 67) oder To- piramat (18, 35, 45, 49). Sibutramin, ein kombinierter Serotonin/Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer ohne ber- zeugende antidepressive Wirkung, wur- de sogar zur Behandlung der Adiposi- tas zugelassen (6).Allerdings sind signi- fikante Gewichtsreduktionen unter Si- butramin und hnlichen Substanzen nur in Studien von bis zu etwa drei Mo- naten Dauer beschrieben. Obwohl dar- ber hinaus wenig bekannt ist, lassen ei- nige Berichte vermuten, dass SSRI und Venlafaxin lngerfristig jedoch zu einer erheblichen Zunahme des Krperge- wichts fhren knnen (25, 55, 70). Um- gekehrt gibt es auch Hinweise darauf, dass Gewichtszunahmen unter Thera- pie mit Antipsychotika im lngeren Verlauf teilweise reversibel sind (72). Es wre jedoch verfehlt, die Psycho- pharmaka-induzierte Gewichtsvern- derung generell als transientes Phno- men anzusehen. Einige darunter auch grere Querschnittstudien an Patienten mit af- fektiven oder schizophrenen Strungen ergaben eine gegenber Kontrollpopu- lationen deutlich hhere Prvalenz von bergewicht (Bodymass-I ndex [BMI ] = 25 bis 30) und Adipositas (BMI > 30) (2, 34, 68).Auch in solchen Querschnitt- studien zeigen sich typischerweise Asso- ziationen zwischen Gewicht und medi- kamentser Therapie. Daneben lassen sich aber meist noch eine Reihe weite- rer Faktoren statistisch identifizieren, die bei psychiatrischen Patienten eine erhhte Adipositasprvalenz bedingen, wie die Dauer und Hufigkeit aktueller oder vorangegangener Krankheitsepi- soden, Ernhrungsprferenzen oder Art und Umfang der krperlichen Akti- vitt (15). Aus dem Zusammenwirken von medikamentsen und anderen, zum Teil direkt krankheitsassoziierten Faktoren ergibt sich ein komplexes Ge- samtbild der Ursachen von Gewichts- zunahmen unter psychopharmakologi- scher Behandlung. Ursachen Vernderungen des Krpergewichts er- geben sich, wenn sich die Energieauf- nahme ber die Nahrung und/oder wenn sich der Energieverbrauch und damit die Energiebilanz ndert. Grafik 1 veranschaulicht, dass diese beiden Aspekte des Energiestoffwechsels bei psychiatrischen Patienten sowohl durch die Erkrankung selbst als auch durch deren Behandlung beeinflusst werden M E D I Z I N Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005 A 2173 Bei psychiat rischen Erkrankungen knnen so- wohl krankheit sassoziiert e Fakt oren als auch die Medikat ion Energieauf nahme und Ver- brauch und damit das Krpergewicht beein- f lussen. Grafi k 1 Tabel l e 1 Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Gewichtszunahme innerhalb der ersten 3 Monate einer psychopharmakologischen Behandlung hoch mig gering Antidepressiva Amitriptylin Clomipramin Citalopram Doxepin Imipramin Fluoxetin Maprotilin Nortriptylin Fluvoxamin Mirtazapin Moclobemid Trimipramin Sertralin Tranylcypromin Phasenprophylaktika Lithium Carbamazepin Gabapentin Valproat Lamotrigin Topiramat Antipsychotika Clozapin Zuclopenthixol Amisulprid Olanzapin Quetiapin Aripiprazol Risperidon Haloperidol Ziprasidon (nach 3, 24, 31, 40, 57, 71, 73) knnen. Eine Appetitminderung mit konsekutiver Reduktion der Energie- aufnahme und des Krpergewichts ist zum Beispiel ein typisches Symptom bei einer depressiven Erkrankung (69). Bei einem kleinen Teil depressiver Patien- ten nehmen Appetit und Gewicht im Verlauf einer akuten Erkrankungsepi- sode hingegen zu. Solche Vernderun- gen der Energiebalance lassen sich am ehesten durch die mit depressiven Er- krankungen assoziierten neuroendokri- nen Vernderungen erklren (zum Bei- spiel Strungen des Hypothalamus-Hy- pophysen-Nebennierenrinden-Systems [HNN]) (12, 52). Psychopathologische Symptome knnen aber auch ohne eine primre Vernderung des Appetits auf indirektem Weg zu einer erheblichen Reduktion oder Steigerung der Ener- gieaufnahme fhren, wie etwa bei der wahnhaften berzeugung, vergiftet zu werden oder sich bestimmte Nahrungs- mittel in groen Mengen einverleiben zu mssen. Die medikamentse Behandlung ei- ner psychischen Erkrankung kann auf zwei verschiedenen Wegen zu einer po- sitiven Energiebilanz und in der Folge zu einer Gewichtszunahme fhren: ent- weder direkt ber pharmakodynami- sche Eigenschaften des Medikaments oder indirekt ber den Behandlungser- folg, indem sich Symptome wie ein ver- minderter Appetit oder die Befrch- tung, vergiftet zu werden, bessern. Die- ser indirekte Weg, also eine Gewichts- zunahme durch eine Verbesserung der psychopathologischen Symptomatik ist bei solchen Patienten bedeutsam, die vor der Behandlung erkrankungsbe- dingt deutlich an Gewicht verloren ha- ben. Pharmakodynamische Wirkungen der verordneten Substanzen sind quan- titativ allerdings weit wichtiger. Die meisten Psychopharmaka, die zu Ge- wichtssteigerungen fhren, induzieren eine deutliche Appetitzunahme (57) und damit auch eine Zunahme der En- ergiezufuhr.Ein weiterer wichtiger Fak- tor, der direkte Effekt von Psychophar- maka auf den Grundumsatz (26) wird nicht weiter beleuchtet, weil es hierzu nur sehr wenige, in Bezug auf die Er- gebnisse inkonsistente wissenschaftli- chen Untersuchungen gibt. Psychopharmaka entfalten ihre Wir- kung zu einem erheblichen Teil ber die Bindung an Neurotransmitterrezepto- ren und -transporter sowie ber konse- kutive Vernderungen der Neurotrans- mitterverfgbarkeit und Rezeptoren- dichte. Diese Wirkungen betreffen vor- wiegend monaminerge Transmittersy- steme, die an der integrativen Regulati- on von Stimmung, Denken, Schlaf und anderen komplexen Hirnfunktionen, aber auch an der Appetitregulation ent- scheidend beteiligt sind. Histamin und Serotonin wirken stark appetithem- mend (21, 50). Die Blockade der ent- sprechenden Rezeptoren, zum Beispiel durch trizyklische Antidepressiva oder viele Antipsychotika, drfte daher sehr wichtig fr deren appetitsteigernde Ef- fekte sein. Umgekehrt erklrt die er- hhte Verfgbarkeit von Serotonin und/oder Noradrenalin bei der Behand- lung mit Antidepressiva, die die Wie- deraufnahme dieser Transmitter aus dem synaptischen Spalt blockieren, dass diese Substanzen keine Gewichts- zunahme, oft sogar eine Abnahme des Krpergewichts bewirken. Die Rolle von Dopamin, des vierten monaminergen Transmitters, bei der Regulation des Appetits, ist weniger eindeutig als die der anderen Monami- ne. Deshalb ist die Bedeutung der ant- idopaminergen Effekte von Psycho- pharmaka, vor allem von Antipsychoti- ka, fr deren Wirkung auf Appetit und Gewicht gegenwrtig nicht verlsslich abschtzbar. Periphere und zentralnervse appe- titregulierende Signale werden in ver- schiedenen Regionen des Hypothalamus integriert. Diese beieinflussen ihrerseits ber eine Reihe von Effektorsystemen die Nahrungsaufnahme. I n diese Regel- kreise ist neben den monaminergen Neurotransmittern auch eine groe Zahl von Neuropeptiden und Zytokinen ein- gebunden, deren Expression und Ver- fgbarkeit prinzipiell von Psychophar- maka beeinflusst werden knnen. Tabelle 2fhrt einige Neurotransmit- ter, Neuropeptide und Zytokine auf, fr die Vernderungen unter Psychophar- makatherapie bereits untersucht wur- den. Leptin, zum Beispiel, ist ein Fettge- webshormon, das von Adipozyten ge- bildet wird und dem ZNS die Gre der peripheren Fettspeicher signalisiert (66). Es wirkt auf hypothalamischer Ebene appetithemmend und aktivitts- steigernd, und somit anorexigen. Die meisten gewichtssteigernden Psycho- pharmaka haben keine oder nur sehr geringe Effekte auf die Produktion von Lepti n. Ei ni ge Anti psychoti ka, i ns- besondere Cl ozapi n und Ol anzapi n, fhren al l erdi ngs schon sehr kurz nach Behandlungsbeginn zu erheblichen Anstiegen der Serumkonzentrationen dieses Hormons (46). Dies geschieht zu einem Zeitpunkt deutlicher Appetitzu- nahme, aber bevor das Krpergewicht merklich ansteigt. Die vermehrte Frei- setzung eines anorexigenen Hormons bei gleichzeitiger Zunahme des Appe- tits lsst vermuten, dass es sich um ein gegenregulatorisches Phnomen han- delt. Mglicherweise spielt dabei die bl ocki erende Wi rkung di eser Anti - psychotika auf Histaminrezeptoren eine urschliche Rolle (37, 50, 74). Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-) zhlt zu den inflammatorischen Zytoki- nen und bildet zusammen mit seinen lslichen Rezeptoren (TNF-Typ-I - und -I I -Rezeptoren) ein pleiotropes Zyto- kinsystem, das wesentlich an den meta- bolischen Anpassungsprozessen bei akuten und chronischen Entzndungen beteiligt ist. Es moduliert die Wirkung von I nsulin und TNF- selbst; seine Re- zeptoren werden in Adipozyten expri- miert (14). I n Querschnittsuntersu- chungen an groen Kollektiven adip- ser Patienten korreliert die Aktivitt des TNF-Systems quantitativ eng mit dem Krpergewicht (36, 44). Longitudi- nale Untersuchungen an psychiatri- schen Patienten zeigten, dass gewichts- steigernde Psychopharmaka das TNF- System sehr rasch aktivieren, bevor es zu einer Vernderung des Krperge- wichts kommt.Dieser Effekt konnte bei allen bisher untersuchten Pharmaka, die eine Gewichtszunahme induzieren, nachgewiesen werden und ist fr diese spezifisch (42, 46, 47, 60, 61, 65). Zu an- deren Peptiden und Zyokinen, wie bei- spielsweise den hypothalamischen Or- exinen und dem gastralen Peptid Ghre- lin, liegen bisher keine konsistenten Er- gebnisse vor. Es ist aber zu erwarten, dass in den nchsten Jahren eine Viel- zahl von Studien zur detaillierteren Klrung der Rolle von Peptiden und Zytokinen fr die gewichtsverndern- den Effekte von Psychopharmaka durchgefhrt wird. M E D I Z I N A2174 Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005 Prdiktoren, Prvention und Gegenmanahmen Einflsse von Psychopharmaka auf die monoaminerge Neurotransmission, auf Peptide und Zytokine erlauben in gewissem Umfang eine qualitative Voraussage darber, ob eine bestimm- te Substanz Appetit und Gewicht stei- gern wird oder nicht. Quantitative Mess- gren (zum Beispiel die Serumkon- zentrationen von Leptin oder TNF-) ermglichen bisher jedoch keine indi- viduelle Prdiktion des Gewichtsver- laufs beim einzelnen Patienten. Auch das Gewicht vor Behandlungsbeginn oder der Gewichtsverlauf zuvor sind in dieser Hinsicht nicht aussagekrftig. Der Gewichtsverlauf in der ersten Be- handlungswoche erklrt hingegen ei- nen erheblichen Teil der Varianz der Gewichtsvernderung innerhalb der folgenden vier bis fnf Wochen (39). Prdiktoren fr den lngerfristigen Verlauf ber Monate und Jahre sind bisher nicht bekannt. Obwohl eine Reihe von Untersuchungen zu mgli- chen genetischen Prdiktoren durch- gefhrt wurden, haben diese bisher keine klinisch relevanten Ergebnisse erbracht (9, 73). Patienten, die mit einem Psycho- pharmakon behandelt werden, sollten grundstzlich ber dessen mgliche Wirkungen auf das Krpergewicht in- formiert werden. Wenn eine lngerfri- stige Behandlung mit Pharmaka ge- plant ist, die mit hoher Wahrscheinlich- keit zu einer Gewichtszunahme fhren, empfiehlt es sich, schon vor Beginn der Therapie eine Ditberatung vorzuneh- men, die neben den Grundstzen ge- sunder Lebensfhrung auch die ge- sundheitlichen Risiken der Adipositas umfasst. Sptestens sollte die Beratung aber dann erfolgen,wenn sich innerhalb der ersten Behandlungswoche eine Ge- wichtszunahme abzeichnet. I n den er- sten vier Wochen der Behandlung emp- fehlen sich wchentliche, danach vier- wchentliche Gewichtskontrollen. Vor- bestehendes bergewicht ist zwar ein Grund zu besonderer Wachsamkeit, aber keine spezifische Kontraindikati- on fr den Einsatz gewichtssteigernder Psychopharmaka, weil das Ausgangsge- wicht fr den weiteren Verlauf eben keinen prdiktiven Wert hat. Wenn relevantes bergewicht un- ter psychopharmakologischer Behand- lung bereits aufgetreten ist, sind unter Abwgung von Nutzen und Risiken ditetische Manahmen einzuleiten, ein zustzliches gewichtsreduzieren- des Pharmakon wie Orlistat (4), Amantadin (29) oder Reboxetin (63) zu verabreichen oder die Umstellung auf ein anderes Psychopharmakon zu erwgen (40). Ditetische Manahmen sind analog der Behandlung von ber- gewicht anderer Genese zu planen und durchzufhren. Dabei ist zu beachten, dass manche psychiatrischen Patien- ten krankheitsbedingt eine geringere Compliance fr solche Manahmen zeigen. Die zustzliche Medikation mit einem gewichtsreduzierenden Medika- ment kann unter Beachtung pharma- kokinetischer und -dynamischer I nter- aktionen erwogen werden; es sei jedoch betont, dass hierzu keinerlei verlss- liche empirische Erkenntnisse vorlie- gen. Es knnen sogar unerwartete pa- radoxe Effekte auftreten. Dies zeigt eine Studie, bei der unter der Kombi- nationstherapie von Clozapin mit einem SSRI (Fluvoxamin) die Gewichtszunah- me strker ausgeprgt war als unter Clozapin-Monotherapie (41). Die Dosis der Substanz, die vermutlich die Ge- wichtszunahme verursacht hat, zu ver- ringern, fhrt in aller Regel nicht zu einer Gewichtsabnahme, weil die ent- sprechenden Effekte nicht linear do- sisabhngig sind. Klinische Relevanz Psychopharmaka-induzierte Gewichts- zunahmen sind in erster Linie deshalb von klinischer Relevanz, weil sie die Pa- tienten zustzlichen gesundheitlichen Risiken aussetzen. Allerdings ist die qualitative und quantitative Bewertung di eser Ri si ken bi sher nur sehr ei n- geschrnkt mgl i ch. Ausgangspunkt dieser Bewertung ist die gut etablierte Assoziation zwischen bergewicht und einer Reihe von metabolischen, vas- kulren und neoplastischen Erkran- kungen (Mamma-, Uterus- Prostata-, Nierenzell-, Colon-, Gallengangs- und Pankreaskarzinom) (71). Hinzu kom- men aber mehrere Faktoren, die mit den psychiatrischen Grunderkrankun- gen selbst und mglicherweise spezifi- schen Wirkungen der Psychopharmaka zusammenhngen. bergewicht ins- besondere die viszerale Form ist ne- ben Strungen des Glucosestoffwech- sels, Hyperurikmie, Hyperlipidmie und Hypertonie ein zentrales Symptom des metabolischen Syndroms (17). Alle diese Symptome und insbesondere ihre Kombination erhhen das Risiko fr kardiovaskulre und bestimmte malig- ne Erkrankungen. Dabei ist die Adipo- sitas als primres Symptom von kausa- ler Bedeutung (5). So nimmt das Risiko eines Typ-I I -Diabetes linear mit dem Gewicht zu und eine deutliche Ge- wichtsreduktion verbessert die Gluco- setoleranz erheblich (64). Diese Zu- sammenhnge lassen sich aber nicht di- rekt auf den Bereich der Psychophar- maka-i nduzi erten Gewi chtszunahme bertragen. Am deutlichsten lsst sich dies fr den Glucosestoffwechsel dar- stellen (Grafik 2). I nzidenz und Prva- lenz des Typ-I I -Diabetes sind bei Pati- enten mit affektiven (56) oder schizo- phrenen Strungen unabhngig von ei- ner medikamentsen Therapie generell erhht. Bei der Schizophrenie lsst sich diese Assoziation schon vor Einfhrung der Antipsychotika belegen. Die Ursa- chen sind allerdings unbekannt (22). Das hufige Zusammentreffen von af- fektiven, insbesondere depressiven, Er- krankungen und Diabetes lsst sich am ehesten durch eine pathophysiologi- sche I nteraktion endokrin-immunolo- gischer Faktoren (16) erklren. Hierbei knnen einerseits pathophysiologische M E D I Z I N Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005 A 2175 Tabel l e 2 Neurotransmitter, Neuropeptide und Zytokine, die wahrscheinlich eine urschliche Rolle bei psychopharmaka- induzierten Gewichtsvernderungen spielen Neurot ransmit t er Wirkung auf den Appet it Noradrenalin anorexigen Serotonin anorexigen Histamin anorexigen Neuropept ide Wirkung auf den und Zyt okine Appet it CRH anorexigen TNF-alpha anorexigen Leptin anorexigen Orexin A und B orexigen Ghrelin orexigen CRH, corticotropin-releasing hormone; TNF,Tumornekrosefaktor Aspekte der Depression, wie zum Bei- spiel die vermehrte Freisetzung von Kortisol bei einer Dysregulation der Stress-Hormon-Achse, diabetogen wir- ken. Andererseits wirken auch Folgen einer diabetischen Stoffwechsellage, wie etwa die vermehrte Produktion in- flammatorischer Zytokine, begnsti- gend fr das Auftreten einer Depressi- on. Diese endokrin-immunologische I nteraktion ist dynamisch. Sie vern- dert sich zum Beispiel im Verlauf der Rckbildung einer depressiven Episo- de. Dadurch wird die Abschtzung der Bedeutung zustzlicher Einfluss- gren, wie zum Beispiel einer Ge- wichtszunahme, deutlich erschwert. Darber hinaus haben eine Reihe von Psychopharmaka eigene pharmakody- namische Wirkungen auf den Glucose- stoffwechsel. So verbessern zum Bei- spiel Serotonin-Wiederaufnahmehem- mer wie Fluoxetin die I nsulinsensiti- vitt (33), wohingegen Antipsychotika wie Olanzapin und Clozapin diese negativ beeinflussen (23, 54). Aufgrund dieser komplexen I nterak- tion zwischen krankheitsassoziierten metabolischen Faktoren und pharma- kodynamischen Effekten verwundert es nicht,dass metabolische Vernderun- gen unter psychopharmakologischer Therapie nicht eng mit Vernderungen des Krpergewichts korrelieren. So ist zum Beispiel weder eine Beeintrchti- gung der Glucosetoleranz innerhalb der ersten drei Monate einer Behandlung mit Clozapin (43) noch die Wahrschein- lichkeit der Entwicklung eines Typ-I I - Diabetes innerhalb von fnf Jahren (38) abhngig davon, ob die Patienten an Gewicht zunehmen oder nicht. Empfehlungen fr die klinische Praxis Whrend in den letzten Jahren gerade zum Glucosestoffwechsel unter Thera- pie mit Psychopharmaka weltweit eine Vielzahl von Untersuchungen durchge- fhrt wurde,ist zur Hyperlipidmie,Hy- perurikmie und Hypertonie sehr we- nig bekannt. Prospektive Untersuchun- gen wren allerdings dringend erforder- lich zur Erlangung von Daten, die eine Abschtzung der tatschlichen gesund- heitlichen Risiken durch eine Ge- wichtszunahme unter psychopharma- kologischer Therapie ermglichen. Unabhngig vom Fehlen dieser grundlegenden wissenschaftlichen Da- ten empfiehlt sich in der klinischen Pra- xis bei Patienten unter lngerfristiger Psychopharmakotherapie ein regel- miges Monitoring in Bezug auf die Entwicklung von Symptomen eines me- tabolischen Syndroms. Krzlich hat die American Diabetes Association (ADA; www.diabetes.org) Empfeh- lungen fr Patienten unter Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation verf- fentlicht (Tabelle 3). Neben dem Gewicht und dem daraus errechenbaren BMI empfiehlt sich die Messung des Bauch- und Hftumfangs als I ndika- tor fr die viszerale Adiposi- tas, die Messung des Blut- drucks, des Nchternglucose- Spiegels und des Lipidprofils. Nach Ansicht der Autoren ist eine Beschrnkung dieser Empfehlung auf bestimmte moderne Antipsychotika nicht sinnvoll,weil sowohl ltere Antipsychoti- ka als auch viele Psychopharmaka an- derer Substanzklassen hnliche Effekte haben. Die Autoren schlagen daher vor, diese Empfehlung auf alle Patienten auszudehnen, bei denen prospektiv eine Medikation mit Psychopharmaka fr einen Zeitraum von drei Monaten oder lnger zu erwarten ist. Metabolische Vernderungen sind langfristig die schwersten negativen Fol- gen einer durch Psychopharmaka indu- zierten Gewichtszunahme. Klinisch rele- vant ist aber auch die Tatsache, dass sich sowohl eine tatschliche als auch eine durch den Patienten antizipierte Ge- wichtszunahme negativ auf die Thera- piecompliance auswirken kann (11, 58). Leider gibt es hierzu bisher kaum empi- risch fundierte Untersuchungen. I n der Praxis nehmen offenbar vor allem Pati- enten mit affektiven Strungen die psy- chosozial-sthetischen Folgen einer Ge- wichtszunahme sehr besorgt wahr. Pati- enten mit schizophrenen Strungen, be- M E D I Z I N A2176 Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005 Tabel l e 3 Empfehlungen zur berwachung des Gewichts und bestimmter metabolischer Parameter unter lngerfristiger Pharmakotherapie* vor nach nach nach viert eljhrlich jhrlich Therapie 4 Wochen 8 Wochen 12 Wochen Anamnese + + Gewicht (BMI) + + + + + Hftumfang + + Blutdruck + + + Nchternglucose + + + Lipide + + + *adaptiert nach Empfehlungen der American Diabetes Association fr die berwachung der Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation (www.diabets.org; Diabetes Care 2004, 27: 596601); BMI, Bodymass-Index Die Int erakt ion zwischen Glucosest of f wechsel und Ge- wicht wird bei psychiat rischen Erkankungen in komple- xer Weise durch die Erkrankung selbst und die Medikat i- on beeinf lusst . Grafi k 2 sonders solche, bei denen die Krankheit chronisch mit deutlicher Residualsym- ptomatik verluft, neigen dagegen hu- fig dazu,sich in Bezug auf ihre Gewichts- entwicklung wenig zu sorgen.Sie mssen deshalb aktiv ber die entsprechende Problematik aufgeklrt werden. Auf einen mglichen positiven Aspekt einer psychopharmakologisch bedingten Gewichtszunahme deuten Hinweise fr einige Substanzen, dass die Gewichtszunahme whrend der Therapie positiv mit der therapeuti- schen Response korreliert. Dies zeigen Studien fr Clozapin und Olanzapin (10, 19, 48). Mglicherweise spielen hierbei spezifisch neuroendokrine Ef- fekte, wie beispielsweise auf das Leptin- system, eine Rolle (62), denn bei eini- gen Antidepressiva, die keine ver- mehrte Leptinproduktion induzieren, scheint ein solcher Zusammenhang nicht zu bestehen (27, 42, 47). Gewichtszunahmen unter psycho- pharmakologischer Therapie sind ein hufiges Phnomen von hoher klini- scher Relevanz. Whrend das Wissen um die Ursachen rasch zunehmend dif- ferenzierter und detaillierter wird, ist noch viel zu wenig ber Prdiktoren und effektive primr- und sekundr- prventive Manahmen bekannt. Auch ber die langfristigen Folgen fr die sekundre metabol i sche Morbi di tt wissen wir sehr wenig, vor allem weil es an entsprechenden Langzeitstudien fehlt. Deshalb scheint zum gegenwrti- gen Zeitpunkt eine individuelle ber- wachung von Gewichtsentwicklung und metabolischen Parametern bei allen Patienten unter lngerfristiger Psycho- pharmakotherapie indiziert zu sein. M E D I Z I N Deutsches rzteblattJg. 102Heft 31328. August 2005 A 2177 Manuskript eingereicht: 29. 6. 2004, angenommen: 4. 11. 2004 Prof. Pollmcher hat Vortragshonorare erhalten von den Firmen Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Novartis und Otzuka. Priv.-Doz. Dr. Schuld erhielt Zuschsse zu Fortbildungsver- anstaltungen von den Firmen Lundbeck und Astra Zeneca. Dr. Himmerich erklrt, dass kein Interessemkonflikt im Sinne des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2005; 102:A 21722177[Heft 3132] Anschrift fr die Verfasser: Prof. Dr. med. Thomas Pollmcher Zentrum fr psychische Gesundheit Klinikum Ingolstadt Krumenauerstrae 25, 85049 Ingolstadt E-Mail:Thomas.Pollmaecher@klinikum-ingolstadt.de Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhltlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3105 abrufbar ist. AUSGEWHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT MEDIZINGESCHICHTE(N)) Hexenverfolgung Aufklrung durch rzte Zit at : Von al l em Ungl ck, das di e Manni gfal ti gkei t fanati scher und verderbter Mei nungen durch des Satans Hi l fe i n unserer Zei t ber di e Chri stenhei t ge- bracht hat, i st ni cht das kl ei nste das unter dem Namen der Hexerei wi e ei n bsarti ger Samen ausgestreute. Mgen di e Menschen durch di e vi el fachen Strei ti gkei - ten ber di e Stel l en der Schri ft [1] oder ber Ki rchen- gebruche ausei nander geri ssen werden, whrend di e al te Schl ange [2] den Brand schrt, so fol gt daraus doch kei n so grosses Unhei l al s aus der von i hr ei nge- fl ssten Mei nung, dass ki ndi sch gewordene al te Wei - ber, wel che man Hexen oder Zauberi nnen nennt, Menschen und Ti eren Bses anthun knnten. Di e tg- l i che Erfahrung l ehrt es, wel ch verfl uchten Abfal l von Gott, wel che Freundschaft mi t dem Bsen, wel chen Hass und Strei t unter den Nchsten, wel chen Hader i n Stadt und Land, wi e zahl rei che Morde Unschul di ger durch des Teufel s trauri ge Hi l fe jene Mei nung von der Macht der Hexen hervorbri ngt. Ni emand kann dar- ber ri chti ger urtei l en al s wi r rzte, deren Ohren und Herzen durch di esen Abergl auben unaufhrl i ch ge- pei ni gt werden. [. . .] Dir, o Frst, weihe ich diese Frucht meines Denkens [3]. Seit dreizehn Jahren dein Arzt, habe ich an deinem Hofe die verschiedensten Meinungen ber Hexen aus- sprechen gehrt; aber keine stimmte mit der meinigen so sehr, als die deinige, dass die Hexen auch durch den bsesten Willen, durch die grsslichste Beschwrung niemandem schaden knnen, dass sie vielmehr in ihrer durch die Dmonen in uns unverstndlicher Weise er- hitzten Phantasie [4] und wie von Melancholie [5] ge- plagt sich nur einbilden, allerlei bel erregt zu haben. [. . .] Nicht wie andere ziehst du verwirrte, arme, alte Weiber zu schweren Straftaten heran. Du forderst den Beweis, und nur wenn sie wirklich Gift gegeben haben zum Morde der Menschen und der Tiere, lsst du den Vorschriften der Gesetze ihren Lauf. Johann Weyer: Die praestigiis daemonum [ber das Blendwerk der Dmonen] (1563). Zitiert nach Carl Binz: Doctor Johann Weyer, ein rheinischer Arzt. Der erste Bekmpfer des Hexenwahns. Ein Beitrag zur Geschichte der Aufklrung und der Heilkunde. Zweite, umgearbeitete und vermehrte Auflage Berlin 1896, Seite 26 ff. Weyer (= Wierus) (15151588) war Leibarzt des Herzogs von Jlich-Kleve-Berg. Seine hier zitierte Aufklrungsschrift wendet sich mit einer medizinischen beziehungsweise medizinpsychologischen Argumentati- on entschieden gegen den zeitgenssisch grassierenden Hexenwahn. Dieser war mageblich vom Hexenhammer, einer Art Handbuch zum Hexenwe- sen, geprgt worden, der von zwei Inquisitoren im Auftrag der katholischen Kirche, den Dominikanern Jakob Sprenger und Heinrich Institoris, verfasst worden und 1487 in lateinischer Sprache unter dem Titel Malleus malefi- carum in Straburg erschienen war. Der Hhepunkt der Hexenverfolgung lag nicht im Mittelalter, sondern in der frhen Neuzeit (Reformation, Gegenrefor- mation). Weyers Argumentation gewann Ende des 16. und im 17. Jahrhun- derts Anhnger unter rzten und Geistlichen, insbesondere ist hier der Klner Jesuit Friedrich Spee von Langenfeld (15911635) mit seiner Schrift Cautio criminalis (1631) zu nennen. [1] Heilige Schrift. [2] Biblisches Symbol der Hinterlist. [3] Die Schrift ist dem Herzog Wilhelm V. von Jlich-Cleve-Berg (15391592) gewidmet. [4] Dmonen als quasi psychodynamische Krfte verstanden. [5] Melancholie (Schwarzgalligkeit), eine traditionelle Ursache fr Geisteszerrttung. Lit erat ur 1.Allison DB, Casey DE: Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature. J Clin Psychiatry 2001; 62: 2231. 2.Allison DB, Fontaine KR, Heo M et al.:The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60: 215220. 3.Allison DB, Mentore JL, Heo M et al.: Antipsychotic- induced weight gain: a comprehensive research syn- thesis. 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