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APOPTOSE

1. Einleitung 2. Unterschiede zwischen Apoptose u. Nekrose 3. Faktoren, die Apoptose induzieren knnen 4. Wichtige biochemische Ereignisse bei der Apoptose 5. Beispiel: Apoptose bei T-Lymphocyten

Apoptose
programmierter Zelltod, Zellselbstmord

Parameter

Apoptose

Nekrose pathologisch zahlreiche spter Verlust Schwellung frhzeitig vorhanden Karyolyse Bildung unregelmiger Klumpen unregelmige Desintegration, DNASchmierspur bei Gelelektrophorese ungeordnete Desintegration erst nach Abklingen d. Entzndung im Rahmen der Aufrumarbeiten vorhanden

Induktion physiologisch, pathologisch Zahl involvierter Zellen einzelne Adhsion zwischen Zellen Zytoplasma Schdigung von Organellen Freisetzung lysosomaler Enzyme Zellkern Chromatin Genomische DNA frhzeitiger Verlust Schrumpfung spt fehlt Karyopyknosis, spter Karyorrhexis dicht gepackt Internukleosomale Spaltung mit Freisetzung von Nukleosomen, DNALadder bei Gelelektrophorese apoptotische Krperchen von apopt. Krperchen

Morphologisches Endstadium Phagocytose

entzndliche Prozesse

keine

Grundstzliches Prinzip der Apoptose: Zellen, die infiziert oder entartet sind, die ihre Aufgabe erfllt haben oder die sonstwie fr den Organismus gefhrlich oder berflssig geworden sind, werden durch unterschiedliche Faktoren angeregt, sich selber zu tten. Dieser Vorgang findet lebenslang in fast allen Zellen statt und ist fr den Organismus genau so wichtig wie die stndige Neubildung von Zellen.

Eine Fehlsteuerung/Entgleisung der Apoptose (zuviele oder zu wenige Zellen sterben ab) ist wahrscheinlich beteiligt an Krankheiten wie AIDS, Krebs, Alzheimer, Parkinson; rheumatoider Arthritis oder anderen Autoimmunerkrankungen. Viele Details der Vorgnge bei der Apoptose sind bislang nicht erforscht.

Faktoren, die eine Apoptose induzieren knnen (Auswahl)

- physikalische: - chemische: - Viren: - Bakterien: - Zellen:

UV-Licht, IR-Strahlen, Rntgenstrahlen, Hitze, Klte Suren, freie Radikale (NO, H2 O2 , O2 ), Glutamat, Glucocorticosteroide, Barbiturate HIV, Hepatitis B, Ebola-Virus, Epstein-BarrVirus Salmonellen zytotoxische T-Zellen

- Zytokine: TNF - Entzug von IL-2, IL-3, IL-10, IL-13, Glucose Wachstumsfaktoren: - verschiedene andere p53, CD95/Fas/APO-1, Granzym B, Caspasen Faktoren:

Wichtige biochemische Ereignisse whrend der Apoptose


-Aufhebung der Membranasymmetrie durch Translokation des Phosphatidylserins von der inneren zur ueren Seite der Membran -Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, was dazu fhrt, da -mitochondriale Proteine (darunter Cytochrom C und AIF) ins Zytoplasma gelangen; -Aktivierung der Caspasen (durch Cytochrom C und AIF (Apoptosis Inducing Factor)) -Aktivierung von Endonucleasen -Internukleosomale DNA-Fragmentierung in Abschnitte von ca. 200 bp, Freisetzung von Nukleosomen

Verdeutlichung des vielseitigen Apoptose-Geschehens am Beispiel der T-Zellen (Lymphocyten) -unreife Vorluferzellen tten sich sofort bei knstlicher Isolierung aus dem Knochenmark (Entzug von Wachstumsfaktoren) -im Thymus bekommen die Thymocyten verschiedene Molekle prsentiert; die Zellen, die mit ihrem spezifischen Rezeptor krpereigene Molekle stark binden, werden durch Apoptose aussortiert, genau wie jene Zellen, die nicht fhig sind, funktionierende Rezeptoren herzustellen -nachdem die T-Zellen durch Kontakt mit ihren spezifischen Antigenen aktiviert wurden, sich vermehrt und entzndungsfrdernde Proteine produziert haben und der Krankheitserreger aus dem Krper eliminiert wurde, ist die Lebenszeit der T-Zellen abgelaufen -es gibt nun mindestens zwei Mglichkeiten, die Apoptose einzuleiten: -Entzug eines berlebensfaktors (T-Zell-Faktor Interleukin-2 verschwindet zusammen mit dem Krankheitserreger) -Fas/APO-1/CD95-Mechanismus: -inaktive T-Zellen produzieren Fas nur in geringen Mengen -nach Aktivierung durch Kontakt mit Antigen produzieren sie zustzliche, zunchst aber funktionsuntchtige Fas-Varianten -zustzlich stellen sie fr kurze Zeit ein weiteres Oberflchenmolekl her, den Fas-Liganden, der genau auf Fas pat -nach wenigen Tagen sind die Fas-Molekle einsatzbereit, die Liganden heften sich an (entweder an Fas derselben Zelle oder an Fas einer anderen aktivierten T-Zelle beim Infektionsherd) -diese Bindung ist fr die Fas-tragende Zelle das Signal, die eigene Apoptose einzuleiten -inaktive T-Zellen sterben schnell bei Rntgenbestrahlung, aktivierte nicht Cytotoxische T-Zellen (T-Killerzellen): -Anlagerung an virusinfizierte Zellen des Krpers -Attackierung der Zelle mit zwei verschiedenen Proteinen: -Perforin baut sich in die Auenmembran der Zelle ein und verursacht dort Poren, durch die -Granzyme (Proteasen) eindringen und die ICE-artigen Proteasen aktivieren (Auslsung der Apoptose) -falls dies nicht gelingt, knnen die Granzyme mit Calzium-Ionen kooperieren, die durch die lchrige Membran eindringen (nekrotischer Tod der Zelle)

Fehlsteuerung der Apoptose durch Viren


Viren knnen die Apoptose der Wirtszelle hemmen: -sie knnen die Zelle veranlassen, die Bcl-2-Synthese zu steigern oder bcl-2-hnliche Substanzen herzustellen (Epstein-Barr-Virus, verursacht Pfeiffersches Drsenfieber, steht im Verdacht, bestimmte Lymphtumoren auszulsen)

-sie knnen das apoptosefrdernde p53 der Zelle inaktivieren oder dessen Abbau induzieren (Papilloma-Virus, kann Gebrmutterhalskrebs verursachen) -sie knnen die ICE-artigen Proteasen hemmen (Kuhpockenvirus)

Wichtige Proteine/Gene im Zusammenhang mit Apoptose:


p53: ein fr die Apoptose notwendiges Protein, das als Antwort auf DNA-Schden vermehrt gebildet wird; p53 gehrt zur Klasse der Tumor-Suppressor-Proteine (bei Musen fhren Mutationen in seinem Gen zu vielfltigen Tumoren), ein p53-Defizit macht die Zelle unempfindlicher gegenber Bestrahlung und Zytostatika bcl-2-Gen: gehrt zu einer Klasse von Genen, die fr Proteine codieren, die die Apoptose entweder hemmen (bcl-2, bcl-xl) oder frdern knnen (Bax, Bcl-xs, Bak); das Verhltnis der beiden Proteinarten bestimmt darber, ob Apoptose stattfindet oder nicht; die experimentell hervorgerufene berexpression des bcl-2-Gens hemmt bei vielen Zellen die Apoptose und macht sie unempfindlicher gegenber Bestrahlung und Zytostatika Fas/APO-1/CD95: Plasmamembranprotein, Rezeptorprotein, Bindung des Fas-Molekls an den Fas-Liganden ist das Signal fr die Zelle zur Einleitung der eigenen Apoptose (v. a. bei Thymocyten, aber auch viele andere Zelltypen bilden Fas)

Einige Beispiele fr Apoptose beim Menschen: Haut: Keratinocyten wandern innerhalb von ca. 21 Tagen von den tieferen Hautschichten an die Oberflche, wo sie dann abschilfern Darm: die Zotten der Darmwand erneuern alle 3-5 Tage ihre Zellen, die an die Spitze nachgewandert sind, sterben ab Uterus: die Zellen der Gebrmutterschleimhaut werden regelmig bei der Menstruation abgestoen Auge: Linse besteht aus toten Zellen, die mit dem durchsichtigen Protein Crystallin gefllt sind Thymus: T-Lymphocyten werden, wenn sie autoreaktiv oder nicht funktionsfhig sind, aussortiert

-Quellen: Spektrum der Wissenschaft (Februar 1997), Junqueira Histologie, LfflerPetrides Biochemie, Internet (www.uni-bonn.de, www.biochem.boehringermannheim.com)

Quellen: Spektrum der Wissenschaft (Februar 1997), Lffler-Petrides Biochemie, Junqueira Histologie, Internet (www.biochemie.boehringer-mannheim.com)