Brusttumore bei Mensch und Tier im Vergleich

Stand / Letzte Aktualisierung durch Elisabeth Rieping 24.11.2007

Das Gesäugekarzinom der Tiere

Kenntnisse über das Gesäugekarzinom sind nicht nur für Tiermediziner wichtig. Als Modellsystem kann das Gesäugekarzinom auch Informationen
zum Verständnis des menschlichen Brustkrebs bieten und Untersuchungen ermöglichen, die am Menschen nicht vertretbar sind.

Geeignet wären die Gesäugekarzinome von Hund und Katze, die häufig vorkommen. Für die Gesäugekarzinome von Hund und Katze sind wie
beim Brustkrebs des Menschen Knochenmetastasen typisch.

Aber es gibt auch verschiedene Modellsysteme, in denen Krebs extra erzeugt wird, und zwar hauptsächlich in Ratten und Mäusen, die kleiner und
besser zu halten sind als Hund und Katze. Meist werden sie durch Chemikalien und Viren erzeugt, neuerdings aber mit gentechnischen Methoden.
Die Produktion der Geschlechtshormone verläuft in Ratten und Mäusen anders als im Menschen (F.Labrie). Auch das macht ihren Einsatz bei der
Entwicklung von Modellen für den menschlichen Brustkrebs problematisch.

Durch Chemikalien verursachte Gesäugetumore

Bekannt ist die Sprague-Dawley-Ratte, bei der mit DMBA, einer Chemikalie, Brusttumore ausgelöst werden können. Diese Tumore haben aber
einen seit langem bekannten Nachteil. Sie metastasieren nicht wie der menschliche Brustkrebs in Lymphknoten und Lunge (Kort, Weijma et al.
1987) und eignen sich deshalb eigentlich schlecht als Modell der menschlichen Erkrankung, bei der Metastasen eine große Rolle spielen.

Trotzdem wird dieses Modellsystem weiter benutzt und ist auch interessant durch die hormonellen Veränderungen, die in der Sprague-Dawley-
Ratte durch die DMBA-Injektion ausgelöst werden (Yon de Jonage - Canonico MB 2005).

Durch die DMBA-Injektion wird möglicherweise der zirkadiane Rhythmus der Ausschüttung von Kortisol, Prolaktin und des beta-Östradiol
induzierten Gelbkörperhormons durch die DMBA-Gabe langfristig beeinträchtigt, genau wie die normalerweise bei Dunkelheit stattfindende
Melatonin-Ausschüttung. Durch frühe Melatonin-Administration kann man die Entwicklung dieser Tumore dann wieder behindern (Lenoir V
2005). Da die Melatonin-Ausschüttung im Augenblick in Bezug auf die Entstehung des Brustkrebses der Frau Interesse findet, ist der Mechanismus
der DMBA verursachten Tumorentstehung bei der Sprague-Daley Ratte von neuem Interesse.
Durch Viren erzeugte Brusttumore

Die erste wichtige Tumorerkrankung, die verlässlich durch Viren im Tier ausgelöst werden konnte, waren Brusttumore der Maus. Und zwar war im
Jackson Labor beobachtet worden, dass Mäuse mit Brusttumoren diese Krankheit durch Säugen auf andere Mäuse übertragen konnten. Diese
Erkenntnis löste natürlich großes Interesse bei allen Interessierten aus, da Brustkrebs bekanntlich eine der häufigsten menschlichen
Krebserkrankungen ist, und man hoffte, dass die Erfahrungen, die man an diesem Tiermodell gewinnen würde, auch viele Informationen und
Anregungen für die Erkrankung des Menschen ergeben würden.
Es gelang, den Faktor in der Milch zu finden, mittels dessen die Übertragung bewerkstelligt wurde und man fand heraus, dass es sich um einen
Virus aus Ribonukleinsäure handelte und man nannte die verwandten Tumor übertragenden Viren RNA-Tumorviren oder auch Retroviren. Das
Virus, das Brusttumore in der Maus erzeugt, nannte man das Maus-Mammatumorvirus (MMTV).

Nicht alle Retroviren verursachen Tumore, die meisten sind vermutlich vollkommen harmlos. Aber die interessieren natürlich weniger, als solche,
die schwere Krankheiten auslösen und davon fand man bald sehr viele. Weil es einfach war, Viren in Eiern zu züchten, waren unter den ersten
entdeckten Tumorviren viele Vogelviren und man merkte, das nicht nur Tumore, sondern auch viele Knochenerkrankungen, Leukämien
(Blutskrebs) und Anämien durch Retroviren hervorgerufen werden können.

Krankheiten, die durch Retroviren beim Menschen hervorgerufen werden

Bis man jedoch beim Menschen auf eine Retrovirusinfektion zurückgeführte Krankheit stieß, nämlich AIDS, vergingen viele Jahrzehnte.
Mittlerweile kennt man noch ein weiteres Retrovirus, dass beim Menschen Krankheiten auslöst, das Human-T-Zell-Leukämie Virus-I (Humanes T-
lymphotropes Virus 1) HTLV-I. Es wurde zuerst von einem Menschen mit einer akuten T-Leukämie isoliert und danach benannt. Ein ganz typischer
Zug der durch HTLV-1 ausgelösten Leukämie sind die Knochenmetastasen, die oft wie bei Brustkrebs mit einer Hyperkalzämie verbunden sind.

Mittlerweile vermutet man, dass dieser Virus auch weitere Krankheiten auslöst, nämlich eine der Multiplen Sklerose sehr ähnelnde Krankheit des
Nervensystems und weitere Erkrankungen wie Arthritis, die man ohne den Virusnachweis dem rheumatischen Formenkreis zurechnen würde. Auch
das Sjögren-Syndrom findet sich häufig bei Infizierten.

Man sieht also, dass dieses Virus nicht nur eine Leukämie, sondern möglicherweise noch weitere Krankheiten auslösen kann, die vielleicht noch
nicht alle bekannt sind. Auch bei anderen seltenen Knochenerkrankungen wurden durch Marie-Louise Labad in Paris aus dem Blut Viren isoliert,
von denen vermutet wird, dass sie mit diesen Krankheiten auch ursächlich in Zusammenhang stehen.
Aber obwohl die Suche nach Retroviren, die Krankheiten beim Menschen auslösen können, diese Viren zu Tage gefördert hat, ist man doch nicht so
viel weiter gekommen, wie man zu Beginn der Tumorvirologie gehofft hatte. Insbesondere ein Brustkrebsvirus des Menschen ist nie
verlässlich und wiederholbar gefunden worden. (s. dazu auch Die Suche nach dem Brustkrebsvirus des Menschen von Elisabeth Rieping)

Vergleich der durch MMTV hervorgerufenen Brusttumore mit dem menschlichen Brustkrebs

Das Maus-Mammatumorvirus MMTV, das Tumore in der Brust von Mäusen verursacht, lässt, wie man heute weiß, auch viele Eigenschaften
vermissen, die man sich bei einem engen Verwandten eines menschlichen Brustkrebsvirus wünschen würde. Für Frauen, die an Brustkrebs
erkranken, sind zum Beispiel weniger die Brusttumore das Problem, als die Absiedlungen von Tumorzellen in Lymphknoten, Lunge und Knochen,
die Metastasen.

Tumore, die von MMTV in der Maus hervorgerufen werden, sind in dieser Beziehung aber nicht sehr aktiv und Metastasen in Lunge und Knochen
werden bei der Mäuseerkrankung vermisst, so dass dieses Modell für die Erforschung der menschlichen Krankheit zu Wünschen übrig lässt und
nicht mehr häufig Verwendung findet.

MMTV hat auch kein krebsauslösendes Onkogen in seinem Erbgut, wie man es von einem Tumorvirus erwartet. Es scheint das Mäuseerbgut
einfach durch seinen Einbau in das Zellerbgut durcheinander zu bringen. Dabei baut es sich manchmal wohl so ein, dass zelluläre Gene verstärkt
abgelesen werden und dieser Fehler, also die zu häufige Ablesung eines normalen Gens, dann zu einer vermehrten Teilung der betroffenen Zelle
und ihrer Töchter führt. Nach vielen Zellteilungen entsteht so ein Tumor, der ohne in Nachbarorgane zu wachsen, nicht sehr gefährlich ist.

Gentechnisch erzeugte Mäuse, die Brustkrebs entwickeln (abgekürzt GEM für Genetically Engineered Mice)

Da die harmlosen MMTV-Tumore sich als Modell für den bösartigen menschlichen Brustkrebs nicht sehr eignen, hat man in den letzten Jahren
begonnen, Gene zu basteln und in das Erbgut von Mäusen einzusetzen, die in diesen Tieren dann Tumore auslösen, von denen man mehr
Ähnlichkeit mit dem menschlichen Brustkrebs erhofft.

Dazu nimmt man einen Teil des Maus-Mammatumorvirus, nämlich seinen Promotor, also eine Region des Viruserbguts, die dafür sorgt, dass die
Gene gewebespezifisch abgelesen und neue RNA Stränge gebildet werden und koppelt diesen Promotor an andere Gene, die krebsauslösend, also
onkogen, wirken.

Der Promotor
Ein Promotor bewirkt die regulierte Ablesung des verbundenen Gens. Bei den GEM soll der Promotor bewirken, dass der Tumor in einem
bestimmten Gewebe, nämlich dem Brustdrüsengewebe, entsteht.

Deshalb benutzt man die Promotoren von Milchviren oder von typischen Milchproteinen, die in den Brustdrüsenzellen gebildet werden.

Der MMTV-Promotor

Der Promotor des Maus-Mammatumorvirus MMTV ist für die Milchdrüsen spezifische Ablesung geeignet. Er kann bewirken, dass die verbundenen
Onkogene hauptsächlich in den Brustdrüsenzellen entstehen, denn er wird durch die Hormone aktiviert, die auch während der
Brustdrüsenentwicklung und Stillzeit aktiv sind.

Der MMTV-Promotor soll nur in der Brustdrüse und der Milz der weiblichen Maus aktiv sein (Guenzburg). Das spricht gegen eine ursächliche
Aktivität von MMTV beim menschlichen Brustkrebs.

Der WAP-Promotor

Abgesehen von dem MMTV-Promotor kann man auch noch den Promotor eines Molkeproteins (Hennighausen and Sippel 1982) nehmen. (Molke
engl. whey). Dieses Molkeprotein der Maus wird als Milchprotein auch in den Brustdüsenzellen der stillenden Maus gebildet und hat deshalb
wahrscheinlich ähnliche Eigenschaften wie der MMTV-Promotor. Der Promotor wird WAP für Whey Acidic Protein genannt. Mehr über den WAP
Promotor s. Lipnik K 2005

Der BLV-Promotor

Auch das Rinderleukämie Virus BLV verfügt über einen hormonsensiblen Viruspromotor (Niermann and Buehring 1997) , der in der
Brustkrebsforschung aber noch keine Verwendung findet.

Die Hormon sensiblen Viruspromotoren haben sich im Laufe der Evolution wahrscheinlich dadurch entwickelt, dass es für den Virus von Vorteil
ist, in Zellen gebildet zu werden, die den Wirtskörper mit der Milch verlassen und in einen neuen Wirt, normalerweise den Säugling der gleichen
Art, gelangen. Dadurch bietet sich für das Virus die Chance, das eigene Erbgut weiterzugeben und zu verbreiten. Viren ohne diesen Stillhormone
aktivierten Promoter würden schnell verlorengehen, es sei denn sie fänden einen anderen Weg der Verbreitung.
Dem Rinderleukämie-Virus BLV, einem anderen krebsauslösenden Retrovirus, ist es zum Beispiel gelungen, weitere zusätzliche Wege der
Verbreitung zu finden. So wurden diese Viren auch durch unsteriles Arbeiten beim Enthornen von Rindern übertragen und durch die Benutzung
derselben, nicht wieder sterilisierten Spritzen bei mehreren Tieren, genau wie der AIDS-Virus unter Drogenbenutzern, die sich das gleiche
Spritzbesteck teilen, weitergegeben wird.

Anders als der Mäusevirus MMTV hat der Rindervirus BLV Eigenschaften, die man von einem Brustkrebsvirus erwarten sollte. Insbesondere
bewirkt er eine Fusion von Zellen, so dass aus Zellen mit einem Kern sogenannte Riesenzellen mit vielen Kernen entstehen können. Diese
Eigenschaft könnte wichtig bei der Entstehung von Osteoklasten sein.

Osteoklasten sind Zellen, die bei der Entstehung von Knochenmetastasen, die beim menschlichen Brustkrebs sehr häufig sind, eine wichtige Rolle
spielen.

Die Onkogene

Onkogen heißt Krebs auslösendes Gen (onkos griechisch für Krebs). Neben den Promotoren braucht man für die Tumorentstehung noch ein
Onkogen. Von dem Mäusevirus MMTV kann man ihn nicht nehmen, denn er hat keins. Deshalb greift man gerne auf Gene anderer Viren zurück,
zum Beispiel auf das des Polyoma-Virus, das heute noch zur experimentellen Erzeugung von Mäusetumoren benutzt wird (Peace, Toney-Earley et
al. 2005), (Basu, Pathangey et al. 2004) oder das des Affenvirus SV 40.

Die mit dem Polyoma-Onkogen versehenen Tiere entwickeln Brusttumore, die dem menschlichen Brustkrebs ähnlicher sind und zum Beispiel,
wenn auch nicht so häufig, wie bei der menschlichen Erkrankung Lungenmetastasen bilden (Guy CT 1992). Deshalb werden sie heute lieber benutzt
als Tumore, die MMTV bildet, denn diese Tumore metastasieren nicht regelmäßig in die Lungen.

Das Onkogen eines Affenvirus SV 40 bewirkt eine Inaktivierung von sogenannten Tumorsupressorgenen, die auch in menschlichen Tumoren oft
inaktiv sind, wie p53 und Rb. Das Onkogen selbst kommt in menschlichen Tumoren aber nicht vor (Green and Hudson 2005) .

Modellsysteme, in denen sich Knochenmetastasen bilden, sind noch schwerer zu konstruieren (Peyruchaud O 2001,Chen and Rittling 2003). Auch
das Rinderleukämie-Virus BLV hat ein Onkogen. Es wird aber in diesem Zusammenhang noch nicht benutzt.

Das PyMT Modell für Brustkrebs Mäuse mit dem Polyoma Middle T Ag werden auch zur Untersuchung der Jodaufnahme von Brustkrebszellen
verwendet Kogai T 2004.
Zusammenfassung

Die hauptsächlich benutzten brustspezifischen Promotoren sind die des Maus-Mammatumorvirus und der WAP-Promotor des Molkeproteins Whey
Acidic Protein. Wenn man ein Onkogen an diese Promotoren koppelt, wird der Tumor wahrscheinlich im Brustgewebe entstehen und durch
Stillhormone gefördert werden, von denen die wichtigsten Glucocorticoide sind, was nicht sehr bekannt ist

Weitere Modellsysteme: Die MMTV-, die BLV- und die HTLV-1-Infektion

Die frühen Stadien der MMTV-Infektion sind gut untersucht und obwohl das MMTV-System vermutlich nicht gut geeignet ist, um die späten
Stadien der Brustkrebsentstehung des Menschen zu untersuchen, bietet es viele Erkenntnisse, die vielleicht für den frühen Verlauf einer Infektion
mit dem mit einem Brustkrebsvirus wichtig zu wissen wären. Auch die Infektion mit dem Rinderleukämie-Virus könnte als Modellsystem dienen,
denn bei der Rinderleukämie als einer Tiererkrankung steht natürlich eher die frühe Erkennung und Prävention auch durch Impfung im Vordergrund
und könnte wertvolle Anregungen bieten.

Für die Untersuchung der späten Stadien des Brustkrebs böte ein Modellsystem mit BLV den Vorteil, dass hier auch die für die menschliche
Erkrankung so typischen Knochenmetastasen zu erwarten sind. Der engste Verwandte des Rinderleukämie-Virus BLV ist HTLV-1, der Erreger der
Akuten T-Zell-Leukämie ATL. Auch für diese Erkrankung, die hauptsächlich in Japan und in Mittel- und Südamerika beschrieben wird, sind
Knochenmetastasen typisch.

Gesäugekarzinome von Hund und Katze

Sehr nützlich könnten die spontanen Tumore von Hunden und Katzen sein, die der menschlichen Krankheit mehr ähneln als die Mäusemodelle
(MacEwen 1990), weshalb sie auch mit Recht als Karzinome bezeichnet werden. So metastasiert das Gesäugekarzinom der Katze zum Beispiel
regelmäßig nicht nur in Lymphknoten und Lunge, sondern auch in die Knochen (Waters, Honeckman et al. 1998) und ähnelt so der menschlichen
Krankheit. Damit wäre es besser für die Testung von Medikamenten geeignet als Mäusetumoren, aber die Haltung von Katzen (für
Versuchszwecke) ist natürlich viel schwieriger als die von Mäusen und Ratten und so sind die Mäuse als Versuchstiere wohl kaum zu verdrängen.

Bei wilden Katzen wie dem Luchs finden sich wohl keine Gesäugekarzinome.

Ein Transgenes Maus-Modell

Die MMTV Wnt-1 trangene Maus wird gerne benutzt, um sich dem menschlichen Brustkrebs zu nähern. Sie entwickelt zwar auch Brusttumoren,
die sich manchmal sogar in die Lunge ausbreiten, aber auch viele Speicheldrüsentumore in weiblichen und männlichen Mäusen, so dass sie dem
menschlichen Brustkrebs nur bedingt nahe kommt. Trotzdem findet sie gerne Verwendung, weil sie überhaupt Metastasen bildet (Tsukamoto AS
1988).

Ein Brustkrebsmodell in der Ratte mit hoher Interleukin-10 Produktion s. Hill M 2007.

Links zu weiteren Texten von Elisabeth Rieping

Die Übertragung von Tumoren auf neugeborene Säugetiere

Gesäugekarzinom der Tiere

Tiermodelle für erblichen Brustkrebs

Viel Brustkrebs bei Frauen mit Hundekontakt

Externe Links

Die hormonelle Situation in der Katze

Quellenangaben

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